赵玉英医生的科普号

u每天进行极限强度的60-65%的目标运动强度的跑步机运动，45-50min，一定是有氧运动，紧跟一套10-15分钟的上臂活动（如哑铃、拉力器等） u如果受试者只能坐轮椅，建议在轮椅上进行同等强度、相同时间的有氧运动，并尽可能利用拐杖下地行走u有氧运动应当以不挑战极限的、可持续较长时间的方式为主，例如慢跑、快走、上下台阶等u扩胸运动、腹式呼吸、深吸气、吹气球等锻炼呼吸肌 u低碳水化合物、高蛋白饮食：即蛋白质、碳水化合物和脂肪的摄入能量分别占总摄入量的25-30%、30-35%及35-40%。本文系赵玉英医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

由于线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒及卒中样发作，即MELAS的急性病程以及神经功能损害的严重性，需要急诊进行症状处理、病因治疗。针对本病病理生理机制的治疗虽然巳进行20多年的研究，尚无规范化治疗方案，仍停留在小量临床试验的探索阶段，主要靶点为改善线粒体电子传递链的功能，增加ATP的产生;清除过氧化物自由基，防制氧化应激;改善内皮细胞功能，扩张小血管，减轻血管性水肿。具体药物有下述几种：辅酶Q10及其化学合成拟似物：由于辅酶Q10在呼吸链复合体I至 II至III电子传递中起着关键作用，补充辅酶Q10作为抗氧化剂可稳定线粒体膜，改善呼吸链的电子传递。辅酶Q10单药治疗及与肉碱carnitine、硫辛酸lipoic acid合用使血乳酸水平下降。另外尚可联合应因硫胺素、核黄素、烟酰胺等线粒体基质及辅因子。最近报告30例线粒体细胞病病人服用CoQ10 1200mg/日的随机双盲交叉试验使运动后血乳酸水平、及脑灰质胆碱成分下降［63］。由于辅酶Q10不能通过血脑屏障，只有在血脑屏障破坏时才有可能进入脑内，进而研究可通过血脑屏障人工合成的拟似物艾地苯醌Idebenone，作为电子载体进入脑内，改进脑内线粒体代谢，可降低卒中样发作频率［21、57］。 左旋精氨酸为人体必须的条件氨基酸，在体内氨解毒、肌酸合成、及一氧化氮的产生中有重要作用，是NO合成酶的基质，具有改进血管内皮细胞功能、扩张微循环、增加脑血流、减少缺血性损伤的功能，同时有抗过氧化物聚集和自由基保护线粒体的功能，因此补充左旋精氨酸可恢复血管张力。左旋精氨酸可减轻或缩短中风样发作的严重程度，应用血流介导性血管扩张（flow-mediated vasculation,FMD）、及SPM-SPECT测定局部脑血流rCBF试验中均证明对内皮细胞功能有保护作用、脑内血流改善，以及最近的临床病例均报告有效、内皮细胞功能改善，对MELAS的心肌病应用PET研究其TCA代谢、血流均有进步［67］，但仍需毒性对照试验［61］。由于线粒体衰竭时，常继发长链脂肪酸β氧化障碍以及MELAS可能并发肾功能损害，使肉碱丢失，口服肉碱可改善或增强脂肪酸β氧化过程。也有报告发病后立即应用肌酸（20克/天），连用4周，使肌力增加［2］，精神运动症状、激越、攻击行为、失眠改善。其它如维生素E tocopherol nicotinate（300mg/d）、依达拉奉edaravone（60mg/d）、二丁酸（succinate）、半胱甲脂（cystieamine）、细胞色素C、黄素单核苷酸、以及上述药物的联合应用取得了良好疗效。关于急性期可否应用激素治疗血管性水肿基础上的SLEs，仅有1篇报告，Rossi(2002)治疗1例病人有效，但以后未见专门报告。目前对MELAS仍缺乏特效治疗，本病复发性卒中发作、癫痫、进行性加重的痴呆和其它严重神经功能损害，预后较差，必须进一步探索新的有效治疗，对因核基因突变的线粒体病的干细胞移植治疗研究巳经开始，期待基因治疗会有新的突破。

