多柔比星作为蒽环类化疗药物的一种,长期以来被用于恶性肿瘤的化疗。目前,多柔比星是乳腺癌、卵巢癌、肉瘤、淋巴瘤、小细胞肺癌等多种恶性肿瘤的标准化疗药物[1]。它对这些恶性肿瘤的疗效已被反复证实。然而,限制治疗有效的患者持续使用多柔比星的重要因素是所谓的剂量依赖性心脏毒性[2]。该药物的最初的研究表明,累积剂量为400 mg/m2时,患者的心脏毒性(主要是心力衰竭)发生率是3%,550 mg/m2时为7%,700 mg/m2时为18%[3]。另一项研究表明,在平均累积剂量为283 mg/m2时,630名接受多柔比星治疗的患者的心脏毒性发生率为5.1%[4]。在其他研究中,由于使用的心脏毒性定义不同,多柔比星诱导的心脏毒性发生率差异很大[5,6]。尽管研究结果存在这些差异,但普遍认为多柔比星的心脏毒性随累积剂量的增加而增加。因此,多柔比星的最佳累积剂量在许多恶性肿瘤的治疗中仍然是一个关键问题。目前普遍接受的多柔比星的安全累积剂量<450 mg/m2[7-9]。软组织肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤。然而,中国每年仍有大约4万例软组织肉瘤新发病例。其中约一半处于疾病晚期或最终将发展为疾病晚期。晚期软组织肉瘤的一线治疗是以多柔比星为基础的化疗[11-13]。然而,由于肉瘤的发生率较低,全世界对于多柔比星诱导的心脏毒性的研究在肉瘤患者中远低于乳腺癌患者。虽然有报道称,肉瘤的多柔比星累积剂量明显高于乳腺癌,但肉瘤的心脏毒性发生率没有相应的增加[14-16]。在软组织肉瘤的治疗中,推荐的多柔比星累积剂量也为450 mg/m2[13],这显然是基于其他恶性肿瘤的数据,特别是乳腺癌[17]。然而,多柔比星与乳腺癌的治疗及预后存在较大差异,仅参考乳腺癌资料可能并不能反映或提高多柔比星治疗软组织肉瘤的疗效。作为华中地区主要的肉瘤治疗中心之一,由于缺乏其他有效的治疗方式[18],我们在临床工作中使用了大量累积剂量的多柔比星治疗晚期软组织肉瘤患者。本研究旨在回顾分析这些患者的临床资料,为晚期软组织肉瘤的治疗方案选择和临床试验设计提供参考。在这项研究中,我们评估了多柔比星在晚期软组织肉瘤患者中的ORR、DCR、PFS和心脏毒性。患者被分为两组,标准剂量组患者首次诊断后接受≤6个周期的多柔比星,平均累积剂量为364.04±63.81 mg/m2。过量组患者已使用多柔比星6个周期,并因各种原因再次使用多柔比星;该组多柔比星平均累积剂量为714.38±210.09 mg/m2。标准剂量组在一线进行评估,而过量剂量组在大于1线治疗进行评估。因为两组之间在多柔比星累积剂量、给药顺序、其他干预药物方面存在显著差异,以及非随机登记和本研究的回顾性质,我们没有对两组数据进行统计学比较检验。尽管如此,根据研究结果,在一些晚期软组织肉瘤患者中,过量累积剂量的多柔比星治疗(或超过推荐累积剂量的多柔比星再治疗)可获得显著疗效,且心脏毒性没有明显增加。心脏毒性在本研究中被简单定义为有症状和临床体征的心力衰竭。多柔比星相关心脏毒性的定义有好几个,这些定义彼此之间有显著差异,并且有显著不同的发病率[4,20]。随着新检测方法的发明和检测灵敏度的提高,研究人员目前可以在较低的多柔比星累计剂量的患者中观察到早期发生的(轻微期)心脏毒性[21]。心脏毒性的广义(宽泛)定义对于长期存活的患者可能是有意义的;例如乳腺癌患者,发现早期的轻微的心脏毒性能够尽早开始预防和治疗[1]。然而,很明显,对于生存期十分有限的晚期软组织肉瘤患者,心脏毒性的最重要定义将是症状性心衰,因为无症状性心脏损害对这些患者意义不大。多项研究已经证明,多柔比星的高累积剂量只是导致心脏毒性的因素之一。其他可显著增加心脏毒性风险的因素包括年龄较大(>65岁)、肿瘤存在转移、输液方案、高血压、超重、既往有心脏疾病、同时使用其他药物以及心脏周围放疗[8,20,22,23]。在本研究中,两组患者心脏毒性的上述诸危险因素较少,特别是过量剂量组。一些高危患者在筛查过程中可能已经出现心脏毒性,因此他们被排除在过量剂量组之外。此外,在患者选择过程中,我们可能无意中排除了高危患者。这些因素可能导致本研究中过量剂量组的心脏毒性发生率没有显著增加。与其他几项研究的结果相似[8,24],本研究中有心脏毒性的患者的多柔比星累积剂量在诸多患者中并不是最高的,进一步说明多柔比星的累积剂量并不是导致心脏毒性的唯一因素。此外,右雷佐生也可能是本研究中过量用药组患者的心脏毒性发生率没有显著增加的原因之一。尽管右雷佐生不能完全消除多柔比星的心脏毒性[21,25],但它仍然是减少多柔比星心脏毒性风险的一级预防选择[7,25]。已发表的数据显示,肉瘤患者在使用右雷佐生时,可接受平均累积剂量600-750mg/m2的多柔比星,且心脏毒性没有明显增加[15,16]。与上述研究相似,本研究也证实了右雷佐生可以降低多柔比星治疗的肉瘤患者的心脏毒性。目前已经有一些关于蒽环类药物相关心脏毒性的管理指南[9,26]。这些指南通常根据回顾性研究的乳腺癌患者的心脏毒性数据规定的多柔比星累积剂量的上限;但由于它们没有考虑到某些特定的患者而受到限制。在这些特定的患者中,高剂量累积多柔比星的好处可能超过其成本。我们的研究的结果表明,应当审查和修订这些想法和准则。多柔比星的累积剂量是个体化治疗中需要考虑的一个因素,但不应成为限制因素。与乳腺癌患者相比,晚期软组织肉瘤患者的有效治疗方法较少,生存期较短。如果多柔比星仍然有效,则对于身体状况良好的晚期软组织肉瘤患者,在治疗的某一阶段(无其他有效治疗时)给予超过推荐剂量的多柔比星是可以接受的。虽然本研究的小样本量和回顾性设计影响了结果的可信性,但获得的结果表明,在晚期软组织肉瘤患者中继续或再次使用超过推荐累积剂量的多柔比星是一个有希望提高生存率的选择。然而,通过前瞻性试验进行进一步评估是必要的,以验证这些发现。早期监测多柔比星相关的心脏毒性也值得进一步研究。总之,高累积剂量的多柔比星治疗晚期软组织肉瘤与较好的疗效相关。此外,心脏毒性没有显著增加。在化疗敏感的晚期软组织肉瘤的治疗中,继续或再次使用超过推荐累积剂量的多柔比星可能是一个有前途的治疗选择。因此,需要对前瞻性试验进行进一步的评估。(原文:Tian, Z; Yang, Y; Yang, Y; et al.High cumulative doxorubicin dose for advanced soft tissue sarcoma [J]. 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上皮样肉瘤是一种罕见的高级别、高侵袭性的软组织恶性肿瘤,组织发生不确定,1970年首次被Enzinger发现。这些间质恶性肿瘤约占所有软组织肉瘤的1%,组织学显示多向分化,主要是上皮性的。虽然上皮样肉瘤与任何特定的基因改变无关,但许多已确认的病例显示,上皮样肉瘤患者在22q区域反复出现异常,导致SMARCB1蛋白表达缺失。上皮样肉瘤典型的形态学特征在显微镜下可见中央坏死,胞浆嗜酸性染色,偶见有丝分裂,外周可见纺锤状细胞。尽管上皮样肉瘤可发生于任何人身上,但典型的上皮样肉瘤主要生长于年轻人的四肢肌腱或腱膜。近四分之一的上皮样肉瘤病例被怀疑与先前的皮肤创伤或疤痕组织有关。上皮样肉类的的懒惰的天性和缓慢的生长赋予它一个错误的良性外观,可能有助于解释为什么它经常被临床医生在第一次遇到时误诊。2018年欧洲癌症研究和治疗组织的Touati等人汇总了数个大型多中心临床研究的数据,在976例晚期肉瘤患者中筛选出了27例上皮样肉瘤患者,并对其进行了分析。结果显示,这些患者的平均年龄50岁(范围19-72岁)。18例(66.7%)接受化疗作为一线治疗(5例接受了多柔比星治疗,8例多柔比星/异环磷酰胺,2例帕唑帕尼,3例曲贝替定)。这些病例的原发灶分别位于下肢(29.6%)、上肢(18.5%)、躯干或腹膜后(14.8%)。转移部位主要位于肺部(63%),其次分别是淋巴结(33.3%)、骨(29.6%)和软组织(25.9%)。接受一线治疗的患者的疗效:4例部分反应(PR,22.2%),10例病情稳定(SD,55.6%),4例疾病进展(PD,22.2%)。在随后的帕唑帕尼治疗中,1例获得了PR(11.1%),4例SD(44.4%)和4例PD(44.4%)。中位PFS和总生存期分别为3.8个月和10.8个月[1]。2018年JAMA Oncology上发表了一篇在欧洲、美国和日本对1990年至2016年诊断为局部晚期/转移性上皮样肉瘤的患者进行的回顾性分析。美国共纳入115例患者,其中男性80例(70%),女性35例(30%),中位年龄32岁(范围15-77岁)。在115例上皮样肉瘤患者中,85例采用以多柔比星为基础的方案,41例采用吉西他滨为基础的方案,18例采用帕唑帕尼。24人接受了1次以上的治疗。中位随访时间为34个月。以多柔比星为基础的治疗方案的有效率为22%,PFS中位数为6个月。报告1例CR。以吉西他滨为基础的治疗方案的有效率为27%,2例CR,中位PFS为4个月。pazopanib组无客观反应,中位PFS为3个月[2]。2019年德国人的一篇文献分析了另外几项注册临床研究的数据。总计分析了67例上皮样肉瘤患者的资料。这组患者以青少年为主,平均年龄14岁(范围0.7-26.9岁),其中53例初诊时无转移,14例转移。67例患者中的58例接受了原发灶的手术切除,但只有35例患者获得了切除边缘的阴性(彻底切除)。33例患者接受了术后放疗,49例患者接受了术后化疗。53例初诊时无转移的患者中,45例达到了疾病完全缓解(CR),但27例患者在平均0.9年(范围0.1-2.3年)后复发。初诊时无转移患者、初诊时转移患者、复发患者的五年无病生存率和总生存率分别为35%和58%、7%和9%、24%和40%。作者的结论是肿瘤的完全切除是上皮样肉瘤患者长期生存的最重要因素[3]。