叶志中医生的科普号

T细胞、抗原提呈及功能T细胞有多种生物学作用，包括细胞毒作用和辅助B细胞的作用。这两种不同的作用分别由不同的T细胞亚型来完成，这些亚型可被单克隆抗体通过识别细胞表面的标志物识别。所有成熟T细胞表面都表达CD3分子。辅助B细胞的T细胞表面表达CD4分子，而细胞毒T细胞表面则表达CD8分子。在机体抵御感染性抗原的过程中，CD4和CD8 T细胞都起着重要的作用。CD4 T细胞在获得性免疫缺陷综合征中尤为重要，由于CD4 T细胞的耗竭导致了这种严重的免疫缺陷的发生。CD8 T细胞在裂解病原体感染细胞和杀肿瘤细胞方面起重要作用。CD4和CD8 T细胞都分泌细胞因子，这些细胞因子都是重要的介质。编码人类MHC分子的基因是6号染色体上紧密连接的一组基因。编码的蛋白产物在免疫系统中起着重要的作用。这些基因编码的蛋白产物称为人类白细胞抗原（HLA）；在T细胞识别过程中存在两种MHC蛋白分子，称为Ⅰ类分子和Ⅱ类分子。Ⅰ类分子在所有有核细胞表面表达，并向CD8 T细胞呈递抗原肽。Ⅱ类分子仅分布在B细胞、吞噬细胞、树突状细胞以及其他的专职呈递细胞，并向CD4 T细胞呈递抗原肽。Ⅰ类分子和Ⅱ类分子表达在与抗原肽相关的细胞表面。在没有病原体或外来抗原的情况下，与MHC结合的抗原肽可来自于宿主自身的内源蛋白，这就将在免疫自身耐受的维持中发挥重要作用。而外源蛋白被提呈到APC后（例如感染时），生成的小肽就被这些细胞表达在细胞表面。只有在遇到合适的APC表面表达的肽与MHC分子结合成复合物时，一般T细胞才能在淋巴结或脾内被活化。T细胞的活化需要获得两种信号，信号1来自T细胞受体识别肽/MHC复合物，信号2来自T细胞受体（CD28）与APC表面的配体(CD80/86)结合。信号2常被称为共刺激信号，并只能由成熟的APC提供。这种共刺激信号在T细胞的反应调控中是一个关键环节，因为如果T细胞仅获得信号1，那么它的活化就会被终止而成为无能T细胞。树突状细胞（DCs）是一大类重要的APC,可呈非成熟和成熟两种状态。非成熟DC细胞定居于机体的外周组织，通过吞噬作用摄取其周围的物质，并处理加工后，在其表面表达模式识别受体（PRRs）。当病原体入侵组织，非成熟DC细胞吞噬病原体并通过PRRs产生信号被活化，活化后非成熟DC细胞变为成熟DC细胞，成熟的DC细胞停止吞噬作用，但加工处理和提成被吞噬的抗原的作用增强，并向T细胞聚集的淋巴结运输，同时上调编码生成共刺激信号分子基因的表达。结果是在淋巴结处出现了表面有抗原与MHC相结合的成熟DC，它能将信号1和信号2传递给抗原特异的T细胞。

临床评估一个全面彻底的检查对于视网膜血管炎患者的治疗非常重要。通过询问全面的病史、系统回顾和体格检查，以及实验室检查，可有助于排除潜在的系统性疾病；后者可为炎症性或自身免疫性。对于那些需要系统使用免疫抑制剂来控制眼部症状的患者而言，这些显得尤为重要。相应的检查包括全血细胞计数和分类、肾脏和肝脏检查以及血沉和尿常规检测。对于凝血的研究包括评价狼疮抗凝物或抗心磷脂抗体，这有助于评价不明原因引起患者出现的阻闭性或缺血性肾脏血管炎。也可做纯化蛋白衍生物皮肤试验来排除可能作为病因的结核病。在PPD阳性的患者中进行胸部X线检查有助于排除肺结核或找到肺门淋巴结肿大；后者通常在结节病患者中出现。如果病史或临床表现提示可能存在炎性疾病，则应进行相关检查。