头晕是门诊最常见的主诉之一，其病因复杂多样涉及神经内科、耳鼻喉科、普通内科及精神科等多种疾病。头晕作为一种笼统的主观感受，很难用确切的客观检查来予以判定，因此，对头晕的正确诊断更多依靠临床医生的基本功，即对头晕症状的正确判定、对临床表现特点的有效识别、对不同头晕病因的正确掌握以及对各种辅助检查手段的正确运用。一、头晕症状的界定是正确判定的前提受文化、教育、地区方言及个体经验的影响，患者对头晕症状的描述会千差万别，因此医生在问诊时必须使用结构性问询方式，并适当加以引导，尽可能获得准确的症状描述。当患者确实难以描述时，可采用选择回答的方式以判定症状特征。自1972年起，医学界公认将头晕划分为眩晕、晕厥前、失衡和头重脚轻感四种不同的症状。其中，眩晕是特异性症状，指存在周围物体或自身明显旋转的运动错觉或幻觉，主要病因是前庭系统功能障碍；晕厥前是一过性“马上要失去知觉、要晕倒”的感觉，主要病因基本类同于晕厥；失衡主要是站立或行走时不稳、失去平衡控制的感觉，与多种神经系统、内科疾病、精神疾病有关；头重脚轻感最无特异性，有头或身体浮动感，也可为漂浮感，其病因多样。可见，只有正确界定眩晕或非眩晕的头晕症状，临床医生才能开展进一步的诊断和鉴别诊断，否则将发生整个诊断方向的错误。二、仔细问诊是正确诊断的关键很多临床研究证明正确的病史采集是临床诊断的关键，通过问诊可以鉴别90％的患者的症状是特异性的眩晕或是非特异性的头晕，也可以明确约70～80％的眩晕的病人。在问诊中，应特别了解相关的临床特征，如：(1)起病形式：突然起病多为前庭周围性病变，慢性或亚急性起病则多为前庭中枢性病变。(2)症状程度和伴随自主神经症状：前庭周围性病变的眩晕程度多偏莺且多伴明显的恶心、呕吐，而前庭中枢性者则偏轻且伴随自主神经症状轻或无。(3)病程：良性发作性位置性眩晕(BPPV)持续时间数秒，多不超过l分钟；梅尼埃病、短暂性脑缺血发作和偏头痛相关眩晕多为数分钟至数小时；前庭神经元炎和中枢性病变多持续数小时至数天；精神障碍者多持续数周至数月。不同疾病导致的症状持续时间绝非固定亦非诊断的首要依据。(4)发作频度：单次发作者多为前庭神经元炎或血管病，反复发作性眩晕应首先考虑梅尼埃病或偏头痛；伴有神经系统其他表现的反复发作性眩晕应考虑为TIA；反复发作性位置性眩晕应首先考虑BPPV。(5)伴随症状：注意有无耳闷、耳鸣、耳痛、头痛、听力减退、面瘫、失衡、畏光和畏声、眼震及局灶神经体征。(6)诱发及缓解因素：头位变化见于BPPV、前庭神经元炎、肿瘤、周围淋巴漏、多发性硬化；自发眩晕见于前庭神经元炎、卒中、肿瘤、偏头痛、梅尼埃病、多发性硬化；上呼吸道感染后见于前庭神经元炎；应激见于精神性和偏头痛；耳压、外伤或持续用力后见于周围淋巴漏。对于非特异性的头晕，应特别注意患者的系统疾病史(高血压、糖尿病、各种心脏病、体位性血压波动、服用药物、贫血、甲状腺疾病等)、精神状态(抑郁、焦虑、躯体化障碍等)及神经系统疾病(深感觉障碍、共济失调、多系统变性等)。临床医生只要掌握了这些不同头晕或眩晕的临床特点，并通过仔细严密的病史问询，就能对绝大多数患者做出正确的诊断，而这些则是任何辅助检查手段所无法提供的。三、对不同头晕病因的掌握是正确诊断的保证既然头晕的病因涉及神经内科、耳鼻喉科、普通内科及精神科等多种疾病，就要求各个不同专科的医生具备多学科的知识，能对涉及眩晕或头晕的多学科疾病有必要的掌握，减少诊断错误。