2019年9月Elsamna等人利用美国的SEER数据库,总结了998例上皮样肉瘤患者的资料。得出了一系列权威数据。他们发现上皮样肉瘤的1、5、10年生存率分别为74%、55.7%和49.3%。多因素Cox回归分析显示,有几个独立因素与预后相关。年龄>56岁、2000年以后确诊、高级别(III或IV级)、瘤体直径>5cm、存在转移灶、原发灶位于躯干或下肢、未经手术等因素是上皮样肉瘤的预后不良的预测因子。值得注意的是,他们发现放疗可能导致预后不良[4]。综上,上皮样肉瘤的治疗方案可以总结如下:未转移上皮样肉瘤的治疗:与其他类型肉瘤的治疗方案一样,未转移上皮样肉瘤的主要治疗方法是手术切除。正确的外科手术是治疗软组织肉瘤最有效的方法,也是绝大多数软组织肉瘤唯一的治愈措施。手术的目标不仅是完整切除肿瘤,而且要求获取安全的外科边缘。术后功能恢复与安全边界发生矛盾时,通常以牺牲部分功能为代价。上皮样肉瘤对化疗的敏感度一般,对放疗不敏感。对于高危的患者(详见上文),应该进行术前或术后的辅助化疗。化疗方案首先推荐多柔比星联合异环磷酰胺,其次推荐多西他赛联合吉西他滨。转移或局部不可切除上皮样肉瘤的治疗:首先应该明确一个常识:转移或局部不可整块切除的上皮样肉瘤患者的治愈可能大大降低。这类患者的首要治疗目标是控制全身病灶的进展,其次是根据情况争取做到所有转移灶的手术切除,或使局部不可整块切除的病灶能够获得整块切除。这需要使用物理治疗、化疗、分子靶向治疗的手段进行综合而合理的治疗。且每一位患者的治疗方案需要个体化选择。如果在经过努力后患者的转移灶或局部病灶无法做到全部或整块切除,患者的治疗目标应该转换到尽可能延长生存期。这同样需要根据每一位患者的情况制定个体化的治疗方案。上皮样肉瘤的放疗:因为发病率太低,关于上皮样肉瘤的放疗证据十分少见。根据参考文献4的结果,放疗治疗上皮样肉瘤不但无效,甚至有起负作用的可能。上皮样肉瘤的化疗:根据上文内容,上皮样肉瘤的化疗有效率20-30%。多柔比星联合异环磷酰胺的方案,与吉西他滨联合多西他赛的方案的有效率相似。患者应该在一种化疗方案无效后换用另一种方案。上皮样肉瘤的抗血管生成靶向药物治疗:根据上文,使用帕唑帕尼治疗上皮样肉瘤的疗效较差。目前已经上市的帕唑帕尼的同类药物大约十余种,包括帕唑帕尼、索拉非尼、阿帕替尼、安罗替尼、瑞格菲尼等(其中阿帕替尼、安罗替尼国产)。这些药物的靶点大致相同但又有很大差异。也许换用与帕唑帕尼靶点差异较大的靶向药有效。但目前证据太少,需要继续研究。上皮样肉瘤的的PD-1抑制剂治疗:还是因为上皮样肉瘤太过稀少,目前关于PD-1抑制剂治疗上皮样肉瘤的研究报道十分稀少。Lancet Oncol上刚刚报道的一项临床研究显示,使用PD-1抑制剂K药治疗的上皮样肉瘤中获得了一例的PR[5]。根据目前的情况,可以建议晚期没有其他有效治疗方案的患者使用PD-1抑制剂治疗。参考文献:1. Touati N, Schffski P, Litière S, Judson I, Sleijfer S, van der Graaf WT, Italiano A, Isambert N, Gil T, Blay JY, Stark D, Brodowicz T, Marréaud S, Gronchi A (2018) European Organisation for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group Experience with Advanced/Metastatic Epithelioid Sarcoma Patients Treated in Prospective Trials: Clinical Profile and Response to Systemic Therapy. Clinical Oncology 30 (7):448-454. doi:10.1016/j.clon.2018.02.0652. Frezza AM, Jones RL, Lo Vullo S, Asano N, Lucibello F, Ben-Ami E, Ratan R, Teterycz P, Boye K, Brahmi M, Palmerini E, Fedenko A, Vincenzi B, Brunello A, Desar IME, Benjamin RS, Blay JY, Broto JM, Casali PG, Gelderblom H, Grignani G, Gronchi A, Hall KS, Mir O, Rutkowski P, Wagner AJ, Anurova O, Collini P, Dei Tos AP, Flucke U, Hornick JL, Lobmaier I, Philippe T, Picci P, Ranchere D, Renne SL, Sbaraglia M, Thway K, Wagrodzki M, Wang W-L, Yoshida A, Mariani L, Kawai A, Stacchiotti S (2018) Anthracycline, Gemcitabine, and Pazopanib in Epithelioid Sarcoma. JAMA Oncology 4 (9). doi:10.1001/jamaoncol.2018.02193. Sparber‐Sauer M, Koscielniak E, Vokuhl C, Seitz G, Hallmen E, Kalle T, Scheer M, Münter M, Bielack SS, Ladenstein R, Fuchs J, Klingebiel T (2019) Epithelioid sarcoma in children, adolescents, and young adults: Localized, primary metastatic and relapsed disease. Treatment results of five Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe (CWS) trials and one registry. Pediatric Blood & Cancer 66 (9). doi:10.1002/pbc.278794. Elsamna ST, Amer K, Elkattawy O, Beebe KS (2019) Epithelioid sarcoma: half a century later. Acta Oncologica:1-7. doi:10.1080/0284186x.2019.16595145.Geoerger, B; Kang, HJ; Yalon-Oren, M; et al.Pembrolizumab in paediatric patients with advanced melanoma or a PD-L1-positive, advanced, relapsed, or refractory solid tumour or lymphoma (KEYNOTE-051): interim analysis of an open-label, single-arm, phase 1-2 trial.[J].Lancet Oncol.2019,Dec 04.
横纹肌肉瘤是一种罕见的肿瘤,每年在100万人口中发现4例。在欧洲,每年大约有400例0- 19岁的年轻人被诊断出患有此病,其中意大利有150 - 60例。尽管如此,它仍然是儿童和青少年中最常见的软组织肉瘤。这种高度恶性的肿瘤有很强的转移倾向,但传统的化疗效果也较好。最近的儿科肿瘤学研究报告认为,给予风险适应的多学科治疗,包括手术、放疗,特别是多药化疗,局部横纹肌肉瘤患者的总生存率超过70%。然而,对于某些类型的患者,如青少年和青年横纹肌肉瘤患者、腺泡状横纹肌肉瘤以及远处转移或复发性疾病患者,结果并不令人满意。2019年9月,欧洲儿童软组织肉瘤研究小组(EpSSG)发表了一项横纹肌肉瘤研究的结果(EpSSG RMS 2005),特别是关于维持治疗的疗效的报告。2018年6月美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology)和2019年5月欧洲儿科肿瘤学会(European Society of Paediatric Oncology)在大会全体会议上公布研究结果时,媒体将其描述为横纹肌肉瘤治疗的“本垒打”。在这里,我们回顾这一重要研究的过程,以收集有用的线索,并探讨下一步在横纹肌肉瘤的临床研究中应该做些什么。III期随机化EpSSG RMS 2005试验针对21岁以下的局限性横纹肌肉瘤患者。该方案特别注意所谓的高危患者,即那些局部不可手术切除的胚胎性横纹肌肉瘤患者、年龄10岁和/或肿瘤大小> 5厘米的患者,以及有淋巴结侵犯的胚胎性横纹肌肉瘤,或者没有淋巴结受侵的腺泡状横纹肌肉瘤患者。这一高危人群被认为占所有局限性横纹肌肉瘤患者的55% - 60%,其5年无事件生存率(EFS)和总生存率(OS)估计分别为50% - 55%和60%左右。EpSSG RMS 2005试验包括两个阶段的研究(图1)。第一阶段的研究在病理确诊时开始,用于调查横纹肌肉瘤患者在治疗初期是否可以受益于添加较高剂量的阿霉素。结果在2018年发表:484名接受治疗的患者中,标准组(IVA组,即:异环磷酰胺、长春新碱和放线菌素D)的3年EFS发生率为63.3%;实验组(IVADo组,即:异环磷酰胺、长春新碱、放线菌素D +阿霉素)的为67.5%。两组相比无统计学显著差异(p = 0.33)。研究表明,在标准的IVA化疗中加入剂量强化的阿霉素并不能显著改善高危非转移性横纹肌肉瘤患者的预后。急性毒性在IVADo组更为常见。