河南省肿瘤医院科普号

最全抗肿瘤分子靶向药不良反应及处理对策目前已有多种分子靶向抗肿瘤药物在我国上市，靶向治疗药物以其显著的疗效和良好的耐受性在临床上得到了广泛的应用，很多恶性肿瘤患者已从中获益。01-皮肤毒性  皮肤毒性多见于靶向作用在表皮生长因子受体(EGFR)的临床药物，包括主要用于晚期非小细胞肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼， 及主要用于转移性结直肠癌的人工合成的单克隆抗体如西妥昔单抗、尼莫珠单抗等。该类药物对皮肤、毛发和指甲具有特殊的毒副反应， 最常见的包括痤疮样皮疹、皮肤瘙痒、手足综合征、脱发和色素沉着等， 其中最突出的是类似痤疮的皮疹，一般在用药后两周内出现，多见于头皮、面部、颈部、胸背部等部位。多靶点的酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼和舒尼替尼亦可引起手足综合征， 发生率分别为30％和19％，其中索拉非尼引发3～4级手足综合征的发生率为6％，其表现为痛感强烈、皮肤功能丧失，对于此类患者需要停药，需待毒性反应降低为1级后再恢复原用药剂量。对策：一般在服药1周后出现，程度比较轻，为I—II级，病人都能耐受，无须停药。可以用常规的抗过敏药物如氯苯那敏、阿司咪唑(息斯敏)、氯雷他定(开瑞坦)等加维生素C处理。同时可以外用尿素软膏或者芦荟汁等涂抹患者，患者应尽量避免日光照晒。当病损弥漫且患者不能耐受时（一般较少见）， 口服抗生物制剂(强力霉素，100mg／d，3—6周)对许多患者有效； 当皮疹较严重且发生感染时，使用抗生素有助于症状的改善。对于口腔黏膜溃疡或者破损患者建议患者涂抹锡类散或者口漱生长因子。02-消化道不良反应  此类反应在分子靶向药物的治疗中很常见，包括恶心、呕吐、食欲减退及腹泻等症状。在使用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（其中埃克替尼相对发生率较低）的治疗中，40％一60％的患者会发生腹泻，腹泻一般会持续至治疗结束后数日，其严重程度常与用药剂量相关，通常建议患者通过饮食调节减轻症状。在用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂克唑替尼的临床试验中，最常见的不良反应为恶心与呕吐，多为1-2级，大部分患者耐受良好，且采取餐后用药的方式可以减少其发生。对策：腹泻是常见的不良反应”，但程度轻微，多为I—II级，病人能耐受，无须停药；个别程度达III、Ⅳ级的腹泻患者，也可采取对症治疗的方法予以解决，只须短期停药，不必长期停药。常规处理方法：④进低纤维、高蛋白食物和补充足够液体；②避免进对胃肠道有刺激性食物；③多休息；④用止泻药物，严重者用洛哌丁胺(易蒙停)：⑤需要时静脉补充液体和电解质。恶心呕吐程度轻微，一般不需作任何处理，或用饮食调节的方法加以处理，如进清淡饮食，避免油腻食物，多进偏酸饮食、果汁、麦片粥等。严重患者可服胃复安，苯海拉明联合地塞米松；特别严重可用恩丹西酮类药物，同时注意补液。03-心血管毒性   心血管不良反应主要包括高血压、心肌缺血／梗死、左心室射血分数下降及Q-T间隔延长等，可发生于多种靶向药物。单克隆抗体曲妥珠单抗主要应用于人表皮生长因子受体2(HER2)过度表达的乳腺癌患者，心脏毒性为该药最常见的不良反应，其主要症状包括心悸、气促、心律失常等。因此，在使用该药前，应对患者的心功能状况进行评估，了解患者是否存在心脏疾病，在治疗期间应监测左心室功能，当曲妥珠单抗与化疗药物同时使用时，心衰发生率显著升高，因此应避免同时使用紫杉醇或蒽环类药物。