如常规进行Dix-Hallpike试验，就可以避免将大量的BPPV患者误诊为颈性眩晕；了解所谓的椎基底动脉供血不足(VBI)就是椎基底动脉系统的TIA，就不会将大量长期头晕患者误诊为VBI。知道哪些疾病是最常见的眩晕病因、哪些疾病是非特异性头晕的最主要病因，才能在繁忙的临床工作中保持清晰的诊断思路和方向，迅速识别和诊断疾病，避免因不能区分常见病和少见病而导致误诊、诊断延误及过度检查。对比国内外的相关研究结果，可见前庭周围性病因和精神障碍性病因是最主要的头晕病因，前者是眩晕的首要病因，后者是非特异性头晕的首要病因。在我国，两者所占比例高于国外资料，原因是因为我国缺乏完善的全科医疗系统，大量的BPPV和精神障碍性头晕患者未能达到及时正确诊断，导致其在三级医院专病门诊中的比例特别高。可见，前庭周围性疾病(特别是BPPV)是最重要的眩晕病因，而精神障碍性疾病和系统疾病是非特异性头晕的最重要病因。四、针对性检查是正确诊断的支持应对所有患者进行必要的体格检查。虽在门诊中无法开展完整的体检，但应针对性地检查生命体征、心脏、脑神经、共济运动、深感觉、听觉等。对所有眩晕患者或有体位相关性头晕患者均应做Dix-Hallpike试验，肯定者行手法复位即可立竿见影。对可能前庭周围性病变者应针对性进行前庭功能和纯音测定。对怀疑前庭中枢性病变者则应进行神经影像学检查，特别推荐MRI检查或CT检查，因为受骨质干扰，CT极难发现各种后颅窝的病变。相反，不加选择地开展前庭功能或神经影像学检查，不仅不能帮助诊断，反而会混淆诊断思路，导致误诊。研究证明在不加区分的头晕患者与年龄匹配的正常人群间，MRI、听力计及前庭功能等检查的结果无显著区别，检查的阳性率不到l％。许多临床错误诊断的根源恰恰就来源于没有很好地问诊却过度依赖辅助检查，同时对各种辅助检查的特异性和局限性缺乏充分的认识。如不对BPPV患者进行Dix-Hallpike试验，却进行大量的颈椎影像学检查，然后用中老年人群中常见的颈椎退行性改变来解释眩晕，想当然地诊断为颈椎病或颈性眩晕。再如不认真了解精神障碍性头晕患者的抑郁、焦虑状态，却开展头颅CT、MRI或经颅多普勒超声检查，然后用影像学所见的、老年人群中常见的白质病变或腔隙梗死来解释眩晕，甚至是随意地诊断为VBI。五、注重更新知识是正确诊断的源泉虽然头晕眩晕患者很多，但仍然有相当数量的患者不能及时得到正确的诊断，有些还会长期不能确诊。因此，临床医生一方面应以科学的态度实事求是地予以症状学诊断，绝不能随意地给患者做出VBI或颈性眩晕的诊断，另一方面又要积极学习，不断更新知识，提高头晕的诊断水平。随着头晕病因研究的进步，相关的概念、诊断发生了明显变化，值得重视。随着对BPPV的认识提高，其诊断率明显提高，已成为首位的眩晕病因。如在10年前，很多医生不知道BPPV，也很少有医生(特别是非耳科医生)诊断该病，但自神经科医生学会诊断后，许多医生可以诊断数百例患者。这并非表示该病在我国流行，而只是反映我们长期以来缺乏对该病的认识。以往已发现儿童期阵发性眩晕与偏头痛有关，也发现偏头痛患者到老年可以表现为眩晕而非头痛，并称之为偏头痛等位症，但对眩晕与偏头痛的关系认识不足。近年来的研究发现头晕患者中约30％有偏头痛史，偏头痛患者中也有约30％有头晕或眩晕，两者的相关性远超过与其他疾病或症候的相关性。偏头痛患者的晕动症患病率是普通人群的9倍。以往所称的良性发作性眩晕或前庭性梅尼埃病(不伴随听力或神经系统症状)也被认为就是偏头痛。随着偏头痛性眩晕诊断标准的推广，越来越多的患者被发现。一些传统的认识和诊断概念则因病因研究的进展而被认为是错误或含糊不清的，已被淘汰。