浅谈脂肪肉瘤1、 什么是脂肪瘤和脂肪肉瘤?这类疾病常见吗?脂肪瘤是最为常见的一类良性肿瘤,表现为全身皮下质软、活动度好、边界清楚的肿块,以四肢、胸背部多见。一般直径小于5cm,生长缓慢,见于各种年龄段,但青壮年多见,很少转化为恶性。而脂肪肉瘤是一类来源于脂肪细胞的恶性软组织肿瘤。常见于四肢深层、胸壁和腹腔等部位。一般直径大于5cm。发病年龄的高峰期在50-70岁之间,约占成年人恶性软组织肿瘤的20%。脂肪瘤一般不会演变为脂肪肉瘤。两者的主要区别见下表2、脂肪肉瘤病理分型及特点脂肪肉瘤目前主要的病理亚型有三类:最常见的一类是高分化脂肪肉瘤(又叫不典型性脂肪瘤)及对应的去分化脂肪肉瘤;第二类是粘液性脂肪肉瘤及圆细胞型脂肪肉瘤;第三类是多形性脂肪肉瘤。其中恶性程度较低的是高分化、粘液性脂肪肉瘤,恶性程度较高的的去分化、圆细胞型和多形性脂肪肉瘤。特点:高分化脂肪肉瘤主要生长在腹膜后、四肢尤其是大腿后侧等部位,临床表现为局部反复生长的、质软的软组织肿块,手术难以彻底切除,但很少发生转移。该型脂肪肉瘤根据组织标本和病理学表现又分为脂肪瘤型、硬化型和炎症性三个亚型。主要表现是染色体12q13-15区域有显著的基因组异常,此区域基因包括CDK4 ,MDM2,HMGA2(12q14.3)1,CPM(12q15),SAS/TSPAN31(12q14.1)2,YEATS4(12q15)等。临床上主要的确诊手段是检查MDM2、CDK4基因及相应的融合蛋白。去分化脂肪肉瘤是由高分化脂肪肉瘤演变而来的,主要发生在腹膜后。病理学表现为在分化良好的脂肪组织内灶状分布的呈粘液样或多形性的恶性肿瘤细胞。去分化脂肪肉瘤除高分化脂肪肉瘤分子病理特征外,也有其特征性的基因组异常,特别是在1p32以及6q23区域,其代表性基因包括JUN(1p32.2)以及ASK1(6q23.3) 粘液性脂肪肉瘤和圆细胞型脂肪肉瘤约占脂肪肉瘤的40%,临床表现为无痛性肿块。典型特征是肿瘤富含粘液基质。>95%的患者存在t(12;16)(q13;p11) 染色体易位,形成 FUS-DDIT3 融合基因 (也称为 TLS-CHOP 融合基因),;偶尔t(12;22)(q13;q12),形成EWSR1-DDIT3融合基因。 多形性脂肪肉瘤属于高度恶性肿瘤,约占脂肪肉瘤的5%。多发生于老年人和肢体的深部间隙。主要特征是肿瘤细胞形态多形,肿瘤容易发生出血和坏死,容易发生肺部转移。 3、脂肪肉瘤的外科治疗手术彻底切除是所有类型脂肪肉瘤治疗的首要选择。为减少术后肿瘤复发,对非典型性脂肪瘤要求在肿瘤包膜外完整切除肿瘤。高分化脂肪肉瘤要求在肿瘤外2cm正常组织内切除切除肿瘤(重要血管、神经周围除外)。腹膜外高分化脂肪肉瘤建议肿瘤外完整切除,但不建议切除相邻的正常脏器。对肾脏周围的肿瘤,可以切除肾脏包膜。对复发的患者,可再次彻底切除或减瘤手术,目的是减轻患者症状。4、放疗的作用对不同亚型的作用不同,且不同部位的脂肪肉瘤对放疗的要求也不同。对肢体的高分化脂肪肉瘤,由于局部复发率低,复发后再手术的机会大,一般不建议放疗;腹膜后的高分化脂肪肉瘤,由于发展缓慢,且没有压迫症状,也不建议放疗。但对腹膜后的去分化脂肪肉瘤,由于术后复发率在90%以上,因此放疗应早期应用。粘液性脂肪肉瘤对放疗相对敏感,且术后复发的风险相对较高,因此建议围手术期尽早开始放疗治疗,尤其是发生在脊柱、骨盆等手术难以彻底切除的部位,放疗意义更加显著。 对多形性脂肪肉瘤,放疗的作用也是毋容置疑的。5、化疗的作用高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤对阿霉素-异环磷酰胺(AI)的化疗方案基本无效,因此不建议化疗;多形性脂肪肉瘤的肿瘤学特性与多形性未分化肉瘤(UPS)比较接近,因此建议给予AI辅助化疗;国内外研究表明,新辅助化疗和辅助化疗对粘液性脂肪肉瘤有效。由于粘液性脂肪肉瘤更容易发生肺、淋巴结、骨等转移,因此对于青年、具有高危因素(直径大于5cm、筋膜下、病理分级G3)的粘液性/圆细胞型脂肪肉瘤,目前强烈建议给予术前新辅助及术后辅助化疗。对转移性脂肪肉瘤,首选阿霉素、异环磷酰胺单药或联合的化疗方案,有效率在50%左右。如果前期化疗耐药,可以使用新型化疗药——曲贝替定、艾瑞布林等。既往研究表明,后两种药物可以不同程度增加患者的PFS和OS。但吉西他滨和多西他赛对脂肪肉瘤效果欠佳,不建议使用。虽然高分化/去分化脂肪肉瘤的CDK4和MDM2表达阳性率较高,但临床应用CDK4抑制剂和MDM2抑制剂的有效率在10%以下,而且MDM2抑制剂对骨髓抑制显著,因此目前并不做常规推荐使用。6、脂肪肉瘤的预后脂肪肉瘤的预后与组织亚型、肿瘤的病理分级、肿瘤生长部位相关。肢体部位的高分化脂肪肉瘤容易彻底切除,因此获得根治的机会较多。