张忠文医生的科普号

近期接诊了好几位伴有身体疼痛的帕金森病友，那么帕金森病和疼痛到底是什么关系呢？我们知道，帕金森病伴有很多非运动症状，其中疼痛是帕金森病患者常见的一种非运动症状，患病率为 40％-85％，而且疼痛在疾病的在早期及晚期阶段均可存在，可以严重影响患者的生活质量。目前将帕金森病伴有的疼痛主要分为骨骼肌肉性疼痛、神经性疼痛、肌张力障碍相关性疼痛、中枢性疼痛、静坐不能相关性疼痛。最为常见的疼痛形式为肌肉痉挛相关的骨骼肌肉痛，约占PD患者疼痛的70%，主要和肌肉僵硬和运动迟缓相关，伴有肢体活动受限。其次为肌张力障碍相关性疼痛，约有40%，常发生在足部，是青年型PD的特征性临床表现，也可能是左旋多巴治疗的副作用之一，可发生在疾病及药物使用的各个阶段。神经性疼痛主要位于单个神经及神经根分布范围，发生率为20%。中枢性疼痛发生率为10%，表现为难以定位、持续的、难以表达的隐隐的疼痛感或是不明原因的不适感，位置与神经分布无关，可出现在身体的任何部位。静坐不能性疼痛则主要表现为无法保持静坐状态和内心的不安感，与患者的起病年龄和疾病严重程度相关。帕金森病患者的疼痛更多发生于运动症状起始侧，或运动症状严重一侧，以下是帕金森病患者常见的疼痛位置：帕金森病的疼痛作为一种多因素、异质性的症状，需要针对不同状况采取个体化的治疗。如果患者疼痛症状主要在 “关期”出现，首先需要优化多巴胺能药物来缓解疼痛。非“关期”出现的疼痛或优化多巴胺能药物后疼痛仍不能有效缓解，可使用消炎镇痛药物、 GABA 类似物（如加巴喷丁、普瑞巴林等）进行治疗。抗抑郁药如度洛西汀等可能对帕金森病疼痛伴有抑郁、不明原因的慢性疼痛有一定的疗效，但要注意和司来吉兰等MAO-B抑制剂不能合用。对于难治性局部肌张力障碍引起的疼痛，可以局部注射肉毒素缓解疼痛症状。最新MDS指南指出羟考酮 / 纳洛酮（PR/OXN）延长缓释剂对帕金森病伴疼痛可能有效。

帕金森病是常见的中枢神经系统变性疾病，除震颤、少动、强直等运动障碍外，不同程度的抑郁、焦虑等情绪障碍也比较常见。有报道帕金森病患者抑郁障碍的发生率为40%-50%，焦虑障碍的发生率为3.6%-40%，抑郁与焦虑障碍经常共存，影响患者的生活质量及社会功能。在解释帕金森病伴抑郁的原因时，我们习惯从一些神经生物学因素当中寻找答案，如5-HT能中缝核及NE蓝斑退行性变，以及额叶纹状体及中脑边缘区多巴胺通路功能紊乱等等，但当我们与帕金森患者深入接触后，我们会发现单纯的神经生物学因素并不是事实的全部，我们必须理解帕金森患者所背负的心灵重担。人类曾竭力追求预知人生的能力，现代科学对帕金森等神经变性病患者病情的演变和转归的研究使得这种能力某种程度上得以实现，然而被告知的却是------你的肉体甚至心智都将提前衰败，于是“难得糊涂”时对人生的一些憧憬被这个残酷的答案一一打碎，剩下的只是无助与恐惧，焦虑与抑郁随之而来，心理进入了幽谷。那么，余生就在这种灰暗当中度过吗？绝不是！健康固我所愿，但健康---无论是肉体还是心智的健康并不能衡量我们的自身价值，生老病死是人生规律，疾病并非我们的羞耻，无论高山、低谷，我们在当中如何去行才是人生的关键。于是，我们看到诸多的帕友在经过短暂的心理波动后并没有永远停留在在那里自怨自艾。经过试炼，他们对人生意义的理解更为透彻，他们的信心更为强大，心灵更为勇敢。在他们看来人生就像一首曲子，有起始，有高潮，也必有结尾，罹患帕金森病只不过像一首中途点了快进的曲子，他们反而要更好的数算自己的日子，更加珍惜当下每时每刻去做有益人生的功课。