如我国长期以来将大量中老年人的慢性头晕或眩晕诊断为VBI，并想当然地认为VBl是非正常但又未达到缺血标准的一种状态，但国际的缺血性脑血管疾病分类和国际疾病分类均无VBI，我国的专家共识也建议VBI就是后循环系统的11A而绝非单独且特异的疾病。希望广大医生积极学习，尽快淘汰这种“垃圾桶”诊断。颈性眩晕也为不少医生所用，但对该诊断定义的准确性、诊断标准的可靠性都缺乏认真的临床研究，许多是用假设来代替临床证据甚至为证据所反对。其实转颈导致头晕或眩晕的病因很多，几乎各种眩晕疾病都会在转头转颈时加重。转颈的同时几乎毫无例外地会引起转头，无法排除视觉和前庭感觉受刺激。转颈时的眩晕(更多的是头晕和不稳)与颈部疾患(肌筋膜炎症)所导致的深感觉异常有关，目前有关颈性眩晕的研究均存在诊断无法核实、没有特异诊断方法、无法解释大量的临床不一致性等弱点，故国际上不再推荐使用这种含糊不清的定义和诊断。

遗传代谢病(inherited metabolic diseases, IMD)或称先天性代谢缺陷(inbornerror metabolism, IEM)，是参与机体代谢过程的某种酶、运载蛋白、膜受体等的编码基因发生突变，从而导致机体生化代谢紊乱，造成中间或旁路代谢产物蓄积，或终末代谢产物缺乏，引起一系列临床症状的一组疾病。IEM多为常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传或X连锁伴性遗传及线粒体遗传等, 自1908年Garrod提出IEM概念以来，迄今发现的疾病已有500余种。但令人遗憾的是，IEM在成人神经科一直以来是被人遗忘的角落，近年来才开始在小儿神经科同行的带领下得到一些重视。曾见过被全国多家知名医院诊断为遗传性痉挛性截瘫的小伙子，居然是甲基丙二酸尿症，仅用简单的维生素B12后痊愈；曾被诊断为原发性肉碱缺乏的脂质沉积性肌病的中学生，因为家里条件差用不起肉碱而放弃治疗，后因严重酸中毒而生命垂危时才发现是戊二酸尿症，仅仅用最简单的维生素B2患者就获得了新生；以脑血管病为主要症状就诊的兄妹二人居然是糖原累积病II型；诊为扭转痉挛、再障、牛皮癣的濒临绝境的小学生，竟是生物素酶缺乏症，仅用生物素酶替代治疗后就恢复如初；还有以肢端疼痛和无汗为主要症状四处求医多年未果的Fabry病父女，例子太多太多。其实IEM在我们神经科有一些也是耳熟能详，如线粒体脑肌病、肝豆状核变性、多巴反应性肌张力障碍及肾上腺脑白质营养不良等，但是遗传代谢病有500种之多，我们认识到的也只是凤毛麟角而已。可以这么说体内有多少种酶就至少有多少种遗传代谢病。打个比方，正常情况下A作为底物在酶E和辅酶F的作用下产生B，而一旦E或F的活性部分或完全丧失，大量的A在体内蓄积并通过旁路产生对人体有害的物质b，加之B的缺乏从而造成以神经系统、肝肾、皮肤、造血系统为主的损害。另一方面，因为酶的缺陷程度的不同患者表现的症状也有轻有重，从而所有的遗传代谢病都有新生儿型、青少年型和成人晚发型。有人刚生下来就会夭折，而有人终生都不会发病，或到了成人阶段因为饮食习惯的突然改变或外伤、感染等大的应激事件才突显出来。而晚发型的IEM临床表现多以神经肌肉症状为主，故常首先就诊于我们成人神经内科，这也给我们带来了巨大的挑战。我们必须通过详细的询问病史、孕产史、家族史、饮食习惯及发病规律，再结合血、尿常规、生化分析、血氨、血乳酸、血同型半胱氨酸等简单项目的检测来找寻IEM的蛛丝马迹，往往会有意外的收获并给患者带来新生。IEM按其所涉及的代谢底物可直接分为糖代谢异常（如酸性麦芽糖酶缺陷病、果糖-1，6-二磷酸酶缺陷症）、氨基酸代谢异常（苯丙酮尿症，尿素循环障碍）、有机酸血症（戊二酸尿症，甲基丙二酸血症）、脂肪酸代谢异常（多种酰基CoA脱氢缺陷症）、核酸代谢异常（腺嘌呤脱氨酶缺陷症）和金属代谢异常（Wilson病）等。