图1:欧洲小儿软组织肉瘤研究组(EpSSG)对局部高危横纹肌肉瘤的RMS2005研究。第一个随机分组研究了在治疗初期较大剂量阿霉素的作用,第二个随机分组研究了维持治疗的作用。CYC:环磷酰胺;IVA:异环磷酰胺、长春新碱、放线菌素D;IVADo:异环磷酰胺、长春新碱、放线菌素D、阿霉素;VNR:长春瑞滨。EpSSG RMS 2005实验中第二阶段的设计方案涉及维持治疗,其结果最近已发表。试验调查低强度连续化疗方案(维持治疗)是否可以改善那些在9个标准化疗后完全缓解的高风险横纹肌肉瘤患者的预后(图1)。长春瑞滨和连续低剂量口服给药的环磷酰胺都被认为具有特殊的抗血管生成的抗肿瘤机制,使这种结合特别有趣。2002年至2003年期间在意大利进行的一项长春瑞滨联合环磷酰胺的实验,为了确定在这种组合中长春瑞滨的最佳剂量。它被认为是一项用于计划中的EpSSG研究(当时正在开发的一个大型欧洲合作项目)的维持治疗的试点研究。该研究证实了长春瑞滨(联合环磷酰胺)的疗效,在17例严重预处理的横纹肌肉瘤患者中,有1例完全缓解,6例部分缓解。EpSSG RMS 2005随机试验取得了显著的结果。在2006年4月至2016年12月期间,371名患者被随机分为诱导IVA或IVADo治疗(外加手术和/或放疗)后停止治疗或接受维持化疗(图1)。在研究结束时,很明显,在标准治疗后加入长春瑞滨和低剂量口服环磷酰胺维持化疗可以改善高风险、非转移性横纹肌肉瘤患者的生存。他们的5年OS率为86.5%,而停止任何治疗的患者的5年OS率为73.7%,差异具有统计学意义(p = 0.009)。无病生存率(这是试验的主要终点)的差异略低于传统的统计学意义定义(77.6%对69.8%,p = 0.06),但在每个方案分析上有统计学意义(77.8%对69.6%,p = 0.05)。分析还表明,维持治疗在某些亚组患者中比在其他亚组患者中更有效。值得一提的是,新疗法的急性毒性一般较轻(中性粒细胞减少是最常见的副作用,一些患者需要调整药物剂量),但长期毒性的风险(如性腺损害)需要进一步监测。值得注意的是,这组患者在EpSSG RMS 2005中获得的生存率高于预期(在计划方案时,假设5年的EFS和OS分别为50% - 55%和60%左右)。维持治疗所获得的更长的生存期是特别重要的,因为这是30年来首次证明实验性化疗方案对横纹肌肉瘤的生存益处的随机研究。多年来的许多随机研究尝试添加新药物(如顺铂、美法仑、依托泊苷、阿霉素、topotecan和伊立替康)到标准化学治疗方案(异环磷酰胺或环磷酰胺+长春新碱和放线菌D),但直到EpSSG RMS 2005研究才成功地改善病人生存。EpSSG RMS 2005试验的结果改变了横纹肌肉瘤的治疗模式。正如Meyer在《柳叶刀》杂志发表的一篇关于EpSSG RMS 2005试验发现的评论:证据很简单:“长春瑞滨加小剂量环磷酰胺口服维持化疗比没有维持的标准化疗治疗儿童和青少年横纹肌肉瘤效果更好”。这意味着这种维持化疗应被视为一种横纹肌肉瘤的新标准。根据EpSSG RMS 2005试验的结果,北美儿童肿瘤组(COG)的研究人员已经修改了他们正在进行的横纹肌肉瘤试验(针对“中等风险”病例,相当于欧洲的“高风险”病例),将维持化疗纳入其中。参考文献:Ferrari A, Gasparini P, Casanova M (2019) A home run for rhabdomyosarcoma after 30 years: What now? Tumori:300891619888021. doi:10.1177/0300891619888021
临床试验注册制度,是指在临床试验实施前,就在公共数据库公开试验设计方案,并跟踪和报告试验结果的制度。这项制度不仅有利于增加临床试验的透明度、减少偏倚,更有利于保障临床试验质量、增加规范性和可信度。没有注册的临床试验可信度低。 目前国际上最重要的临床试验注册机构是美国临床试验资料库(ClinicalTrials.gov)。检索这个数据库,结果显示全世界正在或即将进行的肉瘤相关的临床试验总计有477项(如下图)。可以看到美国独占271项遥遥领先(看来美帝的科研实力不是盖的)。欧盟以135项位居第二。大中华地区(包括台湾地区和香港地区,以及朝鲜和韩国)52项位于第三,遥遥领先于第四名的加拿大(26项)。 言归正传,本文总结正在或即将进行的肉瘤相关注册临床试验,主要是想给国内的医生和患者提供一个参考。国外的研究对国内患者意义不大,故省略不计,中国大陆正在或即将进行的临床研究总结35项,分列如下:1、恒瑞PD1抑制剂SHR-1210联合阿帕替尼治疗骨肉瘤的多中心II期临床研究(NCT Number:NCT03711279)。上海六院牵头,目前正在招募中。2、伊立替康联合替莫唑胺治疗尤文肉瘤的单中心II期临床研究(NCT03359005)。北大人民医院牵头,目前正在招募中。3、安罗替尼治疗软组织肉瘤的单中心II期临床研究(NCT03890068)。中山大学肿瘤医院牵头,目前正在招募中。4、安罗替尼联合艾瑞布林和异环磷酰胺治疗软组织肉瘤的多中心II期临床研究(NCT0815474)。辽宁省肿瘤医院牵头,目前正在招募中。5、安罗替尼治疗未化疗过的软组织肉瘤的多中心II期临床研究(NCT03792542)。浙江大学附属二院牵头,还没有开始招募。6、杰诺单抗(PD-1抑制剂)治疗腺泡状软组织肉瘤的多中心II期临床研究(NCT03623581)。中国医科院附属肿瘤医院牵头,已经结束招募。7、TCR-T细胞疗法治疗肉瘤的I期临床研究(NCT03462316)。中山大学牵头,目前正在招募中。8、混合疫苗治疗转移性肉瘤的I期和II期临床研究(NCT03357315)。复旦大学肿瘤医院牵头,目前正在招募中。9、CAR-T细胞疗法治疗肉瘤的I期和II期临床研究(NCT03356782)。深圳市基因免疫医学研究所牵头,目前正在招募中。10、脂质体多柔比星联合异环磷酰胺治疗转移性软组织肉瘤的单中心II期临床研究(NCT03268772)。复旦大学肿瘤医院牵头,目前正在招募中。11、放疗联合阿帕替尼治疗头颈部晚期肉瘤的II期临床研究(NCT03539172)。上海九院牵头,还没有开始招募。12、脂质体多柔比星联合异环磷酰胺和达卡巴嗪治疗转移性软组织肉瘤的单中心II期临床研究(NCT03342300)。北大人民医院牵头,目前正在招募中。13、阿帕替尼治疗软组织肉瘤的II期临床研究(NCT03104335)。北大人民医院牵头,目前正在招募中。14、骨源性肉瘤的临床治疗效果评价的临床研究(NCT03358992)。北大人民医院牵头,目前正在招募中。15、多抗原自体免疫细胞注射液( (MASCT-I) )治疗高级别实体瘤的I期临床研究(NCT03034304)。中山大学肿瘤医院牵头,目前正在招募中。16、安罗替尼新辅助治疗高级别软组织肉瘤等II期临多中心临床研究(NCT03951571)。中山大学肿瘤医院牵头,即将开始招募。17、安罗替尼和伊立替康治疗尤文肉瘤的I期和II期多中心临床研究(NCT03416517)。北大一院牵头,目前正在招募中。18、CAR-T细胞疗法治疗复发或转移性实体瘤的I期临床研究(NCT03960060)。上海中山医院牵头,目前正在招募中。19、安罗替尼联合脂质体多柔比星治疗软组织肉瘤的II期多中心临床研究(NCT03880695)。北大人民医院牵头。目前正在招募中。20、西罗莫司联合普萘洛尔对比西罗莫司联合泼尼松龙治疗毛细血管血管内皮瘤的II期临床研究(NCT03188068)。四川华西医院牵头,目前正在招募中。21、TCR-T细胞疗法治疗恶性实体肿瘤的I期临床研究(NCT02457650)。深圳市第二人民医院牵头,目前正在招募中。22、自体CAR-T/TCR-T细胞免疫治疗恶性肿瘤的I期和II期多中心临床研究(NCT03638206),郑大一附院牵头,目前正在招募中。23、使用来自临床试验SHR1020- SHR-1210-II-OS的患者的样本进行的癌症基因组研究(NCT03997747)。北大人民医院牵头,即将开始。24、骨肉瘤蛋白组学研究(NCT03932058)。浙江大学附属二院牵头,正在进行中。25、使用法米替尼和卡姆利珠单抗治疗的晚期骨肉瘤患者的表观遗传生物标志物研究(NCT03919539)。北大人民医院牵头,暂未开始。26、放疗联合阿帕替尼治疗儿童横纹肌肉瘤的I期和II期临床研究(NCT03868852)。上海交通大学附属新华医院牵头,目前正在招募中。27、PD-L1抗体ZKAB001治疗未转移骨肉瘤的I期和II期临床研究(NCT03676985)。上海第六人民医院牵头,目前在这招募中。28、PD-L1在高级别骨肉瘤中的表达研究(NCT03582527)。北大人民医院牵头,目前正在进行中。29、中轴骨骨肉瘤的手术时机的研究(NCT03360760)。北大人民医院牵头,目前正在进行中。30、碳酸锂联合新辅助化疗治疗骨肉瘤的IV期临床研究(NCT01669369)。中山大学附属第一医院牵头,目前正在进行中。31、唑来膦酸降低骨肉瘤肺转移率的IV期临床研究(NCT03932071)。浙江大学第二医院牵头,目前正在进行中。32、肺转移灶切除联合阿帕替尼和化疗治疗肺转移骨肉瘤的II期临床研究(NCT03742193)。上海交通大学附属瑞金医院牵头,目前正在进行中。33、骨肉瘤的表观遗传生物标志物研究(NCT03336554)。北大人民医院牵头,目前正在进行中。34、骨肉瘤肺转移结节中循环外泌体RNA的研究(NCT03108677)。上海交通大学附属瑞金医院牵头,目前正在进行中。35、拉罗替尼治疗成人和儿童融合阳性实体瘤的II期临床研究(NCT02576431)。美国斯坦福癌症中心牵头,目前正在进行中。总结:目前国内肉瘤相关的临床试验主要可以分为三类:一类是研究阿帕替尼、安罗替尼、PD1抑制剂等新药的临床效果的研究。二类是研究化疗、化疗、手术等治疗手段的治疗效果的研究;三类是一些骨与软组织肉瘤相关的基础临床研究。因为临床研究需要大量的经费,导致主要的牵头单位集中在相对富裕的北上广。相信随着中国经济的持续发展,肉瘤相关的临床试验还会大量出现,用不了太久一定可以超越美国的研究热度。
