周俊医生的科普号

2021年7月2日，中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的“2021年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO? 2021 China”在成都顺利召开。 大会围绕2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会“无时无刻，无微不至”的主题，依据国内肿瘤的发病情况，邀请国内多领域肿瘤学专家分别就2021 ASCO会议中的精彩研究进行点评报告；其中高博医学阿特蒙肿瘤中心首席科学家李进教授担任大会主席，高博医学阿特蒙肿瘤中心周俊主任围绕本届ASCO年会中胃癌领域摘要号为4010、4013两项研究展开报告，总结在胃癌领域BOA研究聚焦在相关靶点及基因突变的胃/食管癌的免疫、靶向治疗联合化疗策略的探索。 HER2是人表皮生长因子受体-2的缩写，实际上是一种原癌基因，临床上胃癌可按HER2检测分为阴性和阳性两种，HER2阳性胃癌是胃癌的一种分子亚型，该类患者预后差，接受标准化疗方案后疾病控制时间不超过6个月。ToGA研究结果证实，曲妥珠单抗联合化疗可显著延长HER2阳性转移性胃癌（mGC）患者的总生存期超过1年。今年5月，FDA批准Keytruda（帕博利珠单抗）联合曲妥珠单抗和含氟嘧啶及铂类化疗用于局部晚期不能切除或转移性HER2阳性的胃/食管连接部腺癌患者的一线治疗。 「免疫+靶向+化疗」胃癌三联疗法获FDA加速获批，总缓解率高达74%此次获批是基于KEYNOTE-811的Ⅲ期临床试验的研究结果。周俊主任在会议上分享了该研究：入组了先前未曾接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，且患者按1:1的比例随机分配，接受帕博利珠单抗或安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗方案。 数据显示 帕博利珠单抗组的总缓解率（ORR）为74%，对比对照组的52%，帕博利珠单抗组的总缓解率ORR提升了22%； 帕博利珠单抗组的中位反应持续时间（DOR）为10.6个月，而对照组为9.5个月[1]。 帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗：1+1+1>3 帕博利珠单抗在2017年9月就被FDA获批用于PD-L1阳性的复发性局部晚期或转移性胃癌、胃食管结合部腺癌的治疗。 帕博利珠单抗作用机制T细胞是人体的免疫细胞，能够识别体内的非正常细胞。肿瘤细胞便是属于非正常细胞，通常情况下，T细胞能够自动识别并攻击肿瘤细胞。 但当PD-L1/PD-L2配体与T细胞的表面的PD-1受体相结合时，T细胞便会被其蒙骗，将肿瘤细胞当成正常细胞。如此，T细胞便不会主动攻击肿瘤细胞。 为了让T细胞重新认清肿瘤细胞，PD-1抑制剂如帕博利珠单抗就派上用场。它能够与T细胞的表面的PD-1受体结合，帮助T细胞能够顺利识别肿瘤细胞，并对其进行攻击。 曲妥珠单抗作用机制曲妥珠单抗是能够精准的识别HER2阳性的肿瘤细胞，当它的一端和肿瘤细胞结合后，另一端会与NK细胞、巨噬细胞等杀伤细胞结合，并诱导杀伤细胞释放出杀伤物质，进而杀死癌细胞。这就是传说中的抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。 了解了这两种药物的作用机制后，那么便来说说帕博利珠单抗能够在HER2阳性患者身上显现出疗效的可能原因： 其一，曲妥珠单抗上调癌细胞PD-L1表达水平，并加强免疫浸润的基因表达特征，从而增加帕博利珠单抗的有效性。 其二，帕博利珠单抗增强曲妥珠单抗的主要杀伤机制——ADCC[2-3]。 Bemarituzumab联合化疗患者的疗效好会后，周俊主任接受了专业媒体的采访，分享了他对于FGFR靶向药物的研究的观点。近日，一项Bemarituzumab 联合mFOLFOX6 一线治疗FGFR2b阳性进展期胃癌和胃食管交界部腺癌的II期临床研究被证实，FGFR2b过表达的患者均能从Bemarituzumab联合化疗中获益，而ctDNA+患者获益最明显。在FGFR2b免疫组化阳性且ctDNA阳性的患者中，Bemarituzumab联合化疗更是将疾病进展的风险降低了85%、死亡风险降低90%。 而且，Bemarituzumab安全性良好，主要的不良事件(AE)为口腔炎和干眼症。 参考来源： [1] FDA Approves Merck’s KEYTRUDA?(pembrolizumab) Combined With Trastuzumab and Chemotherapy as First-lineTreatment in Locally Advanced Unresectable or Metastatic HER2-Positive Gastricor Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma. Retrieved May 5, 2021, fromhttps://www.businesswire.com/news/home/20210505006075/en [2]Melero I, Berman D M, Aznar M A, et al.Evolving synergistic combinations of targeted immunotherapies to combatcancer[J]. Nature Reviews Cancer, 2015, 15(8): 457-472. [3]Savas P, Loi S. Investigating the positiverelationship between tumor-infiltrating lymphocytes and trastuzumab therapy[J].Immunotherapy, 2014, 6(7): 803-805.