对于可治疗的疾病尤为重要，如梅毒、莱姆病或HSV感染。检测HLA对于某些患者的诊断也有帮助。免疫学标志物如抗核抗体、抗嗜中性粒细胞胞浆抗体和补体含量测定有助于诊断系统性自身免疫性疾病。荧光染色血管造影术对于这些患者的诊断和随访具有重要的意义。可以通过荧光染色血管造影术观察到的血管渗漏和血管壁着色来诊断和证实视网膜血管的炎性病变。血管造影术中显现的活动性疾病的其他表现包括视神经着色或渗漏、毛细血管闭塞或血管闭塞、囊样黄斑水肿以及新生血管形成。当视网膜的显微镜检查不能发现活动性疾病的任何清晰表现（如外鞘形成、血管外周和视网膜内浸润）时，血管造影术就显得非常重要。还没有文献报道电生理学检查对于视网膜血管炎患者的评价有意义。眼动电图描记法（EOG）可有助于确定视网膜色素上皮原发性或继发性病变的范围。视网膜电描记法（ERG）可有助于确定视网膜损害的范围以及评估疾病阶段。常可观察到a和b波振幅下降，但b波：a波振幅（波幅）比率保持不变。这些ERG改变并不具有特异性。

3、淋巴细胞活化T淋巴细胞由骨髓制造，进入血液后再至胸腺并在胸腺内通过一定程序处理。当T细胞离开胸腺时，就能对周围的刺激因子选择性的发生反应。T细胞在接触异性蛋白或抗原并通过一系列步骤后发生变形：T细胞形态变大并开始分裂。这个过程是细胞因子白介素2(也称为T细胞生长因子)生成而引起的。继之，T细胞分化为辅助细胞、抑制细胞、效应细胞（制造细胞因子）和细胞毒性或杀伤性细胞，并促进B淋巴细胞的形成。有些B细胞变成为浆细胞以制造免疫球蛋白或抗体。少量T细胞可存活许多年并做为免疫系统的记忆细胞而发挥作用。当身体再次接触到以往相同的抗原时，记忆细胞就能启动有效的、快速的免疫性反应。4、小结炎症过程涉及到一系列极为复杂的免疫学连锁反应。其中嗜中性白细胞、单核-巨噬细胞、淋巴细胞及许多细胞因子、粘附分子和补体系统、抗体系统都与之相关。淋巴细胞游移至胸腺后转变为T细胞。T细胞能识别单核细胞或巨噬细胞表面的抗原信号，因此能触发或熄灭炎症过程以及杀伤过程。有些B细胞变成为浆细胞以制造免疫球蛋白并进入血循环。免疫球蛋白G、A、M、D和E也帮助人体毁灭异性物质。所有这些过程都能被细胞因子、补体和其它介质所促进或加强。

首次接触抗原后，处于静止状态下的成熟B细胞增生分化成能产生抗体的浆细胞，后者可合成免疫球蛋白受体的可溶性形式。在血清和其他体液中，抗体的产生主要来源于浆细胞。抗原激活的B细胞首次接触抗原（初次反应）后，抗原活化B细胞分化产生可溶性IgM。这种初次活化需要能使B细胞活化的T淋巴细胞（在下面讨论）的“辅助”。 活化后，部分B细胞将转变免疫球蛋白的类别，从IgM转变成另一种形式（IgG、IgA等）。这种现象被称为免疫球蛋白的类别转换，这一过程包括了一段DNA的重组，即编码抗原结合重链V区的基因信息被错位与编码另一条不同重链C区的基因信息连接，产生一条新的重链，经过重排后的重链具有最初IgM同样的抗原结合特征（V区相同），但由于新C区的出现而有着不同的免疫学特性。接触抗原后，一部分B细胞分化成产生抗体的浆细胞，另一部分分化成记忆性B细胞。这些记忆性B细胞寿命较长，以便在机体再次接触抗原时，识别抗原并快速产生免疫应答。这些记忆性B细胞对疫苗的长效作用负责。T淋巴细胞T淋巴细胞是适应性免疫系统中的另一重要淋巴细胞群。T细胞前体来源于骨髓，在胸腺发育为成熟T细胞。