多柔比星作为蒽环类化疗药物的一种,长期以来被用于恶性肿瘤的化疗。目前,多柔比星是乳腺癌、卵巢癌、肉瘤、淋巴瘤、小细胞肺癌等多种恶性肿瘤的标准化疗药物[1]。它对这些恶性肿瘤的疗效已被反复证实。然而,限制治疗有效的患者持续使用多柔比星的重要因素是所谓的剂量依赖性心脏毒性[2]。该药物的最初的研究表明,累积剂量为400 mg/m2时,患者的心脏毒性(主要是心力衰竭)发生率是3%,550 mg/m2时为7%,700 mg/m2时为18%[3]。另一项研究表明,在平均累积剂量为283 mg/m2时,630名接受多柔比星治疗的患者的心脏毒性发生率为5.1%[4]。在其他研究中,由于使用的心脏毒性定义不同,多柔比星诱导的心脏毒性发生率差异很大[5,6]。尽管研究结果存在这些差异,但普遍认为多柔比星的心脏毒性随累积剂量的增加而增加。因此,多柔比星的最佳累积剂量在许多恶性肿瘤的治疗中仍然是一个关键问题。目前普遍接受的多柔比星的安全累积剂量<450 mg/m2[7-9]。软组织肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤。然而,中国每年仍有大约4万例软组织肉瘤新发病例。其中约一半处于疾病晚期或最终将发展为疾病晚期。晚期软组织肉瘤的一线治疗是以多柔比星为基础的化疗[11-13]。然而,由于肉瘤的发生率较低,全世界对于多柔比星诱导的心脏毒性的研究在肉瘤患者中远低于乳腺癌患者。虽然有报道称,肉瘤的多柔比星累积剂量明显高于乳腺癌,但肉瘤的心脏毒性发生率没有相应的增加[14-16]。在软组织肉瘤的治疗中,推荐的多柔比星累积剂量也为450 mg/m2[13],这显然是基于其他恶性肿瘤的数据,特别是乳腺癌[17]。然而,多柔比星与乳腺癌的治疗及预后存在较大差异,仅参考乳腺癌资料可能并不能反映或提高多柔比星治疗软组织肉瘤的疗效。作为华中地区主要的肉瘤治疗中心之一,由于缺乏其他有效的治疗方式[18],我们在临床工作中使用了大量累积剂量的多柔比星治疗晚期软组织肉瘤患者。本研究旨在回顾分析这些患者的临床资料,为晚期软组织肉瘤的治疗方案选择和临床试验设计提供参考。在这项研究中,我们评估了多柔比星在晚期软组织肉瘤患者中的ORR、DCR、PFS和心脏毒性。患者被分为两组,标准剂量组患者首次诊断后接受≤6个周期的多柔比星,平均累积剂量为364.04±63.81 mg/m2。过量组患者已使用多柔比星6个周期,并因各种原因再次使用多柔比星;该组多柔比星平均累积剂量为714.38±210.09 mg/m2。标准剂量组在一线进行评估,而过量剂量组在大于1线治疗进行评估。因为两组之间在多柔比星累积剂量、给药顺序、其他干预药物方面存在显著差异,以及非随机登记和本研究的回顾性质,我们没有对两组数据进行统计学比较检验。尽管如此,根据研究结果,在一些晚期软组织肉瘤患者中,过量累积剂量的多柔比星治疗(或超过推荐累积剂量的多柔比星再治疗)可获得显著疗效,且心脏毒性没有明显增加。心脏毒性在本研究中被简单定义为有症状和临床体征的心力衰竭。多柔比星相关心脏毒性的定义有好几个,这些定义彼此之间有显著差异,并且有显著不同的发病率[4,20]。随着新检测方法的发明和检测灵敏度的提高,研究人员目前可以在较低的多柔比星累计剂量的患者中观察到早期发生的(轻微期)心脏毒性[21]。心脏毒性的广义(宽泛)定义对于长期存活的患者可能是有意义的;例如乳腺癌患者,发现早期的轻微的心脏毒性能够尽早开始预防和治疗[1]。然而,很明显,对于生存期十分有限的晚期软组织肉瘤患者,心脏毒性的最重要定义将是症状性心衰,因为无症状性心脏损害对这些患者意义不大。多项研究已经证明,多柔比星的高累积剂量只是导致心脏毒性的因素之一。其他可显著增加心脏毒性风险的因素包括年龄较大(>65岁)、肿瘤存在转移、输液方案、高血压、超重、既往有心脏疾病、同时使用其他药物以及心脏周围放疗[8,20,22,23]。在本研究中,两组患者心脏毒性的上述诸危险因素较少,特别是过量剂量组。一些高危患者在筛查过程中可能已经出现心脏毒性,因此他们被排除在过量剂量组之外。此外,在患者选择过程中,我们可能无意中排除了高危患者。这些因素可能导致本研究中过量剂量组的心脏毒性发生率没有显著增加。与其他几项研究的结果相似[8,24],本研究中有心脏毒性的患者的多柔比星累积剂量在诸多患者中并不是最高的,进一步说明多柔比星的累积剂量并不是导致心脏毒性的唯一因素。此外,右雷佐生也可能是本研究中过量用药组患者的心脏毒性发生率没有显著增加的原因之一。尽管右雷佐生不能完全消除多柔比星的心脏毒性[21,25],但它仍然是减少多柔比星心脏毒性风险的一级预防选择[7,25]。已发表的数据显示,肉瘤患者在使用右雷佐生时,可接受平均累积剂量600-750mg/m2的多柔比星,且心脏毒性没有明显增加[15,16]。与上述研究相似,本研究也证实了右雷佐生可以降低多柔比星治疗的肉瘤患者的心脏毒性。目前已经有一些关于蒽环类药物相关心脏毒性的管理指南[9,26]。这些指南通常根据回顾性研究的乳腺癌患者的心脏毒性数据规定的多柔比星累积剂量的上限;但由于它们没有考虑到某些特定的患者而受到限制。在这些特定的患者中,高剂量累积多柔比星的好处可能超过其成本。我们的研究的结果表明,应当审查和修订这些想法和准则。多柔比星的累积剂量是个体化治疗中需要考虑的一个因素,但不应成为限制因素。与乳腺癌患者相比,晚期软组织肉瘤患者的有效治疗方法较少,生存期较短。如果多柔比星仍然有效,则对于身体状况良好的晚期软组织肉瘤患者,在治疗的某一阶段(无其他有效治疗时)给予超过推荐剂量的多柔比星是可以接受的。虽然本研究的小样本量和回顾性设计影响了结果的可信性,但获得的结果表明,在晚期软组织肉瘤患者中继续或再次使用超过推荐累积剂量的多柔比星是一个有希望提高生存率的选择。