河南省肿瘤医院骨与软组织科科普号

滑膜肉瘤的概述 滑膜肉瘤(Synovialsarcoma，SS)是一种罕见的肉瘤，约占所有软组织肉瘤(STS)的8%-10%。在中国每年大约有3000到4000个新发SS病例。根据滑膜肉瘤的细胞形态，肿瘤要么是单相的(纯肉瘤)，要么是双相的(上皮样和肉瘤成分的组合)，要么是分化差的。需要注意的是，尽管名字叫“滑膜肉瘤”，这种肿瘤与正常的滑膜无关。滑膜肉瘤被认为是一种高度恶性的肿瘤，预后较差。成人患者的5年预期生存率为50%至60%。然而，也有报道显示少量的患者病情进展缓慢。来自欧洲儿童软组织肉瘤研究小组的最新数据显示，儿童滑膜肉瘤的预后较好，5年生存率为90%。肿瘤大小是影响预后的主要因素。此外，肿瘤部位也会影响预后，解剖部位位于非四肢的肿瘤预后较差。对于原发性、局限性滑膜肉瘤的标准治疗仍以广泛手术切除肿瘤结合放疗治疗，尤其是高危(即3级、深部、>5cm)患者。细胞毒性化疗在晚期SS患者的新辅助和辅助治疗中经常被考虑。此外，新的分子制剂和免疫学方法正在研究中。滑膜肉瘤的化疗与其他软组织肉瘤相比，滑膜肉瘤被认为是一种相对化学敏感的肿瘤。然而，(新)辅助化疗在成人滑膜肉瘤患者中的作用仍然存在争议，尽管它被广泛应用于儿童患者。在儿童患者中没有随机证据表明接辅助化疗的儿童比未接辅助化疗的儿童存活率更高。美国斯隆·凯特琳癌症中心在2007年发表了一项回顾性研究，对101名成年滑膜肉瘤患者(>16岁)进行了对比研究。这些患者都是原发性、高级别、瘤体直径大于5cm、病灶位于四肢的滑膜肉瘤患者，均接受过计划手术治疗。多因素分析显示辅助化疗改善了远期无复发生存率。在58个月的中位随访中，接受异环磷酰胺和阿霉素治疗的患者(n=66)的4年生存率为88%，而对照组为67%。他们的结论是在高危软组织肉瘤患者中化疗有效。2014年欧洲人报道的一项包含了64例晚期滑膜肉瘤的3期临床研究结果认为，应用多柔比星单药化疗方案治疗滑膜肉瘤的效果与多柔比星加异环磷酰胺方案相当。但是单药方案副作用更低(1)。2017年欧洲多中心的一项3期随机临床研究入组了包括70例滑膜肉瘤在内的287例软组织肉瘤患者，证实了滑膜肉瘤治疗时，多柔比星加异环磷酰胺的化疗方案明显优于异环磷酰胺单药方案(2)。综上，在高危的或者转移的滑膜肉瘤患者中，一线治疗（首选治疗）方案依然是化疗，首选化疗方案是多柔比星联合异环磷酰胺。在有些患者中可以先使用多柔比星后使用异环磷酰胺。而其他的化疗药物效果不佳。滑膜肉瘤的酪氨酸激酶抑制剂治疗酪氨酸激酶抑制剂在滑膜肉瘤中有一定的活性。目前同类的已经上市的药物有十余种，包括帕唑帕尼、索拉非尼、阿帕替尼、安罗替尼、瑞格菲尼等（其中阿帕替尼、安罗替尼国产）。一般认为这些药物的效果大同小异。但帕唑帕尼（pazopanib）是唯一被FDA批准用于STS治疗的药物。在随机化III期注册研究中，帕唑帕尼应用于38例SS患者，与安慰剂相比，中位PFS改善了3个月(4.1v1.0个月)。在日本的一项回顾性研究中也观察到了类似的结果，该研究包括18名SS患者。该研究强调了气胸的风险，其他作者也描述了用帕佐帕尼治疗的SS患者胸膜/肺损伤，这可能是治疗反应的结果。有些病人对帕佐帕尼的反应出乎意料地持续了很长时间，而且非常明显（3）。2018年美国人使用索拉非尼联合达卡巴嗪治疗了11例滑膜肉瘤患者，只有一例患者达到了部分缓解（4）。这说明这两个药物治疗滑膜肉瘤效果不佳。综上，包括帕唑帕尼、索拉非尼、阿帕替尼、安罗替尼、瑞格菲尼等药物在内的这一类酪氨酸激酶抑制剂对滑膜肉瘤有一定疗效，是仅次于多柔比星、异环磷酰胺化疗的二线治疗方案。滑膜肉瘤的免疫靶向治疗2017年美国肉瘤研究联盟发表了一项随机多中心II期临床研究结果。这项研究探明了使用K药治疗软组织肉瘤的效果。其中入组了8例滑膜肉瘤患者，只有一例患者的肿瘤体积缩小了60%，其他7例均无效（5）。2018年美国人发表在LancetOncol的一篇随机的多中心II期临床研究结果显示，使用O药联合伊匹单抗治疗的4例滑膜肉瘤均无效果(6)。上述的两项研究结果可以确定PD-1抑制剂单药治疗滑膜肉瘤效果非常差。滑膜肉瘤的工程化T细胞治疗2018年，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的D’Angelo使用表达NY-ESO-1c259的工程化自体T细胞治疗晚期滑膜肉瘤患者，12例中6例疗效明显，其中一例达到完全缓解。但是这个疗法的副作用也十分严重。如果想市场化应用这种治疗方案还有很长的路要走。虽然如此，工程化T细胞疗法依然是未来治疗滑膜肉瘤的战略方向（7）。总结未转移滑膜肉瘤最佳的治疗方案是手术彻底切除。高危患者（病理3级、深部、瘤体直径>5cm）应接受术前或术后的辅助放化疗。术前或术后放疗能够有效提高治疗效果。滑膜肉瘤的首选化疗方案是多柔比星联合异环磷酰胺。在有些患者中可以先使用多柔比星，后使用异环磷酰胺。帕唑帕尼、阿帕替尼、安罗替尼等酪氨酸激酶抑制剂对滑膜肉瘤有一定的疗效。PD-1抑制剂单药治疗滑膜肉瘤效果非常差。工程化T细胞疗法是治疗滑膜肉瘤的战略发展方向。参考文献1.JudsonI,VerweijJ,GelderblomH,HartmannJT,SchffskiP,BlayJ-Y,etal.Doxorubicinaloneversusintensifieddoxorubicinplusifosfamideforfirst-linetreatmentofadvancedormetastaticsoft-tissuesarcoma:arandomisedcontrolledphase3trial.TheLancetOncology.2014;15(4):415-23.2.GronchiAF,S;Quagliuolo,V;Broto,JM;Pousa,AL;Grignani,G;Basso,U;Blay,JY;Tendero,O;Beveridge,RD;Ferraresi,V;Lugowska,I;Merlo,DF;Fontana,V;Marchesi,E;Donati,DM;Palassini,E;Palmerini,E;DeSanctis,R;Morosi,C;Stacchiotti,S;Bagué,S;Coindre,JM;DeiTos,AP;Picci,P;Bruzzi,P;Casali,PG.Histotype-tailoredneoadjuvantchemotherapyversusstandardchemotherapyinpatientswithhigh-risksoft-tissuesarcomas(ISG-STS1001):aninternational,open-label,randomised,controlled,phase3,multicentretrial.LancetOncol.2017;18(6):812-22.3.vanderGraafWT,BlayJY,ChawlaSP,etal:Pazopanibformetastaticsoft-tissuesarcoma(PALETTE):Arandomised,double-blind,placebo-controlledphase3trial.Lancet379:1879-1886,2012.4.D'AdamoDR,DicksonMA,KeohanML,etal.APhaseIITrialofSorafenibandDacarbazineforLeiomyosarcoma,SynovialSarcoma,andMalignantPeripheralNerveSheathTumors.Oncologist2018;:.DOI:10.1634/theoncologist.2018-0160.5.Pembrolizumabinadvancedsoft-tissuesarcomaandbonesarcoma(SARC028):amulticentre,two-cohort,single-arm,open-label,phase2trial.6.Nivolumabwithorwithoutipilimumabtreatmentformetastaticsarcoma(AllianceA091401):twoopen-label,non-comparative,randomised,phase2trials.7.D’AngeloSP,MelchioriL,MerchantMS,BernsteinD,GlodJ,KaplanR,etal.AntitumoractivityassociatedwithprolongedpersistenceofadoptivelytransferredNY-ESO-1c259Tcellsinsynovialsarcoma.Can-cerDiscov2018;8:944–57.