相反,腹膜后的去分化脂肪肉瘤难以彻底切除,辅助放化疗效果欠佳,因此预后相对较差。粘液性脂肪肉瘤对放化疗相对敏感,因此配合手术治疗尽早应用可以提高肿瘤的局控率,减少远隔转移率。高分化/去分化脂肪肉瘤目前手段匮乏,对放化疗敏感性差。但肿瘤突变载荷大(高TMB)、微卫星结果不稳(MSSI),因此后续的免疫治疗可能会有效果。 参考文献1、Yang,L.,Chen,S.,Luo,P.,Yan,W.&Wang,C.Liposarcoma:AdvancesinCellularandMolecularGeneticsAlterationsandCorrespondingClinicalTreatment. JCancer 11,100–107(2020).2、Tfayli,Y.,Baydoun,A.,Naja,A.S.&Saghieh,S.Managementofmyxoidliposarcomaoftheextremity. OncolLett 22,596(2021)3、Chamberlain,F. etal. Pharmacotherapyforliposarcoma:currentandemergingsynthetictreatments. FutureOncol 17,2659–2670(2021)4、Nishio,J.,Nakayama,S.,Nabeshima,K.&Yamamoto,T.BiologyandManagementofDedifferentiatedLiposarcoma:StateoftheArtandPerspectives. JClinMedicine 10,3230(2021)5、Anderson,W.J.&Jo,V.Y.PleomorphicLiposarcoma:UpdatesandCurrentDifferentialDiagnosis. SeminDiagnPathol 36,122–128(2019)
皮肤鳞状细胞癌是非黑素瘤皮肤癌中最常见的肿瘤之一,转移性患者较为少见,临床少见,误诊误治较多,现报道一例皮肤鳞癌的治疗过程,以便说明规范化治疗过程,希望批评指正。患者以手指鳞癌数年,腋窝淋巴结转移外院切除术后复发2周入院,入院后患者诊断为右手皮肤鳞癌伴腋窝淋巴结、锁骨上淋巴结、肩锁关节转移。具体病例资料如下病理诊断如下:全身骨扫描如下:根据TNM分期为IV期病人,根据NCCN指南一线推荐,由于帕博利珠单抗价格昂贵,患者生存时间较长,患者决定选择进入免费的临床实验:针对程序性死亡受体1(PD-1)及肿瘤相关抗原(TAA)的重组全人源抗程序性双特异性抗体(信达IBI318)治疗。但患者治疗过程中出现疾病进展,且患者局部破溃,临床症状较重。如下图经与患者沟通后建议患者行顺铂、白蛋白紫杉醇、卡瑞利珠单抗联合治疗。经治疗后肿瘤明显缩小(如下图)。但患者联合治疗结束2月后肿瘤再次增大行1021基因检测,但未见明显突变建议患者贝伐珠单抗、吉非替尼、或更换PD-1抑制剂治疗并局部给予放疗。患者最后决定更换为帕博利珠单抗联合局部放疗。目前放疗进行中。总结:该病例在初始治疗为IV期病人,但于某三甲医院给予行局部肿瘤切除,意义不大,再次说明专病专治的必要性。至我院后根据指南推荐可选帕博利珠单抗治疗,但结合病人实际情况,最终接受了双抗信达318临床实验的治疗。肿瘤继续增大出现疾病进展后,根据指南调整方案为卡铂、白蛋白紫杉醇和卡瑞丽珠单抗治疗,此时治疗目的为快速缓解病人症状和期待免疫治疗能起到长期控制疾病的作用。但遗憾的是,治疗结束后2月患者疾病再次进展。但患者可选方案有限,为了获得缓解局部症状和长期控制肿瘤目的。将方案更改为局部放疗和帕博利珠单抗治疗,定期复查,期待患者有好的结局。
1、什么是肉瘤和软组织肉瘤? 肉瘤是人体肌肉、结缔组织中的原发性恶性肿瘤。也就是除了皮肤、粘膜、淋巴造血组织以外的几乎所有恶性肿瘤的统称。因此它就是一种癌症,对于患者的生命安全有着极大的威胁。 软组织肉瘤是一组源于黏液、纤维、脂肪、平滑肌、滑膜、横纹肌、间皮、血管和淋巴管等结缔组织的恶性肿瘤。从婴儿到老年人均会有发病机会,但多发于成年人群中。软组织肉瘤形态、大小差别较大,并且多是恶性程度很高的肿瘤。病发后,不仅病情发展迅速、病程短,而且还存在血行、淋巴系统转移等严重后果。 2.软组织肉瘤最主要的治疗手段是什么? 目前软组织肉瘤首选的治疗手段是手术、放疗、化疗等综合治疗措施。 由于多数软组织肉瘤不能靠药物达到彻底清除的目的,因此手术仍是目前软组织肉瘤局部治疗的首选和最重要治疗手段。手术最好在具有专业技术水平和专业知识的相关科室进行,达到一次性彻底切除的目的。否则盲目的切除不但导致肿瘤的残留和复发,而且加速疾病的进展和转移,甚至导致病人丧失治愈的机会。