成熟T细胞分泌产生可溶性细胞因子，这些都是重要的介质。T细胞有很多重要的功能，包括辅助B细胞的活化，以及针对被病原体感染的细胞和肿瘤细胞产生细胞毒作用。T细胞表达与免疫球蛋白类似的表面抗原受体，但在有些特性上有所不同。首先，T细胞表面抗原受体由二硫键连接的α和β链构成。α和β链各有一个氨基末端的V区和一个羧基端的C区，与免疫球蛋白的一样，V区与抗原识别有关。T细胞抗原受体于T细胞在胸腺中发育时形成，与B细胞表面的免疫球蛋白受体类似，呈克隆式分布，其产生也经历了基因重组过程，但这种重组的基因片段是各自独立且不同的。同样与B细胞类似，这种基因重组发生在T细胞在胸腺中发育的过程中，但T细胞抗原受体不存在类别转换，也不分泌可溶性的抗原受体。T细胞的抗原识别不同于B细胞，首先，结合天然抗原就能够活化B细胞，但T细胞则需要其它类型细胞在其表面呈递抗原，才能识别并活化。这类细胞称为抗原提呈细胞（APC），有数种细胞可作为APC，包括树突状细胞、巨噬细胞和B细胞。其次，T细胞不能识别天然抗原，它只能识别8-20个氨基酸的短肽，而这些短肽就是由原抗原经APC呈递后产生。抗原在APC内，经过蛋白水解酶降解成为多个小片断的短肽，这些短肽与APC表面的主要组织相容性复合物（MHC）结合，被转运至APC表面。MHC是一系列复杂的基因群，可以编码向T细胞呈递抗原短肽的蛋白产物。抗原短肽只有与MHC分子结合成复合体后，才能被T细胞表面的抗原受体识别。由于这种特殊的识别特点，T细胞的识别过程就具有双重特异性或MHC限制性。

伊尔斯病是多发生在年轻男性中的一种特发性视网膜血管炎。这是一种闭塞性静脉周围炎，常从视网膜前极开始，后来发展到后极。动脉没有受到累及。这种疾病大多是双侧，通常没有玻璃体炎症。Spitznas及其同事回顾了316例伊尔斯病患者的状况，发现常见的病变包括新生血管形成（84%）、出血性病变（58%）、血管闭塞性病变（39%）和血管外鞘形成（34%）。眼部病变可从视网膜水肿开始，后来出现静脉周围炎、外周血管充盈缺损和视网膜新生血管形成。本病偶可从视神经乳头起病，并呈现神视网膜阻闭的症状。可能的后遗症包括伴有继发性玻璃体挛缩的复发性玻璃体出血和视网膜脱离。在某些患者中，眼损害可以自行消退。常可出现系统性病变，并导致前庭和听觉功能受损、脊髓病和卒中。这种疾病可以影响各种不同的人群，并可由不同病因造成。与纯化蛋白衍生物试验（结核菌素试验）阳性有强相关性。这些患者中存在的免疫复合物表明这是一种免疫性疾病。然而，免疫抑制剂治疗这种疾病并无疗效。对于毛细血管渗漏和新生血管形成的患者，采用整个视网膜激光凝固法治疗可有效。复发性玻璃体出血的患者可采用水平部玻璃体（pars plana）切除术。伴有动脉瘤的视网膜动脉炎极为少见，其特征是外周血管无灌注以及伴有累及较大型小动脉的囊状和纺锤状动脉瘤的葡萄膜炎。相关的病变还包括神经性视网膜炎、视网膜新生血管形成、视神经乳头水肿和前部葡萄膜炎。这种疾病大多出现在年轻患者中。尽管有些潜在的特性不很明了，但这种疾病有可能代表多动脉炎的一种罕见损害。然而，使用免疫抑制剂进行治疗无效。其他与视网膜血管炎一起出现的较为少见的疾病包括与肿瘤相关的视网膜病变以及眼内淋巴瘤。在这些疾病中，视网膜血管炎可作为一种现有疾病存在。最后，应该重视的是特发性视网膜血管炎的发病率较高。流行病学研究表明，特发性视网膜血管炎的流行率波动在45%~62%之间。