骨肉瘤好发于四肢长骨。骨肉瘤原发病灶的生长很少能够致命。约90%左右的转移性骨肉瘤会优先转移至双肺。而肺部转移灶的生长是导致骨肉瘤患者死亡的最主要原因。所以骨肉瘤患者复查时最重要的检查就是胸部CT（胸部X线片不能查看中早期转移灶）。肉瘤患者在接受包括原发灶切除和/或放化疗的综合治疗后，1年内复发/转移的概率最大。随着时间的延长，复发/转移的概率会大幅度降低。一般情况下2年后再出现复发/转移的情况较少见。目前学术上最常用“5年生存率”来代表治愈率，所以一般都是建议复查5年。 骨肉瘤肺转移后，如果积极治疗，就必须想办法进行肺部转移灶的手术切除。如果肺部手术能够切除全部的转移灶，使患者达到“无瘤状态”，那么治愈的可能性就非常大。肺部转移灶手术切除的疗效如何？这个问题应该是肺转移骨肉瘤患者和治疗这个病的医生们十分关心的。我们通过PUMED检索了最近几年的所有英文文献，发现有关这类患者的研究报道还比较少。但还是有一些文献对这个问题进行了详细的统计分析。下面就是这些文献的汇总。一文献1： 2019年日本人的研究，回顾性分析了44例接受肉瘤肺转移灶切除术的患者的资料，认为：1、这些患者的五年生存率43.5%；2、不完全切除、转移灶直径最大的> 2 cm和无病间隔小于12个月与生存率较差有关；3、肺部转移灶的重复切除效果更好。参考文献：Yamamoto Y,Kanzaki R,Kanou T,et al. Long-term outcomes and prognostic factors of pulmonary metastasectomy for osteosarcoma and soft tissue sarcoma.Int J Clin Oncol 2019;:.DOI:10.1007/s10147-019-01422-0.二文献2： 2017年韩国人回顾性分析了126转移性骨肉瘤患者的资料，认为：未接受转移瘤切除(P<0.001)、转移前局部复发(P=0.016)、肺外转移(P=0.006)、术前化疗组织学反应差(P= 0.047)是导致这些患者难以治愈的重要因素。肺部转移灶切除是提高这类患者治愈率最重要因素。参考文献：Kim W,Han I,Lee JS,et al.Postmetastasis survival in high-grade extremity osteosarcoma: A retrospective analysis of prognostic factors in 126 patients.J Surg Oncol 2018;117:1223-1231.DOI:10.1002/jso.24963.三文献3： 2015年印度人回顾性分析了102例初诊（第一次去医院确诊）时就已经出现转移的骨肉瘤患者的资料。这些患者均接受了标准方案化疗和原发灶的手术切除，以及转移灶的手术切除（如果可以的话）。这些患者的五年生存率只有28%。他们认为转移灶数量大于3个是导致治疗效果差的重要指标。参考文献：Nataraj V,Rastogi S,Khan SA,et al.Prognosticating metastatic osteosarcoma treated with uniform chemotherapy protocol without high dose methotrexate and delayed metastasectomy: a single center experience of 102 patients.Clin Transl Oncol 2016;18:937-944.DOI:10.1007/s12094-015-1467-8.四文献4： 2015年英国人报道了一组80例转移性肉瘤患者了回顾性分析结果。这篇文献的结果显示：从2007年8月至2014年1月，66例转移性肉瘤患者共行肺转移瘤切除术80次。14例患者接受了双侧肺转移灶切除手术，48例(73%)采用胸腔镜手术。切除转移瘤的中位数为3(范围为1-9)个。肺部转移灶切除后再次复发是导致预后不良的重要因素。他们的统计结果显示不同肉瘤病理类型（骨肉瘤VS软组织肉瘤）、病理学分级（高恶性VS低恶性）、转移部位（单肺VS双肺，肺部VS肺部和其他部位）之间的治愈率没有显著差异。他们的结论是：在选定的患者中，肺转移瘤切除术是安全的，可以获得良好的中期生存率。转移灶切除术后复发的患者预后较差。参考文献：Okiror L,Peleki A,Moffat D,et al.Survival following Pulmonary Metastasectomy for Sarcoma.Thorac Cardiovasc Surg 2016;64:146-149.DOI:10.1055/s-0035-1546430.五文献5： 2018年埃及人发表的一篇包括99例接受了肺转移灶切除术的骨肉瘤患者的回顾性研究结果认为：肺转移发生的时间是骨肉瘤患者中一个重要的预后因素。化疗期间发生转移的患者存活率最低。肺部转移灶数量越少预后越好。参考文献：Ahmed, G;Zamzam, M;Kamel, A;Ahmed, S;Salama, A;Zaki, I;Kamal, N;Elshafiey, M; Effect of timing of pulmonary metastasis occurrence on the outcome of metastasectomy in osteosarcoma patients.[J].J Pediatr Surg.2019,54(4):775-779.六文献6： 2018年土耳其人回顾性分析了69例接受了肺部转移灶切除术的骨肉瘤患者的资料。认为肺部转移灶的部位、转移灶数量、切除范围是影响这类患者生存期的重要因素。转移灶位于肺周、数量小于3个、切除范围大的患者预后较好。参考文献：zdil A,Tekneci AK,Dkümcü Z,et al.Pulmonary Metastasectomy of Sarcoma: Is the Ratio of Surgical Margin to Nodule Size a Prognostic Factor?Thorac Cardiovasc Surg 2018;:.DOI:10.1055/s-0038-1670688.综上所述，我们可以总结：1、骨肉瘤肺部转移后如果积极治疗仍然有20-30%的五年生存率；2、肺部转移灶的全部切除，是肺转移骨肉瘤患者的最佳治疗方法；3、转移灶位于肺的外周、转移灶数量较少、转移灶直径较小、肺部转移发生较晚、不伴复发、转移灶的多次手术切除等是预后好的重要影响因素。总之，每一个肺转移的肉瘤患者的情况都不一样，都需要根据他/她的实际情况选择个体化的治疗方案。不抛弃、不放弃、不盲动才是正确的。

四肢和躯干的软组织肿瘤代表了广泛的病理诊断，最常见的是良性病因，包括脂肪瘤和周围神经肿瘤。虽然这些良性实体可以通过主动监测来管理，但由于患者的偏好和确保组织诊断，通常建议切除。软组织肉瘤(STS)在所有软组织肿块中的真实发病率尚不清楚，但在2024年，大约有13,000名新肉瘤患者将被诊断出来，主要发生在四肢和躯干。STS的检查包括影像学成像和多学科治疗计划的活检，包括在选定的病例中考虑放射治疗(RT)和全身化疗，由于疾病罕见，在评估软组织肿块时，对STS的怀疑概率通常很低，据估计，STS的非计划切除(UE)发生率高达50%，通常在非肿瘤性切除的情况下，显微镜(R1)或宏观(R2)边缘呈阳性。STS的最佳手术治疗包括广泛切除1-2厘米的临床和影像学正常组织，以改善阴性(R0)边缘。即使采用多模式治疗，计划外的R1切缘仍会增加局部复发的风险包括放射治疗。2因此，UE后建议广泛再切除±RT以改善局部控制。然而，对于所有接受宏观完全UE的患者，系统再切除的概念最近受到了挑战，因为再切除可能与功能下降有关，因为需要更大的软组织切除和复杂的整形手术伤口闭合。此外，再切除标本中残留肉瘤概率变化很大，高达67%的患者在再切除标本中没有残留肉瘤的证据，3尤其是术前RT治疗后，这表明在很大一部分患者中可能存在过度治疗。最后，尽管未接受再切除的患者局部复发率可能更高，但局部复发是否与总生存率降低有关尚不清楚5,6鉴于目前对STSUE患者的最佳治疗存在争议，本报告的目的是强调当前可获得的支持和反对STS宏观完全UE后系统再切除的数据。正方:何时切除，何时切除治疗STS的主要方法仍然是手术切除并留有足够的切缘。虽然对于STS病例，无论是新辅助治疗还是辅助治疗，都可以选择性地考虑组织学特异性化疗和放疗，但在可行的情况下，两者都不能替代肿瘤适宜的手术。