然而,通过前瞻性试验进行进一步评估是必要的,以验证这些发现。早期监测多柔比星相关的心脏毒性也值得进一步研究。总之,高累积剂量的多柔比星治疗晚期软组织肉瘤与较好的疗效相关。此外,心脏毒性没有显著增加。在化疗敏感的晚期软组织肉瘤的治疗中,继续或再次使用超过推荐累积剂量的多柔比星可能是一个有前途的治疗选择。因此,需要对前瞻性试验进行进一步的评估。(原文:Tian, Z; Yang, Y; Yang, Y; et al.High cumulative doxorubicin dose for advanced soft tissue sarcoma [J]. 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上皮样肉瘤是一种罕见的高级别、高侵袭性的软组织恶性肿瘤,组织发生不确定,1970年首次被Enzinger发现。这些间质恶性肿瘤约占所有软组织肉瘤的1%,组织学显示多向分化,主要是上皮性的。虽然上皮样肉瘤与任何特定的基因改变无关,但许多已确认的病例显示,上皮样肉瘤患者在22q区域反复出现异常,导致SMARCB1蛋白表达缺失。上皮样肉瘤典型的形态学特征在显微镜下可见中央坏死,胞浆嗜酸性染色,偶见有丝分裂,外周可见纺锤状细胞。尽管上皮样肉瘤可发生于任何人身上,但典型的上皮样肉瘤主要生长于年轻人的四肢肌腱或腱膜。近四分之一的上皮样肉瘤病例被怀疑与先前的皮肤创伤或疤痕组织有关。上皮样肉类的的懒惰的天性和缓慢的生长赋予它一个错误的良性外观,可能有助于解释为什么它经常被临床医生在第一次遇到时误诊。2018年欧洲癌症研究和治疗组织的Touati等人汇总了数个大型多中心临床研究的数据,在976例晚期肉瘤患者中筛选出了27例上皮样肉瘤患者,并对其进行了分析。结果显示,这些患者的平均年龄50岁(范围19-72岁)。18例(66.7%)接受化疗作为一线治疗(5例接受了多柔比星治疗,8例多柔比星/异环磷酰胺,2例帕唑帕尼,3例曲贝替定)。这些病例的原发灶分别位于下肢(29.6%)、上肢(18.5%)、躯干或腹膜后(14.8%)。转移部位主要位于肺部(63%),其次分别是淋巴结(33.3%)、骨(29.6%)和软组织(25.9%)。接受一线治疗的患者的疗效:4例部分反应(PR,22.2%),10例病情稳定(SD,55.6%),4例疾病进展(PD,22.2%)。在随后的帕唑帕尼治疗中,1例获得了PR(11.1%),4例SD(44.4%)和4例PD(44.4%)。中位PFS和总生存期分别为3.8个月和10.8个月[1]。2018年JAMA Oncology上发表了一篇在欧洲、美国和日本对1990年至2016年诊断为局部晚期/转移性上皮样肉瘤的患者进行的回顾性分析。美国共纳入115例患者,其中男性80例(70%),女性35例(30%),中位年龄32岁(范围15-77岁)。在115例上皮样肉瘤患者中,85例采用以多柔比星为基础的方案,41例采用吉西他滨为基础的方案,18例采用帕唑帕尼。24人接受了1次以上的治疗。中位随访时间为34个月。以多柔比星为基础的治疗方案的有效率为22%,PFS中位数为6个月。报告1例CR。以吉西他滨为基础的治疗方案的有效率为27%,2例CR,中位PFS为4个月。pazopanib组无客观反应,中位PFS为3个月[2]。2019年德国人的一篇文献分析了另外几项注册临床研究的数据。总计分析了67例上皮样肉瘤患者的资料。这组患者以青少年为主,平均年龄14岁(范围0.7-26.9岁),其中53例初诊时无转移,14例转移。67例患者中的58例接受了原发灶的手术切除,但只有35例患者获得了切除边缘的阴性(彻底切除)。33例患者接受了术后放疗,49例患者接受了术后化疗。53例初诊时无转移的患者中,45例达到了疾病完全缓解(CR),但27例患者在平均0.9年(范围0.1-2.3年)后复发。初诊时无转移患者、初诊时转移患者、复发患者的五年无病生存率和总生存率分别为35%和58%、7%和9%、24%和40%。作者的结论是肿瘤的完全切除是上皮样肉瘤患者长期生存的最重要因素[3]。2019年9月Elsamna等人利用美国的SEER数据库,总结了998例上皮样肉瘤患者的资料。得出了一系列权威数据。他们发现上皮样肉瘤的1、5、10年生存率分别为74%、55.7%和49.3%。多因素Cox回归分析显示,有几个独立因素与预后相关。年龄>56岁、2000年以后确诊、高级别(III或IV级)、瘤体直径>5cm、存在转移灶、原发灶位于躯干或下肢、未经手术等因素是上皮样肉瘤的预后不良的预测因子。值得注意的是,他们发现放疗可能导致预后不良[4]。综上,上皮样肉瘤的治疗方案可以总结如下:未转移上皮样肉瘤的治疗:与其他类型肉瘤的治疗方案一样,未转移上皮样肉瘤的主要治疗方法是手术切除。正确的外科手术是治疗软组织肉瘤最有效的方法,也是绝大多数软组织肉瘤唯一的治愈措施。手术的目标不仅是完整切除肿瘤,而且要求获取安全的外科边缘。术后功能恢复与安全边界发生矛盾时,通常以牺牲部分功能为代价。上皮样肉瘤对化疗的敏感度一般,对放疗不敏感。对于高危的患者(详见上文),应该进行术前或术后的辅助化疗。化疗方案首先推荐多柔比星联合异环磷酰胺,其次推荐多西他赛联合吉西他滨。转移或局部不可切除上皮样肉瘤的治疗:首先应该明确一个常识:转移或局部不可整块切除的上皮样肉瘤患者的治愈可能大大降低。这类患者的首要治疗目标是控制全身病灶的进展,其次是根据情况争取做到所有转移灶的手术切除,或使局部不可整块切除的病灶能够获得整块切除。这需要使用物理治疗、化疗、分子靶向治疗的手段进行综合而合理的治疗。且每一位患者的治疗方案需要个体化选择。如果在经过努力后患者的转移灶或局部病灶无法做到全部或整块切除,患者的治疗目标应该转换到尽可能延长生存期。