别喷，这是事实，得益于抗肿瘤的新药临床试验，才让这一类晚期肠癌患者获得了长生存，并且，生活质量可以超乎想象的好。恶性肿瘤之中，dMMR/MSI-H被称为“天选之癌”，是因为这类肿瘤通过免疫治疗可以获得非常好的疗效，长期带瘤生存或者治愈，这在近些年的多项临床试验中得到了确证。复发或转移性的dMMR/MSI-H晚期结直肠癌采用纳武利尤单抗+伊匹木单抗一线治疗的CheckMate-8HW临床试验的第一次中期分析结果表明，在中位随访时间31.6个月时，O+Y队列的中位PFS还未达到，意味着一半以上的患者通过O+Y治疗后无疾病进展时间（mPFS）超过了31.6个月，而化疗的只有5.8个月。因此，化疗队列已经在这一临床试验中被停止，今后入组的手术者将不在有随机到化疗组的可能性。在全球性的入组人群中，获益最为显著的是亚洲人群，mPFS的HR只有0.03，远较全球的0.21更低，意味着亚洲dMMR/MSI-H的晚期结直肠癌通过双免治疗可能获得更长的生存。有意思的是，很多肿瘤的免疫治疗疗效预测指标是PD-L1表达，比如胃癌的CPS≥5、肺癌的PD-L1≥50%的患者，免疫联合化疗显著获益。而结直肠癌中dMMR/MSI-H的患者PD-L1并不一定高，在8HW研究中，PD-L1＜1%居然占到了71.3%！B-RAF/K-RAS/N-RAS均为野生型的只有24%。众所周知，结直肠癌中有K-RAS、N-RAS、B-RAF突变的预后不良，该研究中，B-RAF突变的29.2%，K-RAS或N-RAS突变的17.5%，B-RAF和K-RAS/N-RAS突变的2.3%，但这些不良预后因素并没有影响到双免治疗的优异成绩。研究中双免治疗的具体方案为：每3周使用纳武利尤单抗240mg+伊匹木单抗1mg/kg，共4次，随后每4周使用纳武利尤单抗480mg，直至疾病进展、毒性不能耐受、撤回知情同意或治疗最长达2年。临床试验一直贯彻着科学性、伦理性、客观性、严谨性的原则，一切以患者为中心，以保护受试者权益为重中之重。随着对dMMR/MSI-H这一特殊肿瘤的认识深入，在5年前开始的这一试验在设计上就非常人性化和具有前瞻性，之前即使随机到了化疗组，在疾病进展出组后仍可以交叉到O+Y队列，事实上，有67%的化疗组患者疾病进展后接受了O+Y的免费接受治疗和访视，还有20%的接受了其他免疫治疗。这些患者在二线治疗的疗效也同样取得了较长的无疾病进展时间，mPFS2达到了29.9个月。同时，在O+Y一线治疗进展的患者接受了二线治疗的4年PFS2率高达80%，意味着dMMR/MSI-H晚期结直肠癌一线O+Y治疗后疾病进展再二线治疗，每10位中就有8位患者能控制疾病发展长达4年。双免治疗临床管理中最大的困难是药物的不良事件，O+Y在多个瘤种进行了CheckMate系列临床试验的探索，疗效具有突破性，比如dMMR/MSI-H结直肠癌的8HW和142、原发性肝癌的9DW和040、非小细胞肺癌的9LA和227、食管癌的648、肾癌的214、恶性黑色素瘤的067等等，进行了不同O与Y药的剂量和频率的研究，基本上可归纳为：纳武利尤单抗3mg/kg+伊匹木单抗1mg/kg，Q3W共4次，随后纳武利尤单抗；也有纳武利尤单抗1mg/kg+伊匹木单抗3mg/kg，Q3W共4次，随后纳武利尤单抗；还有纳武利尤单抗3mg/kgQ3W+伊匹木单抗1mg/kgQ6W，每6周一次，一直使用到疾病进展或不能毒性耐受，最长2年。总体上来说，双免治疗的不良事件比单免要多，发生时间更早。O1mg/kg+Y3mg/kg在皮疹、腹泻、肝功能损伤等方面不良事件更多，因此，需要特别重视对患者和家属的宣教，及时发现尽早治疗，保证患者的安全。在dMMR/MSI-H结直肠癌化疗疗效远不及免疫治疗的证据面前，即使该临床试验还在实施中，还不断有患者入组治疗，及时、果断修正了试验方案，对化疗组采用了停止该队列入组的决定，充分贯彻了临床试验以患者为中心的原则。