在将进入下一曲时他们可以自豪的说：“那美好的仗我已经打过了，应行的路我已经行尽了，从此以后，必有冠冕为我存留”。因此，让我们向帕友们致敬！他们其实和我们一样，有许多人性的共通点，我们可以从他们身上找到你我共有的挣扎，然而他们在负担前行时他们比我们想象的更为坚强和勇敢。无论是家属还是医生，让你我和他们共秉信心、盼望、爱心，同心同行。也许在将来某个时刻我们会发现：不是我们帮助他们而是他们在扶携我们走过了心理的幽谷……

肠道菌群（GM）指生活在我们肠道里的各种微生物，研究表明成人肠道含有10至100万亿个、总重超过1公斤的细菌，并表现出多样性的生物特性。由于饮食习惯、生活环境和宿主遗传差异，GM的组成即使在健康个体中也有显著差异。GM不仅在我们的消化过程和维持机体的免疫稳态中具有重要作用，还通过肠-脑轴这个双向交流系统和中枢神经系统发生密切的联系。近年来很多研究表明，GM参与了帕金森病的发生发展过程，下面我们就聊一聊肠道菌群和帕金森病之间的那些事。帕金森病和胃肠道症状帕金森病不仅有运动迟缓、僵硬、静止性震颤和姿势步态异常等运动症状，还可以表现有体位性低血压、认知改变、快速眼动睡眠行为障碍（RBD）和胃肠道功能障碍等非运动症状。其中胃肠道功能障碍包括便秘和胃排空延迟，可能在帕金森病运动症状的多年之前即可出现，国际运动障碍协会将便秘与诊断前驱期帕金森病的阳性似然比定为2.2，鉴于这种相关性，有人认为便秘可能与帕金森病的初始病理学有关。当然，必须指出的是，大脑和肠道之间有非常复杂的相互作用，因此在帕金森病运动特征形成之前的几年或几十年存在有多种病理机制的可能性。肠和脑中的α-突触核蛋白α-突触核蛋白异常聚集形成路易小体是帕金森病的细胞内病理学标志。2006年，德国病理学家Braak和其同事研究发现，α-突触核蛋白包涵体不仅在大脑中，而且在肠道神经丛的神经元中也发现。基于这些发现，Braak提出帕金森病的病理进程可能是由一种未知的病原体穿过胃粘膜后在粘膜下神经细胞中触发α-突触核蛋白的病理形成，之后又通过迷走神经的轴突逆行和跨神经元传播到达中枢神经的相关核团并表现出系列症状。当然，也有一些研究和该假说相互矛盾，因此还需要进一步的研究。迷走神经切断术能降低患帕金森病的风险吗？根据Braak的假说，一些研究探讨了迷走神经切断术对帕金森病风险的影响。两项回顾性队列研究表明，迷走神经干切断术可降低近50%的帕金森病风险，但选择性迷走神经切断术（只有胃的迷走神经被切断，而阑尾的迷走神经保持完整）并没有观察到这种变化，这随之导致了阑尾假说的提出，该假说假设帕金森病的最初病理变化发生在阑尾，在选择性迷走神经切断术中，只有胃迷走神经被切断，而阑尾的迷走神经保持完整，这可能是选择性迷走神经切断术与迷走神经干切断术相比帕金森病风险不变的原因，但随后的一些研究结果并没有证实这个阑尾假说，Svensson和其同事进行的一项队列研究表明，阑尾切除组和对照组帕金森病风险没有显著差异，而Marras的队列研究中表明，与那些没有阑尾切除史的患者相比，有阑尾切除史的患者在5年内发生帕金森病的风险更高，因此还需要进一步特别是通过前瞻性研究得出迷走神经切断术对帕金森病风险的影响。帕金森病患者肠道菌群的变化研究发现帕金森病患者中有明显的肠道菌群失调，并进一步导致肠道菌群所产生的代谢产物、神经活性物质水平发生变化。