这同样需要根据每一位患者的情况制定个体化的治疗方案。上皮样肉瘤的放疗:因为发病率太低,关于上皮样肉瘤的放疗证据十分少见。根据参考文献4的结果,放疗治疗上皮样肉瘤不但无效,甚至有起负作用的可能。上皮样肉瘤的化疗:根据上文内容,上皮样肉瘤的化疗有效率20-30%。多柔比星联合异环磷酰胺的方案,与吉西他滨联合多西他赛的方案的有效率相似。患者应该在一种化疗方案无效后换用另一种方案。上皮样肉瘤的抗血管生成靶向药物治疗:根据上文,使用帕唑帕尼治疗上皮样肉瘤的疗效较差。目前已经上市的帕唑帕尼的同类药物大约十余种,包括帕唑帕尼、索拉非尼、阿帕替尼、安罗替尼、瑞格菲尼等(其中阿帕替尼、安罗替尼国产)。这些药物的靶点大致相同但又有很大差异。也许换用与帕唑帕尼靶点差异较大的靶向药有效。但目前证据太少,需要继续研究。上皮样肉瘤的的PD-1抑制剂治疗:还是因为上皮样肉瘤太过稀少,目前关于PD-1抑制剂治疗上皮样肉瘤的研究报道十分稀少。Lancet Oncol上刚刚报道的一项临床研究显示,使用PD-1抑制剂K药治疗的上皮样肉瘤中获得了一例的PR[5]。根据目前的情况,可以建议晚期没有其他有效治疗方案的患者使用PD-1抑制剂治疗。参考文献:1. Touati N, Schffski P, Litière S, Judson I, Sleijfer S, van der Graaf WT, Italiano A, Isambert N, Gil T, Blay JY, Stark D, Brodowicz T, Marréaud S, Gronchi A (2018) European Organisation for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group Experience with Advanced/Metastatic Epithelioid Sarcoma Patients Treated in Prospective Trials: Clinical Profile and Response to Systemic Therapy. Clinical Oncology 30 (7):448-454. doi:10.1016/j.clon.2018.02.0652. Frezza AM, Jones RL, Lo Vullo S, Asano N, Lucibello F, Ben-Ami E, Ratan R, Teterycz P, Boye K, Brahmi M, Palmerini E, Fedenko A, Vincenzi B, Brunello A, Desar IME, Benjamin RS, Blay JY, Broto JM, Casali PG, Gelderblom H, Grignani G, Gronchi A, Hall KS, Mir O, Rutkowski P, Wagner AJ, Anurova O, Collini P, Dei Tos AP, Flucke U, Hornick JL, Lobmaier I, Philippe T, Picci P, Ranchere D, Renne SL, Sbaraglia M, Thway K, Wagrodzki M, Wang W-L, Yoshida A, Mariani L, Kawai A, Stacchiotti S (2018) Anthracycline, Gemcitabine, and Pazopanib in Epithelioid Sarcoma. JAMA Oncology 4 (9). doi:10.1001/jamaoncol.2018.02193. Sparber‐Sauer M, Koscielniak E, Vokuhl C, Seitz G, Hallmen E, Kalle T, Scheer M, Münter M, Bielack SS, Ladenstein R, Fuchs J, Klingebiel T (2019) Epithelioid sarcoma in children, adolescents, and young adults: Localized, primary metastatic and relapsed disease. Treatment results of five Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe (CWS) trials and one registry. Pediatric Blood & Cancer 66 (9). doi:10.1002/pbc.278794. Elsamna ST, Amer K, Elkattawy O, Beebe KS (2019) Epithelioid sarcoma: half a century later. Acta Oncologica:1-7. doi:10.1080/0284186x.2019.16595145.Geoerger, B; Kang, HJ; Yalon-Oren, M; et al.Pembrolizumab in paediatric patients with advanced melanoma or a PD-L1-positive, advanced, relapsed, or refractory solid tumour or lymphoma (KEYNOTE-051): interim analysis of an open-label, single-arm, phase 1-2 trial.[J].Lancet Oncol.2019,Dec 04.