我们在4年前入组临床试验的dMMR/MSI-H结直肠癌患者《天选之癌：dMMR/MSI-H（一例晚期肠癌免疫治疗获长生存）》，dMMR但PD-L1(SP263)(-)、KRAS突变，手术后7个月在辅助化疗期间就出现了盆腔转移，足见这类肿瘤的恶性程度高，且对传统的化疗不敏感。在参加临床试验O+Y药治疗2年后，停药至今已近4年，从发病到现在也快满5年。昨天联系时，一句“挺好的”比什么都好！全球多中心的“微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）转移性结肠直肠癌中应用nivolumab单药、nivolumab联合ipilimumab、或研究者选择化疗的随机3期临床研究”还在入组中，上海高博肿瘤医院李进教授作为中国的leadingPI，他带领的团队特别重视临床试验的规范性、严谨性，最大程度帮助受试者的获得最好疗效并降低不良事件的风险。如果您不幸患有转移性结直肠癌，dMMR/MSI-H，无论是原发灶手术根治性切除后辅助治疗结束超过6个月出现的转移，还是一发病就有转移的，只要还没有开始抗肿瘤药物治疗，就有机会来参加这项临床试验的筛选，纳武利尤单抗和伊匹木单抗试验药，以及相关的检查、检验都不用您花费，带上20张4～5微米防脱病理组织白片，来医院签署知情同意书进行筛查，成功入组的就可以进行治疗。磨刀不误砍柴工，不要急病乱投医。把握好机会，疗效好，安全性高，合理省钱的就不要去筹啦。

前几天在医院病区走廊上遇见两位患者家属，一见面就问“我爸爸现在能开刀吗？”突然的一问，还真没想起她们问的是哪位患者，是什么疾病，目前又是什么样子。于是笑着回应：“抱歉，我还没想起您是哪位患者的亲属，年龄大了记不住那么多信息”。她说“我就是张医师推荐来看病的，是你老乡啊。”这才想起近两个月前门诊的一位肠癌肝转移患者，赶快到电脑前，翻看患者的病历资料，一一作答。那是一位56岁的男性乙状结肠癌，今年4月初出现右上腹胀痛，在上海一家三甲医院检查发现肝内多发占位，考虑转移瘤。肠镜发现距肛门35cm降结肠占位，病理：腺癌，基因检测KRAS、NRAS、BRAF均野生型，Her-2（0），pMMR。病例特点：初始不可切除的左半结肠腺癌同时性多发肝转移，全RAS、BRAF野生型，Her-2阴性，pMMR，PS评分为0分。一线治疗采用双药化疗方案联合西妥昔单抗。为什么没有选择奥沙利铂+伊利替康+氟尿嘧啶的三药化疗呢？TRICE临床试验结果表明，三药强化疗相较双药化疗的肿瘤最大退缩深度虽有改善，两者DpR分别为59.6%vs55.0%，p值为0.039，但两组的ORR分别为84.7%vs79.7%，p值为0.43，而且三药化疗联合西妥昔单抗的不良事件显著高于双药化疗联合西妥昔单抗，术后并发症也明显高于双药化疗组，导致三药强化疗组的PFS不但没有提升，反而不如双药化疗组，两组分别为11.7个月vs13.4个月，而且两组的总生存时间OS也没有差异。患者对治疗的反应也很好，两个月不到，肿瘤就明显退缩，不良事件轻微，生活质量改善，肝区不再疼痛，所以急着想手术切除肿瘤。不过，因为肝转移肿瘤数目太多，弥漫分布，暂还没达到手术切除机会，继续原方案治疗。发病之初的肝转移瘤CT表现，两肝分布，大小不等，数量超过10个。两次化疗联合西妥昔单抗治疗后，肿瘤明显退缩。肿瘤标志物CEA和CA19-9也同步回落。祝愿患者早日康复，待转化成手术机会再择期手术，即使不能转化成功，也能带瘤高质量长生存，把晚期恶性肿瘤变成慢性病。