一旦出现典型的心功能不全时，应停止治疗，积极进行急救处理。抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体贝伐单抗主要影响血管内皮细胞生成和增殖，可显著增加所有级别高血压的发生率，其对血压的影响具有剂量依赖性，高剂量组的发生率显著高于低剂量组，故对有高血压病史者要慎用。对于血压过高的患者，在用药前应遵循个体化的原则给予抗高血压药控制血压，同时建议在用药期间监测血压，舒尼替尼及索拉非尼的使用也可增加高血压的发生率为轻至中度，在治疗期间也应密切注意血压变化。另外，舒尼替尼引起左心室射血分数下降的发生率约为10％，对于存在慢性心脏疾病，心动过缓和电解质紊乱的患者应慎重选择并应定期监测心电图和电解质。对策：一过性高血压不须要特殊处理，但当患者血压超过160／100mmHg时，须要给予相应的降压治疗。指南中推荐常用的降压药有血管紧张素转换酶抑制剂，如卡托普利等，血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，如氯沙坦等。但须注意，避免使用钙离子拮抗剂如地尔硫卓、维拉帕米等；患者在治疗过程中一旦出现心功能障碍，应立即采用常规的心衰治疗措施加以处理，如使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、利尿剂、强心苷等。通过积极的治疗，75％的心功能障碍患者都能得到明显改善，并可以接受继续治疗。对于在接受治疗前已有心衰症状的高血压、冠心病等患者，医务人员应予仔细评估患者的风险／利益比以决定是否使用。04-肝毒性多数靶向药物在肝脏内代谢，肝毒性的具体表现包括胆红素升高、转氨酶升高、肝炎等。在使用甲磺酸伊马替尼治疗的最初3个月，通常会发生转氨酶升高，而3～4度转氨酶升高的发生率为1％～1．5％，厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼经肝脏代谢和胆道分泌，治疗过程中易发生肝损伤。对策：一般建议对使用靶向药物的患者进行肝功能监测，特别是Child—PughB、C级和使用CYP3A4／CYP3A5抑制剂(酮康唑、伊曲康唑、环丙沙星等)的患者，若转氨酶值高于正常值上限5倍，应先中断甲磺酸伊马替尼的治疗，待转氨酶恢复正常时可继续治疗，但应减低剂量；而当转氨酶值再次高于正常值上限5倍时，应终止治疗，一般性的增加建议联合保肝治疗如多烯磷脂酰胆碱（易善复）、葡萄糖醛酸内酯（肝泰乐）、水溶性维生素等。

1.避免感染的发生尽量避免与有感冒、麻疹、水痘等传染病的人接触，如果是到公共场所，人群较拥挤的地方，则需戴上口罩。在种植花草或清洗动物及小孩排泄物时，要记得戴保护性手套。需经常洗手，尤其是在吃饭前或上洗手间后。避免生食，如：泡菜、水果、酱菜、生鱼片、生鸡蛋等，食用煮熟的食物并多摄取维生素A、C、E。不要挤压或抓破青春痘及粉刺。保持均衡的饮食与足够的营养。2.保持皮肤与黏膜的完整性绝大部分的感染来自皮肤、胃肠道及生殖道的正常菌群。某些患者无法找出确切的感染原因，每日必须自我口腔检查，特别要注意有无红斑、溃烂或白色浮皮，并时常以无刺激性漱口水漱口。改用软毛牙刷刷牙，以避免伤害到牙龈。尽量使用电动刮胡刀而不要用剃刀刮胡子，以免刮伤您的皮肤。以中性肥皂清洗淋浴，洗后将您的皮肤轻轻地拍干，不要用摩擦的方式擦干。如果您的皮肤变得干燥且易龟裂，可以使用乳液或油脂来软化皮肤。剪指甲时，注意不要剪破皮肤。另使用剪刀、针或菜刀时，也要注意不要伤到您自己。3.保持排泄系统卫生每次排便后，都要轻轻且彻底地清洗肛门部位。如果肛门部位有发炎或痔疮等情形发生时，务必请教您的医师或护理人员一些自我护理的方法。