横纹肌肉瘤是一种罕见的肿瘤,每年在100万人口中发现4例。在欧洲,每年大约有400例0- 19岁的年轻人被诊断出患有此病,其中意大利有150 - 60例。尽管如此,它仍然是儿童和青少年中最常见的软组织肉瘤。这种高度恶性的肿瘤有很强的转移倾向,但传统的化疗效果也较好。最近的儿科肿瘤学研究报告认为,给予风险适应的多学科治疗,包括手术、放疗,特别是多药化疗,局部横纹肌肉瘤患者的总生存率超过70%。然而,对于某些类型的患者,如青少年和青年横纹肌肉瘤患者、腺泡状横纹肌肉瘤以及远处转移或复发性疾病患者,结果并不令人满意。2019年9月,欧洲儿童软组织肉瘤研究小组(EpSSG)发表了一项横纹肌肉瘤研究的结果(EpSSG RMS 2005),特别是关于维持治疗的疗效的报告。2018年6月美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology)和2019年5月欧洲儿科肿瘤学会(European Society of Paediatric Oncology)在大会全体会议上公布研究结果时,媒体将其描述为横纹肌肉瘤治疗的“本垒打”。在这里,我们回顾这一重要研究的过程,以收集有用的线索,并探讨下一步在横纹肌肉瘤的临床研究中应该做些什么。III期随机化EpSSG RMS 2005试验针对21岁以下的局限性横纹肌肉瘤患者。该方案特别注意所谓的高危患者,即那些局部不可手术切除的胚胎性横纹肌肉瘤患者、年龄10岁和/或肿瘤大小> 5厘米的患者,以及有淋巴结侵犯的胚胎性横纹肌肉瘤,或者没有淋巴结受侵的腺泡状横纹肌肉瘤患者。这一高危人群被认为占所有局限性横纹肌肉瘤患者的55% - 60%,其5年无事件生存率(EFS)和总生存率(OS)估计分别为50% - 55%和60%左右。EpSSG RMS 2005试验包括两个阶段的研究(图1)。第一阶段的研究在病理确诊时开始,用于调查横纹肌肉瘤患者在治疗初期是否可以受益于添加较高剂量的阿霉素。结果在2018年发表:484名接受治疗的患者中,标准组(IVA组,即:异环磷酰胺、长春新碱和放线菌素D)的3年EFS发生率为63.3%;实验组(IVADo组,即:异环磷酰胺、长春新碱、放线菌素D +阿霉素)的为67.5%。两组相比无统计学显著差异(p = 0.33)。研究表明,在标准的IVA化疗中加入剂量强化的阿霉素并不能显著改善高危非转移性横纹肌肉瘤患者的预后。急性毒性在IVADo组更为常见。图1:欧洲小儿软组织肉瘤研究组(EpSSG)对局部高危横纹肌肉瘤的RMS2005研究。第一个随机分组研究了在治疗初期较大剂量阿霉素的作用,第二个随机分组研究了维持治疗的作用。CYC:环磷酰胺;IVA:异环磷酰胺、长春新碱、放线菌素D;IVADo:异环磷酰胺、长春新碱、放线菌素D、阿霉素;VNR:长春瑞滨。EpSSG RMS 2005实验中第二阶段的设计方案涉及维持治疗,其结果最近已发表。试验调查低强度连续化疗方案(维持治疗)是否可以改善那些在9个标准化疗后完全缓解的高风险横纹肌肉瘤患者的预后(图1)。长春瑞滨和连续低剂量口服给药的环磷酰胺都被认为具有特殊的抗血管生成的抗肿瘤机制,使这种结合特别有趣。2002年至2003年期间在意大利进行的一项长春瑞滨联合环磷酰胺的实验,为了确定在这种组合中长春瑞滨的最佳剂量。它被认为是一项用于计划中的EpSSG研究(当时正在开发的一个大型欧洲合作项目)的维持治疗的试点研究。该研究证实了长春瑞滨(联合环磷酰胺)的疗效,在17例严重预处理的横纹肌肉瘤患者中,有1例完全缓解,6例部分缓解。EpSSG RMS 2005随机试验取得了显著的结果。在2006年4月至2016年12月期间,371名患者被随机分为诱导IVA或IVADo治疗(外加手术和/或放疗)后停止治疗或接受维持化疗(图1)。在研究结束时,很明显,在标准治疗后加入长春瑞滨和低剂量口服环磷酰胺维持化疗可以改善高风险、非转移性横纹肌肉瘤患者的生存。他们的5年OS率为86.5%,而停止任何治疗的患者的5年OS率为73.7%,差异具有统计学意义(p = 0.009)。无病生存率(这是试验的主要终点)的差异略低于传统的统计学意义定义(77.6%对69.8%,p = 0.06),但在每个方案分析上有统计学意义(77.8%对69.6%,p = 0.05)。分析还表明,维持治疗在某些亚组患者中比在其他亚组患者中更有效。值得一提的是,新疗法的急性毒性一般较轻(中性粒细胞减少是最常见的副作用,一些患者需要调整药物剂量),但长期毒性的风险(如性腺损害)需要进一步监测。值得注意的是,这组患者在EpSSG RMS 2005中获得的生存率高于预期(在计划方案时,假设5年的EFS和OS分别为50% - 55%和60%左右)。维持治疗所获得的更长的生存期是特别重要的,因为这是30年来首次证明实验性化疗方案对横纹肌肉瘤的生存益处的随机研究。多年来的许多随机研究尝试添加新药物(如顺铂、美法仑、依托泊苷、阿霉素、topotecan和伊立替康)到标准化学治疗方案(异环磷酰胺或环磷酰胺+长春新碱和放线菌D),但直到EpSSG RMS 2005研究才成功地改善病人生存。EpSSG RMS 2005试验的结果改变了横纹肌肉瘤的治疗模式。正如Meyer在《柳叶刀》杂志发表的一篇关于EpSSG RMS 2005试验发现的评论:证据很简单:“长春瑞滨加小剂量环磷酰胺口服维持化疗比没有维持的标准化疗治疗儿童和青少年横纹肌肉瘤效果更好”。这意味着这种维持化疗应被视为一种横纹肌肉瘤的新标准。根据EpSSG RMS 2005试验的结果,北美儿童肿瘤组(COG)的研究人员已经修改了他们正在进行的横纹肌肉瘤试验(针对“中等风险”病例,相当于欧洲的“高风险”病例),将维持化疗纳入其中。参考文献:Ferrari A, Gasparini P, Casanova M (2019) A home run for rhabdomyosarcoma after 30 years: What now? Tumori:300891619888021. doi:10.1177/0300891619888021
临床试验注册制度,是指在临床试验实施前,就在公共数据库公开试验设计方案,并跟踪和报告试验结果的制度。这项制度不仅有利于增加临床试验的透明度、减少偏倚,更有利于保障临床试验质量、增加规范性和可信度。没有
软组织肉瘤(STS)是一类罕见的间叶组织来源的恶性肿瘤,包含了约50余种亚型[1]。其中一些类型的肉瘤缺乏特定肉瘤亚型的明确特征,它们的细胞分化程度较低,并退化到包含各种形态细胞类型(如梭形细胞、组织细胞或巨细胞)的状态[2], 这种类型的肉瘤被称为未分化多形性肉瘤(Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma, UPS),在2002年之前称为恶性纤维组织细胞瘤(目前在有些基层医院病理科依然会使用这个名称)[3]。UPS约占软组织肉瘤新发病例数的14-20%[4, 5]。在中国每年有超过4000例的新发病例[5, 6]。未转移UPS的治疗以局部手术和辅助放疗为主。但是约有一半的病例会发生远处的转移,常见的转移的部位分别为肺部、骨、其他部位[7]。经过治疗后,转移性UPS的中位总生存期大约12个月[8]。一未转移UPS的治疗与其他类型肉瘤的治疗方案一样,未转移UPS的主要治疗方法是手术切除[6]。正确的外科手术是治疗软组织肉瘤最有效的方法,也是绝大多数软组织肉瘤唯一的治愈措施。手术的目标不仅是完整切除肿瘤,而且要求获取安全的外科边缘。