帕金森病肠道菌群失调一个明显特征是条件致病菌如志贺菌、肠球菌属、变形杆菌属、链球菌属的增加，可产生内毒素、神经毒素和细胞外过氧化物对肠道细胞和中枢神经系统造成功能损伤。另一个明显特征是调节产生短链脂肪酸(short chain fatty acids, SCFA)的菌属丰度减少，SCFA对肠道壁屏障完整性和免疫功能具有重要作用，它可以保持肠道上皮的完整性、调节肠内免疫应答反应、降低DNA氧化损伤，这被认为是肠道黏膜的生长诱导剂和炎性抑制剂，其显著减少会导致肠道屏障被破坏和通透性增加，肠道细胞与细胞毒素接触增多，通过分子模拟机制与免疫炎性机制启动α－突触核蛋白的错误折叠和聚集，可能成为诱发帕金森病病理改变的因素之一。然而也有研究认为，是肠道神经丛中的α-突触核蛋白异常聚集导致了肠道菌群成分的改变，因此α-突触核蛋白病理性聚集和肠道菌群失调之间孰为因果尚需进一步研究。肠道菌群对帕金森病症状的影响在一项动物实验中，将帕金森病患者的粪便样本移植到无菌小鼠肠道内，并与健康人的粪便移植进行比较，发现前者明显加重了小鼠的运动症状。在另一个动物模型中，从MPTP帕金森病模型的小鼠粪便移植到正常小鼠，导致后者的运动功能受损。有一项临床研究表明，服用益生菌的帕金森病患者，MDS统一帕金森病评分量表的分数显著降低。肠道炎症与帕金森病的关系研究表明，炎症性肠病患者的总体帕金森病风险显著高于对照组（相对风险，1.41）。亚分析显示，与对照组相比，克罗恩病患者帕金森病的风险增加了28%，溃疡性结肠炎患者帕金森病的风险增加了30%。LRRK2基因突变可增加对肠道感染和炎症的敏感性，同时，LRRK2已被认为是帕金森病最常见的相关基因之一。一项研究显示，帕金森病患者升结肠组织及血清中炎性细胞因子、TNF-α水平升高，在炎症性肠病患者中抗TNF治疗可使帕金森病风险降低78%。肠道感染也可能在帕金森病病程中起作用。据报道，在帕金森病患者的病史中，消化性溃疡病的发病率非常高，在帕金森病发病前8至10年就可以有消化性溃疡，幽门螺杆菌感染与10年后的帕金森病事件相关，幽门螺杆菌感染可引发自身免疫和炎症，通过肠-脑轴影响大脑。同时有确凿证据表明，帕金森病患者的幽门螺杆菌感染与运动症状恶化有关，这可能是由幽门螺杆菌引发的肠道炎症和/或胃酸过度分泌导致左旋多巴溶解度降低，影响了左旋多巴的吸收，而根除幽门螺杆菌与可以改善帕金森患者的运动症状。帕金森病患者的胃肠道功能异常，如便秘、吞咽困难和胃排空障碍可能导致小肠细菌过度生长（SIBO）的发病率增加。研究发现帕金森病SIBO的患病率在25.3%到67%之间。一方面，类似于幽门螺旋杆菌感染，SIBO通过对肠道通透完整性的影响，可以导致全身炎症反应和/或左旋多巴吸收受损；另一方面SIBO导致左旋多巴的细菌降解增加和与细菌代谢产物在小肠的主动转运竞争加剧，也会导致运动症状的恶化。小结肠道菌群失调被认为要早于帕金森病的运动症状出现，可能与帕金森病的病理生理机制有关。更好地了解肠道菌群、α-突触核蛋白、炎症、神经保护及神经毒性之间的关系，可以帮助寻找帕金森病修饰治疗的具体方法，目前SCFA、益生菌和其他肠道菌群调节物质、TNF-α拮抗剂等有可能带来这方面的突破。参考文献：Elfil M, Kamel S, Kandil M, Koo BB, Schaefer SM. Implications of the Gut Microbiome in Parkinson's Disease. Mov Disord. 2020. 35(6): 921-933.