2、单核细胞--巨噬细胞单核--巨噬细胞网是免疫监视系统的重要组成部分。在自身免疫性疾病如红斑狼疮时，该网调节功能失常。单核--巨噬细胞网有数种功能：1）毁灭微生物及炎症时形成的组织碎片；2）清除死亡的或即将死亡的红细胞、变性的血浆蛋白以及进入血中的微生物；3）在辩认异性蛋白时起一定作用；4）促进细胞因子的分泌。抗原或异性蛋白质通常不直接激活T细胞。抗原或异性蛋白往往由巨噬细胞交给T细胞。 抗原存在于巨噬细胞表面，但为了对抗原作出反应，T细胞必须识别巨噬细胞表面的密码。人类白细胞抗原即组织相容抗原（HLA）系统承担识别抗原的任务。详情请参看第七章。组织相容抗原系统在与T细胞表面标识物相结合时发挥作用，继之激活T细胞。Ⅱ级决定因子（Class Ⅱ determinants）可以为CD4或辅助性淋巴细胞识别表面抗原。Ⅰ级（组织相容抗原A，B或C）决定因子为CD8或抑制性淋巴细胞识别标示物。总而言之，炎症过程涉及一系列极为复杂的病理生理学过程。炎症启动因子或刺激因子使毛细血管扩张，毛细血管壁渗透性增强或完整性破坏，血浆渗出和白细胞游移至毛细血管外，严重时细胞也可从受损的血管壁漏出而进入组织内。随后细胞和组织发生变性和坏死并被单核-巨核细胞系统吞噬、消化，最终被肉芽组织和结缔组织取代。上述所有的过程与白细胞尤其是嗜中性白细胞、淋巴细胞和单核-巨噬细胞以及诸多细胞因子等密切相关。

适应性免疫系统B淋巴细胞和抗体的产生抗体（也称免疫球蛋白）是由骨髓细胞分化而来的一种特殊细胞群体即B淋巴细胞产生。抗体能够识别多种外来抗原，包括蛋白、碳水化合物、脂质、核酸等，是对外来抗原进行适应性免疫应答的关键因子。所有免疫球蛋白的基本分子结构至少都含有两条重链（每条分子量为50000-70000）和两条轻链（每条分子量为23000），组成一个Y形的二价结构。每条链上的部分区域高度保守，称为恒定区（C区）。而在多肽链的氨基末端（约有100个氨基酸），这个区的氨基酸排列顺序有所变化，称为可变区抗体的结构。转载自1995年美国风湿病学会出版的风湿病临床幻灯集。在V区内，某些区域氨基酸残基的组成和排列顺序比V区内其他区域更易变化，称为高变区。V区是免疫球蛋白结合抗原的区域，而V区的高变区是特异识别抗原的区域。在重链和轻链的羟基末端是高度保守的恒定区，在免疫系统的其它活动中起作用，如结合补体C1片断，或与免疫球蛋白结合受体相互作用等。免疫球蛋白在B细胞表面的表达，由B细胞在骨髓腔内分化成熟时获得。完整重链和轻链的产生，是通过数个小基因片断剪接在一起产生一条能编码生成含有V区和C区的完整重链和轻链的功能基因而形成。这些小基因片断的结合，经过了染色体的断裂和再连接的过程，这个过程被称为基因重组。免疫球蛋白的基因重组过程是被精密调控的，在B淋巴细胞分化时产生不同的B淋巴细胞分化群（数目约为106-109），不同分化群的B淋巴细胞表面，分别表达含有不同抗原结合位点的免疫球蛋白。由于这种重组过程是被严密调节的，在每个成熟B淋巴细胞表面仅表达一种免疫球蛋白受体。基因重组保证外来抗原一旦进入，只有能结合这种抗原的B细胞才能被激活，不能与这种抗原结合的B细胞就不能被激活，这一过程称为抗原指导的克隆选择。免疫球蛋白主要有五类：IgM、IgG、IgA、IgE、IgD，它们分别都有不同的结构和功能。