术后功能恢复与安全边界发生矛盾时,通常以牺牲部分功能为代价。UPS是一种对化疗、放疗均敏感的肿瘤。目前许多文献已经确认术前放疗能够有效提高这类患者的治愈率,尤其是瘤体直径大于5cm的患者[9]。术前化疗对瘤体直径大约5cm的UPS患者也十分有利[10]。但是对于瘤体直径小于5cm的患者,术前化疗是否有效尚有争议[11]。目前我们中心的方案是:瘤体直径小于5cm且病灶表浅的患者直接接受手术切除;瘤体直径大于5cm或整块切除风险较大的患者先进行辅助化疗或放疗后再进行手术切除。二转移或局部不可切除UPS的治疗首先应该明确一个常识:转移或局部不可整块切除的UPS患者的治愈可能大大降低。这类患者的首要治疗目标是控制全身病灶的进展,其次是根据情况争取做到所有转移灶的手术切除,或使局部不可整块切除的病灶能够获得整块切除。这需要使用放疗、化疗、分子靶向治疗的手段进行综合而合理的治疗。且每一位患者的治疗方案需要个体化选择。如果在经过努力后患者的转移灶或局部病灶无法做到全部或整块切除,患者的治疗目标应该转换到尽可能延长生存期。这同样需要根据每一位患者的情况制定个体化的治疗方案。三UPS的放疗目前许多文献已经确认术前放疗能够有效提高这类患者的治愈率,尤其是瘤体直径大于5cm的患者[9]。2016年法国肉瘤学组回顾性分析了1131例接受了放疗的软组织肉瘤患者的资料,确认手术与放疗的时间间隔(19-120天)长短,不影响治疗效果[12]。另外还有大量文献证明放疗对包括UPS在内的软组织肉瘤治疗有效,这里不再赘述。目前我们中心的方案是:术前未接受过手术局部放疗的患者术后要进行手术部位的全量放疗;术前进行过半量放疗的UPS患者术后接受剩余剂量的放疗。术前接受了全量放疗的患者术后不再放疗。出现多发转移的患者一般不推荐进行局部放疗。四UPS的化疗UPS是一种化疗有效的肿瘤。已经被广泛应用于临床治疗UPS的化疗方案包括多柔比星联合异环磷酰胺方案,和多西他赛联合吉西他滨方案。2017年欧洲多中心的一项3期随机临床研究入组了包括97例UPS在内的287例软组织肉瘤患者,证实了阿霉素联合异环磷酰胺的化疗方案,明显优于多西他赛联合吉西他滨的化疗方案[13]。我们中心的治疗方案:化疗推荐应用于转移或局部不可整块切除的患者,以及高危患者(瘤体直径大于5cm或侵及重要脏器、血管、神经的患者)。一线化疗方案是多柔比星联合异环磷酰胺,二线化疗方案是多西他赛联合吉西他滨。五UPS的抗血管生成靶向药物治疗目前同类的已经上市的药物有十余种,包括帕唑帕尼、索拉非尼、阿帕替尼、安罗替尼、瑞格菲尼等(其中阿帕替尼、安罗替尼国产)。一般认为这些药物的效果大同小异。但帕唑帕尼(pazopanib)是唯一被FDA批准用于STS治疗的药物。在随机化III期临床研究中,帕唑帕尼应用于372例软组织肉瘤患者,与安慰剂相比,中位PFS改善了3个月(4.6 v 1.6个月)[14]。另外,国产药物安罗替尼报道的结果显示,治疗2例UPS,其中1例有效[15]。美国人报道的使用索拉非尼治疗例15例UPS,其中5例患者的最佳疗效是病情稳定,7例患者无效[16]。类似的报道还有较多。总体而言,以阿帕替尼、帕唑帕尼为代表的这类药物治疗UPS有效,能够获得平均4.5个月的有效期。但效果不优于多柔比星联合异环磷酰胺化疗。在我们中心,目前只推荐晚期UPS患者的二线或三线治疗。六UPS的PD-1抑制剂治疗2017年美国肉瘤研究联盟发表了一项随机多中心II期临床研究结果。这项研究探明了使用K药治疗软组织肉瘤的效果[17]。这项研究共入组了164例晚期软组织肉瘤患者,其中10例UPS患者。这10位患者中,两例患者的靶病灶完全消失,1例患者的靶病灶缩小80%,1例缩小60%,3例患者病情稳定,1例患者的靶病灶增大了约50%,还有1例患者的靶病灶增大了300%。这说明K药治疗UPS有奇效,似乎优于一线化疗方案。但需要注意的是K药可能导致少数患者病情快速进展。更有意思的是,2017年法国人报道了使用K药和环磷酰胺联合治疗16例UPS,但全部无效[18]。这与美国人的结果完全不同。这值得进一步研究。需要注意的是,2018年美国人发表在Lancet Oncol的一篇随机的多中心II期临床研究结果显示,使用O药联合伊匹单抗治疗的11例UPS只有2例有效[19]。这说明虽然都是PD-1抑制剂,但是O药治疗UPS效果不佳。目前尚没有国产PD-1治疗UPS甚至软组织肉瘤效果的临床报道。目前我们中心的方案:资金宽裕的患者推荐使用K药做为UPS的二线或三线治疗,经济压力大的患者推荐使用国产的PD-1抑制剂治疗。七总结未转移UPS最佳的治疗方案是手术彻底切除。高危患者(位于深部或侵及重要脏器、瘤体直径>5 cm)应接受术前或术后的辅助放化疗。术前或术后放疗能够有效提高治疗效果。UPS的首选化疗方案是多柔比星联合异环磷酰胺。帕唑帕尼、阿帕替尼、安罗替尼等酪氨酸激酶抑制剂对UPS有一定的疗效。K药治疗UPS效果好。参考文献:1.Tiwari A, Gupta VG, Bakhshi S:Newer medical therapies for metastatic soft tissue sarcoma.Expert Review of Anticancer Therapy2017,17(3):257-270.2.Kurywchak P, Kiefer J, Lenkiewicz E, Evers L, Holley T, Barrett M, Weiss GJ:Elucidating potentially significant genomic regions involved in the initiation and progression of undifferentiated pleomorphic sarcoma.Rare Tumors2017,5(1):54-59.3.Matushansky IC, E ;Mills, J ; CordonCardo, C:MFH classification: differentiating undifferentiated pleomorphic sarcoma in the 21st Century.Expert Rev Anticancer Ther2009,9(8):1135-1144.4.Brennan MF, Antonescu CR, Moraco N, Singer S:Lessons learned from the study of 10,000 patients with soft tissue sarcoma.Ann Surg2014,260(3):416-421; discussion 421-412.5.Yang LF, ZW;Fan, ZF;Wang, N;Yuan, YN;Li, HC;Liu, S:An analysis of incidence trends and characteristics of soft tissue sarcoma in Beijing, 1999-2013.Zhonghua Zhong Liu Za Zhi2017,39(6):471-476.6.Oncology SCoCA-CACSoC:Chinese expert consensus on diagnosis and treatment of soft tissue sarcomas (Version 2015).Zhonghua Zhong Liu Za Zhi2016,38(4):310-320.7.Morgan