所谓的“斩草除根”用在软组织肉瘤的手术治疗最为恰当。 3.软组织肉瘤最常用的化疗药物有哪些? 抗软组织肉瘤的化疗药物中,多柔比星和异环磷酰胺应用最广泛。一线化疗方案推荐多柔比星/阿霉素单药75mg/m2,每三周一次。不推荐增加多柔比星/阿霉素的剂量密度或序贯除异环磷酰胺以外的其他药物。单药多柔比星/阿霉素对软组织肉瘤的有效率在20%-30%。 异环磷酰胺单药8-10g/m2,每三周一次,单药的有效率为20%。比较以异环磷酰胺和多柔比星/阿霉素为基础的化疗方案,两者在疾病控制率和病人总生存率上没有明显区别。 4.一线化疗失败后的软组织肉瘤有没其他有效的药物治疗? 软组织肉瘤目前没有公认的二线化疗方案,对于一线化疗已使用过多柔比星/阿霉素和异环磷酰胺方案且疾病控制超过1年以上的,可以再次使用原方案治疗。 其他的二线化疗方案有:①吉西他滨是平滑肌肉瘤和血管肉瘤的二线化疗药物;②达卡巴嗪是平滑肌肉瘤和孤立性纤维瘤的二线化疗药物。③艾瑞布林是平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤的二线化疗药物;④吉西他滨联合多西他赛为平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤的二线首选化疗方案。 5.什么是靶向治疗?软组织肉瘤目前常用的靶向药物有哪些? 所谓的靶向治疗,是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子,也可以是一个基因片段),来设计相应的治疗药物,药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 传统细胞毒类化疗药物主要通过抑制细胞增殖产生抗肿瘤作用,毒副作用大,降低了患者的生活质量。靶向药物既具有较高的临床获益率,副作用也较化疗轻,耐受性好。目前已有多种药物应用于软组织肉瘤的治疗。 目前针对软组织肉瘤的靶向药物有:特异性靶向肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖相关受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂药物如培唑帕尼、瑞戈非尼、拉罗替尼、 伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼、克唑替尼,抗血小板衍生生长因子受体(PDGFR) -α抗体、mTOR抑制剂和CDK4抑制剂等,可用于特定亚型肉瘤的治疗。一些相关药物的临床试验也正在进行中。 国内研发的靶向药物有阿帕替尼、安罗替尼等,而且安罗替尼已被我国食品药品监督管理局批准为治疗复发或转移软组织肉瘤的唯一靶向药物。国外培唑帕尼是美国FDA批准唯一较为广谱的治疗软组织肉瘤的口服小分子靶向药物,但国内并没有获批和上市。 靶向药物最常见的不良反应是疲劳、腹泻、恶心、体重减轻、高血压、转氨酶升高、食欲不振和肤色毛发改变。罕见的不良反应有血栓、气胸、左室射血分数降低。所以一定要在医生的指导下合理用药。 6.其它的最新治疗手段有哪些? 分子靶向和免疫治疗新药的研发将是未来的发展方向之一。目前有关于IGF-1R 抑制剂用于Ewing’s肉瘤、Notch抑制剂治疗韧带样瘤、MDM2抑制剂用于脂肪肉瘤以及靶向EZH2、NTRK融合基因、BRAF和免疫检查点的临床试验正在进行中。 免疫治疗方面,国外多中心II期临床研究表明K药(PD-1抗体)单药治疗多形性未分化肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤有一定的临床疗效。国内也有多家在研的关于免疫治疗、分子靶向治疗、以及化疗的单独使用或联合使用对软组织肉瘤的临床试验,相信不久的将来会有更多、更有效的药物应用于软组织肉瘤。
今天我想和大家初谈尤文氏肉瘤(Ewing’s Sarcoma),这种相对少见但恶性程度极高的,亦是儿童和青少年较常见的骨恶性原发肿瘤。尤文氏肉瘤占所有骨恶性原发肿瘤的6%~8%。好发年龄10~25岁青少年,男女比率约为2.5:1,全身骨骼均可发病,以四肢长骨多见,但与骨肉瘤不同的是,扁平骨如:髂骨、肩胛骨、脊柱、肋骨、颅骨亦多见。 概述 尤文氏肉瘤是一种未分化小圆细胞肿瘤。目前其组织学起源尚不明确,但一般认为它起源于骨髓的间充质干细胞。EWSR1-FLI1融合基因存在于90%以上的尤文氏肉瘤患者中。此为尤文氏肉瘤的一个特点;另一个特点是细胞表面高表达糖蛋白MIC2(CD99),故MIC2的表达可用于尤文氏肉瘤和原始神经外胚层肿瘤等小圆细胞肿瘤的辅助鉴别诊断。 尤文氏肉瘤的临床表现主要是年轻患者局部肿块并多伴有疼痛和肿胀,以及伴发出现的发热、贫血和体重减轻等症状。