虽然对于不同专业技术和不同医疗条件的外科医师，“不能手术根治肝癌”的概念是差异的，但在学术上讲的不能手术根治的肝癌，是基于富有手术经验和充足医疗资源的条件下，都不能安全做到根治性切除肿瘤（R0切除）。这些患者一种是剩余肝脏体积不足（剩余肝脏体积/标准肝体积，正常肝脏者＜30%、伴有慢性肝病和肝损伤者＜40%），一种是手术技术上不能根治，还有一种是肿瘤已经出现肝内、血管或远处转移而不能根治。第一种情况要根据肿瘤类型、进展速度、肝实质的病理学状况、肝功能储备、全身手术耐受程度等相应地选择合适的治疗方式，如门静脉栓塞或门静脉结扎联合或不联合TACE的二步肝切除术、联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术，在此不做讨论。对于临床常见的后两种情况，药物联合局部治疗是有可能转化出根治性手术切除机会的。2023年8月，朋友推荐来的一位40岁的肝癌患者，正是家中的顶梁柱，是因胸痛在当地医院检查胸部CT偶然发现的，患者既往有乙肝病史20余年，恩替卡韦抗病毒治疗中。全面检查后发现右肝内多个肿块已经融合成最长径近127mm的巨大肿块，主瘤位于右肝，跨Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段，紧邻门静脉右支，左肝Ⅱ段也有一个12mm的小子灶。AFP高达39786ng/mL，PIVKA-II为16359Mau/mL。穿刺活检的病理证实为肝细胞癌，FGFR1-4均无扩增，TMB5.7Mut/Mb。手术根治的难度比较大，于是采用免疫+靶向药物联合两次TACE的经典方案治疗，5个月后，肿瘤最大径缩到了63mm，AFP降到了748ng/mL。手术条件成熟了，于2024春节前行了肝肿瘤切除+左肝肿瘤切除+胆囊切除术。术后病理示：包膜不完整；癌灶和微血管癌栓：近癌旁1个，远癌旁无；大片状坏死（+）；切缘（-），左肝（系线处）（-）。GPC3(+)，β-catenin（膜+），CD34(血管+)，KI67(50%+)，HBSAg(+)。病理诊断：1.（肝右叶肿瘤）肝细胞癌，粗梁型，III级，MVI分级＝M1，符合新辅助治疗后肿瘤组织大部分坏死，坏死范围约占75%；2.（肝左叶结节）基本正常肝组织，局部炎性肉芽肿形成伴胶原纤维结缔组织增生，未见肿瘤细胞；3.（肝右叶）慢性肝炎G1S2。春节后，身体已经康复，继续靶免治疗巩固疗效。这时AFP降至7.47ng/mL，PIVKA-II已经正常了，为11.8Mau/mL。患者在谈到大病之后，从不适合手术到能够手术切除肿瘤，而且AFP降到近正常，真有种劫后余生的感觉。在获知已经启动的DC细胞联合靶免一线治疗肝细胞癌的临床试验时（晚期肝癌的“王炸”？靶向+免疫联合新型自体免疫细胞疗法），还在感慨要是这个试验提前启动了，那他不就有机会参加、有机会获得更好的抗肿瘤疗效吗。我回答他说“你只说对了一半，如果你自愿那是有机会参加，但疗效还得等临床试验的结果才能知晓，客观、真实、可靠是临床试验的基本原则。”肝癌的转化治疗方案1.0版已经比较成熟，靶免治疗联合局部治疗，使不少患者创造出了可根治性切除的机会，延长了生存时间，并且改善了生活质量。随着细胞治疗、免疫+多靶点抗体等疗法的加盟，转化治疗方案2.0版已经启动，有望为更多的肝癌患者带来福音。  

从“病危通知书”下救回一条生命，是每一位医师最大的快乐，特别是在初治的肿瘤急症中的挽救生命。因为对于这类患者的救治是最有希望成功的，其难度不是在于方案的制定，而是对复杂临床病症中如何抓住主要矛盾、如何以专业的敬业精神帮助患者和家属一起来朝目标努力。在患者面临死亡风险的时候，我们在患者和家属的信任下，让一个个生命得以延续，重新焕发生机。朋友们可以翻阅前期的小作文，陆陆续续介绍过一部分案例。