SS, Cranmer LD:Systematic therapy for unresectable or metastatic soft-tissue sarcomas: past, present, and future.Curr Oncol Rep2011,13(4):331-349.8.Blay J:Getting up-to-date in the management of soft tissue sarcoma.Future Oncol2018,14(10s):3-13.9.Gingrich AA BS, Monjazeb AM,et al.:Neoadjuvant Radiotherapy is Associated with R0 Resection and Improved Survival for Patients with Extremity Soft Tissue Sarcoma Undergoing Surgery: A National Cancer Database Analysis.Ann Surg Oncol2017,24:3252-3263.10.Gronchi A, Jones RL:The Value of Neoadjuvant Chemotherapy in Localized High-Risk Soft-Tissue Sarcoma of the Extremities and Trunk.JAMA Oncol2018,4(9):1167-1168.11.George S, Wagner AJ:Low Levels of Evidence for Neoadjuvant Chemotherapy to Treat Soft-Tissue Sarcoma.JAMA Oncol2018,4(9):1169-1170.12.Fourquet J, Sunyach MP, Vilotte F, Le Pchoux C, Ranchre-Vince D, Bonvalot S, Coindre JM, Terrier P, Meeus P, Helfre Set al:Time interval between surgery and start of adjuvant radiotherapy in patients with soft tissue sarcoma : A retrospective analysis of 1131 cases from the French Sarcoma Group.Radiother Oncol2016,120(1):156-162.13.Gronchi AF, S;Quagliuolo, V;Broto, JM;Pousa, AL;Grignani, G;Basso, U;Blay, JY;Tendero, O;Beveridge, RD;Ferraresi, V;Lugowska, I;Merlo, DF;Fontana, V;Marchesi, E;Donati, DM;Palassini, E;Palmerini, E;De Sanctis, R;Morosi, C;Stacchiotti, S;Bagué, S;Coindre, JM;Dei Tos, AP;Picci, P;Bruzzi, P;Casali, PG:Histotype-tailored neoadjuvant chemotherapy versus standard chemotherapy in patients with high-risk soft-tissue sarcomas (ISG-STS 1001): an international, open-label, randomised, controlled, phase 3, multicentre trial.Lancet Oncol2017,18(6):812-822.14.van der Graaf WTA, Blay J-Y, Chawla SP, Kim D-W, Bui-Nguyen B, Casali PG, Schffski P, Aglietta M, Staddon AP, Beppu Yet al:Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial.The Lancet2012,379(9829):1879-1886.15.Zhu B, Li J, Xie Q, Diao L, Gai L, Yang W:Efficacy and safety of apatinib monotherapy in advanced bone and soft tissue sarcoma: An observational study.Cancer Biol Ther2018,19(3):198-204.16.Maki RG, D'Adamo DR, Keohan ML, Saulle M, Schuetze SM, Undevia SD, Livingston MB, Cooney MM, Hensley ML, Mita MMet al:Phase II study of sorafenib in patients with metastatic or recurrent sarcomas.J Clin Oncol2009,27(19):3133-3140.17.Tawbi HA, Burgess M, Bolejack V, Van Tine BA, Schuetze SM, Hu J, D'Angelo S, Attia S, Riedel RF, Priebat DAet al:Pembrolizumab in advanced soft-tissue sarcoma and bone sarcoma (SARC028): a multicentre, two-cohort, single-arm, open-label, phase 2 trial.The Lancet Oncology2017,18(11):1493-1501.18.Toulmonde M, Penel N, Adam J, Chevreau C, Blay JY, Le Cesne A, Bompas E, Piperno-Neumann S, Cousin S, Grellety Tet al:Use of PD-1 Targeting, Macrophage Infiltration, and IDO Pathway Activation in Sarcomas: A Phase 2 Clinical Trial.JAMA Oncol2018,4(1):93-97.19.D'Angelo SP, Mahoney MR, Van Tine BA, Atkins J, Milhem MM, Jahagirdar BN, Antonescu CR, Horvath E, Tap WD, Schwartz GKet al:Nivolumab with or without ipilimumab treatment for metastatic sarcoma (Alliance A091401): two open-label, non-comparative, randomised, phase 2 trials.The Lancet Oncology2018,19(3):416-426.