不幸的是，UE在四肢STS治疗中太常见了。据报道，在全球范围内，这一比率从18.2%到52%不等。7,8一般来说，这些更常见于专业肉瘤治疗中心之外，与其发生相关的因素包括较小的肿瘤和浅表的位置。在一项来自荷兰的2187名患者的大型当代注册数据库研究(2016-2019)中，与计划切除(PEs)相比，UESTSs尺寸≤5cm的可能性高出43%(60.9%对42.7%)，体表位置的可能性高出36%(84.3%对62%)。考虑到这两个临床因素与更好的预后相关，因此，在一系列报道的临床结果(包括局部无复发生存期、远处无转移生存期和总生存期)中，可能非计划手术与PE比较有利，这可能并不奇怪。8然而，考虑到可能与UE肿瘤相关的显著选择偏倚，因此，不应将此解释为适当降低UE肿瘤手术升级的支持依据。残留病变通常是在UESTS再切除时发现的。在约翰韦恩诊所的一项队列研究中，90例临床推定全部但计划外的肉瘤切除的患者，确定的宏观残留病率为48.9%;而且，尽管频繁使用新辅助多模式治疗(动脉内化疗和放疗)，仍发现这比率较高。在纪念斯隆-凯特琳癌症中心的1092例原发性四肢STS患者中，发现407例UE，其中39%有显微残留病变。10虽然UE病例发生在浅表部位的可能性(39%vs12%)超过三倍，但UE的再手术与无病生存率的提高独立相关，即使在调整了临床病理变量(如年龄、深度、分级、大小、边缘状态和组织学)后也是如此。因此，作者建议对四肢STS的UE自由使用再切除。常规UE再切除似乎是大多数肉瘤专家支持的建议。在2022年的第一届肉瘤科学共识会议上，来自12个欧洲国家的专家小组成员，对49名投票小组成员对无剩余宏观肿瘤的UE管理的建议进行了调查，只有12%的人建议不进一步手术切除作为后续治疗的一部分，推荐的最常见的方法是再切除加放疗(45%)。在伴有肉眼残留病变的PE患者中，只有2%的专家组成员推荐单独放疗而不进一步切除，而相当大比例的专家组成员推荐化疗作为多模式治疗的一部分，但在治疗顺序上没有具体的共识。当然，反对UE肉瘤常规再切除的主要理由是根治性切除可能导致显著的发病率。随着我们对肿瘤生物学的理解的提高，以及各种癌症的全身疗法的出现，各种癌症类型已经有了一致的和受欢迎的努力来降低手术的广泛性。在MDAnderson癌症中心对67例因UE再次切除四肢STS的患者进行的一系列研究中，67%的患者无残留疾病，45%的患者出现伤口并发症，其中15%为严重伤口并发症值得注意的是，70%的患者接受了围手术期治疗，67%的患者接受了新辅助放射治疗。放射治疗是发现与伤口并发症独立相关的重要因素。因此，在本研究队列中，再切除本身与术前放疗(例如，浅表肿瘤位置的较高发生率)在多大程度上导致了伤口并发症较高的发病率尚不清楚。前瞻性随机试验数据显示，新辅助放疗的四肢STS伤口并发症发生率高达35%，显著高于辅助放疗(17%)STS的UE仍然是一个重大的临床挑战，可能最重要的讨论应该集中在如何在全球范围内降低这种临床发生率，提高临床医生对可能代表肉瘤的软组织肿块的认识和教育。毫无疑问，这将改善患者治疗，同时降低发病率和医疗成本。然而，在UE的情况下，默认不应该是不手术，而是在可行的情况下，在合理的发病率下，由经验丰富的外科医生常规提供适当的肿瘤手术。残留肿瘤率实在太高了，即使在前期多模式治疗的情况下，也不应该提倡非手术方式。尽管如此，对于选择性使用多模式治疗，特别是对于预后良好的肿瘤的UE，在广泛切除是可行的情况下，以及在治疗的排序中，可以而且应该仔细考虑，以减轻治疗的发病率。在一个越来越关注精确手术的时代，UE仍然是一个临床场景，精确并不意味着削减。反对尽管越来越多的人认识到，STS的UE仍然是一个全球性问题，影响着高收入和低收入国家的患者，无论其保险状况或是否靠近转诊中心。7,8,13,14在宏观上完全无计划的STS切除术后出现的患者，是否监测或系统地重新切除肿瘤床仍然是外科肿瘤学家面临的共同困境。与其提倡反射性的、系统性的表面再切除，我们主张避免潜在不必要手术的发病率，同时仍然仔细监测和干预，如果最终有必要的话。这种方法需要与患者进行细致入微的个性化讨论，并充分考虑他们的观点。再切除的病变可能导致巨大的缺陷，需要大量额外的软组织重建，容易出现高伤口并发症率.15–17同时，再切除并不是根除疾病的保证;即使有广泛的肿瘤床再切除和辅助放疗，在初始处理不当的高级别软组织肉瘤患者中，局部复发率高达34%，由于初始肿瘤的解剖范围不清楚，并且经常缺少先前非肿瘤性切除的重要细节，因此边缘可能经常保持阳性。而几乎同样常见的是，在再次切除的标本中可能没有发现残留疾病的证据。3,18一项大型回顾性比较研究发现，虽然与监测相比，系统性再切除确实改善了局部控制，必要时可以延迟再切除，但对局部控制的治疗效果很小;为防止1例局部复发，需要5例以上的患者接受系统性再切除的发病率。值得注意的是，在转移风险、总生存期或截肢方面没有发现差异。6在78例患者的研究中，不进行再切除的放射治疗对UE后的患者有效，5年和10年的局部控制率分别为88%和86%，其中超过三分之一的患者边缘大体阳性。19虽然监测策略的细节是正在进行的研究的主题，但仔细监测临床体征和症状以及影像学检查可以早期发现复发性疾病。20,21对患者进行关于如何发现局部复发的教育，使患者能够在他们的治疗中发挥积极作用，并可以加强医患关系。先进的MRI序列，如弥散加权成像和动态对比增强，可以帮助区分复发性肉瘤与术后反应性改变或纤维化形成，进一步减少不必要的干预理想情况下，肉瘤患者在出现时应由外科医生恰当地参照肿瘤学原理进行诊治。然而，一旦猫从众所周知的袋子里被放出来，一种选择性的方法，只在适当的时候使用仔细的监测和干预，有助于防止进一步的伤害。总结局部STS的多学科管理在过去的40年里发生了巨大的变化。1982年，美国国家癌症研究所(NCI)进行了一项改变实践的随机试验，该试验表明，与历史上典型的截肢相比，与保留肢体手术加RT治疗的患者无病生存期和总生存期没有差异，作为局部STS治疗的基石，广泛切除阴性边缘(理想情况下为1-2厘米的正常组织)。不幸的是，STS的UE是一个持续存在的问题，UE后的最佳治疗仍然存在激烈的争论，但人们一致认为，适当的肿瘤切除(理想的是在多学科肉瘤中心进行)是理想的最佳结果。当考虑对UE患者进行主动监测时，重要的是要考虑患者和肿瘤相关因素进行个性化决策。例如，有失访风险的患者可能通过预先再切除得到更好的服务。对于复发可能导致肢体或生命丧失的关键解剖部位，也应强烈考虑再切除。此外，考虑组织学亚型是很重要的，因为局部复发的风险是高度可变的，基于亚型，包括黏液纤维肉瘤和滑膜肉瘤随着高质量前瞻性数据的发展，UE的最佳治疗方法不断发展，很明显，减少STS的UE数量可以立即产生影响。虽然绝大多数软组织肿瘤是良性的，但大于3cm的软组织肿块，固定的，或注意到大小在变化，应进行术前检查，包括超声(至少)评估有关放射学特征(不规则边界，异质性等)。如果出现，应及时进行MRI和穿刺活检等先进影像学检查，以进行组织病变诊断，并考虑在切除前转诊至肉瘤中心。最终，STS患者的多学科管理，包括专业外科肿瘤学，内科肿瘤学，放射肿瘤学，病理学和诊断成像，是至关重要的，对于宏观完整UE患者的最佳管理方法需要在个体基础上进行评估，以达到最佳的肿瘤学和患者报告的结果。

骨与软组织肉瘤治疗的背景晚期肉瘤的全身治疗方法只有化疗、靶向治疗和PD-1抑制剂治疗。其中化疗和血管靶向药物治疗效果明确。但这两种治疗只能提供短期的疾病控制。因为缺乏更有效的全身治疗方法，晚期肉瘤患者的总生存期十分有限。PD-1抑制剂是目前恶性肿瘤治疗最热最前沿的治疗方法之一。目前国内已经正式批准上市的PD-1抑制剂有四种，分别是进口的帕博利珠单抗（pembrolizumab，俗称“K药”）、纳武利尤单抗（Nivolumab，俗称“O药”），和国产的君实生物和信达生物生产的两种药。目前河南省肿瘤医院能够买到的有两种进口药和君实生产的国产药。PD-1抑制剂是一种广谱的抗肿瘤药物，在某些恶性肿瘤如霍奇金淋巴瘤、恶性黑色素瘤中有奇效，一部分晚期的患者能够被治愈。目前国内批准上市的四种PD-1抑制剂的获批瘤种分别是非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤。许多晚期的肉瘤患者十分关心一个问题：这种药治疗肉瘤的效果如何？因为肉瘤是一种罕见病，目前还没有高质量的关于国产PD-1抑制剂治疗肉瘤效果的研究结果。但是老外们已经深入研究过O药和K药治疗骨与软组织肉瘤的疗效。一K药治疗肉瘤的研究：下图是2017年10月发表的K药治疗骨与软组织肉瘤的多中心二期临床研究结果。这项研究由美国的医务人员完成。 