软组织肉瘤(STS)是一类罕见的间叶组织来源的恶性肿瘤,包含了约50余种亚型[1]。其中一些类型的肉瘤缺乏特定肉瘤亚型的明确特征,它们的细胞分化程度较低,并退化到包含各种形态细胞类型(如梭形细胞、组织细胞或巨细胞)的状态[2], 这种类型的肉瘤被称为未分化多形性肉瘤(Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma, UPS),在2002年之前称为恶性纤维组织细胞瘤(目前在有些基层医院病理科依然会使用这个名称)[3]。UPS约占软组织肉瘤新发病例数的14-20%[4, 5]。在中国每年有超过4000例的新发病例[5, 6]。未转移UPS的治疗以局部手术和辅助放疗为主。但是约有一半的病例会发生远处的转移,常见的转移的部位分别为肺部、骨、其他部位[7]。经过治疗后,转移性UPS的中位总生存期大约12个月[8]。一未转移UPS的治疗与其他类型肉瘤的治疗方案一样,未转移UPS的主要治疗方法是手术切除[6]。正确的外科手术是治疗软组织肉瘤最有效的方法,也是绝大多数软组织肉瘤唯一的治愈措施。手术的目标不仅是完整切除肿瘤,而且要求获取安全的外科边缘。术后功能恢复与安全边界发生矛盾时,通常以牺牲部分功能为代价。UPS是一种对化疗、放疗均敏感的肿瘤。目前许多文献已经确认术前放疗能够有效提高这类患者的治愈率,尤其是瘤体直径大于5cm的患者[9]。术前化疗对瘤体直径大约5cm的UPS患者也十分有利[10]。但是对于瘤体直径小于5cm的患者,术前化疗是否有效尚有争议[11]。目前我们中心的方案是:瘤体直径小于5cm且病灶表浅的患者直接接受手术切除;瘤体直径大于5cm或整块切除风险较大的患者先进行辅助化疗或放疗后再进行手术切除。二转移或局部不可切除UPS的治疗首先应该明确一个常识:转移或局部不可整块切除的UPS患者的治愈可能大大降低。这类患者的首要治疗目标是控制全身病灶的进展,其次是根据情况争取做到所有转移灶的手术切除,或使局部不可整块切除的病灶能够获得整块切除。这需要使用放疗、化疗、分子靶向治疗的手段进行综合而合理的治疗。且每一位患者的治疗方案需要个体化选择。如果在经过努力后患者的转移灶或局部病灶无法做到全部或整块切除,患者的治疗目标应该转换到尽可能延长生存期。这同样需要根据每一位患者的情况制定个体化的治疗方案。三UPS的放疗目前许多文献已经确认术前放疗能够有效提高这类患者的治愈率,尤其是瘤体直径大于5cm的患者[9]。2016年法国肉瘤学组回顾性分析了1131例接受了放疗的软组织肉瘤患者的资料,确认手术与放疗的时间间隔(19-120天)长短,不影响治疗效果[12]。另外还有大量文献证明放疗对包括UPS在内的软组织肉瘤治疗有效,这里不再赘述。目前我们中心的方案是:术前未接受过手术局部放疗的患者术后要进行手术部位的全量放疗;术前进行过半量放疗的UPS患者术后接受剩余剂量的放疗。术前接受了全量放疗的患者术后不再放疗。出现多发转移的患者一般不推荐进行局部放疗。四UPS的化疗UPS是一种化疗有效的肿瘤。已经被广泛应用于临床治疗UPS的化疗方案包括多柔比星联合异环磷酰胺方案,和多西他赛联合吉西他滨方案。2017年欧洲多中心的一项3期随机临床研究入组了包括97例UPS在内的287例软组织肉瘤患者,证实了阿霉素联合异环磷酰胺的化疗方案,明显优于多西他赛联合吉西他滨的化疗方案[13]。我们中心的治疗方案:化疗推荐应用于转移或局部不可整块切除的患者,以及高危患者(瘤体直径大于5cm或侵及重要脏器、血管、神经的患者)。一线化疗方案是多柔比星联合异环磷酰胺,二线化疗方案是多西他赛联合吉西他滨。五UPS的抗血管生成靶向药物治疗目前同类的已经上市的药物有十余种,包括帕唑帕尼、索拉非尼、阿帕替尼、安罗替尼、瑞格菲尼等(其中阿帕替尼、安罗替尼国产)。一般认为这些药物的效果大同小异。但帕唑帕尼(pazopanib)是唯一被FDA批准用于STS治疗的药物。在随机化III期临床研究中,帕唑帕尼应用于372例软组织肉瘤患者,与安慰剂相比,中位PFS改善了3个月(4.6 v 1.6个月)[14]。另外,国产药物安罗替尼报道的结果显示,治疗2例UPS,其中1例有效[15]。美国人报道的使用索拉非尼治疗例15例UPS,其中5例患者的最佳疗效是病情稳定,7例患者无效[16]。类似的报道还有较多。总体而言,以阿帕替尼、帕唑帕尼为代表的这类药物治疗UPS有效,能够获得平均4.5个月的有效期。但效果不优于多柔比星联合异环磷酰胺化疗。在我们中心,目前只推荐晚期UPS患者的二线或三线治疗。六UPS的PD-1抑制剂治疗2017年美国肉瘤研究联盟发表了一项随机多中心II期临床研究结果。这项研究探明了使用K药治疗软组织肉瘤的效果[17]。这项研究共入组了164例晚期软组织肉瘤患者,其中10例UPS患者。这10位患者中,两例患者的靶病灶完全消失,1例患者的靶病灶缩小80%,1例缩小60%,3例患者病情稳定,1例患者的靶病灶增大了约50%,还有1例患者的靶病灶增大了300%。这说明K药治疗UPS有奇效,似乎优于一线化疗方案。但需要注意的是K药可能导致少数患者病情快速进展。更有意思的是,2017年法国人报道了使用K药和环磷酰胺联合治疗16例UPS,但全部无效[18]。这与美国人的结果完全不同。这值得进一步研究。需要注意的是,2018年美国人发表在Lancet Oncol的一篇随机的多中心II期临床研究结果显示,使用O药联合伊匹单抗治疗的11例UPS只有2例有效[19]。这说明虽然都是PD-1抑制剂,但是O药治疗UPS效果不佳。目前尚没有国产PD-1治疗UPS甚至软组织肉瘤效果的临床报道。目前我们中心的方案:资金宽裕的患者推荐使用K药做为UPS的二线或三线治疗,经济压力大的患者推荐使用国产的PD-1抑制剂治疗。七总结未转移UPS最佳的治疗方案是手术彻底切除。高危患者(位于深部或侵及重要脏器、瘤体直径>5 cm)应接受术前或术后的辅助放化疗。术前或术后放疗能够有效提高治疗效果。UPS的首选化疗方案是多柔比星联合异环磷酰胺。帕唑帕尼、阿帕替尼、安罗替尼等酪氨酸激酶抑制剂对UPS有一定的疗效。K药治疗UPS效果好。参考文献:1.Tiwari A, Gupta VG, Bakhshi S:Newer medical therapies for metastatic soft tissue sarcoma.Expert Review of Anticancer Therapy2017,17(3):257-270.2.Kurywchak P, Kiefer J, Lenkiewicz E, Evers L, Holley T, Barrett M, Weiss GJ:Elucidating potentially significant genomic regions involved in the initiation and progression of undifferentiated pleomorphic sarcoma.Rare Tumors2017,5(1):54-59.3.Matushansky IC, E ;Mills, J ; 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滑膜肉瘤的概述 滑膜肉瘤(Synovialsarcoma,SS)是一种罕见的肉瘤,约占所有软组织肉瘤(STS)的8%-10%。在中国每年大约有3000到4000个新发SS病例。根据滑膜肉瘤的细胞形态,肿瘤要么是单相的(纯肉瘤),要么是双相的(上皮样和肉瘤成分的组合),要么是分化差的。需要注意的是,尽管名字叫“滑膜肉瘤”,这种肿瘤与正常的滑膜无关。滑膜肉瘤被认为是一种高度恶性的肿瘤,预后较差。成人患者的5年预期生存率为50%至60%。然而,也有报道显示少量的患者病情进展缓慢。来自欧洲儿童软组织肉瘤研究小组的最新数据显示,儿童滑膜肉瘤的预后较好,5年生存率为90%。肿瘤大小是影响预后的主要因素。此外,肿瘤部位也会影响预后,解剖部位位于非四肢的肿瘤预后较差。对于原发性、局限性滑膜肉瘤的标准治疗仍以广泛手术切除肿瘤结合放疗治疗,尤其是高危(即3级、深部、>5cm)患者。细胞毒性化疗在晚期SS患者的新辅助和辅助治疗中经常被考虑。此外,新的分子制剂和免疫学方法正在研究中。滑膜肉瘤的化疗与其他软组织肉瘤相比,滑膜肉瘤被认为是一种相对化学敏感的肿瘤。然而,(新)辅助化疗在成人滑膜肉瘤患者中的作用仍然存在争议,尽管它被广泛应用于儿童患者。在儿童患者中没有随机证据表明接辅助化疗的儿童比未接辅助化疗的儿童存活率更高。美国斯隆·凯特琳癌症中心在2007年发表了一项回顾性研究,对101名成年滑膜肉瘤患者(>16岁)进行了对比研究。这些患者都是原发性、高级别、瘤体直径大于5cm、病灶位于四肢的滑膜肉瘤患者,均接受过计划手术治疗。多因素分析显示辅助化疗改善了远期无复发生存率。在58个月的中位随访中,接受异环磷酰胺和阿霉素治疗的患者(n=66)的4年生存率为88%,而对照组为67%。他们的结论是在高危软组织肉瘤患者中化疗有效。2014年欧洲人报道的一项包含了64例晚期滑膜肉瘤的3期临床研究结果认为,应用多柔比星单药化疗方案治疗滑膜肉瘤的效果与多柔比星加异环磷酰胺方案相当。但是单药方案副作用更低(1)。2017年欧洲多中心的一项3期随机临床研究入组了包括70例滑膜肉瘤在内的287例软组织肉瘤患者,证实了滑膜肉瘤治疗时,多柔比星加异环磷酰胺的化疗方案明显优于异环磷酰胺单药方案(2)。综上,在高危的或者转移的滑膜肉瘤患者中,一线治疗(首选治疗)方案依然是化疗,首选化疗方案是多柔比星联合异环磷酰胺。在有些患者中可以先使用多柔比星后使用异环磷酰胺。