比如两个多月前，《一例让你终生难忘的乳腺癌》的患者，在接诊的时候，医师团队不畏肿瘤组织腐烂的恶臭（年轻医生、护士都说一到那个病房门口就希望嗅觉失灵，有位美女医生说帮她换药时戴了三层口罩都快要被熏晕，为这群可爱的年轻医生、护士的敬业精神点赞），快速对前一家医院放弃治疗患者的呼吸困难作出病因是大量胸腔积液、导致大量胸腔积液的病因是左乳巨大肿瘤、乳腺癌是HER-2阳性晚期肿瘤的医学判断，“急则治其标”，首先做胸腔置管引流积液使肺复张，缓解呼吸功能衰竭，然后针对肿瘤进行精准治疗，来院两天患者的病情就快速缓解、脱离了生命危险，经过两个多月的抗肿瘤治疗，目前已经基本恢复到了生活自理、心理自强的慢性病状态。来看看CT图像，原巨大的肿瘤现已退缩变得平坦，原肿胀的胸大肌也逐步恢复了本来的状态。经过一个多月后，恶臭已经不再刺鼻，创面流液逐渐变少，原本高胀的肿块逐步退缩，表面腐烂的皮肤形成的痂壳像个盔甲，肿瘤创面的处理是需要外科来干预。原手指都不能动的左手现已活动自如，原来面无表情的淡漠在一个月后逐渐变成了笑容和言语，在病床上看手机、刷视频、和亲人谈笑都无时不在告诉大家她的心理逐渐走出了病魔的阴影，重建对生活的信心。特别是看见她那八十多岁的妈妈在陪伴时的激动和感动，油然而生的自豪感就是我们最大的回报。生命诚可贵，在疾病面前，不轻言放弃，机会是搏出来的。

肿瘤HGF/c-Met信号通路被癌细胞异常活化，促进肿瘤细胞的生长、侵袭、迁移和血管新生，是肿瘤发生发展的重要因素之一。c-MET通路异常激活主要包括MET14外显子跳跃突变、MET拷贝数扩增和MET蛋白过表达3种类型，其中14外显子跳跃突变、MET拷贝数扩增发生率低，最常见的肺腺癌、肝癌之中也仅3%左右，在胃癌中发生率不到1%，但其对c-Met激酶抑制剂的疗效显著。MET蛋白过表达在肺腺癌中的发生率可高达65%，其他肿瘤中也经常免疫组化检测到MET蛋白过表达，但MET蛋白过表达更多原因是其他致癌驱动基因激活后的一种结果，而非c-MET基因被激活的表现。因此，临床上要以基因检测到MET14外显子跳跃突变或MET拷贝数扩增作为抗c-Met治疗的依据。前两个月遇到一位胃癌13年后骨转移的患者，在2010年4月因“返酸”胃镜提示胃癌，遂行胃癌根治术，术后病理示：胃窦早期癌0-ⅡC，低分化腺癌，部分为印戒细胞癌。术后未行抗肿瘤治疗。十多年来定期复查都未见肿瘤复发、转移。但2023.09.15，患者因头晕在家附近的医院查血小板最低至910^9/L，2023.09.22行PET-CT报告：两侧锁骨、胸骨、右侧肩胛骨、肋骨多处、脊椎多处、骨盆骨、两侧肱骨及两侧股骨多处稍高密度影，伴糖代谢增高，考虑胃癌骨转移。2023.10.12基因检测示：c-MET14外显子跳跃突变，TP53突变，PD-L1(TPS:0%,CPS:0)。2023.10.22行骨髓活检病理回报：（骨髓）转移性低分化腺癌。免疫组化：CK+，CK7+，CK20+，TTF1-，CD68-，Ki-67(20%+)，HER2-，CDX2-，VILLIN+，LCA-，MPO-，VIMENTIN-，符合胃癌骨转移。在外观上看不出患者有什么不好，像个健康人一样。关键是广泛骨转移侵犯骨髓，造成了血小板生成障碍，最低到了1010^9/L以下，是一种高危出血风险的状态，一旦出血则难以止血，非常容易危及生命，属于肿瘤的急症，需要绝对卧床静养，避免碰撞受伤，连大便都要使用缓泻剂来避免用力排便以防出血。这么危险的4级血小板减少，原因却是恶性肿瘤骨转移引起的。我们都很清楚，目前晚期胃癌的一线治疗是化疗联合免疫，病因治疗才是最有效的治疗方法。但没有充足的血小板支持情况下，没有患者和家属绝对的治疗意愿，医师是不敢用化疗来治疗肿瘤，特别是目前的医患关系下，本来是病情伴发的出血，一旦给予了化疗，家属往往都会质疑是化疗引起的，有理也说不清，当下的任何医疗指南也没有这种情况下的抗肿瘤方案。好在患者福星高照，不幸之中却有万幸，胃癌之中罕见的c-MET14外显子跳跃突变。采用国产的赛沃替尼，联合信迪利单抗治疗一个疗程，血小板就恢复到了正常，而且没有发生不良反应。因此，精准治疗是恶性肿瘤治疗的核心。