在这项双队列、单臂、开放标签、II期研究中，研究者从美国肉瘤研究联盟(SARC)的12个学术中心招募软组织肉瘤或骨肉瘤患者。所有患者每3周静脉注射200 mg pembrolizumab治疗。主要终点是研究者评估的客观反应。接受至少一剂pembrolizumab的患者纳入安全性分析。在2015年3月13日至2016年2月18日期间，共登记了86例患者，其中84例接受了pembrolizumab治疗(每个疾病组42例)，其中80例可评估疗效(每个疾病组40例)。中位随访时间为17·8个月(IQR 12·3 - 19·3)。40例软组织肉瘤中有7例(18%)有客观反应，其中4例(40%)为未分化多形性肉瘤，2例(20%)为脂肪肉瘤，1例(10%)为滑膜肉瘤。平滑肌肉瘤(n=10)患者无客观反应。40例骨肉瘤患者中有2例(5%)有客观反应，包括22例骨肉瘤患者中的1例(5%)和5例软骨肉瘤患者中的1例(20%)。13例尤文氏肉瘤患者均无客观反应。最常见的3级或更严重的不良事件是贫血(6[14%]),淋巴细胞计数减少(5[12%]),和血小板计数减少(3[7%])。在骨原发肉瘤组, 9例(11%)患者(骨肉瘤组5例[12%]，软组织肉瘤组4例[10%])发生了紧急严重不良事件(SAEs)，其中5例发生了免疫相关的SAEs，包括2例肾上腺功能不全、2例肺炎和1例肾炎。作者的结论：K药在未分化多形性肉瘤或去分化脂肪肉瘤患者中具有显著的临床活性。在骨原发肉瘤患者中效果十分差。二O药治疗肉瘤的研究：下图是2018年1月发表的O药治疗骨与软组织肉瘤的多中心二期临床研究结果。这项研究也是由美国的医务人员完成。 在这项研究中，研究者研究了O药（nivolumab）单独或联合ipilimumab（伊匹单抗）治疗局部晚期、不可切除或转移性肉瘤的活性和安全性。O药和伊匹单抗分别是针对PD-1和CTLA-4的单克隆抗体。患者以非盲的方式分配治疗，因为该试验作为两个独立的、非对比的2期试验进行。入组患者通过动态分配算法(1:1)，每2周静脉注射nivolumab 3 mg/kg，或nivolumab 3 mg/kg加ipilimumab 1 mg/kg，共4次。此后，所有患者每2周接受nivolumab单药治疗(3 mg/kg)，疗程长达2年。主要终点是局部晚期不可切除或转移性软组织肉瘤患者达到确定的客观反应的比例。在2015年8月13日至2016年3月17日期间，来自美国15个地区的96名患者接受了筛查。85名符合条件的患者被分配接受nivolumab单药治疗(43名患者)或nivolumab加ipilimumab治疗(42名患者)。在前76例符合标准的患者(每组38例)中，根据协议规范进行主要终点分析。nivolumab组的确诊应答数为2例(38例患者中5% [92% CI 1-16])，nivolumab + ipilimumab组的确诊应答数为6例(38例患者中16%[7-30])。最常见的3级或更严重的不良事件是贫血(四个(10%)病人),淋巴细胞计数减少(三个[7%]),和疼痛、胸腔积液、呼吸衰竭、二级良性肿瘤,和尿路梗阻(两个(5%)病人)。42例接受单药治疗的患者中有8例(19%)发生严重的治疗相关不良事件，42例接受联合治疗的患者中有11例(26%)发生严重的治疗相关不良事件，包括贫血、厌食、脱水、血小板计数下降、腹泻、疲劳、发热、肌酐升高、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、低钠血症、疼痛、胸腔积水和瘙痒。没有与治疗相关的死亡。研究者的结论：单用Nivolumab治疗肉瘤效果差。Nivolumab联合ipilimumab在某些肉瘤亚型（平滑肌肉瘤、黏液纤维肉瘤、未分化多形性肉瘤、血管肉瘤）中的疗效和安全性可与目前可用的治疗方案相媲美。 综上我们可以推断：1、虽然都是PD-1抑制剂，但是不同厂家生产的药物对不同肿瘤的疗效有差异；2、单用PD-1抑制剂在未分化多形性肉瘤患者中效果非常好，但在其他类型肉瘤（尤其是骨原发肉瘤）中效果一般甚至无效；3、PD-1抑制剂与化疗、血管靶向药物的联合使用会是以后的研究重点。参考文献：1. Tawbi, HA; Burgess, M; Bolejack, V; et al.Pembrolizumab in advanced soft-tissue sarcoma and bone sarcoma (SARC028): a multicentre, two-cohort, single-arm, open-label, phase 2 trial.[J].Lancet Oncol.2017,18(11):1493-1501.2. D'Angelo, SP; Mahoney, MR; Van Tine, BA; et al.Nivolumab with or without ipilimumab treatment for metastatic sarcoma (Alliance A091401): two open-label, non-comparative, randomised, phase 2 trials.[J].Lancet Oncol.2018,19(3):416-426.

浅谈脂肪肉瘤1、 什么是脂肪瘤和脂肪肉瘤？这类疾病常见吗？脂肪瘤是最为常见的一类良性肿瘤，表现为全身皮下质软、活动度好、边界清楚的肿块，以四肢、胸背部多见。一般直径小于5cm，生长缓慢，见于各种年龄段，但青壮年多见，很少转化为恶性。而脂肪肉瘤是一类来源于脂肪细胞的恶性软组织肿瘤。常见于四肢深层、胸壁和腹腔等部位。一般直径大于5cm。发病年龄的高峰期在50-70岁之间，约占成年人恶性软组织肿瘤的20%。脂肪瘤一般不会演变为脂肪肉瘤。两者的主要区别见下表2、脂肪肉瘤病理分型及特点脂肪肉瘤目前主要的病理亚型有三类：最常见的一类是高分化脂肪肉瘤（又叫不典型性脂肪瘤）及对应的去分化脂肪肉瘤；第二类是粘液性脂肪肉瘤及圆细胞型脂肪肉瘤；第三类是多形性脂肪肉瘤。其中恶性程度较低的是高分化、粘液性脂肪肉瘤，恶性程度较高的的去分化、圆细胞型和多形性脂肪肉瘤。特点：高分化脂肪肉瘤主要生长在腹膜后、四肢尤其是大腿后侧等部位，临床表现为局部反复生长的、质软的软组织肿块，手术难以彻底切除，但很少发生转移。该型脂肪肉瘤根据组织标本和病理学表现又分为脂肪瘤型、硬化型和炎症性三个亚型。主要表现是染色体12q13-15区域有显著的基因组异常，此区域基因包括CDK4 ，MDM2,HMGA2(12q14.3)1，CPM(12q15)，SAS/TSPAN31(12q14.1)2，YEATS4(12q15)等。临床上主要的确诊手段是检查MDM2、CDK4基因及相应的融合蛋白。去分化脂肪肉瘤是由高分化脂肪肉瘤演变而来的，主要发生在腹膜后。病理学表现为在分化良好的脂肪组织内灶状分布的呈粘液样或多形性的恶性肿瘤细胞。去分化脂肪肉瘤除高分化脂肪肉瘤分子病理特征外，也有其特征性的基因组异常，特别是在1p32以及6q23区域，其代表性基因包括JUN(1p32.2)以及ASK1(6q23.3) 粘液性脂肪肉瘤和圆细胞型脂肪肉瘤约占脂肪肉瘤的40%，临床表现为无痛性肿块。典型特征是肿瘤富含粘液基质。>95%的患者存在t(12;16)(q13;p11) 染色体易位，形成 FUS-DDIT3 融合基因 (也称为 TLS-CHOP 融合基因),；偶尔t(12;22)(q13;q12)，形成EWSR1-DDIT3融合基因。 多形性脂肪肉瘤属于高度恶性肿瘤，约占脂肪肉瘤的5%。多发生于老年人和肢体的深部间隙。主要特征是肿瘤细胞形态多形，肿瘤容易发生出血和坏死，容易发生肺部转移。  3、脂肪肉瘤的外科治疗手术彻底切除是所有类型脂肪肉瘤治疗的首要选择。为减少术后肿瘤复发，对非典型性脂肪瘤要求在肿瘤包膜外完整切除肿瘤。高分化脂肪肉瘤要求在肿瘤外2cm正常组织内切除切除肿瘤（重要血管、神经周围除外）。腹膜外高分化脂肪肉瘤建议肿瘤外完整切除，但不建议切除相邻的正常脏器。对肾脏周围的肿瘤，可以切除肾脏包膜。对复发的患者，可再次彻底切除或减瘤手术，目的是减轻患者症状。4、放疗的作用对不同亚型的作用不同，且不同部位的脂肪肉瘤对放疗的要求也不同。对肢体的高分化脂肪肉瘤，由于局部复发率低，复发后再手术的机会大，一般不建议放疗；腹膜后的高分化脂肪肉瘤，由于发展缓慢，且没有压迫症状，也不建议放疗。但对腹膜后的去分化脂肪肉瘤，由于术后复发率在90%以上，因此放疗应早期应用。粘液性脂肪肉瘤对放疗相对敏感，且术后复发的风险相对较高，因此建议围手术期尽早开始放疗治疗，尤其是发生在脊柱、骨盆等手术难以彻底切除的部位，放疗意义更加显著。         