滑膜肉瘤的概述 滑膜肉瘤(Synovialsarcoma,SS)是一种罕见的肉瘤,约占所有软组织肉瘤(STS)的8%-10%。在中国每年大约有3000到4000个新发SS病例。根据滑膜肉瘤的细胞形
骨肉瘤好发于四肢长骨。骨肉瘤原发病灶的生长很少能够致命。约90%左右的转移性骨肉瘤会优先转移至双肺。而肺部转移灶的生长是导致骨肉瘤患者死亡的最主要原因。所以骨肉瘤患者复查时最重要的检查就是胸部CT(胸部X线片不能查看中早期转移灶)。肉瘤患者在接受包括原发灶切除和/或放化疗的综合治疗后,1年内复发/转移的概率最大。随着时间的延长,复发/转移的概率会大幅度降低。一般情况下2年后再出现复发/转移的情况较少见。目前学术上最常用“5年生存率”来代表治愈率,所以一般都是建议复查5年。 骨肉瘤肺转移后,如果积极治疗,就必须想办法进行肺部转移灶的手术切除。如果肺部手术能够切除全部的转移灶,使患者达到“无瘤状态”,那么治愈的可能性就非常大。肺部转移灶手术切除的疗效如何?这个问题应该是肺转移骨肉瘤患者和治疗这个病的医生们十分关心的。我们通过PUMED检索了最近几年的所有英文文献,发现有关这类患者的研究报道还比较少。但还是有一些文献对这个问题进行了详细的统计分析。下面就是这些文献的汇总。一文献1: 2019年日本人的研究,回顾性分析了44例接受肉瘤肺转移灶切除术的患者的资料,认为:1、这些患者的五年生存率43.5%;2、不完全切除、转移灶直径最大的> 2 cm和无病间隔小于12个月与生存率较差有关;3、肺部转移灶的重复切除效果更好。参考文献:Yamamoto Y,Kanzaki R,Kanou T,et al. Long-term outcomes and prognostic factors of pulmonary metastasectomy for osteosarcoma and soft tissue sarcoma.Int J Clin Oncol 2019;:.DOI:10.1007/s10147-019-01422-0.二文献2: 2017年韩国人回顾性分析了126转移性骨肉瘤患者的资料,认为:未接受转移瘤切除(P<0.001)、转移前局部复发(P=0.016)、肺外转移(P=0.006)、术前化疗组织学反应差(P= 0.047)是导致这些患者难以治愈的重要因素。肺部转移灶切除是提高这类患者治愈率最重要因素。参考文献:Kim W,Han I,Lee JS,et al.Postmetastasis survival in high-grade extremity osteosarcoma: A retrospective analysis of prognostic factors in 126 patients.J Surg Oncol 2018;117:1223-1231.DOI:10.1002/jso.24963.三文献3: 2015年印度人回顾性分析了102例初诊(第一次去医院确诊)时就已经出现转移的骨肉瘤患者的资料。这些患者均接受了标准方案化疗和原发灶的手术切除,以及转移灶的手术切除(如果可以的话)。这些患者的五年生存率只有28%。他们认为转移灶数量大于3个是导致治疗效果差的重要指标。参考文献:Nataraj V,Rastogi S,Khan SA,et al.Prognosticating metastatic osteosarcoma treated with uniform chemotherapy protocol without high dose methotrexate and delayed metastasectomy: a single center experience of 102 patients.Clin Transl Oncol 2016;18:937-944.DOI:10.1007/s12094-015-1467-8.四文献4: 2015年英国人报道了一组80例转移性肉瘤患者了回顾性分析结果。这篇文献的结果显示:从2007年8月至2014年1月,66例转移性肉瘤患者共行肺转移瘤切除术80次。14例患者接受了双侧肺转移灶切除手术,48例(73%)采用胸腔镜手术。切除转移瘤的中位数为3(范围为1-9)个。肺部转移灶切除后再次复发是导致预后不良的重要因素。他们的统计结果显示不同肉瘤病理类型(骨肉瘤VS软组织肉瘤)、病理学分级(高恶性VS低恶性)、转移部位(单肺VS双肺,肺部VS肺部和其他部位)之间的治愈率没有显著差异。他们的结论是:在选定的患者中,肺转移瘤切除术是安全的,可以获得良好的中期生存率。转移灶切除术后复发的患者预后较差。参考文献:Okiror L,Peleki A,Moffat D,et al.Survival following Pulmonary Metastasectomy for Sarcoma.Thorac Cardiovasc Surg 2016;64:146-149.DOI:10.1055/s-0035-1546430.五文献5: 2018年埃及人发表的一篇包括99例接受了肺转移灶切除术的骨肉瘤患者的回顾性研究结果认为:肺转移发生的时间是骨肉瘤患者中一个重要的预后因素。化疗期间发生转移的患者存活率最低。肺部转移灶数量越少预后越好。参考文献:Ahmed, G;Zamzam, M;Kamel, A;Ahmed, S;Salama, A;Zaki, I;Kamal, N;Elshafiey, M; Effect of timing of pulmonary metastasis occurrence on the outcome of metastasectomy in osteosarcoma patients.[J].J Pediatr Surg.2019,54(4):775-779.六文献6: 2018年土耳其人回顾性分析了69例接受了肺部转移灶切除术的骨肉瘤患者的资料。认为肺部转移灶的部位、转移灶数量、切除范围是影响这类患者生存期的重要因素。转移灶位于肺周、数量小于3个、切除范围大的患者预后较好。参考文献:zdil A,Tekneci AK,Dkümcü Z,et al.Pulmonary Metastasectomy of Sarcoma: Is the Ratio of Surgical Margin to Nodule Size a Prognostic Factor?Thorac Cardiovasc Surg 2018;:.DOI:10.1055/s-0038-1670688.综上所述,我们可以总结:1、骨肉瘤肺部转移后如果积极治疗仍然有20-30%的五年生存率;2、肺部转移灶的全部切除,是肺转移骨肉瘤患者的最佳治疗方法;3、转移灶位于肺的外周、转移灶数量较少、转移灶直径较小、肺部转移发生较晚、不伴复发、转移灶的多次手术切除等是预后好的重要影响因素。总之,每一个肺转移的肉瘤患者的情况都不一样,都需要根据他/她的实际情况选择个体化的治疗方案。不抛弃、不放弃、不盲动才是正确的。