根据异常代谢物的分子大小，又可将IEM分为小分子病（如有机酸代谢异常）和细胞器病（如溶酶体贮积病、线粒体脑肌病），前者起病急骤、病程可反复发作、缺乏体检和病理学检查特征、治疗效果显著；而后者多逐渐起病，呈进行性加重，常有相对特异性的体检或病理学改变，对一般治疗反应差，其中最常见的是线粒体脑肌病，肌肉活检组织病理可以有典型的破碎红纤维（RRF），目前经我们神经肌肉病理室诊断的线粒体脑肌病的病例已近200例。IEM的实验室诊断应根据病史和症状特点由简而繁、由初筛至精确、按一定的步骤选择进行。主要包括血、尿常规、血生化分析，氨基酸定性或定量分析，有机酸、脂酰肉碱分析，长链和极长链脂肪酸分析，嘌呤、嘧啶分析，碳水化合物、糖醇分析，寡糖、粘多糖分析，酶学分析和DNA分析等。在各种诊断方法中应用生化方法测定异常代谢产物是目前诊断遗传代谢性疾病的主要方法，尿液、血液、脑脊液、组织活检等常规实验室检查结果可提示遗传代谢性疾病的可能性，有助于选择进一步的检查项目。随着医务工作者尤其是儿科医生对遗传代谢性疾病认识的提高，国内各大城市相当一部分医院已常规开展乳酸、丙酮酸、血氨、血气分析和尿筛查等检测，使某些氨基酸和有机酸或能量代谢缺陷病能得到初步筛查。氨基酸分析是诊断遗传代谢病的重要手段，目前大都用氨基酸自动分析仪、高效液相色谱仪或串联质谱仪进行定量分析，利于诊断复杂氨基酸病。进行血、尿氨基酸分析的指征包括：①家族中已有确诊的某种遗传代谢性疾病患者或有类似症状者；②高度怀疑为氨基酸、有机酸和能量代谢缺陷者；③不明原因的代谢异常（代谢性酸中毒、阴离子间隙增加、高氨血症、低血糖、酮尿症、酸性尿、血液中尿酸含量降低等）；④肾脏疾患（结石、肾小管功能异常、Fanconi综合征）；⑤晶体脱位或白内障；⑥癫痫样脑病；⑦毛发色泽异常或有特殊体味；⑧饮食治疗有效。我们就曾利用氨基酸分析诊断1例支链α酮酸脱氢酶缺陷症(枫糖尿症)，该患者属于维生素B1敏感型枫糖尿症，补充维生素B1后病情未再进展。应用气相色谱或气相色谱-质谱联用技术对体液(尿液、血浆、脑脊液)中各种有机酸的定量和定性分析，可以为体内各种代谢途径的情况提供极有价值的资料，是遗传代谢性疾病高危筛查和诊断的重要手段。有机酸分析的适应症为：①不能解释的代谢异常（代谢性酸中毒、血乳酸增高、阴离子间隙增高、非酮症性低血糖、高氨血症等）；②中毒样症状；③疑诊为有机酸或氨基酸病；④疑诊脂肪酸氧化障碍及能量代谢障碍；⑤不明原因的肝肿大；⑥不能解释的神经肌肉疾病；⑦不明原因的白质脑病；⑧多系统进行性损害等。应用串联质谱技术测定滤纸血样本中的氨基酸和酰基肉碱谱，可在数分钟内对包括氨基酸病、有机酸血症和脂肪酸氧化缺陷的30余种遗传代谢病进行迅速筛查，实现了一项实验检测多种疾病，但部分筛查阳性的病例需再进行有机酸或氨基酸定性/定量分析确诊。某些遗传代谢性疾病的诊断需要进行活检，包括皮肤、结膜、肝脏以及肌肉的活组织检查，有时从标本的组织学表现或超微结构可以作出诊断，有时则需进一步行DNA及酶学检测。对部分高度怀疑IEM或不明原因死亡的病例，应争取在尸检时留取体液或组织标本送检，常可为确定最后诊断提供重要依据。遗传代谢性疾病的治疗目标为纠正代谢缺陷及其引发的病理生理改变，主要治疗处理的原则包括控制缺陷酶底物的摄入、酶替代治疗、促进毒性代谢产物排出、终末代谢产物的替代、酶辅助因子替代治疗、基因治疗和对症支持处理等。我们作为新一代的临床医生，重视IEM的诊断和治疗是我们义不容辞的责任和义务。