泰州52岁的何阿姨性格开朗，经营着几家饭店，生意挺红火，但在2021年11月，一场疾病改变了她的生活。当时，何阿姨无意中触摸到左侧颈部淋巴结肿大，立马到当地最大的公立医院查CT、B超，结果提示占位性病变，直接就做PET-CT，提示乙状结肠癌伴肝、淋巴结、骨多处转移。医师把她女儿叫到一旁，说满肝都是转移瘤，预期生存时间三个月。一下子女儿就蒙了，她不敢相信，也不敢告诉妈妈，更不知如何是好，第一反应就是要去上海看。求医心切的何阿姨女儿就带着妈妈慕名来到上海两家著名三甲医院，寄希望是预后相对好的淋巴瘤，结果血液科专家做了左侧淋巴结细针穿刺活检，报告见癌细胞，排除了淋巴瘤，但因细胞数过少而不能确定肿瘤来源。再一次受打击。在另一家医院也是悲观地告知病情，但及时做了肠镜检查，进镜20cm可见肠腔粘膜充血水肿糜烂，见不规则新生物，肠腔狭窄，内窥镜无法通过，钳取组织送病理。因和李进教授是邻居，网上一查原来李进教授正好擅长消化道肿瘤的治疗，遂决定来高博医疗集团上海阿特蒙医院，于是我接待了她们。腹部核磁共振上的肝脏的确挺吓人的，满肝都是大大小小的乒乓球一样的转移瘤，肝功能也多项指标异常，保肝治疗不见好转，考虑到肝转移瘤的危害大，应尽早抗肿瘤治疗才会有转机。在等待肠镜病理结果的那几天里，我每天和她们充分沟通，明显感觉到她俩的心情慢慢地不那么恐慌，沟通还是和她女儿进行，渐渐地发现她女儿开始能理解我们交流的疾病特点、演变规律、治疗策略、用药方案以及不良反应监测。老天又一次和她们开了一个玩笑，肠镜病理居然没发现肿瘤细胞！她女儿一下子就炸了，小红书上一阵输出，隔着屏幕都能感觉到她的愤怒。她女儿就是小红书博主“2021陪妈妈抗癌”，这两年的就医历程进行了现场直播，所以，让我能及时了解平时交流不到的信息。在这里，我觉得有必要为小红书做个推广：博主带妈妈就医的两年中，无论是逆境、是困惑、还是喜悦，小红书的粉丝留言都非常客观、友善、有的还很专业，这帮助了博主当时有足够理智的去面对医患沟通，及时采取了正确的诊疗行为，没有走弯路。正是好几天的充分沟通，在肠镜阴性报告出来的当天，她女儿就同意立马对肝转移瘤进行穿刺活检，取出的组织条是灰白色的，为了保证满足病理诊断的足够标本，还特意多取了好几条组织。因为没有获得肠癌病理结果和基因检测，但肝转移瘤已经引起了肝功能明显恶化，病情刻不容缓，不能消极地等肝穿刺的病理结果（病理报告1周，基因检测2周）。无论如何，化疗还是目前pMMR结肠癌治疗的基石，dMMR/MSI-H只占晚期结肠癌的5%，是个小概率。因此，在三位肿瘤专家都一致临床诊断结肠癌伴肝、淋巴结、骨转移的情况下，采用了经典的结肠癌三药化疗方案，但根据肝功能异常的严重程度进行了药物剂量的调整。治疗后一周，肝功能指标没有进一步恶化，治疗如期进行。三周后，肝功能指标明显好转，肝穿刺病理都有回报：符合结肠癌肝转移，Her-2（0）、Ki-67（阳性细胞约60%）；基因检测：KRAS、NRAS、BRAF、ERBB2均阴性。于是化疗＋西妥昔单抗，家属要求更进一步，选择了再联合PD-1单抗。疗效确实很好，三个月后，化疗调整为双药方案，半年后再调整为西妥昔单抗+卡培他滨+特瑞普利单抗维持治疗，因此，在整个治疗期间，患者没有明显的不适感，除最开始几个月的脱发之外。肝转移瘤也快速缩小，三个月后的增强核磁共振几乎看不到明确的肝转移瘤。淋巴结和骨转移瘤也在缩小。因担心肿瘤复燃，一直到了2023年5月，治疗一年半后，PET-MRI未发现原发灶外的肿瘤信号，才针对结肠癌的原发灶进行手术切除，术后病理：乙状结肠中-低分化腺癌，大小1.4cm0.6cm0.6cm，黏膜下、肌层、浆膜下见散在巢状腺体伴有异型，脉管（+），上下切缘（-）。术后再治疗半年，复查未见肿瘤复发、转移。