尤文氏肉瘤与其他肉瘤有一个重要区别,即其他肉瘤不会累及骨髓,而在尤文氏肉瘤中经常见到。 分 期 临床上没有专门针对尤文氏肉瘤的疾病分期。通常情况下,尤文氏肉瘤的疾病分期采用美国癌症联合会(AJCC)的分期系统。 但这个分期系统不是为尤文氏肉瘤专门设计的,因为尤文氏肉瘤都是未分化的(G4),且极少有患者发生淋巴结转移。而且对于尤文氏肉瘤比较重要的两个预后指标,即肿瘤的轴向位置和是否有骨髓累及,该分期系统未涉及。 T1,肿瘤最大径≤8cm;T2,肿瘤最大径>8cm;T3,原发部位有不连续的肿瘤; N0,无区域淋巴结转移;N1,有区域淋巴结转移; M0,无远处转移;M1,有远处转移;M1a,肺转移;M1b,其他部位远处转移;GX,分级不能评估;G1,高分化——低级;G2,中分化——低级;G3,低分化——高级;G4,未分化——高级。 影像学 尤文氏肉瘤的影像学表现多样。由于肿瘤生长浸润骨髓腔及哈弗氏管,侵犯、穿透骨膜,故主要影像学表现为骨髓腔破坏、骨膜反应及软组织肿块。 X线 尤文氏肉瘤的X线表现多种多样,依发生部位和病程不同,表现亦不相同。由于尤文氏肉瘤细胞无成骨性,不能形成瘤骨和瘤软骨,因此在影像学上主要表现为溶骨,但可见形态多样的反应性新生骨,这是尤文氏肉瘤常见的X线表现。 病变早期,受累的骨髓腔可呈小斑点状或斑片状溶骨性破坏区,呈“鼠咬状”,界限不清,没有骨质硬化。随病程进展,溶骨破坏逐渐扩大,并出现骨膜反应,典型的呈“洋葱皮”样外观,有的病例为“日光放射状”或“针状”,少数病人亦可形成Codman三角。病程继续进展,病灶可沿骨髓腔蔓延,并对骨质继续破坏,最后可只剩下一层极薄的骨膜新生骨包绕着肿瘤组织。肿瘤早期即可侵入软组织,形成软组织肿块。 有时尤文氏肉瘤在X线上可表现为破坏骨皮质的外层,可见成层的骨膜增生或放射状骨针形成,而骨皮质内层保持完整,此时,软组织肿块通常很大,与骨之病变不成比例。 CT及MRI CT和MRI能较好地判断尤文氏肉瘤的范围及侵犯软组织的情况。CT上显示为骨质广泛破坏,源于骨组织的软组织肿块。MRI可见瘤体局部广泛性骨质破坏,并可清晰显示软组织肿块影。 核素骨扫描及PET-CT检查 不仅可显示原发病灶的范围,而且还可发现全身其他病灶或转移灶。 诊 断 一般根据病史、临床表现以及影像学检查结果可诊断该病,病理学检查是确诊的金标准。 1.多见于儿童及少年(10-25岁),好发于四肢长骨骨干和髂骨等扁骨。 2.临床症状明显,肿块生长较快,局部疼痛、压痛,皮肤潮红,温度高,浅静脉充盈。全身可有发热,贫血,白细胞计数增多,红细胞沉降率快,可发生肺及其他部位转移。 3.影像学检查显示肿瘤呈溶骨性虫蚀样破坏,骨膜反应为“放射状”或“葱皮样”,有软组织肿块,可有病理性骨折。 4.肺部CT、骨扫描及全身PET-CT有助于判断肿瘤的分期及预后。 5.活检为确定诊断的重要依据。
上皮样肉瘤是一种罕见的高级别、高侵袭性的软组织恶性肿瘤,组织发生不确定,1970年首次被Enzinger发现。这些间质恶性肿瘤约占所有软组织肉瘤的1%,组织学显示多向分化,主要是上皮性的。虽然上皮样肉
横纹肌肉瘤是一种罕见的肿瘤,每年在100万人口中发现4例。在欧洲,每年大约有400例0- 19岁的年轻人被诊断出患有此病,其中意大利有150 - 60例。尽管如此,它仍然是儿童和青少年中最常见的软组织肉瘤。这种高度恶性的肿瘤有很强的转移倾向,但传统的化疗效果也较好。最近的儿科肿瘤学研究报告认为,给予风险适应的多学科治疗,包括手术、放疗,特别是多药化疗,局部横纹肌肉瘤患者的总生存率超过70%。然而,对于某些类型的患者,如青少年和青年横纹肌肉瘤患者、腺泡状横纹肌肉瘤以及远处转移或复发性疾病患者,结果并不令人满意。2019年9月,欧洲儿童软组织肉瘤研究小组(EpSSG)发表了一项横纹肌肉瘤研究的结果(EpSSG RMS 2005),特别是关于维持治疗的疗效的报告。2018年6月美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology)和2019年5月欧洲儿科肿瘤学会(European Society of Paediatric Oncology)在大会全体会议上公布研究结果时,媒体将其描述为横纹肌肉瘤治疗的“本垒打”。在这里,我们回顾这一重要研究的过程,以收集有用的线索,并探讨下一步在横纹肌肉瘤的临床研究中应该做些什么。III期随机化EpSSG RMS 2005试验针对21岁以下的局限性横纹肌肉瘤患者。该方案特别注意所谓的高危患者,即那些局部不可手术切除的胚胎性横纹肌肉瘤患者、年龄10岁和/或肿瘤大小> 5厘米的患者,以及有淋巴结侵犯的胚胎性横纹肌肉瘤,或者没有淋巴结受侵的腺泡状横纹肌肉瘤患者。