在使用栓剂时，要避免肛门黏膜破损，造成感染。若有留置导尿管的病人，每日至少要消毒尿道口及尿管两次。女病人在解尿后，应该由前往后擦拭，且不可来回擦拭。若正值月经期，则要时常更换卫生巾，以防感染。4.按照医嘱注射白细胞生长刺激因子在化疗期间，如果您的白细胞数一直下降，医师可能会暂缓您接下来的化疗或暂行调低药物剂量。另外，若您的白细胞的计数过低，医师可能会给予“重组人粒细胞刺激因子”（G-CSF，就是通常所说的升白针）来维持您的白细胞计数，以避免白细胞继续下降。注：1、医保对此药的使用，有条件上的限制；2、注射升白针之后，有一部分患者会出现疼痛症状，严重者影响睡眠。关于这个问题，我们建议是：肛门塞入半粒消炎痛（吲哚美辛）栓，同时大量喝温开水，即可缓解。5.对于FN发生风险比较高的患者曾经出现过3、4度粒缺的患者，给予预防性使用G-CSF。目前SFDA批准了重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）用于预防FN。即普通的升白针和长效的升白针。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）是将聚乙二醇与rhG-CSF结合而成的长效制剂，结合后使得药物的半衰期延长，具有自身调节作用，血药浓度更稳定。当患者存在中性粒细胞较少时可以有效维持血药浓度，而当中性粒细胞计数上升，药物被迅速清除。与常规rhG-CSF相比，长效升白针半衰期是47小时，短效rhG-CSF半衰期是3.5小时，因此预防性使用PEG-rhG-CSF每周期只需要给药一次，而常规G-CSF需要每天注射。临床研究表明，PEG-rhG-CSF的耐受性良好，单次给药后升高中性粒细胞绝对值的效果比多次给予短效rhG-CSF更强，维持时间更长。对于患者，使用PEG-rhG-CSF能确保标准化疗足量、按时进行，提高化疗疗效；降低FN风险，降低感染死亡风险，减少费用支出；减少给药次数，避免反复接受注射的痛苦。

胃癌治疗已从单纯外科手术的时代逐步过渡到外科手术协同化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗的综合治疗时代，但是，如何进行科学合理、规范个体的多学科综合治疗，如何有效整合各学科资源、合理排兵布阵，仍是值得深入探讨的临床问题。因此MDT模式应运而生，由MDT专家团队共同讨论病人的诊断、临床分型、治疗方案选择、疗效评估及随访流程，制定个体化方案。胃癌预后与胃癌的病理分期、部位、组织类型、生物学行为以及治疗措施是否规范等有关。相比而言，早期胃癌远比进展期胃癌预后好。根据国际国内临床研究数据，接受规范治疗的I期胃癌治愈率（5年生存率）可达90%～98%，II期胃癌治愈率为68.5%，而III期胃癌治愈率仅为30.8%～50.1%，IV期胃癌治愈率则降到了16.6%。目前手术是唯一能够治愈胃癌的手段，但并不是所有的胃癌患者都能手术治疗，即便是能手术的也不是所有患者都需要马上手术。局部进展期胃癌，没有远处转移，同时又有手术切除机会的患者，手术是最有效也是最直接的治疗方法。对于进展期胃癌，经过多学科联合会诊后，如果不适合马上手术，可以做围手术期治疗，即先化疗或放化疗，然后再手术。胃癌手术结束，并不是治疗的结束，一方面需要加强术后护理工作，另一方面多数患者还需要进一步辅助治疗，才有助于患者康复。如果是晚期胃癌远处转移患者，手术并不能根治，如果没有出血、梗阻、穿孔等紧急情况，晚期胃癌是不建议手术治疗的，内科药物治疗是主要治疗手段。晚期胃癌患者药物治疗的关键是，做好排兵布阵和优化组合。