骨与软组织肉瘤治疗的背景晚期肉瘤的全身治疗方法只有化疗、靶向治疗和PD-1抑制剂治疗。其中化疗和血管靶向药物治疗效果明确。但这两种治疗只能提供短期的疾病控制。因为缺乏更有效的全身治疗方法,晚期肉瘤患者的总生存期十分有限。PD-1抑制剂是目前恶性肿瘤治疗最热最前沿的治疗方法之一。目前国内已经正式批准上市的PD-1抑制剂有四种,分别是进口的帕博利珠单抗(pembrolizumab,俗称“K药”)、纳武利尤单抗(Nivolumab,俗称“O药”),和国产的君实生物和信达生物生产的两种药。目前河南省肿瘤医院能够买到的有两种进口药和君实生产的国产药。PD-1抑制剂是一种广谱的抗肿瘤药物,在某些恶性肿瘤如霍奇金淋巴瘤、恶性黑色素瘤中有奇效,一部分晚期的患者能够被治愈。目前国内批准上市的四种PD-1抑制剂的获批瘤种分别是非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤。许多晚期的肉瘤患者十分关心一个问题:这种药治疗肉瘤的效果如何?因为肉瘤是一种罕见病,目前还没有高质量的关于国产PD-1抑制剂治疗肉瘤效果的研究结果。但是老外们已经深入研究过O药和K药治疗骨与软组织肉瘤的疗效。一K药治疗肉瘤的研究:下图是2017年10月发表的K药治疗骨与软组织肉瘤的多中心二期临床研究结果。这项研究由美国的医务人员完成。 在这项双队列、单臂、开放标签、II期研究中,研究者从美国肉瘤研究联盟(SARC)的12个学术中心招募软组织肉瘤或骨肉瘤患者。所有患者每3周静脉注射200 mg pembrolizumab治疗。主要终点是研究者评估的客观反应。接受至少一剂pembrolizumab的患者纳入安全性分析。在2015年3月13日至2016年2月18日期间,共登记了86例患者,其中84例接受了pembrolizumab治疗(每个疾病组42例),其中80例可评估疗效(每个疾病组40例)。中位随访时间为17·8个月(IQR 12·3 - 19·3)。40例软组织肉瘤中有7例(18%)有客观反应,其中4例(40%)为未分化多形性肉瘤,2例(20%)为脂肪肉瘤,1例(10%)为滑膜肉瘤。平滑肌肉瘤(n=10)患者无客观反应。40例骨肉瘤患者中有2例(5%)有客观反应,包括22例骨肉瘤患者中的1例(5%)和5例软骨肉瘤患者中的1例(20%)。13例尤文氏肉瘤患者均无客观反应。最常见的3级或更严重的不良事件是贫血(6[14%]),淋巴细胞计数减少(5[12%]),和血小板计数减少(3[7%])。在骨原发肉瘤组, 9例(11%)患者(骨肉瘤组5例[12%],软组织肉瘤组4例[10%])发生了紧急严重不良事件(SAEs),其中5例发生了免疫相关的SAEs,包括2例肾上腺功能不全、2例肺炎和1例肾炎。作者的结论:K药在未分化多形性肉瘤或去分化脂肪肉瘤患者中具有显著的临床活性。在骨原发肉瘤患者中效果十分差。二O药治疗肉瘤的研究:下图是2018年1月发表的O药治疗骨与软组织肉瘤的多中心二期临床研究结果。这项研究也是由美国的医务人员完成。 在这项研究中,研究者研究了O药(nivolumab)单独或联合ipilimumab(伊匹单抗)治疗局部晚期、不可切除或转移性肉瘤的活性和安全性。O药和伊匹单抗分别是针对PD-1和CTLA-4的单克隆抗体。患者以非盲的方式分配治疗,因为该试验作为两个独立的、非对比的2期试验进行。入组患者通过动态分配算法(1:1),每2周静脉注射nivolumab 3 mg/kg,或nivolumab 3 mg/kg加ipilimumab 1 mg/kg,共4次。此后,所有患者每2周接受nivolumab单药治疗(3 mg/kg),疗程长达2年。主要终点是局部晚期不可切除或转移性软组织肉瘤患者达到确定的客观反应的比例。在2015年8月13日至2016年3月17日期间,来自美国15个地区的96名患者接受了筛查。85名符合条件的患者被分配接受nivolumab单药治疗(43名患者)或nivolumab加ipilimumab治疗(42名患者)。在前76例符合标准的患者(每组38例)中,根据协议规范进行主要终点分析。nivolumab组的确诊应答数为2例(38例患者中5% [92% CI 1-16]),nivolumab + ipilimumab组的确诊应答数为6例(38例患者中16%[7-30])。最常见的3级或更严重的不良事件是贫血(四个(10%)病人),淋巴细胞计数减少(三个[7%]),和疼痛、胸腔积液、呼吸衰竭、二级良性肿瘤,和尿路梗阻(两个(5%)病人)。42例接受单药治疗的患者中有8例(19%)发生严重的治疗相关不良事件,42例接受联合治疗的患者中有11例(26%)发生严重的治疗相关不良事件,包括贫血、厌食、脱水、血小板计数下降、腹泻、疲劳、发热、肌酐升高、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、低钠血症、疼痛、胸腔积水和瘙痒。没有与治疗相关的死亡。研究者的结论:单用Nivolumab治疗肉瘤效果差。Nivolumab联合ipilimumab在某些肉瘤亚型(平滑肌肉瘤、黏液纤维肉瘤、未分化多形性肉瘤、血管肉瘤)中的疗效和安全性可与目前可用的治疗方案相媲美。 综上我们可以推断:1、虽然都是PD-1抑制剂,但是不同厂家生产的药物对不同肿瘤的疗效有差异;2、单用PD-1抑制剂在未分化多形性肉瘤患者中效果非常好,但在其他类型肉瘤(尤其是骨原发肉瘤)中效果一般甚至无效;3、PD-1抑制剂与化疗、血管靶向药物的联合使用会是以后的研究重点。参考文献:1. Tawbi, HA; Burgess, M; Bolejack, V; et al.Pembrolizumab in advanced soft-tissue sarcoma and bone sarcoma (SARC028): a multicentre, two-cohort, single-arm, open-label, phase 2 trial.[J].Lancet Oncol.2017,18(11):1493-1501.2. D'Angelo, SP; Mahoney, MR; Van Tine, BA; et al.Nivolumab with or without ipilimumab treatment for metastatic sarcoma (Alliance A091401): two open-label, non-comparative, randomised, phase 2 trials.[J].Lancet Oncol.2018,19(3):416-426.
血管肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤亚型,被认为起源于血管或淋巴管内皮细胞。血管肉瘤占所有肉瘤的比例不到1%,每年每100万人中只有2 - 3例新发病例。血管肉瘤侵袭性强,总体预后差,中位总体生存期30 ~
对于肉瘤患者来说,每一次行胸部CT检查都像是一次审判:如果没有问题,皆大欢喜;如果肺部出现转移,瞬间跌入深渊。虽然不是患者,做为一名医生,我帮自己的患者查看胸部CT结果时也有同样的体验。等结果证实为肺