对多形性脂肪肉瘤，放疗的作用也是毋容置疑的。5、化疗的作用高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤对阿霉素-异环磷酰胺（AI）的化疗方案基本无效，因此不建议化疗；多形性脂肪肉瘤的肿瘤学特性与多形性未分化肉瘤（UPS）比较接近，因此建议给予AI辅助化疗；国内外研究表明，新辅助化疗和辅助化疗对粘液性脂肪肉瘤有效。由于粘液性脂肪肉瘤更容易发生肺、淋巴结、骨等转移，因此对于青年、具有高危因素（直径大于5cm、筋膜下、病理分级G3）的粘液性/圆细胞型脂肪肉瘤，目前强烈建议给予术前新辅助及术后辅助化疗。对转移性脂肪肉瘤，首选阿霉素、异环磷酰胺单药或联合的化疗方案，有效率在50%左右。如果前期化疗耐药，可以使用新型化疗药——曲贝替定、艾瑞布林等。既往研究表明，后两种药物可以不同程度增加患者的PFS和OS。但吉西他滨和多西他赛对脂肪肉瘤效果欠佳，不建议使用。虽然高分化/去分化脂肪肉瘤的CDK4和MDM2表达阳性率较高，但临床应用CDK4抑制剂和MDM2抑制剂的有效率在10%以下，而且MDM2抑制剂对骨髓抑制显著，因此目前并不做常规推荐使用。6、脂肪肉瘤的预后脂肪肉瘤的预后与组织亚型、肿瘤的病理分级、肿瘤生长部位相关。肢体部位的高分化脂肪肉瘤容易彻底切除，因此获得根治的机会较多。相反，腹膜后的去分化脂肪肉瘤难以彻底切除，辅助放化疗效果欠佳，因此预后相对较差。粘液性脂肪肉瘤对放化疗相对敏感，因此配合手术治疗尽早应用可以提高肿瘤的局控率，减少远隔转移率。高分化/去分化脂肪肉瘤目前手段匮乏，对放化疗敏感性差。但肿瘤突变载荷大（高TMB）、微卫星结果不稳（MSSI），因此后续的免疫治疗可能会有效果。 参考文献1、Yang,L.,Chen,S.,Luo,P.,Yan,W.&Wang,C.Liposarcoma:AdvancesinCellularandMolecularGeneticsAlterationsandCorrespondingClinicalTreatment. JCancer 11,100–107(2020).2、Tfayli,Y.,Baydoun,A.,Naja,A.S.&Saghieh,S.Managementofmyxoidliposarcomaoftheextremity. OncolLett 22,596(2021)3、Chamberlain,F. etal. Pharmacotherapyforliposarcoma:currentandemergingsynthetictreatments. FutureOncol 17,2659–2670(2021)4、Nishio,J.,Nakayama,S.,Nabeshima,K.&Yamamoto,T.BiologyandManagementofDedifferentiatedLiposarcoma:StateoftheArtandPerspectives. JClinMedicine 10,3230(2021)5、Anderson,W.J.&Jo,V.Y.PleomorphicLiposarcoma:UpdatesandCurrentDifferentialDiagnosis. SeminDiagnPathol 36,122–128(2019) 

血管肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤亚型，被认为起源于血管或淋巴管内皮细胞。血管肉瘤占所有肉瘤的比例不到1%，每年每100万人中只有2 - 3例新发病例。血管肉瘤侵袭性强，总体预后差，中位总体生存期30 ~ 50个月，5年生存率10 ~ 50%。血管肉瘤的罕见性和遗传异质性使其难以设计大型临床试验，所以建立对这种肉瘤的治疗指南以及开发新的治疗方法一直具有挑战性。虽然大多数血管肉瘤病例是自发发生的，但已经确定了几个危险因素。这些包括接触有毒物质（氯乙烯、二氧化钍、砷、合成代谢类固醇）、先前的放射治疗、手术或放射治疗后出现的慢性淋巴水肿(Stewart-Treves综合征)，以及若干遗传综合征，包括NF-1(神经纤维瘤病)、BRCA1和BRCA2的突变、IDH1 (Maffucci综合征)和PIK3CA (Klippel-Trenaunay综合征)。血管肉瘤可发生于身体任何部位，但约60%发生于皮肤或浅表软组织，其余发生于较深的间充质组织或脏器。最常见的部位包括头部和颈部、胸部、内脏和四肢，并可进一步细分为原发性或继发性血管肉瘤，这些肿瘤发生在先前的放疗场或淋巴水肿组织中。皮肤血管肉瘤最常见于老年患者的头部和颈部，可能与高日照有关。放射相关血管肉瘤已在接受大范围霍奇金淋巴瘤放疗的患者中被发现，而且越来越多的乳腺癌患者治疗后再次罹患血管肉瘤，这可能是由于放疗是乳腺癌保乳治疗的一部分。放疗与血管肉瘤发展之间的中位间隔为7年。由于早期皮肤血管肉瘤常见的紫色丘疹性病变与血管瘤相似，且初期生长可能具有潜在的危险性，因此诊断延迟导致治疗困难。外科广泛切除是治疗未转移血管肉瘤的主要方法，但在某些部位具有很大挑战性，如头部和颈部。此外，血管肉瘤浸润性强，常在原发灶外未发现卫星病灶，难以获得隐性手术切缘，导致局部复发频繁。与大多数软组织肉瘤不同的是，组织学分级作为血管肉瘤预后因素的可靠性较低。为了提高这些具有挑战性的疾病的治疗效果，应该考虑采用包括放疗和全身化疗以及手术在内的多种治疗方法。局部可切除血管肉瘤的治疗虽然局部可切除血管肉瘤的唯一治疗方式是手术切除，但根据一些回顾性研究，添加放疗可能会提高局部控制和生存率。在一份67例血管肉瘤患者的报告中，在手术后加入放疗后，局部控制和PFS明显改善，但没有生存益处。在另一个48例头颈部血管肉瘤回顾性分析中，,病人手术加放疗的两年生存期是45.8%。那些仅接受手术或放射治疗的患者2年生存期是11.1%。手术和放疗均未接受的病人的2年生存期是0%。相比之下，在另一组72例单一机构治疗的血管肉瘤患者中，43例患者在诊断时接受了手术治疗。与只接受放疗或化疗的患者相比，接受手术治疗的患者生存率更高。在另一组69例局限性血管肉瘤患者中，19%的患者曾接受过乳房放疗。大多数这类患者接受了乳房切除术，没有再次放疗。与非放射相关的血管肉瘤相比，无复发生存率(RFS)无差异，中位RFS为37个月。总的来说，由于在选择单独手术患者和辅助治疗患者时存在固有的选择偏见，因此很难解释回顾性数据。无论如何，对于局限性血管肉瘤，治疗标准仍然是明确的手术切除，加上放射治疗可能至少会给局部控制带来一些好处，尤其是在手术范围较窄的情况下。虽然没有确切的数据支持辅助化疗后无复发或生存期的改善，但是考虑到晚期或转移性血管肉瘤患者化疗后的显著反应，新辅助化疗可能被认为是不可切除患者的一种手术选择。这需要进一步的前瞻性试验来了解辅助治疗策略的任何长期潜在益处。转移性血管肉瘤患者的治疗由于血管肉瘤的高侵袭性，约20-30%的患者会出现转移性疾病，约50%的局限性疾病患者会在较晚的时间发生转移。虽然对于转移性血管肉瘤的全身化疗还没有确定的治疗标准，但有几种活性细胞毒性和靶向治疗方案可以非常有效，但总的来说，转移性血管肉瘤治愈的可能性极小，而且往往是致命的。进一步的研究需要确定明确的遗传或临床生物标志物，以帮助进一步确定血管肉瘤患者的个体化最佳治疗方法。多柔比星 目前，以多柔比星为基础的治疗方案被认为是高级别软组织肉瘤的一线治疗方案。最近对11个前瞻性EORTC临床试验的一线多柔比星保留方案的血管肉瘤患者进行的合并分析显示，与其他肉类组织学结果相似。在纳入分析的2665例患者中，108例患者发生血管肉瘤，其反应率(RR)为25%(27/108)，而其余肉瘤患者的反应率为21%。血管肉瘤患者中位生存期（mPFS）为4.9个月，而其他肉瘤患者中位PFS为4.3个月。血管肉瘤患者的总生存期（OS）为9.9个月(95% CI 8.3-12.3)，其他肉瘤患者OS为12.0个月(95% CI 11.6-12.5) (HR = 1.08, 95% CI 0.87-1.35);p = 0.49)。血管肉瘤患者的1年生存率仅为41%，而其他肉瘤患者的1年生存率为50%。重要的是，与单剂多柔比星相比，多柔比星和异环磷酰胺联合使用可改善PFS (HR 0.53, 95% CI 0.33-0.86;对于血管肉瘤患者p = 0.010)。同样，单因素分析表明，与单剂多柔比星相比，阿霉素和异环磷酰胺与改善OS相关(HR 0.53, 95% CI 0.32-0.90;p = 0.018)。聚乙二醇脂质体阿霉素(PLD)与传统阿霉素相比具有良好的毒性，在某些肉瘤中是一种很有吸引力的选择。