在用好紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、铂类、氟尿嘧啶类、伊立替康等化疗药物的同时，整合现有的靶向药物、免疫治疗药物，优化药物组合，同时进一步研发新型分子靶向药物、免疫治疗药物等，成为提高晚期胃癌疗效的关键。胃癌的分子分型，为开展胃癌精准治疗，寻找合适的靶点提供了可能，是开启胃癌精准治疗的前提之一。目前胃癌靶向药物的研发如火如荼，有已上市获批胃癌三线治疗适应证的阿帕替尼，还有指南推荐的雷莫芦单抗（目前暂时还没有在国内上市），以及即将上市的呋喹替尼，呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌中位OS为8.1个月，中位PFS为4个月，且安全性和耐受性良好，期待呋喹替尼为胃癌二线靶向治疗提供新的选择。2021年是胃癌领域取得重大突破的一年，DS8201、RC48等全新的抗HER2治疗药物，接连获批，为HER2阳性晚期胃癌患者带来了全新的希望。除此之外，PD-1单抗等免疫治疗药物在胃癌领域的一线适应症也获得了最新的批准。抗血管生成靶向药物阿帕替尼、安罗替尼、呋喹替尼、瑞格菲尼等与免疫检查点抑制剂的联合治疗，在晚期胃癌综合治疗中也展示出较好运用前景。除了现有已获批的治疗药物和方案，应鼓励晚期胃癌患者积极参与临床试验，在全国有条件的医疗中心更多地开展前瞻性多中心的随机对照研究，探索新的药物、新的治疗方法的疗效。目前在研的新靶点主要包括Claudin18.2、EGFR、cMET、FGFR、PARP、MMP9、MUC17等。相信在不久的将来，我们将迎来更多的药物和治疗方案，为广大胃癌患者带来信心和希望。

肝癌的早期检出首选MRI的平扫加动态增强，因为MRI成像具有多序列、多参数等特点，而且软组织分辨率高，也就是能够显示毫米级的病变微小的变化，能够将肝硬化结节和早期肝癌区分出来！对于不容易发现和鉴别的早期肝癌，使用肝脏特异性MRI对比剂进行检查，有助于提高诊断准确性！

皮肤鳞状细胞癌是非黑素瘤皮肤癌中最常见的肿瘤之一，转移性患者较为少见，临床少见，误诊误治较多，现报道一例皮肤鳞癌的治疗过程，以便说明规范化治疗过程，希望批评指正。患者以手指鳞癌数年，腋窝淋巴结转移外院切除术后复发2周入院，入院后患者诊断为右手皮肤鳞癌伴腋窝淋巴结、锁骨上淋巴结、肩锁关节转移。具体病例资料如下病理诊断如下：全身骨扫描如下：根据TNM分期为IV期病人，根据NCCN指南一线推荐，由于帕博利珠单抗价格昂贵，患者生存时间较长，患者决定选择进入免费的临床实验：针对程序性死亡受体1（PD-1）及肿瘤相关抗原（TAA）的重组全人源抗程序性双特异性抗体（信达IBI318）治疗。但患者治疗过程中出现疾病进展，且患者局部破溃，临床症状较重。如下图经与患者沟通后建议患者行顺铂、白蛋白紫杉醇、卡瑞利珠单抗联合治疗。经治疗后肿瘤明显缩小（如下图）。但患者联合治疗结束2月后肿瘤再次增大行1021基因检测，但未见明显突变建议患者贝伐珠单抗、吉非替尼、或更换PD-1抑制剂治疗并局部给予放疗。患者最后决定更换为帕博利珠单抗联合局部放疗。目前放疗进行中。总结：该病例在初始治疗为IV期病人，但于某三甲医院给予行局部肿瘤切除，意义不大，再次说明专病专治的必要性。至我院后根据指南推荐可选帕博利珠单抗治疗，但结合病人实际情况，最终接受了双抗信达318临床实验的治疗。肿瘤继续增大出现疾病进展后，根据指南调整方案为卡铂、白蛋白紫杉醇和卡瑞丽珠单抗治疗，此时治疗目的为快速缓解病人症状和期待免疫治疗能起到长期控制疾病的作用。但遗憾的是，治疗结束后2月患者疾病再次进展。但患者可选方案有限，为了获得缓解局部症状和长期控制肿瘤目的。将方案更改为局部放疗和帕博利珠单抗治疗，定期复查，期待患者有好的结局。