目前治疗已两年，停止抗肿瘤治疗，继续骨保护治疗，但密切随访，每2个月检查一次，以防不测。两年的一起抗癌，我们已经成了无所不谈的朋友了。从起病之初的恐惧、迷茫、无助，一串接诊医师的严肃而又死缓一样的宣判，对于绝大多数家庭来说，是难以客观面对的一场灾难。在此，我建议同行和患者，对于刚刚发现的晚期恶性肿瘤，不管肿瘤有多大、转移的范围有多广、器官功能是否已经恶化，抓住时间尽早抗肿瘤治疗是争取生机的唯一活路。我们有太多的成功案例。患者治疗的前一年里，即使赶上了千年一遇的新冠疫情，仍然是想尽办法按时治疗。患者和家属的信念和心态值得赞赏，病情期间，何阿姨就张罗着重操旧业，在选址开一家大宴会中心，把她几十年美食的钻研成果分享给大家，疫情过后，她的“名都宴会中心”如期开业，经营得风生水起，专业承接各类婚宴、乔迁宴、升学宴、生日酒、满月酒、商务宴请等活动，各种特色菜肴、贴心服务，朋友圈经常是客满兴隆、热闹非凡。何阿姨很重视创新，宴会中心还成立了歌舞队，引入了玲娜贝尔，一片欢庆祥和的场景。前段时间来上海，特意带来了她创新的肉包、菜包，精选五花肉、纯天然青菜，老师傅纯手工擀制，个头大，馅料多，所用馅料都是店内制作调配，李教授边吃边说“这是全世界最好吃的包子”，确实好吃，我也吃过。

随着预防医学、健康体检和医疗知识的推广和普及，很多教科书级的典型病例，因早发现而变得少见，甚至罕见。比如我大学期间在山区医院见习时就见到过很多风湿性心脏病，各瓣膜狭窄、关闭不全、各房室腔扩张、心律失常都非常典型，犹如活教材，大如牛心的青少年就见过好几个，那个时候经常带上听诊器跑到患者病床前，查体、听诊水平那是突飞猛进，现在难得一见了。在影像科实习期间，典型的各型结核病几乎每周都有，加上每天晚翻阅上百份X光片库，教材上的影像特点与真实病例那是相当的一致。上上周四，有位老患者朋友推荐了他朋友来找我，带来的病历资料是他爱人半个多月前因左乳腺肿块做了空芯针穿刺活检，病理报告为浸润性癌，非特殊型，Ⅱ级，局灶伴神经内分泌分化，ER（-），PR（-），Her-2（3+），Ki-67（30%）。B超报告左腋窝淋巴结肿大，腹部核磁共振报告肝多发占位，腰椎异常信号，均考虑转移。活检后几天，在家突然出现头晕，跌倒，后意识模糊，不能说话，就近急送医院，在ICU治疗半月，情况越来越危重，目前高流量面罩吸氧，血氧饱和度维持在95%上下。既往有2型糖尿病，体胖，已绝经。就这么多病历资料，家属要求想尽办法救她。尽早安排床位，在上周六由120转运来院直接到病房，接上氧气后才去办理入院手续。这种晚期乳腺癌，在当今两千多万人口的魔都大上海，每年都难得发生几例，要好好学习。左乳的肿块巨大得像个小山包，覆盖的纱布早已浸透了血渍，远远地一股恶臭扑鼻而来让你眩晕，左上肢肿胀、不能动弹。床边B超报告左侧胸腔积液最深处81mm，心包积液最深处12mm。血检验报告：肝肾功能Ⅰ级异常，高钠高氯低钾，肌红蛋白、肌钙蛋白和NT-proBNP都明显升高，血气分析示低氧血症伴二氧化碳潴留。立即行左胸腔穿刺置管，当日引流出血性液体600ml，并加强补钾、利尿、保肝、支持等治疗，第二天患者病情有所好转。关键是如何抗肿瘤？初发初治的Her-2阳性乳腺癌（Her-2阳性检测方法和判别标准参照抗Her-2阳性胃癌治疗的神来之笔），不管肿块有多大、有无内脏转移危象、是否骨转移，只要没有化疗、靶向治疗的禁忌证，就有救。这位患者采用的是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶，白蛋白紫杉醇+卡铂的化疗方案，治疗2天后，左侧胸腔引流液就变成淡黄色了，溃烂肿瘤的表面渗液变少、变淡，肿块也开始变得软一些，脱离吸氧状态下血氧饱和度都有98%，查房时的那股恶臭味也每日减轻。治疗后的第4天，患者突然说了几句要小便，可把家属和护工乐开了花，看到这么快的病情好转，大家都很开心。下一步要明确头颅内有无血肿、脑转移，长期卧床需防治压疮、感染、血栓等等。因为熟了，后来才了解到，发现乳腺肿块皮肤破溃有四五个月了，一开始是去看皮肤科，越来越糟，敏感部位的疾病，又不好意思咨询他人，后来听说可能是乳腺癌才去看肿瘤科。唉。。。