PLD在血管肉瘤中的应用经验有限，但在一些小型研究中已取得了良好的结果。在6例接受PLD治疗的血管肉瘤患者的回顾性研究中，3例获得部分反应(PR)，2例获得稳定的疾病(SD)[28]。在D ' Angelo等人的一项研究中，21名患者接受了PLD治疗，总有效率(ORR)为33%。最后，在对血管肉瘤患者14年的回顾性分析中，11例PLD治疗的患者显示中位PFS为4.2个月[24]。因此，PLD可能是一种合理的策略，特别是对于不能耐受阿霉素更强毒性的血管肉瘤患者。紫杉醇与几乎所有其他肉瘤亚型相比，血管肉瘤对紫杉烷类药物特别敏感。紫杉醇单药治疗被认为是血管肉瘤的有效治疗方法，常用于转移性疾病的一线或二线治疗。在一个二期临床研究中，30例接受紫杉醇每周治疗一次的血管肉瘤患者的整体反应率（ORR）为19%，mPFS为4个月，OS为8个月。另一项回顾性研究包括32例晚期血管肉瘤患者，每星期或每3周用紫杉醇治疗一次。本研究的ORR为62%，中位PFS为7.6个月。然而，40%的患者曾接受过以多柔比星为基础的治疗方案。在一项较小的回顾性研究中，9名患者仅接受紫杉醇治疗，大多数患者每3周接受紫杉醇治疗，ORR为89%，中位PFS为5个月。在该研究中，9名患者中有4名也在之前接受了多柔比星化疗。临床前数据显示血管内皮生长因子(VEGF)和受体在血管肉瘤中的过表达，抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗在23例血管肉瘤患者的II期试验中产生了温和的反应。23例患者中有2例达到PR，另有11例为SD。考虑到单药紫杉醇的疗效，一项临床研究进行了50例血管肉瘤患者接受每周紫杉醇或紫杉醇联合贝伐单抗治疗。令人惊讶的是，单药紫杉醇组的ORR达45.8%，而联合用药组的ORR却降低到28.0%。两组的PFS相似(6.6个月)，而紫杉醇组的OS较联合组(15.9个月)更长(19.5个月)。在接受贝伐单抗治疗的患者中，有10个3级或4级不良事件的毒性要高得多。作者推测，至少在一定程度上，这一差异可能是由于前一项试验中有较多的放射相关性血管肉瘤患者，这表明与新生血管肉瘤相比，放射相关性血管肉瘤可能对化疗更敏感。吉西他滨联合多西他赛是大多数肉瘤亚型的二线化疗方案，在许多肉瘤研究中证实，吉西他滨联合多西他赛的PFS和OS优于单纯吉西他滨。然而，另一项关于转移性或复发性平滑肌肉瘤的随机II期试验显示，与吉西他滨/多西紫杉醇联合治疗相比，单药吉西他滨治疗效果相似。在血管肉瘤中，对25例单药吉西他滨治疗的患者的回顾性研究显示，ORR为64%，mPFS为7个月，OS为17个月。在吉西他滨/多西紫杉醇联合贝伐单抗的II期单臂开放标签试验中，纳入试验的5例血管肉瘤患者中，有3例患者反应较好。考虑到在ANGIOTAX PLUS研究中观察到的在紫杉醇中添加贝伐单抗的危害，这些发现是令人惊讶的，并且需要进一步的研究来确定贝伐单抗与含吉西他滨的联合使用的影响。目前还不清楚多柔比星和紫杉醇联合化疗的最佳选择和顺序。一些研究表明，在头颈部皮肤血管肉瘤和辐射相关血管肉瘤中紫杉烷类药物的反应更高，然而，这在所有研究中并不一致。迄今为止，在血管肉瘤患者中还没有紫杉烷类药物和基于蒽环类药物的方案之间的前瞻性、面对面的比较试验。一些回顾性研究表明，两种主要的血管肉瘤治疗(紫杉烷类和蒽环类药物)的疗效和生存率相似。Penel等人分析了149例转移性血管肉瘤患者的治疗结果，其中46.9%的患者接受了以多柔比星为基础的治疗方案，31.5%的患者接受了每周一次的紫杉醇治疗方案，10.7%的患者接受了其他方案(索拉非尼、铂基治疗方案、长春花碱、达卡巴嗪、异环磷酰胺、长春碱、环磷酰胺)。蒽环类和紫杉醇组的ORR分别为30.9和45.5%。虽然蒽环类和紫杉醇组的PFS中值分别为3.9和5.6个月，但两者之间的OS差异无统计学意义，总体mOS达到11个月。值得注意的是，在本研究中，有8例患者在一线化疗后接受了转移瘤切除术(主要针对皮肤和软组织转移，也包括内脏部位)，而这一亚组未达到mOS，强调了手术在这种情况下的作用。Italiano等人的一项研究中，包括117名患者接受每周治疗单用紫杉醇(64%)或阿霉素(36%)作为一线治疗。虽然两组间所有血管肉瘤类型的ORR均存在差异(紫杉醇53%，阿霉素29%，p= 0.02)，但单独分析非皮肤性血管肉瘤患者时，RR无差异。虽然mPFS无显著差异，但紫杉醇组为5.8个月，阿霉素组为3个月。然而，与阿霉素组(5.5个月，p = 0.002)相比，紫杉醇组(10.3个月)的mOS值更高。但值得注意的是，在这一特殊的回顾性研究中，两组患者的原发肿瘤部位存在显著差异，紫杉醇组比多柔比星组有更多的皮肤血管肉瘤患者。最后，D ' Angelo等人对119例患者进行了回顾性研究，其中41%的患者接受了以多柔比星为基础的方案，38%的接受了紫杉烷类药物，8%的接受了索拉非尼或舒尼替尼，13%的接受了其他一线药物。在本研究中，一线治疗的选择不影响反应或生存率，所有组的结果相似。总的来说，蒽环类药物和紫杉烷类药物对血管肉瘤都有显著的抑制作用，在大多数患者中应按顺序使用，但没有足够的数据支持其中一种作为最佳一线药物。酪氨酸激酶抑制剂除了传统的细胞毒性化疗药物，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已被用于治疗血管肉瘤。Maki等人对索拉非尼、BRAF和VEGFR抑制剂在转移性STS II期试验中进行了研究，纳入33例血管肉瘤患者。血管肉瘤患者的mPFS为3.8个月，mOS为14.9个月。随后对41例血管肉瘤患者进行的索拉非尼II期临床试验效果较差，皮肤和内脏血管肉瘤患者的mPFS分别为1.8和3.8个月。mOS分别是12.0和9.0个月,尤其是化疗效果差的患者。帕唑帕尼是另一种多靶点TKI，对VEGFR、PDGFR和KDR具有明显的抑制作用，对血管肉瘤患者有一定的疗效。一项针对转移性肉瘤的III期试验显示，帕唑帕尼具有一定的疗效，包括稳定病情和4.6个月的mPFS，尽管没有OS的疗效。EORTC进行的一项回顾性研究分析了血管肉瘤患者，包括40例接受帕唑帕尼治疗的血管肉瘤，大多数患者接受帕唑帕尼作为第二或更晚的治疗方案。观察到适度的获益包括3个月的mPFS (95% CI 2.1 - 4.4)和9.9个月的mOS (95% CI 6.5-11.3)。更细分的亚型也显示了类似的结果，6例血管肉瘤患者的mPFS为132天，5例皮肤血管肉瘤患者的mPFS为94天，其中2例患者达到PR, 2例患者达到SD。帕唑帕尼目前正在招募血管肉瘤患者(NCT01462630)进行前瞻性临床试验。值得注意的是，sunitinib是一种多靶点TKI，它也能抑制VEGFR和PDGFR，在大多数软组织肉瘤中，它的活性一般不高，但有几个病例报告显示血管肉瘤的预后良好，值得在临床试验中进一步研究。至少有一些证据表明VEGF在血管肉瘤中的重要性。另一个值得考虑的TKI是regorafenib：一种口服生物活性多激酶抑制剂，靶向目标包括VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT和PDGFR。已被批准为胃肠道间质瘤治疗的第三线。在晚期肉瘤的regorafenib II期随机双盲安慰剂试验中，4名血管肉瘤患者在regorafenib组接受治疗，2名患者在“其他肉瘤”队列中接受安慰剂组治疗。“其他肉瘤”组的mOS分别为12.1个月（治疗组）和9.5个月（安慰剂组），mPFS分别为2.9个月和1.0个月。基于这些结果和其他TKI在血管肉瘤中的活性，regorafenib在难治性局部晚期或转移性血管肉瘤化疗中的II期试验正在招募患者(NCT02048722)。普萘洛尔临床前数据显示，许多恶性血管肿瘤（包括血管肉瘤）表达高水平的肾上腺素能受体。以这些受体为靶点的药物如心得安，可抑制小鼠血管肉瘤细胞的生长。在文献中，有几个病例报告和一个试点研究的7名患者，其中普萘洛尔联合化疗，取得了令人印象深刻的结果。在两个案例报告,其中一个头颈部血管肉瘤患者接受了环磷酰胺化疗辅助普萘洛尔治疗，治疗3个月后获得PR，并持续13个月。另一例合并侵犯鼻中隔的血管肉瘤患者在治疗2个月内获得CR。另1例复发/转移性血管肉瘤患者经普萘洛尔、塞来昔布、节律化疗(环磷酰胺、依托泊苷)2次循环治疗，获得CR并持续了20个月。在对7例复发/转移性疾病患者进行的初步研究中，长春新碱和甲氨蝶呤联合心得安治疗获得5例PR患者和2例CR，mPFS为11个月(范围5-24个月)，mOS为16个月(范围10-30个月)。