而其他的化疗药物效果不佳。滑膜肉瘤的酪氨酸激酶抑制剂治疗酪氨酸激酶抑制剂在滑膜肉瘤中有一定的活性。目前同类的已经上市的药物有十余种,包括帕唑帕尼、索拉非尼、阿帕替尼、安罗替尼、瑞格菲尼等(其中阿帕替尼、安罗替尼国产)。一般认为这些药物的效果大同小异。但帕唑帕尼(pazopanib)是唯一被FDA批准用于STS治疗的药物。在随机化III期注册研究中,帕唑帕尼应用于38例SS患者,与安慰剂相比,中位PFS改善了3个月(4.1v1.0个月)。在日本的一项回顾性研究中也观察到了类似的结果,该研究包括18名SS患者。该研究强调了气胸的风险,其他作者也描述了用帕佐帕尼治疗的SS患者胸膜/肺损伤,这可能是治疗反应的结果。有些病人对帕佐帕尼的反应出乎意料地持续了很长时间,而且非常明显(3)。2018年美国人使用索拉非尼联合达卡巴嗪治疗了11例滑膜肉瘤患者,只有一例患者达到了部分缓解(4)。这说明这两个药物治疗滑膜肉瘤效果不佳。综上,包括帕唑帕尼、索拉非尼、阿帕替尼、安罗替尼、瑞格菲尼等药物在内的这一类酪氨酸激酶抑制剂对滑膜肉瘤有一定疗效,是仅次于多柔比星、异环磷酰胺化疗的二线治疗方案。滑膜肉瘤的免疫靶向治疗2017年美国肉瘤研究联盟发表了一项随机多中心II期临床研究结果。这项研究探明了使用K药治疗软组织肉瘤的效果。其中入组了8例滑膜肉瘤患者,只有一例患者的肿瘤体积缩小了60%,其他7例均无效(5)。2018年美国人发表在LancetOncol的一篇随机的多中心II期临床研究结果显示,使用O药联合伊匹单抗治疗的4例滑膜肉瘤均无效果(6)。上述的两项研究结果可以确定PD-1抑制剂单药治疗滑膜肉瘤效果非常差。滑膜肉瘤的工程化T细胞治疗2018年,美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的D’Angelo使用表达NY-ESO-1c259的工程化自体T细胞治疗晚期滑膜肉瘤患者,12例中6例疗效明显,其中一例达到完全缓解。但是这个疗法的副作用也十分严重。如果想市场化应用这种治疗方案还有很长的路要走。虽然如此,工程化T细胞疗法依然是未来治疗滑膜肉瘤的战略方向(7)。总结未转移滑膜肉瘤最佳的治疗方案是手术彻底切除。高危患者(病理3级、深部、瘤体直径>5cm)应接受术前或术后的辅助放化疗。术前或术后放疗能够有效提高治疗效果。滑膜肉瘤的首选化疗方案是多柔比星联合异环磷酰胺。在有些患者中可以先使用多柔比星,后使用异环磷酰胺。帕唑帕尼、阿帕替尼、安罗替尼等酪氨酸激酶抑制剂对滑膜肉瘤有一定的疗效。PD-1抑制剂单药治疗滑膜肉瘤效果非常差。工程化T细胞疗法是治疗滑膜肉瘤的战略发展方向。参考文献1.JudsonI,VerweijJ,GelderblomH,HartmannJT,SchffskiP,BlayJ-Y,etal.Doxorubicinaloneversusintensifieddoxorubicinplusifosfamideforfirst-linetreatmentofadvancedormetastaticsoft-tissuesarcoma:arandomisedcontrolledphase3trial.TheLancetOncology.2014;15(4):415-23.2.GronchiAF,S;Quagliuolo,V;Broto,JM;Pousa,AL;Grignani,G;Basso,U;Blay,JY;Tendero,O;Beveridge,RD;Ferraresi,V;Lugowska,I;Merlo,DF;Fontana,V;Marchesi,E;Donati,DM;Palassini,E;Palmerini,E;DeSanctis,R;Morosi,C;Stacchiotti,S;Bagué,S;Coindre,JM;DeiTos,AP;Picci,P;Bruzzi,P;Casali,PG.Histotype-tailoredneoadjuvantchemotherapyversusstandardchemotherapyinpatientswithhigh-risksoft-tissuesarcomas(ISG-STS1001):aninternational,open-label,randomised,controlled,phase3,multicentretrial.LancetOncol.2017;18(6):812-22.3.vanderGraafWT,BlayJY,ChawlaSP,etal:Pazopanibformetastaticsoft-tissuesarcoma(PALETTE):Arandomised,double-blind,placebo-controlledphase3trial.Lancet379:1879-1886,2012.4.D'AdamoDR,DicksonMA,KeohanML,etal.APhaseIITrialofSorafenibandDacarbazineforLeiomyosarcoma,SynovialSarcoma,andMalignantPeripheralNerveSheathTumors.Oncologist2018;:.DOI:10.1634/theoncologist.2018-0160.5.Pembrolizumabinadvancedsoft-tissuesarcomaandbonesarcoma(SARC028):amulticentre,two-cohort,single-arm,open-label,phase2trial.6.Nivolumabwithorwithoutipilimumabtreatmentformetastaticsarcoma(AllianceA091401):twoopen-label,non-comparative,randomised,phase2trials.7.D’AngeloSP,MelchioriL,MerchantMS,BernsteinD,GlodJ,KaplanR,etal.AntitumoractivityassociatedwithprolongedpersistenceofadoptivelytransferredNY-ESO-1c259Tcellsinsynovialsarcoma.Can-cerDiscov2018;8:944–57.
骨肉瘤好发于四肢长骨。骨肉瘤原发病灶的生长很少能够致命。约90%左右的转移性骨肉瘤会优先转移至双肺。而肺部转移灶的生长是导致骨肉瘤患者死亡的最主要原因。所以骨肉瘤患者复查时最重要的检查就是胸部CT(胸部X线片不能查看中早期转移灶)。肉瘤患者在接受包括原发灶切除和/或放化疗的综合治疗后,1年内复发/转移的概率最大。随着时间的延长,复发/转移的概率会大幅度降低。一般情况下2年后再出现复发/转移的情况较少见。目前学术上最常用“5年生存率”来代表治愈率,所以一般都是建议复查5年。 骨肉瘤肺转移后,如果积极治疗,就必须想办法进行肺部转移灶的手术切除。如果肺部手术能够切除全部的转移灶,使患者达到“无瘤状态”,那么治愈的可能性就非常大。肺部转移灶手术切除的疗效如何?这个问题应该是肺转移骨肉瘤患者和治疗这个病的医生们十分关心的。我们通过PUMED检索了最近几年的所有英文文献,发现有关这类患者的研究报道还比较少。但还是有一些文献对这个问题进行了详细的统计分析。下面就是这些文献的汇总。一文献1: 2019年日本人的研究,回顾性分析了44例接受肉瘤肺转移灶切除术的患者的资料,认为:1、这些患者的五年生存率43.5%;2、不完全切除、转移灶直径最大的> 2 cm和无病间隔小于12个月与生存率较差有关;3、肺部转移灶的重复切除效果更好。参考文献:Yamamoto Y,Kanzaki R,Kanou T,et al. Long-term outcomes and prognostic factors of pulmonary metastasectomy for osteosarcoma and soft tissue sarcoma.Int J Clin Oncol 2019;:.DOI:10.1007/s10147-019-01422-0.二文献2: 2017年韩国人回顾性分析了126转移性骨肉瘤患者的资料,认为:未接受转移瘤切除(P<0.001)、转移前局部复发(P=0.016)、肺外转移(P=0.006)、术前化疗组织学反应差(P= 0.047)是导致这些患者难以治愈的重要因素。肺部转移灶切除是提高这类患者治愈率最重要因素。参考文献:Kim W,Han I,Lee JS,et al.Postmetastasis survival in high-grade extremity osteosarcoma: A retrospective analysis of prognostic factors in 126 patients.J Surg Oncol 2018;117:1223-1231.DOI:10.1002/jso.24963.三文献3: 2015年印度人回顾性分析了102例初诊(第一次去医院确诊)时就已经出现转移的骨肉瘤患者的资料。这些患者均接受了标准方案化疗和原发灶的手术切除,以及转移灶的手术切除(如果可以的话)。这些患者的五年生存率只有28%。他们认为转移灶数量大于3个是导致治疗效果差的重要指标。参考文献:Nataraj V,Rastogi S,Khan SA,et al.Prognosticating metastatic osteosarcoma treated with uniform chemotherapy protocol without high dose methotrexate and delayed metastasectomy: a single center experience of 102 patients.Clin Transl Oncol 2016;18:937-944.DOI:10.1007/s12094-015-1467-8.