这一高危人群被认为占所有局限性横纹肌肉瘤患者的55% - 60%,其5年无事件生存率(EFS)和总生存率(OS)估计分别为50% - 55%和60%左右。EpSSG RMS 2005试验包括两个阶段的研究(图1)。第一阶段的研究在病理确诊时开始,用于调查横纹肌肉瘤患者在治疗初期是否可以受益于添加较高剂量的阿霉素。结果在2018年发表:484名接受治疗的患者中,标准组(IVA组,即:异环磷酰胺、长春新碱和放线菌素D)的3年EFS发生率为63.3%;实验组(IVADo组,即:异环磷酰胺、长春新碱、放线菌素D +阿霉素)的为67.5%。两组相比无统计学显著差异(p = 0.33)。研究表明,在标准的IVA化疗中加入剂量强化的阿霉素并不能显著改善高危非转移性横纹肌肉瘤患者的预后。急性毒性在IVADo组更为常见。图1:欧洲小儿软组织肉瘤研究组(EpSSG)对局部高危横纹肌肉瘤的RMS2005研究。第一个随机分组研究了在治疗初期较大剂量阿霉素的作用,第二个随机分组研究了维持治疗的作用。CYC:环磷酰胺;IVA:异环磷酰胺、长春新碱、放线菌素D;IVADo:异环磷酰胺、长春新碱、放线菌素D、阿霉素;VNR:长春瑞滨。EpSSG RMS 2005实验中第二阶段的设计方案涉及维持治疗,其结果最近已发表。试验调查低强度连续化疗方案(维持治疗)是否可以改善那些在9个标准化疗后完全缓解的高风险横纹肌肉瘤患者的预后(图1)。长春瑞滨和连续低剂量口服给药的环磷酰胺都被认为具有特殊的抗血管生成的抗肿瘤机制,使这种结合特别有趣。2002年至2003年期间在意大利进行的一项长春瑞滨联合环磷酰胺的实验,为了确定在这种组合中长春瑞滨的最佳剂量。它被认为是一项用于计划中的EpSSG研究(当时正在开发的一个大型欧洲合作项目)的维持治疗的试点研究。该研究证实了长春瑞滨(联合环磷酰胺)的疗效,在17例严重预处理的横纹肌肉瘤患者中,有1例完全缓解,6例部分缓解。EpSSG RMS 2005随机试验取得了显著的结果。在2006年4月至2016年12月期间,371名患者被随机分为诱导IVA或IVADo治疗(外加手术和/或放疗)后停止治疗或接受维持化疗(图1)。在研究结束时,很明显,在标准治疗后加入长春瑞滨和低剂量口服环磷酰胺维持化疗可以改善高风险、非转移性横纹肌肉瘤患者的生存。他们的5年OS率为86.5%,而停止任何治疗的患者的5年OS率为73.7%,差异具有统计学意义(p = 0.009)。无病生存率(这是试验的主要终点)的差异略低于传统的统计学意义定义(77.6%对69.8%,p = 0.06),但在每个方案分析上有统计学意义(77.8%对69.6%,p = 0.05)。分析还表明,维持治疗在某些亚组患者中比在其他亚组患者中更有效。值得一提的是,新疗法的急性毒性一般较轻(中性粒细胞减少是最常见的副作用,一些患者需要调整药物剂量),但长期毒性的风险(如性腺损害)需要进一步监测。值得注意的是,这组患者在EpSSG RMS 2005中获得的生存率高于预期(在计划方案时,假设5年的EFS和OS分别为50% - 55%和60%左右)。维持治疗所获得的更长的生存期是特别重要的,因为这是30年来首次证明实验性化疗方案对横纹肌肉瘤的生存益处的随机研究。多年来的许多随机研究尝试添加新药物(如顺铂、美法仑、依托泊苷、阿霉素、topotecan和伊立替康)到标准化学治疗方案(异环磷酰胺或环磷酰胺+长春新碱和放线菌D),但直到EpSSG RMS 2005研究才成功地改善病人生存。EpSSG RMS 2005试验的结果改变了横纹肌肉瘤的治疗模式。正如Meyer在《柳叶刀》杂志发表的一篇关于EpSSG RMS 2005试验发现的评论:证据很简单:“长春瑞滨加小剂量环磷酰胺口服维持化疗比没有维持的标准化疗治疗儿童和青少年横纹肌肉瘤效果更好”。这意味着这种维持化疗应被视为一种横纹肌肉瘤的新标准。根据EpSSG RMS 2005试验的结果,北美儿童肿瘤组(COG)的研究人员已经修改了他们正在进行的横纹肌肉瘤试验(针对“中等风险”病例,相当于欧洲的“高风险”病例),将维持化疗纳入其中。参考文献:Ferrari A, Gasparini P, Casanova M (2019) A home run for rhabdomyosarcoma after 30 years: What now? Tumori:300891619888021. doi:10.1177/0300891619888021
临床试验注册制度,是指在临床试验实施前,就在公共数据库公开试验设计方案,并跟踪和报告试验结果的制度。这项制度不仅有利于增加临床试验的透明度、减少偏倚,更有利于保障临床试验质量、增加规范性和可信度。没有