最后，一名广泛和多灶性皮肤血管肉瘤患者接受每周一次紫杉醇、普萘洛尔治疗，并最终接受放射治疗，获得了广泛的肿瘤消退。有趣的是，该患者最初接受普萘洛尔单药治疗，仅治疗一周后再次活检显示，与预处理活检相比，肿瘤增殖指数降低了34%。尽管在血管肉瘤的治疗中应用肾上腺素能阻断剂取得了这些令人印象深刻的结果，但仍需要进一步的研究来充分评估这种额外治疗的益处，因为大多数反应都是与细胞毒性化疗联合进行的。法国肉瘤组(NCT02732678)计划将普萘洛尔与计量固定剂量的环磷酰胺联合应用于局部进展期或转移性血管肉瘤患者的I/II期试验。总结血管肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤，有效的管理需要肿瘤医学、外科和放射肿瘤学专家的多学科共同参与。虽然局部疾病的治疗标准是手术整块切除，无论是否接受放射治疗。但在复发或转移情况下的有效治疗仍然具有挑战性。随着对疾病生物学认识的提高，希望更好的生物标志物最终能够帮助指导血管肉瘤患者的治疗选择，无论是采用传统疗法还是新兴的令人兴奋的新疗法。至关重要的是，只要有可能，血管肉瘤患者都应接受临床试验选择，尤其是联合治疗，以最终改善预后。参考文献：Florou V.Current and Future Directions for Angiosarcoma Therapy[J].Current treatment options in oncology,2018,19(3):14.DOI:10.1007/s11864-018-0531-3

皮肤鳞状细胞癌是非黑素瘤皮肤癌中最常见的肿瘤之一，转移性患者较为少见，临床少见，误诊误治较多，现报道一例皮肤鳞癌的治疗过程，以便说明规范化治疗过程，希望批评指正。患者以手指鳞癌数年，腋窝淋巴结转移外院切除术后复发2周入院，入院后患者诊断为右手皮肤鳞癌伴腋窝淋巴结、锁骨上淋巴结、肩锁关节转移。具体病例资料如下病理诊断如下：全身骨扫描如下：根据TNM分期为IV期病人，根据NCCN指南一线推荐，由于帕博利珠单抗价格昂贵，患者生存时间较长，患者决定选择进入免费的临床实验：针对程序性死亡受体1（PD-1）及肿瘤相关抗原（TAA）的重组全人源抗程序性双特异性抗体（信达IBI318）治疗。但患者治疗过程中出现疾病进展，且患者局部破溃，临床症状较重。如下图经与患者沟通后建议患者行顺铂、白蛋白紫杉醇、卡瑞利珠单抗联合治疗。经治疗后肿瘤明显缩小（如下图）。但患者联合治疗结束2月后肿瘤再次增大行1021基因检测，但未见明显突变建议患者贝伐珠单抗、吉非替尼、或更换PD-1抑制剂治疗并局部给予放疗。患者最后决定更换为帕博利珠单抗联合局部放疗。目前放疗进行中。总结：该病例在初始治疗为IV期病人，但于某三甲医院给予行局部肿瘤切除，意义不大，再次说明专病专治的必要性。至我院后根据指南推荐可选帕博利珠单抗治疗，但结合病人实际情况，最终接受了双抗信达318临床实验的治疗。肿瘤继续增大出现疾病进展后，根据指南调整方案为卡铂、白蛋白紫杉醇和卡瑞丽珠单抗治疗，此时治疗目的为快速缓解病人症状和期待免疫治疗能起到长期控制疾病的作用。但遗憾的是，治疗结束后2月患者疾病再次进展。但患者可选方案有限，为了获得缓解局部症状和长期控制肿瘤目的。将方案更改为局部放疗和帕博利珠单抗治疗，定期复查，期待患者有好的结局。

对于肉瘤患者来说，每一次行胸部CT检查都像是一次审判：如果没有问题，皆大欢喜；如果肺部出现转移，瞬间跌入深渊。虽然不是患者，做为一名医生，我帮自己的患者查看胸部CT结果时也有同样的体验。等结果证实为肺转移后，几乎所有的患者和家属，甚至医生都十分关切：到底还有多少希望？我们接下来怎么办？什么是肉瘤肺转移肉瘤是一类起源于间叶组织的肿瘤。笼统、通俗讲就是原发于骨与软组织的恶性肿瘤。肉瘤和生长于内脏的癌症如肺癌、肝癌、食管癌等恶性肿瘤一样，都具有局部侵袭和远处转移的能力。所以肉瘤约等于癌。肉瘤的原发部位的生长一般不致命，致命的往往是远处转移灶。远处转移是指肿瘤细胞进入血管/淋巴管内随着血液/淋巴循环到达某个组织如肺部，停留在这里进行生长。90%以上的肉瘤首先转移的部位是双肺，其次是骨、肝、脑。所以肉瘤患者复查时最重要的检查就是胸部CT（胸部X线片不能查看中早期转移灶）。肉瘤患者在接受包括原发灶切除和/或放化疗的综合治疗后，1年内复发/转移的概率最大。随着时间的延长，复发/转移的概率会大幅度降低。一般情况下2年后再出现复发/转移的情况较少见。目前学术上最常用“5年生存率”来代表治愈率，所以一般都是建议复查5年。常见的错误的治疗选择1、盲目的悲观和盲目的否认。肉瘤肺转移后，患者治愈的可能不到10%。相当一部分家属甚至部分医生在确认患者出现转移时，都选择盲目的悲观放弃。家属的立场很明确：既然治愈的希望渺茫，那就算了，我不想人财两空。他们完全忽视了大部分患者即使不能治愈但也可以再活好几年，甚至少数的患者依然可以治愈。还有一些家属盲目的否认，不愿意承认患者出现转移这个事实，总是安慰自己一定是检查出错了，可能下一次检查就没事了。殊不知恶性肿瘤从不以人的意志而消失。据我所知，盲目放弃的这类医生的想法基本都是：既然治愈的希望渺茫，就不要再花冤枉钱了。这也是一种好心好意。但不管是家属还是医生，他们都忽视了患者本身。站在患者的角度而言，治愈是每一个人都渴望的。实在没有办法的情况下，尽可能延长生存期也是每一个患者本能的期望。2、求助于中医中药。首先声明一点：我绝对没有冒犯中医中药的意思。不可否认中医药有博大的精华和明确的疗效。但是中国打着中医药的大旗行招摇撞骗的恶人太多。而且迄今为止没有一篇高水平的文献或研究可以证明中医药能够治愈肉瘤。所以肉瘤患者不管在哪个治疗阶段，可以考虑辅助中医药治疗。但以中医药做为主要治疗方法都是完全错误的选择。更不要说在走错一步就彻底跌入深渊的肺转移的情况下。3、盲目激进治疗。还有一种情况，就是患者/家属在听到肺转移后，拼命想抓住一线生机，各种化疗、靶向药物、免疫治疗方法一股脑全上。这往往出现病魔没有被抑制，反倒是患者自己的身体先垮了，并出现了广泛的耐药。这类患者基本都是比较有钱的人，总以为花钱就能够克服一切困难、解决一切问题。殊不知这种盲目的激进只会导致负面的效果。正确的治疗选择1、冷静清醒地重新评估病情，重新调整治疗目标。出现肺转移后，首先应该全身详细评估一下是否还有其他部位病灶。如果只有少量的转移灶，治愈的可能性还是比较大的。那么我们应该想办法尽全力去追求治愈。如果出现了全身多器官多部位的广泛转移，治愈的可能性就十分渺茫。那么我们应该制定合适的治疗方案和流程，以尽可能延长患者的生存期。2、各种治疗方式恰当选择。如果单纯的肺转移，应该优先考虑胸腔镜下转移瘤切除。一次无法全部切除就分次切除。肺部转移瘤切除后，身体内再次达到了无瘤状态，患者治愈的可能性再次提高。如果肺部转移灶无法全部切除和/或全身其他部位存在不可切除病灶，就只能改变治疗策略，从治愈癌症改变到尽可能延长生存期。恰当的治疗方法，能够延长大部分转移性肉瘤患者1年以上的生存时间，甚至一半以上的患者能够被延长2年以上的生存时间。这对于每一个患者都是十分重要的。可能两年后会出现新的有效的治疗方法。不同的无法治愈的转移性肉瘤患者，合理的治疗方案不同。一般情况下，病情进展迅速的患者，首选的治疗方法是继续化疗。首选一线化疗方案，一线失败或者不可耐受时，选用二线或者三线化疗药物。化疗失效的或者无法耐受的，才考虑口服靶向药或使用PD-1抑制剂。如果这个顺序搞反了，将导致事倍功半、多花冤枉钱而效果不佳的窘迫后果。总结肉瘤肺转移后，患者治愈的可能不到10%。首先应该避免盲目的悲观和盲目的否认。抗癌就像上战场打仗一样。战败意味着失去生命。我们每一个人都有走上这个战场的可能。肉瘤肺转移后，不管癌症如何强大如何唬人，我们尽全力去战斗还有10%活下去的可能。即使注定战败，我们也可以尽可能拖延失败的时间。要知道一寸光阴一寸金，对于患者来说更是如此。如果我们盲目悲观放弃了战斗，那我们很快就会被病魔吞噬。其次是再次选择治疗方式应慎重。肉瘤的转移，意味着之前所有治疗的失败，也意味着稍有不慎，最后的这10%的希望也不复存在。恰当的治疗方法，能够将少数患者治愈，能够延长大部分转移性肉瘤患者1年以上的生存时间，甚至能够延长约一半左右患者2年以上的生存时间。这对于每一个患者都是十分重要的。可能两年后会出现新的有效的治疗方法。总之，每一个肺转移的肉瘤患者的情况都不一样，都需要根据他/她的实际情况选择个体化的治疗方案。不抛弃、不放弃、不盲动才是正确的。