区别这五类免疫球蛋白的主要结构特征是重链C区的排列顺序。例如，所有IgM都有相似的重链C区，但与其他类免疫球蛋白（IgG等）的重链C区不同。IgM是一种五聚体结构，由5个单独的抗体分子体借助J链连接而成。当外来病原体入侵后IgM是最早出现的抗体，能与补体结合产生有效作用。IgG是血清中含量最多的一类免疫球蛋白。初次接触抗原，IgG水平升高滞后于IgM，但再次接触抗原后其水平升高就比IgM提前。IgG是总抗体的主要组成成员，它能与吞噬细胞表面的免疫球蛋白受体结合，介导与抗原的结合。IgA在粘膜腔内浓度最高，主要分布于泪液、唾液、支气管分泌液、乳汁、肠液及其他体液中。IgA主要由粘膜腔内的B淋巴细胞产生。IgE对机体的变态反应十分重要，被认为在抗寄生虫感染的反应中起着一定的作用。IgD是了解得最少的一种免疫球蛋白，它在血清中的含量最少，与IgM共同表达于成熟B细胞表面，并在B细胞活化中起着一定的作用。

肠源性吸收不良综合征是由惠普尔棒状杆菌引起的一种多系统疾病，其特征是吸收不良、腹泻以及多关节炎。通过聚合酶链反应以及电子显微镜检查可以在葡萄膜炎和视网膜血管炎患者的玻璃体标本中发现微生物的存在。为数很少的病例报道了与其他视网膜血管炎一致的一些特征性表现，如出血、渗出以及视网膜毛细血管阻闭。与血管炎有关的病毒包括乙肝病毒。据报道，本病毒与视神经乳头炎以及中枢神经系统的血管炎有关。合并原发性眼部疾病的视网膜血管炎在一些局限于眼部的疾病中可见到视网膜血管炎的存在。鸟枪霰弹性视网膜脉络膜病是一种与HLA-A29关联的疾病，其特征是双侧视网膜后极深层环形奶油样损害。尽管可能存在玻璃体细胞，血管炎和囊样黄斑水肿，但前房常无异常。通过荧光染色血管造影术，可以发现这种疾病中较为显著的视网膜血管病变，然而在眼底镜见到的奶油样损害要更为明显。一些学者报道了与HLA-A29相关的特发性慢性视网膜血管炎的患者在很多年后出现鸟枪霰弹性典型病变。水平部玻璃体炎（pars planitis）是葡萄膜炎的一种类型，其特点是在水平部玻璃体下方出现“雪堆样”沉积物或细胞沉积物。通常，患者出现有或无囊样黄斑水肿的血管周围炎或静脉炎。尽管这些患者视力下降常常是由囊样黄斑水肿引起的，但有时也可由雪堆样新生血管形成引起的，这两者都需要积极的抗炎治疗。由于葡萄膜炎常合并有一些系统性疾病，如多发性硬化症、结节病和感染，所以对于这些患者需要进行全面彻底的检查。

5、小结 血液由红细胞、白细胞、血小板和血浆组成，白细胞中：嗜中性白细胞，在急性炎症时起重要作用；淋巴细胞，帮助调节慢性炎症过程；单核细胞，帮助机体识别异性蛋白。所有这些细胞都来自骨髓。正常免疫反应时，这些成分以及血浆免疫球蛋白、补体和细胞因子全都参与活动。第5章 炎症过程简述前面已讨论了身体防卫免疫学攻击和炎症攻击关键要素如白细胞和抗体等。可以想像这些有高度纪律性的防卫系统中，在对抗侵入体内的异性物质时，每一成员都在执行一种特别的任务。嗜中性白细胞、淋巴细胞和巨噬-单核细胞均以确切的极为重要的方式参与体内炎症性和免疫性过程。 1、嗜中性白细胞和炎症健康人中，嗜中性白细胞只有一项已知的功能：杀死外来入侵者如细菌。如果血中的白细胞数量过少，人们已明了这将可降低抵抗感染的能力，并使感染疾复合物病的危险性加大。在风湿性疾病如红斑狼疮时，嗜中性白细胞能吞噬并消化免疫。