高血压是脑小血管病的重要病因，脑白质高信号是脑小血管病的重要影像学标志物。在阿尔茨海默病(AD)患者中，共存的脑小血管病和组织炎症可能会加速脑损伤，导致阿尔茨海默病患者功能的进行性恶化。治疗高血压可以减缓阿尔茨海默病的认知功能下降。在普通人群中，使用抗高血压药物治疗可显著降低全因痴呆和认知障碍的风险。 越来越多的证据表明，许多α-突触核蛋白病（主要包括帕金森病(PD)、路易体痴呆(DLB)、多系统萎缩(MSA)和纯自主神经衰竭(PAF)）也会伴有脑血管损害，这可能会加速神经退化过程，导致特定的功能缺陷，并导致死亡率增加。有趣的是，在路易体痴呆患者中，脑白质高信号的体积似乎甚至高于阿尔茨海默病患者；与对照组相比，早期帕金森病患者更高的脑白质高信号负担预示着未来更大的认知下降和皮质萎缩。近期Linortner及其同事的一项细致研究表明，在帕金森病患者中，脑白质高信号的严重程度与执行功能、注意力和工作记忆的缺陷特别相关。 虽然我们可以通过治疗高血压来降低普通人群中痴呆症的发病率和阿尔茨海默病患者的认知恶化速度，但α-突触核蛋白病患者的血压表型更复杂，治疗的决策过程也更具挑战性。具体来讲，α-突触核蛋白病患者有压力感受器反射功能障碍，在导致神经源性直立性低血压(NOH)出现晕厥和摔倒的同时，常伴有仰卧位高血压。对于如此明显的血压变异性，临床医生应该怎么做？治疗高血压有可能加重体位性低血压并导致跌倒风险，治疗体位性低血压则可能加重仰卧位高血压，临床上必须平衡这两种方法的风险和收益。 与阿尔茨海默病和血管性痴呆相比，帕金森病中高血压、脑白质高信号和认知之间的联系没有得到足够的重视，因为此前大家一直把焦点集中在神经源性直立性低血压上。神经源性直立性低血压会和高血压一样引起脑白质高信号吗？目前为止，只有三项研究调查了帕金森病患者认知损害、神经源性直立性低血压和脑白质高信号之间的关系，神经源性直立性低血压似乎与脑白质高信号和认知不良有关。Dadar和他的同事们研究发现，基线时的立位舒张压下降而不是收缩压下降与较高的认知减退率相关。 那么神经源性直立性低血压会不会是脑白质高信号和α-突触核蛋白病认知障碍的原因？目前尚未有肯定的结论，因为大多数分析神经源性直立性低血压、脑白质高信号和认知之间关系的研究都没有考虑到共存的仰卧位高血压因素，大约50%的帕金森病患者会出现仰卧位高血压，而且仰卧位高血压和神经源性直立性低血压呈线性相关。因此，神经源性直立性低血压可能只是仰卧位高血压的替代标记物。 最近发现，在帕金森病和其他α-突触核蛋白病(MSA，DLB和PAF)的患者中，仰卧位高血压是靶器官损害的重要原因，并且独立地与更高的脑白质高信号负担、更严重的肾功能衰竭和更高的左心室肥厚患病率相关。类似地，在普通人群中，与无仰卧位高血压的患者相比，仰卧位高血压独立地与更高的死亡率相关。就像阿尔茨海默病的情况一样，脑小血管疾病和α-突触核蛋白异常积聚共同导致了α-突触核蛋白病的神经变性和死亡。 最近在高血压患者中的研究表明，与血压绝对值相比，血压变异性是包括脑脑白质高信号在内的靶器官损害的更好的预测因子。因此，直立性低血压可能通过显著增加血压变异性而导致靶器官损伤。研究表明，与平均血压相比，血压变异性增加是脑血管事件、认知能力下降和死亡率的更强的预测因子，因此，改善血压变异性，而不仅仅是降低血压的绝对值，可能会更好的降低心脑血管风险。 帕金森病和其他α-突触核蛋白病患者的前瞻性研究仍在进行中，在这些神经退行性疾病患者中，脑小血管病是导致病情恶化的重要原因。在疾病修饰药物出现之前，治疗高血压和/或改善血压变异性可能是我们降低发病率和死亡率可采取的手段，目前的治疗策略是：保证在直立位时的最低血压能够维持器官灌注，而仰卧时高血压也保持在“可容忍水平”之内。文献来源：Kaufmann H, Palma JA. White Matter Hyperintensities in the Synucleinopathies: Orthostatic Hypotension, Supine Hypertension, or Both?[J]. Mov Disord Clin Pract, 2020,7(6):595-598.武汉市第一医院神经内科运动障碍与脑小血管病组电话：85332781。帕金森及脑小血管病专家、专病门诊时间： 周一上午、周四全天（专家6诊室，张主任） 周六上午（专家6诊室 ，黄医生，梅医生）互联网医院线上诊疗：周五全天（黄医生，梅医生）