四文献4: 2015年英国人报道了一组80例转移性肉瘤患者了回顾性分析结果。这篇文献的结果显示:从2007年8月至2014年1月,66例转移性肉瘤患者共行肺转移瘤切除术80次。14例患者接受了双侧肺转移灶切除手术,48例(73%)采用胸腔镜手术。切除转移瘤的中位数为3(范围为1-9)个。肺部转移灶切除后再次复发是导致预后不良的重要因素。他们的统计结果显示不同肉瘤病理类型(骨肉瘤VS软组织肉瘤)、病理学分级(高恶性VS低恶性)、转移部位(单肺VS双肺,肺部VS肺部和其他部位)之间的治愈率没有显著差异。他们的结论是:在选定的患者中,肺转移瘤切除术是安全的,可以获得良好的中期生存率。转移灶切除术后复发的患者预后较差。参考文献:Okiror L,Peleki A,Moffat D,et al.Survival following Pulmonary Metastasectomy for Sarcoma.Thorac Cardiovasc Surg 2016;64:146-149.DOI:10.1055/s-0035-1546430.五文献5: 2018年埃及人发表的一篇包括99例接受了肺转移灶切除术的骨肉瘤患者的回顾性研究结果认为:肺转移发生的时间是骨肉瘤患者中一个重要的预后因素。化疗期间发生转移的患者存活率最低。肺部转移灶数量越少预后越好。参考文献:Ahmed, G;Zamzam, M;Kamel, A;Ahmed, S;Salama, A;Zaki, I;Kamal, N;Elshafiey, M; Effect of timing of pulmonary metastasis occurrence on the outcome of metastasectomy in osteosarcoma patients.[J].J Pediatr Surg.2019,54(4):775-779.六文献6: 2018年土耳其人回顾性分析了69例接受了肺部转移灶切除术的骨肉瘤患者的资料。认为肺部转移灶的部位、转移灶数量、切除范围是影响这类患者生存期的重要因素。转移灶位于肺周、数量小于3个、切除范围大的患者预后较好。参考文献:zdil A,Tekneci AK,Dkümcü Z,et al.Pulmonary Metastasectomy of Sarcoma: Is the Ratio of Surgical Margin to Nodule Size a Prognostic Factor?Thorac Cardiovasc Surg 2018;:.DOI:10.1055/s-0038-1670688.综上所述,我们可以总结:1、骨肉瘤肺部转移后如果积极治疗仍然有20-30%的五年生存率;2、肺部转移灶的全部切除,是肺转移骨肉瘤患者的最佳治疗方法;3、转移灶位于肺的外周、转移灶数量较少、转移灶直径较小、肺部转移发生较晚、不伴复发、转移灶的多次手术切除等是预后好的重要影响因素。总之,每一个肺转移的肉瘤患者的情况都不一样,都需要根据他/她的实际情况选择个体化的治疗方案。不抛弃、不放弃、不盲动才是正确的。
骨与软组织肉瘤治疗的背景晚期肉瘤的全身治疗方法只有化疗、靶向治疗和PD-1抑制剂治疗。其中化疗和血管靶向药物治疗效果明确。但这两种治疗只能提供短期的疾病控制。因为缺乏更有效的全身治疗方法,晚期肉瘤患者的总生存期十分有限。PD-1抑制剂是目前恶性肿瘤治疗最热最前沿的治疗方法之一。目前国内已经正式批准上市的PD-1抑制剂有四种,分别是进口的帕博利珠单抗(pembrolizumab,俗称“K药”)、纳武利尤单抗(Nivolumab,俗称“O药”),和国产的君实生物和信达生物生产的两种药。目前河南省肿瘤医院能够买到的有两种进口药和君实生产的国产药。PD-1抑制剂是一种广谱的抗肿瘤药物,在某些恶性肿瘤如霍奇金淋巴瘤、恶性黑色素瘤中有奇效,一部分晚期的患者能够被治愈。目前国内批准上市的四种PD-1抑制剂的获批瘤种分别是非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤。许多晚期的肉瘤患者十分关心一个问题:这种药治疗肉瘤的效果如何?因为肉瘤是一种罕见病,目前还没有高质量的关于国产PD-1抑制剂治疗肉瘤效果的研究结果。但是老外们已经深入研究过O药和K药治疗骨与软组织肉瘤的疗效。一K药治疗肉瘤的研究:下图是2017年10月发表的K药治疗骨与软组织肉瘤的多中心二期临床研究结果。这项研究由美国的医务人员完成。 在这项双队列、单臂、开放标签、II期研究中,研究者从美国肉瘤研究联盟(SARC)的12个学术中心招募软组织肉瘤或骨肉瘤患者。所有患者每3周静脉注射200 mg pembrolizumab治疗。主要终点是研究者评估的客观反应。接受至少一剂pembrolizumab的患者纳入安全性分析。在2015年3月13日至2016年2月18日期间,共登记了86例患者,其中84例接受了pembrolizumab治疗(每个疾病组42例),其中80例可评估疗效(每个疾病组40例)。中位随访时间为17·8个月(IQR 12·3 - 19·3)。40例软组织肉瘤中有7例(18%)有客观反应,其中4例(40%)为未分化多形性肉瘤,2例(20%)为脂肪肉瘤,1例(10%)为滑膜肉瘤。平滑肌肉瘤(n=10)患者无客观反应。40例骨肉瘤患者中有2例(5%)有客观反应,包括22例骨肉瘤患者中的1例(5%)和5例软骨肉瘤患者中的1例(20%)。13例尤文氏肉瘤患者均无客观反应。最常见的3级或更严重的不良事件是贫血(6[14%]),淋巴细胞计数减少(5[12%]),和血小板计数减少(3[7%])。在骨原发肉瘤组, 9例(11%)患者(骨肉瘤组5例[12%],软组织肉瘤组4例[10%])发生了紧急严重不良事件(SAEs),其中5例发生了免疫相关的SAEs,包括2例肾上腺功能不全、2例肺炎和1例肾炎。作者的结论:K药在未分化多形性肉瘤或去分化脂肪肉瘤患者中具有显著的临床活性。在骨原发肉瘤患者中效果十分差。二O药治疗肉瘤的研究:下图是2018年1月发表的O药治疗骨与软组织肉瘤的多中心二期临床研究结果。这项研究也是由美国的医务人员完成。 在这项研究中,研究者研究了O药(nivolumab)单独或联合ipilimumab(伊匹单抗)治疗局部晚期、不可切除或转移性肉瘤的活性和安全性。O药和伊匹单抗分别是针对PD-1和CTLA-4的单克隆抗体。患者以非盲的方式分配治疗,因为该试验作为两个独立的、非对比的2期试验进行。入组患者通过动态分配算法(1:1),每2周静脉注射nivolumab 3 mg/kg,或nivolumab 3 mg/kg加ipilimumab 1 mg/kg,共4次。此后,所有患者每2周接受nivolumab单药治疗(3 mg/kg),疗程长达2年。主要终点是局部晚期不可切除或转移性软组织肉瘤患者达到确定的客观反应的比例。在2015年8月13日至2016年3月17日期间,来自美国15个地区的96名患者接受了筛查。85名符合条件的患者被分配接受nivolumab单药治疗(43名患者)或nivolumab加ipilimumab治疗(42名患者)。在前76例符合标准的患者(每组38例)中,根据协议规范进行主要终点分析。nivolumab组的确诊应答数为2例(38例患者中5% [92% CI 1-16]),nivolumab + ipilimumab组的确诊应答数为6例(38例患者中16%[7-30])。最常见的3级或更严重的不良事件是贫血(四个(10%)病人),淋巴细胞计数减少(三个[7%]),和疼痛、胸腔积液、呼吸衰竭、二级良性肿瘤,和尿路梗阻(两个(5%)病人)。42例接受单药治疗的患者中有8例(19%)发生严重的治疗相关不良事件,42例接受联合治疗的患者中有11例(26%)发生严重的治疗相关不良事件,包括贫血、厌食、脱水、血小板计数下降、腹泻、疲劳、发热、肌酐升高、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、低钠血症、疼痛、胸腔积水和瘙痒。没有与治疗相关的死亡。研究者的结论:单用Nivolumab治疗肉瘤效果差。Nivolumab联合ipilimumab在某些肉瘤亚型(平滑肌肉瘤、黏液纤维肉瘤、未分化多形性肉瘤、血管肉瘤)中的疗效和安全性可与目前可用的治疗方案相媲美。 综上我们可以推断:1、虽然都是PD-1抑制剂,但是不同厂家生产的药物对不同肿瘤的疗效有差异;2、单用PD-1抑制剂在未分化多形性肉瘤患者中效果非常好,但在其他类型肉瘤(尤其是骨原发肉瘤)中效果一般甚至无效;3、PD-1抑制剂与化疗、血管靶向药物的联合使用会是以后的研究重点。参考文献:1. Tawbi, HA; Burgess, M; Bolejack, V; et al.Pembrolizumab in advanced soft-tissue sarcoma and bone sarcoma (SARC028): a multicentre, two-cohort, single-arm, open-label, phase 2 trial.[J].Lancet Oncol.2017,18(11):1493-1501.2. D'Angelo, SP; Mahoney, MR; Van Tine, BA; et al.Nivolumab with or without ipilimumab treatment for metastatic sarcoma (Alliance A091401): two open-label, non-comparative, randomised, phase 2 trials.[J].Lancet Oncol.2018,19(3):416-426.