对脊柱原发恶性、高侵袭性的良性肿瘤、脊柱寡转移灶等肿瘤的切除,目前的主流是全脊椎切除(en–bloc)与重建术,以达到尽可能完全地切除肿瘤以减少肿瘤复发,并做好相应的椎体重建和内固定。但手术创伤和难度要远远大于常规的椎体肿瘤刮除或切除术。主要原因是脊柱解剖结构的特殊性:椎前有大血管,椎管内有脊髓或马尾神经,椎旁有节段血管和大量静脉丛存在等。现介绍我科最近处理的一例椎体肿瘤及全椎切除术。患者女,53岁。腰痛伴左下肢放射痛2月,在当地医院穿刺,提示“上皮样肉瘤”并给予化疗二周期后转入我院。入院查体:腰背部叩压痛,左大腿内侧痛觉过敏,双下肢肌力正常。x线片正位见腰2左侧椎弓根消失,椎体塌陷,高度变低。x线侧位片见腰2椎体密度减低,ECT见腰2椎体单发病变。CT平扫见腰2部分椎体、左侧椎弓根溶骨性破坏。Tomita分型 5型,WBB 分区2-5区,脊髓受压指数(ESCC) 3级。核磁共振平扫T2压脂再次清晰显示肿瘤累及的范围。核磁共振矢状位平扫T2压脂提示椎体终板骨折,椎管部分受累,硬膜受压。术前给予病椎及相邻椎体节段血管介入栓塞。术中采用先侧卧再俯卧的体位,分离椎旁肿瘤,后全椎体切除肿瘤。切除后的标本,见肿瘤切除完整。(注:病椎患侧采用椎板截骨,对侧采用椎弓根截骨。)切除后的标本术中透视见截骨部位和完整的肿瘤组织。术中硬膜和内固定情况。术后正位x线片见内固定和钛网位置良好。术后侧位x线片见内固定和钛网位置良好。
什么是横纹肌肉瘤横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma,RMS)是儿童时期最常见的高度恶性软组织肿瘤,约占儿童恶性肿瘤的5%,是第三常见儿童颅外实体肿瘤;横纹肌肉瘤有三种病理亚型:胚胎型(包括葡萄型和梭性细胞型)、腺泡型(包括实体瘤型)和多形细胞型,前两种多发生在儿童和青少年,成人多为多形型。如何诊断及病情评估病理是RMS的确诊方法。由于RMS恶性程度高,应常规行CT、MRI、ECT等检查,骨髓穿刺检查骨髓有无侵犯。对于原发于脑膜旁肿瘤应作脑脊液检查。PET-CT在诊断淋巴结转移、骨及骨髓转移方面优于传统影像。既往研究结果怎么样美国自1972年成立了国际横纹肌肉瘤研究组(IRSG),主要研究20岁以下青少年RMS,已进行了IRS I-Ⅵ期大宗临床研究,形成了规范的诊疗体系。IRS-IV研究中RMS 3年无失败生存率(FFS)及总生存率(OS)达77%及86%。以欧洲国家为主的国际儿童肿瘤学会(SIOP)研究,RMS 5年FFS及OS分别为60%及74%。现在评估预后的方法有哪些RMS治疗有赖于准确的病情评估。IRSG病情评估包括临床分组、疾病分期以及危险度分级。IRSG按照手术病理结果对RMS患者进行分组(表1)。I-IV组5年生存率分别是93%、87%、73%、30%表1 横纹肌肉瘤临床分组系统(ISRG)分组定义GroupI 局部病变完全切除,手术边缘无镜下残留;无区域淋巴结侵犯GrouplI 局部病变肉眼切除:A切缘显微镜下残留;B区域淋巴结侵犯:C A和BGroupllI 局部病变部分切除伴肉眼残留:A仅活检:B原发肿瘤肉眼切除>50%GrouplV 诊断时出现远处转移;A影像学肿瘤扩散证据B脑脊液、胸腔积液或腹水肿瘤细胞阳性或种植IRSG又制定了TNM分期系统(表2)IRS-IV报告显示,TNM 1、2、3、4期的3年EFS分别为86%、80%、68%和22%。表2 横纹肌肉瘤TNM分期系统(ISRG)分期定义I期 肿瘤位于预后较好部位(眼眶、非脑膜旁头颈部、非膀胱/前列腺泌尿生殖系统、胆道);II期 肿瘤位于预后不好部位(膀胱/前列腺、四肢、脑膜旁8、躯体、腹膜后、直径<5cm且没有局部淋巴结转移);Ⅲ期肿瘤位于预后不好部位、直径<5cm(11ia)或直径>5cm(IIIb)同时有局部淋巴结转移;Ⅳ期 有远处转移;IRSG-V研究中,根据肿瘤病理、分组及分期,将RMS危险度分为低、中和高危3级,进行分层治疗(表3);低、中和高危RMS预计3年无病生存率(EFS)分别为88%、55-76%及<30%。横纹肌肉瘤危险度分级系统(ISRG-V)分组定义低危 I~II组胚胎型肿瘤,预后好部位的III组胚胎型肿瘤中危 中危 任何部位的I~Ⅲ组腺泡型肿瘤,预后不好部位的Ⅲ组胚胎型肿瘤高危有远处转移的肿瘤;怎么治疗?治疗RMS对化疗、放疗敏感,但单一治疗效果差,均需要手术、放疗和化疗的综合治疗和长期随访,手术治疗的原则是什么呢?手术治疗的总原则是,对于位于可以完全切除的部位的肿瘤,应在不损伤器官功能及不严重致畸的情况下行肿瘤全切。若手术切除困难,应先化疗,再次评估是否采取手术。对于不能切除肿瘤的患者,在化疗后行手术治疗,可明显减少手术切除范围,减少放疗剂量,并降低远处转移的几率。