嗜中性白细胞是急性炎症起始和炎症早期过程的一个组成成分，而淋巴细胞则是慢性炎症后期过程的一组成分。嗜中性白细胞消除异性物质的过程，由几个阶段组成。 人们可以设想，嗜中性白细胞和抗体可视为枪，而细胞因子和补体则可视成为子弹，后者可破坏组织。血中的嗜中性白细胞进入组织后，可启动诱引素或吸引剂（atractants)系统，后者包括已被激活的补体、粘附分子、白细胞三烯、前列腺素、一氧化氮、反应性氧中介物和细胞因子。这些介质引起的化学反应能被狼疮治疗用药如肾上腺皮质素和非甾体抗炎药抑制。细菌侵入人体后，细菌被IgG和激活的补体包裹，继之粘附于嗜中性白细胞壁。最后，嗜中性白细胞排出其细胞浆内的颗粒以杀灭细菌，于是杀灭过程完成。

补体系统补体系统是由一群复杂的血清蛋白组成，对固有性和适应性免疫都很重要。补体存在于血清中，正常情况下无活性。蛋白水解作用可以活化补体，从而介导一系列免疫相关反应，包括：1）破坏补体蛋白附着处的细胞膜；2）产生炎性介质吸引炎性细胞（中性粒细胞和巨噬细胞）到达感染或组织破损处；3）通过调理素增强噬菌效率来帮助清除外来病原体。补体系统可以被三种不同机制的激活途径激活，这些机制都包括了细胞表面对外来物的识别过程。与固有性免疫最相关的两种激活途径是，通过对仅在细菌表面存在的异常碳水化合物的识别，甘露糖结合体（MBL）或血清蛋白因子B与细菌细胞表面的特异结合过程。一旦MBL结合，其它血清补体蛋白（C2和C4）就被吸引过来，并通过蛋白水解作用被激活，然后与补体C3相互作用形成酶复合体，从而引起该系统末端元件（C5-C9）在细胞膜的沉积，并形成膜攻击复合体（membrane attack complex , MAC）。这种MAC通过插入胞膜的脂质双分子层，溶解胞膜形成小孔，允许水通过胞膜流入细胞内，导致靶细胞的溶解。蛋白因子B在细胞表面沉积后通过不包括补体蛋白C4和C2参与的不同途径同样导致了MAC的形成。蛋白因子B与其他血清因子（D,H,P）结合，引起C3的活化、C5-C9的沉积和MAC的形成。这种通过蛋白因子B活化补体系统的途径，称为补体激活的旁路途径。抗体与细胞表面的特异结合也能活化补体，因为这一途径最先被发现，因此被称为经典途径。当抗体IgG和IgM与抗原免疫复合物结合，便激活了经典途径。这一过程常常发生在外来细胞表面，导致独特的经典途径中的补体C1的结合。补体C1与MBL在结构上相似，都可引起C2和C4的活化，因此如上所述，最后导致MAC的形成。经典途径由于能够引起抗体包裹的微生物瓦解，并吸引炎性细胞聚集于炎症处，因此成为抗体介导免疫反应的一个主要效应机制。导致MAC形成的过程，包括能生成具有强大免疫效应蛋白片断的一系列蛋白水解步骤。蛋白片断C5a和C3a是过敏毒素，能引起由肥大细胞分泌的组胺和其他血管活性炎性介质的释放。而且，C5a吸引并活化中性粒细胞。C3b结合到微生物表面后，再与巨噬细胞和中性粒细胞上的受体相结合，产生噬菌作用。补体系统通过增强吞噬细胞的功能，也可促进免疫复合物的清除。补体系统的活化在机体抗感染过程中起着重要作用。补体系统在许多风湿性疾病的发生发展过程中也同样起作用。例如，超过50%缺乏补体蛋白质C2和C4的患者患有系统性红斑狼疮（SLE）。而且，在持续免疫活化或患有炎症的患者血清中，补体水平是下降的。C3和C4血清水平常与SLE患者的病情活动相关，血清水平下降，说明免疫复合物活化并消耗了补体蛋白质。