血管肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤亚型,被认为起源于血管或淋巴管内皮细胞。血管肉瘤占所有肉瘤的比例不到1%,每年每100万人中只有2 - 3例新发病例。血管肉瘤侵袭性强,总体预后差,中位总体生存期30 ~ 50个月,5年生存率10 ~ 50%。血管肉瘤的罕见性和遗传异质性使其难以设计大型临床试验,所以建立对这种肉瘤的治疗指南以及开发新的治疗方法一直具有挑战性。虽然大多数血管肉瘤病例是自发发生的,但已经确定了几个危险因素。这些包括接触有毒物质(氯乙烯、二氧化钍、砷、合成代谢类固醇)、先前的放射治疗、手术或放射治疗后出现的慢性淋巴水肿(Stewart-Treves综合征),以及若干遗传综合征,包括NF-1(神经纤维瘤病)、BRCA1和BRCA2的突变、IDH1 (Maffucci综合征)和PIK3CA (Klippel-Trenaunay综合征)。血管肉瘤可发生于身体任何部位,但约60%发生于皮肤或浅表软组织,其余发生于较深的间充质组织或脏器。最常见的部位包括头部和颈部、胸部、内脏和四肢,并可进一步细分为原发性或继发性血管肉瘤,这些肿瘤发生在先前的放疗场或淋巴水肿组织中。皮肤血管肉瘤最常见于老年患者的头部和颈部,可能与高日照有关。放射相关血管肉瘤已在接受大范围霍奇金淋巴瘤放疗的患者中被发现,而且越来越多的乳腺癌患者治疗后再次罹患血管肉瘤,这可能是由于放疗是乳腺癌保乳治疗的一部分。放疗与血管肉瘤发展之间的中位间隔为7年。由于早期皮肤血管肉瘤常见的紫色丘疹性病变与血管瘤相似,且初期生长可能具有潜在的危险性,因此诊断延迟导致治疗困难。外科广泛切除是治疗未转移血管肉瘤的主要方法,但在某些部位具有很大挑战性,如头部和颈部。此外,血管肉瘤浸润性强,常在原发灶外未发现卫星病灶,难以获得隐性手术切缘,导致局部复发频繁。与大多数软组织肉瘤不同的是,组织学分级作为血管肉瘤预后因素的可靠性较低。为了提高这些具有挑战性的疾病的治疗效果,应该考虑采用包括放疗和全身化疗以及手术在内的多种治疗方法。局部可切除血管肉瘤的治疗虽然局部可切除血管肉瘤的唯一治疗方式是手术切除,但根据一些回顾性研究,添加放疗可能会提高局部控制和生存率。在一份67例血管肉瘤患者的报告中,在手术后加入放疗后,局部控制和PFS明显改善,但没有生存益处。在另一个48例头颈部血管肉瘤回顾性分析中,,病人手术加放疗的两年生存期是45.8%。那些仅接受手术或放射治疗的患者2年生存期是11.1%。手术和放疗均未接受的病人的2年生存期是0%。相比之下,在另一组72例单一机构治疗的血管肉瘤患者中,43例患者在诊断时接受了手术治疗。与只接受放疗或化疗的患者相比,接受手术治疗的患者生存率更高。在另一组69例局限性血管肉瘤患者中,19%的患者曾接受过乳房放疗。大多数这类患者接受了乳房切除术,没有再次放疗。与非放射相关的血管肉瘤相比,无复发生存率(RFS)无差异,中位RFS为37个月。总的来说,由于在选择单独手术患者和辅助治疗患者时存在固有的选择偏见,因此很难解释回顾性数据。无论如何,对于局限性血管肉瘤,治疗标准仍然是明确的手术切除,加上放射治疗可能至少会给局部控制带来一些好处,尤其是在手术范围较窄的情况下。虽然没有确切的数据支持辅助化疗后无复发或生存期的改善,但是考虑到晚期或转移性血管肉瘤患者化疗后的显著反应,新辅助化疗可能被认为是不可切除患者的一种手术选择。这需要进一步的前瞻性试验来了解辅助治疗策略的任何长期潜在益处。转移性血管肉瘤患者的治疗由于血管肉瘤的高侵袭性,约20-30%的患者会出现转移性疾病,约50%的局限性疾病患者会在较晚的时间发生转移。虽然对于转移性血管肉瘤的全身化疗还没有确定的治疗标准,但有几种活性细胞毒性和靶向治疗方案可以非常有效,但总的来说,转移性血管肉瘤治愈的可能性极小,而且往往是致命的。进一步的研究需要确定明确的遗传或临床生物标志物,以帮助进一步确定血管肉瘤患者的个体化最佳治疗方法。多柔比星 目前,以多柔比星为基础的治疗方案被认为是高级别软组织肉瘤的一线治疗方案。最近对11个前瞻性EORTC临床试验的一线多柔比星保留方案的血管肉瘤患者进行的合并分析显示,与其他肉类组织学结果相似。在纳入分析的2665例患者中,108例患者发生血管肉瘤,其反应率(RR)为25%(27/108),而其余肉瘤患者的反应率为21%。血管肉瘤患者中位生存期(mPFS)为4.9个月,而其他肉瘤患者中位PFS为4.3个月。血管肉瘤患者的总生存期(OS)为9.9个月(95% CI 8.3-12.3),其他肉瘤患者OS为12.0个月(95% CI 11.6-12.5) (HR = 1.08, 95% CI 0.87-1.35);p = 0.49)。血管肉瘤患者的1年生存率仅为41%,而其他肉瘤患者的1年生存率为50%。重要的是,与单剂多柔比星相比,多柔比星和异环磷酰胺联合使用可改善PFS (HR 0.53, 95% CI 0.33-0.86;对于血管肉瘤患者p = 0.010)。同样,单因素分析表明,与单剂多柔比星相比,阿霉素和异环磷酰胺与改善OS相关(HR 0.53, 95% CI 0.32-0.90;p = 0.018)。聚乙二醇脂质体阿霉素(PLD)与传统阿霉素相比具有良好的毒性,在某些肉瘤中是一种很有吸引力的选择。PLD在血管肉瘤中的应用经验有限,但在一些小型研究中已取得了良好的结果。在6例接受PLD治疗的血管肉瘤患者的回顾性研究中,3例获得部分反应(PR),2例获得稳定的疾病(SD)[28]。在D ' Angelo等人的一项研究中,21名患者接受了PLD治疗,总有效率(ORR)为33%。最后,在对血管肉瘤患者14年的回顾性分析中,11例PLD治疗的患者显示中位PFS为4.2个月[24]。因此,PLD可能是一种合理的策略,特别是对于不能耐受阿霉素更强毒性的血管肉瘤患者。紫杉醇与几乎所有其他肉瘤亚型相比,血管肉瘤对紫杉烷类药物特别敏感。紫杉醇单药治疗被认为是血管肉瘤的有效治疗方法,常用于转移性疾病的一线或二线治疗。在一个二期临床研究中,30例接受紫杉醇每周治疗一次的血管肉瘤患者的整体反应率(ORR)为19%,mPFS为4个月,OS为8个月。另一项回顾性研究包括32例晚期血管肉瘤患者,每星期或每3周用紫杉醇治疗一次。本研究的ORR为62%,中位PFS为7.6个月。然而,40%的患者曾接受过以多柔比星为基础的治疗方案。在一项较小的回顾性研究中,9名患者仅接受紫杉醇治疗,大多数患者每3周接受紫杉醇治疗,ORR为89%,中位PFS为5个月。在该研究中,9名患者中有4名也在之前接受了多柔比星化疗。临床前数据显示血管内皮生长因子(VEGF)和受体在血管肉瘤中的过表达,抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗在23例血管肉瘤患者的II期试验中产生了温和的反应。23例患者中有2例达到PR,另有11例为SD。考虑到单药紫杉醇的疗效,一项临床研究进行了50例血管肉瘤患者接受每周紫杉醇或紫杉醇联合贝伐单抗治疗。令人惊讶的是,单药紫杉醇组的ORR达45.8%,而联合用药组的ORR却降低到28.0%。两组的PFS相似(6.6个月),而紫杉醇组的OS较联合组(15.9个月)更长(19.5个月)。在接受贝伐单抗治疗的患者中,有10个3级或4级不良事件的毒性要高得多。作者推测,至少在一定程度上,这一差异可能是由于前一项试验中有较多的放射相关性血管肉瘤患者,这表明与新生血管肉瘤相比,放射相关性血管肉瘤可能对化疗更敏感。吉西他滨联合多西他赛是大多数肉瘤亚型的二线化疗方案,在许多肉瘤研究中证实,吉西他滨联合多西他赛的PFS和OS优于单纯吉西他滨。然而,另一项关于转移性或复发性平滑肌肉瘤的随机II期试验显示,与吉西他滨/多西紫杉醇联合治疗相比,单药吉西他滨治疗效果相似。在血管肉瘤中,对25例单药吉西他滨治疗的患者的回顾性研究显示,ORR为64%,mPFS为7个月,OS为17个月。在吉西他滨/多西紫杉醇联合贝伐单抗的II期单臂开放标签试验中,纳入试验的5例血管肉瘤患者中,有3例患者反应较好。考虑到在ANGIOTAX PLUS研究中观察到的在紫杉醇中添加贝伐单抗的危害,这些发现是令人惊讶的,并且需要进一步的研究来确定贝伐单抗与含吉西他滨的联合使用的影响。目前还不清楚多柔比星和紫杉醇联合化疗的最佳选择和顺序。一些研究表明,在头颈部皮肤血管肉瘤和辐射相关血管肉瘤中紫杉烷类药物的反应更高,然而,这在所有研究中并不一致。迄今为止,在血管肉瘤患者中还没有紫杉烷类药物和基于蒽环类药物的方案之间的前瞻性、面对面的比较试验。一些回顾性研究表明,两种主要的血管肉瘤治疗(紫杉烷类和蒽环类药物)的疗效和生存率相似。Penel等人分析了149例转移性血管肉瘤患者的治疗结果,其中46.9%的患者接受了以多柔比星为基础的治疗方案,31.5%的患者接受了每周一次的紫杉醇治疗方案,10.7%的患者接受了其他方案(索拉非尼、铂基治疗方案、长春花碱、达卡巴嗪、异环磷酰胺、长春碱、环磷酰胺)。蒽环类和紫杉醇组的ORR分别为30.9和45.5%。虽然蒽环类和紫杉醇组的PFS中值分别为3.9和5.6个月,但两者之间的OS差异无统计学意义,总体mOS达到11个月。值得注意的是,在本研究中,有8例患者在一线化疗后接受了转移瘤切除术(主要针对皮肤和软组织转移,也包括内脏部位),而这一亚组未达到mOS,强调了手术在这种情况下的作用。Italiano等人的一项研究中,包括117名患者接受每周治疗单用紫杉醇(64%)或阿霉素(36%)作为一线治疗。虽然两组间所有血管肉瘤类型的ORR均存在差异(紫杉醇53%,阿霉素29%,p= 0.02),但单独分析非皮肤性血管肉瘤患者时,RR无差异。虽然mPFS无显著差异,但紫杉醇组为5.8个月,阿霉素组为3个月。然而,与阿霉素组(5.5个月,p = 0.002)相比,紫杉醇组(10.3个月)的mOS值更高。但值得注意的是,在这一特殊的回顾性研究中,两组患者的原发肿瘤部位存在显著差异,紫杉醇组比多柔比星组有更多的皮肤血管肉瘤患者。最后,D ' Angelo等人对119例患者进行了回顾性研究,其中41%的患者接受了以多柔比星为基础的方案,38%的接受了紫杉烷类药物,8%的接受了索拉非尼或舒尼替尼,13%的接受了其他一线药物。在本研究中,一线治疗的选择不影响反应或生存率,所有组的结果相似。