头颈部RMS,手术可能影响器官功能或毁容时,不建议广泛切除。眼眶周围RMS,放化疗疗效不劣于手术。睾丸旁, 推荐的手术方式为经腹股沟睾丸及精索切除术。前列腺/膀胱RMS, 应注意对前列腺、膀胱器官和功能的保护。推荐对前列腺/膀胱RMS的治疗模式是按危险度分级的多学科治疗,包括化疗及放疗,及后续残留病灶的手术治疗发生于四肢RMS,多为腺泡型,推荐保留肢体的手术。应尽量避免致畸及影响肢体功能的手术,扩大切除0.5cm即可,不必行完整间室切除。普外科,一般不建议做减瘤手术,除非腹膜后肿瘤引起肠梗阻等并发症化疗方案是什么呢?VA(长春新碱、放线菌素D)可能是低危组患者合理的选择。VAC(长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺)是儿科非转移性横纹肌肉瘤(中危或高危)的标准化疗方案。VAC-IE对中位横纹肌肉瘤有效,IE方案亦用于复发RMS治疗。尚无对成人的最佳化疗方案。(长春新碱、放线菌素D±环磷酰胺) 、(长春新碱、阿霉素、环磷酰胺单用或更换为异环磷酰胺和依托泊苷)、(阿霉素、异环磷酰胺、长春新碱)对成人横纹肌肉瘤有效。放疗的治疗作用是什么呢?放疗 RMS对放疗也很敏感,放疗剂量如下表。对非脑膜旁头颈部 RMS放疗是否为一线治疗是影响5年EFS的独立预后因素。化疗后同期放化疗,是不可切除肿瘤的标准治疗方案。术后放疗适用于肿瘤残留、切缘阳性、淋巴结转移及病理为腺泡型RMS患者。ARST0331、0431、0531方案放疗剂量(COG)临床分组放疗剂量(1.8Gy/次)I组,胚胎型/葡萄簇型/梭状细胞型不放疗I组,腺泡型36GyII组,切除的淋巴结阴性36GyII组,切除的淋巴结阳性41.4Gy(如果首次切除后淋巴结病变持续存在,放疗50.4 Gy)Ⅲ组,眼眶肿瘤45GyⅢ组,其他类型50.4 Gy放疗的时机目前尚无统一标准。对脑膜旁肿瘤有颅底侵犯、中枢性瘫痪或颅内病变者,放疗则从化疗第0d开始。而近年的研究显示,对上述高危脑膜旁RMS患者,12周开始放疗与诊断后0d开始放疗相比,疗效并不降低。近年来,质子重粒子放疗也逐渐用于RMS治疗。与传统光子放疗相比,质子疗效相当,而急性及迟发副反应更轻。
软组织肉瘤(STS)是一类罕见的间叶组织来源的恶性肿瘤,包含了约50余种亚型[1]。其中一些类型的肉瘤缺乏特定肉瘤亚型的明确特征,它们的细胞分化程度较低,并退化到包含各种形态细胞类型(如梭形细胞、组织细胞或巨细胞)的状态[2], 这种类型的肉瘤被称为未分化多形性肉瘤(Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma, UPS),在2002年之前称为恶性纤维组织细胞瘤(目前在有些基层医院病理科依然会使用这个名称)[3]。UPS约占软组织肉瘤新发病例数的14-20%[4, 5]。在中国每年有超过4000例的新发病例[5, 6]。未转移UPS的治疗以局部手术和辅助放疗为主。但是约有一半的病例会发生远处的转移,常见的转移的部位分别为肺部、骨、其他部位[7]。经过治疗后,转移性UPS的中位总生存期大约12个月[8]。一未转移UPS的治疗与其他类型肉瘤的治疗方案一样,未转移UPS的主要治疗方法是手术切除[6]。正确的外科手术是治疗软组织肉瘤最有效的方法,也是绝大多数软组织肉瘤唯一的治愈措施。手术的目标不仅是完整切除肿瘤,而且要求获取安全的外科边缘。术后功能恢复与安全边界发生矛盾时,通常以牺牲部分功能为代价。UPS是一种对化疗、放疗均敏感的肿瘤。目前许多文献已经确认术前放疗能够有效提高这类患者的治愈率,尤其是瘤体直径大于5cm的患者[9]。术前化疗对瘤体直径大约5cm的UPS患者也十分有利[10]。但是对于瘤体直径小于5cm的患者,术前化疗是否有效尚有争议[11]。目前我们中心的方案是:瘤体直径小于5cm且病灶表浅的患者直接接受手术切除;瘤体直径大于5cm或整块切除风险较大的患者先进行辅助化疗或放疗后再进行手术切除。二转移或局部不可切除UPS的治疗首先应该明确一个常识:转移或局部不可整块切除的UPS患者的治愈可能大大降低。这类患者的首要治疗目标是控制全身病灶的进展,其次是根据情况争取做到所有转移灶的手术切除,或使局部不可整块切除的病灶能够获得整块切除。这需要使用放疗、化疗、分子靶向治疗的手段进行综合而合理的治疗。且每一位患者的治疗方案需要个体化选择。如果在经过努力后患者的转移灶或局部病灶无法做到全部或整块切除,患者的治疗目标应该转换到尽可能延长生存期。这同样需要根据每一位患者的情况制定个体化的治疗方案。三UPS的放疗目前许多文献已经确认术前放疗能够有效提高这类患者的治愈率,尤其是瘤体直径大于5cm的患者[9]。