1、什么是肉瘤和软组织肉瘤? 肉瘤是人体肌肉、结缔组织中的原发性恶性肿瘤。也就是除了皮肤、粘膜、淋巴造血组织以外的几乎所有恶性肿瘤的统称。因此它就是一种癌症，对于患者的生命安全有着极大的威胁。 软组织肉瘤是一组源于黏液、纤维、脂肪、平滑肌、滑膜、横纹肌、间皮、血管和淋巴管等结缔组织的恶性肿瘤。从婴儿到老年人均会有发病机会，但多发于成年人群中。软组织肉瘤形态、大小差别较大，并且多是恶性程度很高的肿瘤。病发后，不仅病情发展迅速、病程短，而且还存在血行、淋巴系统转移等严重后果。 2.软组织肉瘤最主要的治疗手段是什么? 目前软组织肉瘤首选的治疗手段是手术、放疗、化疗等综合治疗措施。 由于多数软组织肉瘤不能靠药物达到彻底清除的目的，因此手术仍是目前软组织肉瘤局部治疗的首选和最重要治疗手段。手术最好在具有专业技术水平和专业知识的相关科室进行，达到一次性彻底切除的目的。否则盲目的切除不但导致肿瘤的残留和复发，而且加速疾病的进展和转移，甚至导致病人丧失治愈的机会。所谓的“斩草除根”用在软组织肉瘤的手术治疗最为恰当。 3.软组织肉瘤最常用的化疗药物有哪些? 抗软组织肉瘤的化疗药物中，多柔比星和异环磷酰胺应用最广泛。一线化疗方案推荐多柔比星/阿霉素单药75mg/m2，每三周一次。不推荐增加多柔比星/阿霉素的剂量密度或序贯除异环磷酰胺以外的其他药物。单药多柔比星/阿霉素对软组织肉瘤的有效率在20%-30%。 异环磷酰胺单药8-10g/m2，每三周一次，单药的有效率为20%。比较以异环磷酰胺和多柔比星/阿霉素为基础的化疗方案，两者在疾病控制率和病人总生存率上没有明显区别。 4.一线化疗失败后的软组织肉瘤有没其他有效的药物治疗? 软组织肉瘤目前没有公认的二线化疗方案，对于一线化疗已使用过多柔比星/阿霉素和异环磷酰胺方案且疾病控制超过1年以上的，可以再次使用原方案治疗。 其他的二线化疗方案有：①吉西他滨是平滑肌肉瘤和血管肉瘤的二线化疗药物;②达卡巴嗪是平滑肌肉瘤和孤立性纤维瘤的二线化疗药物。③艾瑞布林是平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤的二线化疗药物;④吉西他滨联合多西他赛为平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤的二线首选化疗方案。 5.什么是靶向治疗?软组织肉瘤目前常用的靶向药物有哪些? 所谓的靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段)，来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 传统细胞毒类化疗药物主要通过抑制细胞增殖产生抗肿瘤作用，毒副作用大，降低了患者的生活质量。靶向药物既具有较高的临床获益率，副作用也较化疗轻，耐受性好。目前已有多种药物应用于软组织肉瘤的治疗。 目前针对软组织肉瘤的靶向药物有：特异性靶向肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖相关受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂药物如培唑帕尼、瑞戈非尼、拉罗替尼、 伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼、克唑替尼，抗血小板衍生生长因子受体(PDGFR) -α抗体、mTOR抑制剂和CDK4抑制剂等，可用于特定亚型肉瘤的治疗。一些相关药物的临床试验也正在进行中。 国内研发的靶向药物有阿帕替尼、安罗替尼等，而且安罗替尼已被我国食品药品监督管理局批准为治疗复发或转移软组织肉瘤的唯一靶向药物。国外培唑帕尼是美国FDA批准唯一较为广谱的治疗软组织肉瘤的口服小分子靶向药物，但国内并没有获批和上市。 靶向药物最常见的不良反应是疲劳、腹泻、恶心、体重减轻、高血压、转氨酶升高、食欲不振和肤色毛发改变。罕见的不良反应有血栓、气胸、左室射血分数降低。所以一定要在医生的指导下合理用药。 6.其它的最新治疗手段有哪些? 分子靶向和免疫治疗新药的研发将是未来的发展方向之一。目前有关于IGF-1R 抑制剂用于Ewing’s肉瘤、Notch抑制剂治疗韧带样瘤、MDM2抑制剂用于脂肪肉瘤以及靶向EZH2、NTRK融合基因、BRAF和免疫检查点的临床试验正在进行中。 免疫治疗方面，国外多中心II期临床研究表明K药(PD-1抗体)单药治疗多形性未分化肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤有一定的临床疗效。国内也有多家在研的关于免疫治疗、分子靶向治疗、以及化疗的单独使用或联合使用对软组织肉瘤的临床试验，相信不久的将来会有更多、更有效的药物应用于软组织肉瘤。

朗格汉斯细胞组织细胞增多症（LCH）是最常见的组织细胞增生症，LCH临床表现复杂多变，异质性强，既有明显的炎症反应又有肿瘤的特性，其应被重新定义为炎症性髓系肿瘤。最近的研究发现LCH是髓系树突状细胞前体RAS-RAF-MEK-ERK通路中的基因突变导致的。采用这些基因抑制剂治疗LCH可能会有较好效果。随着前瞻性临床试验的进一步开展，分子靶向治疗可能会联合甚至取代传统的手术、化疗，成为LCH临床一线治疗方案。朗格汉斯细胞组织细胞增多症（LCH）临床发病率低，症状复杂多变，异质性强。关于LCH疾病的性质，一直存在炎症或是肿瘤的争论。同时，LCH细胞是来源于成熟的朗格汉斯细胞还是来源于未成熟的髓系树突状细胞，尚有待明确。最近的研究发现超过一半的LCH患者有重现性BRAF基因突变。LCH好发于小儿，发病率很低，大约（1～5）／100万，男女比例约为2∶1。LCH临床症状复杂多变，异质性强，轻者表现为自愈性的皮肤、单骨或多骨损害伴或不伴尿崩症，重者表现为多个危险器官的受侵（如肝、脾、造血系统）甚至危及生命。目前LCH的临床分类主要根据侵及的器官和系统分为单系统LCH（SS-LCH）和多系统LCH（MS-LCH），其中SS-LCH预后很好，而MS-LCH预后一般，尤其是有高风险器官侵及时，预后较差，高、低风险组LCH的诊断主要根据是否有“危险器官”的侵及，包括骨髓、肝、脾；高风险LCH临床症状重，死亡率约为20 %，而低风险LCH症状轻，总生存率将近100 %。复杂的临床症状给LCH的治疗带来了极大困难，大部分都是靠医生的经验来进行。对于孤立性骨LCH，主要采用手术切除术或刮除术。对于多系统、高风险LCH，国际组织细胞协会最近开展的LCHⅢ期临床试验提出了标准化治疗方案［7］：长达1年的长春花碱、泼尼松和巯基嘌呤化疗；前6个星期的初始化疗反应和疾病预后密切相关：初始化疗反应效果好的生存率为95 %，中等的生存率为83 %，不好的生存率为57 %。随着临床治疗的改善，高风险LCH患者的生存率逐渐提高，然而有超过一半的LCH患者对长春花碱／泼尼松耐药或反复发作。目前没有最佳的“补救”治疗方案。国际组织细胞协会的一项前瞻性试验发现对耐药的患者用克拉屈滨有好的效果，但是最终的治愈率没有提高［8］。提高化疗强度（克拉屈滨和阿糖胞苷，每个月5 d）后，虽然治愈率提高了，但是治疗相关死亡率也相应提高［9］。最近的研究报道，广泛用于小儿恶性肿瘤的化疗药物氯法拉滨对于耐药的LCH患者有良好的疗效和较低的不良反应［10］。然而，上述研究多是个例报道，需要更多前瞻性的临床试验来证实。LCH临床表现复杂，异质性强，给治疗带来了极大的困难。目前，LCH的治疗手段主要是手术和化疗。然而，仍然有超过一半的患者对化疗药物耐药、复发。对于这部分患者当前没有好的治疗方案。最近的研究发现有约75 %的LCH患者会出现重现性基因突变（BRAF、MAP2K1、ARAF等），这些突变基因所编码的蛋白都是RAS-RAF-MEK-ERK通路的组成成分，而针对这些基因突变的抑制剂正陆续上市，给治疗带来了新的方向［29］。由美国食品与药品监督管理局（FDA）批准上市的BRAF基因抑制剂维罗菲尼在治疗BRAF突变的恶性黑色素瘤上取得了较好的疗效［30］。而且，与恶性黑色素瘤不同，LCH中没有发现更多其他染色体异常，BRAF基因抑制剂可能会有更好的作用。有研究报道，BRAF突变与LCH的难治和复发密切相关，维罗菲尼治疗难治性LCH有显著疗效［31］，然而这只是个例报道，还需要更多病例的研究来证实。新一代的BRAF基因抑制剂达拉菲尼2013年由美国FDA批准上市，目前正在进行儿科疾病的Ⅰ／Ⅱ期前瞻性研究（clinicaltrials.gov NCT01677741）。LCH的分子靶向治疗是否能联合或取代传统的手术、化疗，还有待更多的临床试验去揭晓。相比之下，分子靶向治疗在治疗难治、复发LCH方面已经初显疗效。在LCH未来的治疗方案中，分子靶向治疗有着很好的应用前景