总的来说,蒽环类药物和紫杉烷类药物对血管肉瘤都有显著的抑制作用,在大多数患者中应按顺序使用,但没有足够的数据支持其中一种作为最佳一线药物。酪氨酸激酶抑制剂除了传统的细胞毒性化疗药物,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已被用于治疗血管肉瘤。Maki等人对索拉非尼、BRAF和VEGFR抑制剂在转移性STS II期试验中进行了研究,纳入33例血管肉瘤患者。血管肉瘤患者的mPFS为3.8个月,mOS为14.9个月。随后对41例血管肉瘤患者进行的索拉非尼II期临床试验效果较差,皮肤和内脏血管肉瘤患者的mPFS分别为1.8和3.8个月。mOS分别是12.0和9.0个月,尤其是化疗效果差的患者。帕唑帕尼是另一种多靶点TKI,对VEGFR、PDGFR和KDR具有明显的抑制作用,对血管肉瘤患者有一定的疗效。一项针对转移性肉瘤的III期试验显示,帕唑帕尼具有一定的疗效,包括稳定病情和4.6个月的mPFS,尽管没有OS的疗效。EORTC进行的一项回顾性研究分析了血管肉瘤患者,包括40例接受帕唑帕尼治疗的血管肉瘤,大多数患者接受帕唑帕尼作为第二或更晚的治疗方案。观察到适度的获益包括3个月的mPFS (95% CI 2.1 - 4.4)和9.9个月的mOS (95% CI 6.5-11.3)。更细分的亚型也显示了类似的结果,6例血管肉瘤患者的mPFS为132天,5例皮肤血管肉瘤患者的mPFS为94天,其中2例患者达到PR, 2例患者达到SD。帕唑帕尼目前正在招募血管肉瘤患者(NCT01462630)进行前瞻性临床试验。值得注意的是,sunitinib是一种多靶点TKI,它也能抑制VEGFR和PDGFR,在大多数软组织肉瘤中,它的活性一般不高,但有几个病例报告显示血管肉瘤的预后良好,值得在临床试验中进一步研究。至少有一些证据表明VEGF在血管肉瘤中的重要性。另一个值得考虑的TKI是regorafenib:一种口服生物活性多激酶抑制剂,靶向目标包括VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT和PDGFR。已被批准为胃肠道间质瘤治疗的第三线。在晚期肉瘤的regorafenib II期随机双盲安慰剂试验中,4名血管肉瘤患者在regorafenib组接受治疗,2名患者在“其他肉瘤”队列中接受安慰剂组治疗。“其他肉瘤”组的mOS分别为12.1个月(治疗组)和9.5个月(安慰剂组),mPFS分别为2.9个月和1.0个月。基于这些结果和其他TKI在血管肉瘤中的活性,regorafenib在难治性局部晚期或转移性血管肉瘤化疗中的II期试验正在招募患者(NCT02048722)。普萘洛尔临床前数据显示,许多恶性血管肿瘤(包括血管肉瘤)表达高水平的肾上腺素能受体。以这些受体为靶点的药物如心得安,可抑制小鼠血管肉瘤细胞的生长。在文献中,有几个病例报告和一个试点研究的7名患者,其中普萘洛尔联合化疗,取得了令人印象深刻的结果。在两个案例报告,其中一个头颈部血管肉瘤患者接受了环磷酰胺化疗辅助普萘洛尔治疗,治疗3个月后获得PR,并持续13个月。另一例合并侵犯鼻中隔的血管肉瘤患者在治疗2个月内获得CR。另1例复发/转移性血管肉瘤患者经普萘洛尔、塞来昔布、节律化疗(环磷酰胺、依托泊苷)2次循环治疗,获得CR并持续了20个月。在对7例复发/转移性疾病患者进行的初步研究中,长春新碱和甲氨蝶呤联合心得安治疗获得5例PR患者和2例CR,mPFS为11个月(范围5-24个月),mOS为16个月(范围10-30个月)。最后,一名广泛和多灶性皮肤血管肉瘤患者接受每周一次紫杉醇、普萘洛尔治疗,并最终接受放射治疗,获得了广泛的肿瘤消退。有趣的是,该患者最初接受普萘洛尔单药治疗,仅治疗一周后再次活检显示,与预处理活检相比,肿瘤增殖指数降低了34%。尽管在血管肉瘤的治疗中应用肾上腺素能阻断剂取得了这些令人印象深刻的结果,但仍需要进一步的研究来充分评估这种额外治疗的益处,因为大多数反应都是与细胞毒性化疗联合进行的。法国肉瘤组(NCT02732678)计划将普萘洛尔与计量固定剂量的环磷酰胺联合应用于局部进展期或转移性血管肉瘤患者的I/II期试验。总结血管肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤,有效的管理需要肿瘤医学、外科和放射肿瘤学专家的多学科共同参与。虽然局部疾病的治疗标准是手术整块切除,无论是否接受放射治疗。但在复发或转移情况下的有效治疗仍然具有挑战性。随着对疾病生物学认识的提高,希望更好的生物标志物最终能够帮助指导血管肉瘤患者的治疗选择,无论是采用传统疗法还是新兴的令人兴奋的新疗法。至关重要的是,只要有可能,血管肉瘤患者都应接受临床试验选择,尤其是联合治疗,以最终改善预后。参考文献:Florou V.Current and Future Directions for Angiosarcoma Therapy[J].Current treatment options in oncology,2018,19(3):14.DOI:10.1007/s11864-018-0531-3
对于肉瘤患者来说,每一次行胸部CT检查都像是一次审判:如果没有问题,皆大欢喜;如果肺部出现转移,瞬间跌入深渊。虽然不是患者,做为一名医生,我帮自己的患者查看胸部CT结果时也有同样的体验。等结果证实为肺转移后,几乎所有的患者和家属,甚至医生都十分关切:到底还有多少希望?我们接下来怎么办?什么是肉瘤肺转移肉瘤是一类起源于间叶组织的肿瘤。笼统、通俗讲就是原发于骨与软组织的恶性肿瘤。肉瘤和生长于内脏的癌症如肺癌、肝癌、食管癌等恶性肿瘤一样,都具有局部侵袭和远处转移的能力。所以肉瘤约等于癌。肉瘤的原发部位的生长一般不致命,致命的往往是远处转移灶。远处转移是指肿瘤细胞进入血管/淋巴管内随着血液/淋巴循环到达某个组织如肺部,停留在这里进行生长。90%以上的肉瘤首先转移的部位是双肺,其次是骨、肝、脑。所以肉瘤患者复查时最重要的检查就是胸部CT(胸部X线片不能查看中早期转移灶)。肉瘤患者在接受包括原发灶切除和/或放化疗的综合治疗后,1年内复发/转移的概率最大。随着时间的延长,复发/转移的概率会大幅度降低。一般情况下2年后再出现复发/转移的情况较少见。目前学术上最常用“5年生存率”来代表治愈率,所以一般都是建议复查5年。常见的错误的治疗选择1、盲目的悲观和盲目的否认。肉瘤肺转移后,患者治愈的可能不到10%。相当一部分家属甚至部分医生在确认患者出现转移时,都选择盲目的悲观放弃。家属的立场很明确:既然治愈的希望渺茫,那就算了,我不想人财两空。他们完全忽视了大部分患者即使不能治愈但也可以再活好几年,甚至少数的患者依然可以治愈。还有一些家属盲目的否认,不愿意承认患者出现转移这个事实,总是安慰自己一定是检查出错了,可能下一次检查就没事了。殊不知恶性肿瘤从不以人的意志而消失。据我所知,盲目放弃的这类医生的想法基本都是:既然治愈的希望渺茫,就不要再花冤枉钱了。这也是一种好心好意。但不管是家属还是医生,他们都忽视了患者本身。站在患者的角度而言,治愈是每一个人都渴望的。实在没有办法的情况下,尽可能延长生存期也是每一个患者本能的期望。2、求助于中医中药。首先声明一点:我绝对没有冒犯中医中药的意思。不可否认中医药有博大的精华和明确的疗效。但是中国打着中医药的大旗行招摇撞骗的恶人太多。而且迄今为止没有一篇高水平的文献或研究可以证明中医药能够治愈肉瘤。所以肉瘤患者不管在哪个治疗阶段,可以考虑辅助中医药治疗。但以中医药做为主要治疗方法都是完全错误的选择。更不要说在走错一步就彻底跌入深渊的肺转移的情况下。3、盲目激进治疗。还有一种情况,就是患者/家属在听到肺转移后,拼命想抓住一线生机,各种化疗、靶向药物、免疫治疗方法一股脑全上。这往往出现病魔没有被抑制,反倒是患者自己的身体先垮了,并出现了广泛的耐药。这类患者基本都是比较有钱的人,总以为花钱就能够克服一切困难、解决一切问题。殊不知这种盲目的激进只会导致负面的效果。正确的治疗选择1、冷静清醒地重新评估病情,重新调整治疗目标。出现肺转移后,首先应该全身详细评估一下是否还有其他部位病灶。如果只有少量的转移灶,治愈的可能性还是比较大的。那么我们应该想办法尽全力去追求治愈。如果出现了全身多器官多部位的广泛转移,治愈的可能性就十分渺茫。那么我们应该制定合适的治疗方案和流程,以尽可能延长患者的生存期。2、各种治疗方式恰当选择。如果单纯的肺转移,应该优先考虑胸腔镜下转移瘤切除。一次无法全部切除就分次切除。肺部转移瘤切除后,身体内再次达到了无瘤状态,患者治愈的可能性再次提高。如果肺部转移灶无法全部切除和/或全身其他部位存在不可切除病灶,就只能改变治疗策略,从治愈癌症改变到尽可能延长生存期。恰当的治疗方法,能够延长大部分转移性肉瘤患者1年以上的生存时间,甚至一半以上的患者能够被延长2年以上的生存时间。这对于每一个患者都是十分重要的。可能两年后会出现新的有效的治疗方法。不同的无法治愈的转移性肉瘤患者,合理的治疗方案不同。一般情况下,病情进展迅速的患者,首选的治疗方法是继续化疗。首选一线化疗方案,一线失败或者不可耐受时,选用二线或者三线化疗药物。化疗失效的或者无法耐受的,才考虑口服靶向药或使用PD-1抑制剂。如果这个顺序搞反了,将导致事倍功半、多花冤枉钱而效果不佳的窘迫后果。总结肉瘤肺转移后,患者治愈的可能不到10%。首先应该避免盲目的悲观和盲目的否认。抗癌就像上战场打仗一样。战败意味着失去生命。我们每一个人都有走上这个战场的可能。肉瘤肺转移后,不管癌症如何强大如何唬人,我们尽全力去战斗还有10%活下去的可能。即使注定战败,我们也可以尽可能拖延失败的时间。要知道一寸光阴一寸金,对于患者来说更是如此。如果我们盲目悲观放弃了战斗,那我们很快就会被病魔吞噬。其次是再次选择治疗方式应慎重。肉瘤的转移,意味着之前所有治疗的失败,也意味着稍有不慎,最后的这10%的希望也不复存在。恰当的治疗方法,能够将少数患者治愈,能够延长大部分转移性肉瘤患者1年以上的生存时间,甚至能够延长约一半左右患者2年以上的生存时间。这对于每一个患者都是十分重要的。可能两年后会出现新的有效的治疗方法。总之,每一个肺转移的肉瘤患者的情况都不一样,都需要根据他/她的实际情况选择个体化的治疗方案。不抛弃、不放弃、不盲动才是正确的。