2016年法国肉瘤学组回顾性分析了1131例接受了放疗的软组织肉瘤患者的资料,确认手术与放疗的时间间隔(19-120天)长短,不影响治疗效果[12]。另外还有大量文献证明放疗对包括UPS在内的软组织肉瘤治疗有效,这里不再赘述。目前我们中心的方案是:术前未接受过手术局部放疗的患者术后要进行手术部位的全量放疗;术前进行过半量放疗的UPS患者术后接受剩余剂量的放疗。术前接受了全量放疗的患者术后不再放疗。出现多发转移的患者一般不推荐进行局部放疗。四UPS的化疗UPS是一种化疗有效的肿瘤。已经被广泛应用于临床治疗UPS的化疗方案包括多柔比星联合异环磷酰胺方案,和多西他赛联合吉西他滨方案。2017年欧洲多中心的一项3期随机临床研究入组了包括97例UPS在内的287例软组织肉瘤患者,证实了阿霉素联合异环磷酰胺的化疗方案,明显优于多西他赛联合吉西他滨的化疗方案[13]。我们中心的治疗方案:化疗推荐应用于转移或局部不可整块切除的患者,以及高危患者(瘤体直径大于5cm或侵及重要脏器、血管、神经的患者)。一线化疗方案是多柔比星联合异环磷酰胺,二线化疗方案是多西他赛联合吉西他滨。五UPS的抗血管生成靶向药物治疗目前同类的已经上市的药物有十余种,包括帕唑帕尼、索拉非尼、阿帕替尼、安罗替尼、瑞格菲尼等(其中阿帕替尼、安罗替尼国产)。一般认为这些药物的效果大同小异。但帕唑帕尼(pazopanib)是唯一被FDA批准用于STS治疗的药物。在随机化III期临床研究中,帕唑帕尼应用于372例软组织肉瘤患者,与安慰剂相比,中位PFS改善了3个月(4.6 v 1.6个月)[14]。另外,国产药物安罗替尼报道的结果显示,治疗2例UPS,其中1例有效[15]。美国人报道的使用索拉非尼治疗例15例UPS,其中5例患者的最佳疗效是病情稳定,7例患者无效[16]。类似的报道还有较多。总体而言,以阿帕替尼、帕唑帕尼为代表的这类药物治疗UPS有效,能够获得平均4.5个月的有效期。但效果不优于多柔比星联合异环磷酰胺化疗。在我们中心,目前只推荐晚期UPS患者的二线或三线治疗。六UPS的PD-1抑制剂治疗2017年美国肉瘤研究联盟发表了一项随机多中心II期临床研究结果。这项研究探明了使用K药治疗软组织肉瘤的效果[17]。这项研究共入组了164例晚期软组织肉瘤患者,其中10例UPS患者。这10位患者中,两例患者的靶病灶完全消失,1例患者的靶病灶缩小80%,1例缩小60%,3例患者病情稳定,1例患者的靶病灶增大了约50%,还有1例患者的靶病灶增大了300%。这说明K药治疗UPS有奇效,似乎优于一线化疗方案。但需要注意的是K药可能导致少数患者病情快速进展。更有意思的是,2017年法国人报道了使用K药和环磷酰胺联合治疗16例UPS,但全部无效[18]。这与美国人的结果完全不同。这值得进一步研究。需要注意的是,2018年美国人发表在Lancet Oncol的一篇随机的多中心II期临床研究结果显示,使用O药联合伊匹单抗治疗的11例UPS只有2例有效[19]。这说明虽然都是PD-1抑制剂,但是O药治疗UPS效果不佳。目前尚没有国产PD-1治疗UPS甚至软组织肉瘤效果的临床报道。目前我们中心的方案:资金宽裕的患者推荐使用K药做为UPS的二线或三线治疗,经济压力大的患者推荐使用国产的PD-1抑制剂治疗。七总结未转移UPS最佳的治疗方案是手术彻底切除。高危患者(位于深部或侵及重要脏器、瘤体直径>5 cm)应接受术前或术后的辅助放化疗。术前或术后放疗能够有效提高治疗效果。UPS的首选化疗方案是多柔比星联合异环磷酰胺。帕唑帕尼、阿帕替尼、安罗替尼等酪氨酸激酶抑制剂对UPS有一定的疗效。K药治疗UPS效果好。参考文献:1.Tiwari A, Gupta VG, Bakhshi S:Newer medical therapies for metastatic soft tissue sarcoma.Expert Review of Anticancer Therapy2017,17(3):257-270.2.Kurywchak P, Kiefer J, Lenkiewicz E, Evers L, Holley T, Barrett M, Weiss GJ:Elucidating potentially significant genomic regions involved in the initiation and progression of undifferentiated pleomorphic sarcoma.Rare Tumors2017,5(1):54-59.3.Matushansky IC, E ;Mills, J ; 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