很多肿瘤患者和家属都知道，手术切除后或者活检后，对肿瘤组织进行免疫组化和基因检测有助于查找到突变的基因或表达的蛋白，为精准治疗提供分子病理依据，达到最佳治疗效果。治疗一段时间后，出现了疾病进展，有时候医师还会建议再取病理组织进行基因检测，有的是通过外周静脉血进行ctDNA检测。不是已经花了那么多钱测过基因吗，为什么还要检测呢？是不是。。。。。。一连串的不良信息在心中翻滚。在靶向治疗耐药后，再次检测非常有必要。这不仅是可以及时、准确地调整治疗方案，提高治疗效果，还能避免“刻舟求剑”，避免已经发生了靶点变化还在继续针对原靶点进行治疗的无效和伤害，是在帮你省钱！前文《抗Her-2阳性胃癌治疗的神来之笔中的患者，在2023年1～2月因新型冠状病毒感染暂停抗肿瘤治疗。好转后再查就发现肿瘤病灶有增大，在当地医院调整方案为曲妥珠单抗+紫杉醇+希罗达方案治疗2周期，评估腹膜后转移淋巴结明显增大。又把紫杉醇换成白蛋白紫杉醇治疗3周期，淋巴结还在增大，还新增肿大淋巴结，二线治疗进展（PD）。再次验证了十多年来的曲妥珠单抗在Her-2阳性胃癌跨线治疗失败的多个临床试验结果（大家理解了吧，大型临床试验结果的价值，不要轻易去挑战）。再次来到我们这，做了胃镜，取了病理组织，2023.05.30病理：（胃体）腺癌；免疫组化：Her-2（1+），Claudin18.2（0：98%，1+：2%，2+：0%，3+：0%），Trop-2（0：0%，1+：0%，2+：0%，3+：100%）。三线采用替吉奥+盐酸安罗替尼胶囊（参加RWS临床试验）治疗。2023.07.11PET-CT：胃体小弯侧壁增厚较前相仿，FDG摄取较前稍减低，考虑肿瘤活性稍抑制，仍有肿瘤活性残留；原肝门、门腔间隙、肝胃间隙及胰周淋巴结较前明显减少，部分消失，考虑肿瘤活性受抑制，腹膜后转移淋巴结较前缩小，对比2023.5.29CT疗效为疾病缓解（PR）。一直到现在，肝内病灶未见复发，淋巴结缩小持续PR中，PFS已经5个月了，还在延长。这位患者后续至少还有两套方案：1、TROP-2抑制剂（已上市的戈沙妥珠单抗，目前比较贵）；2、抗Her-2的ADC，都可以联合PD-1/PD-L1或/和CTLA-4的免疫检查点抑制剂。

Her-2蛋白是由原癌基因ERBB2编码，既是胃癌的不良预后指标，又是胃癌有效治疗的经典靶点。在胃癌中约占13%～22%发生Her-2蛋白过表达或ERBB2基因扩增。据报道，Her-2阴性的肠型胃癌患者生存时间最长，而Her-2阳性的弥漫型胃癌患者生存时间最短，Her-2联合Lauren分型是胃癌的独立预后因子。先搞清楚胃癌Her-2的检测方法、判别标准和临床价值，看完了你可能就知道为什么查出来了胃癌还要做免疫组化和基因检测的意义。胃癌Her-2检测方法有：免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、高通量测序也称二代测序（NGS）。免疫组化：根据肿瘤细胞膜染色强度和阳性细胞数来判别，3+直接判为阳性；2+则需要加做FISH检测，其中约20～50%为阳性；1+和0则为阴性。如果染色强度3+肿瘤细胞数＜10%，则更换肿瘤组织蜡块重新检测，再次检测仍达不到3+标准则进行FISH检测，并多学科讨论治疗方案。免疫组化优点是便宜、快速、医保。FISH：是计算Her-2基因和第17号染色体着丝粒的比值来判别，≥2.2为阳性，比值越高，抗Her-2治疗疗效越好。NGS：FDA批准FoundationOne®CDx判断胃癌ERBB2基因扩增的标准为肿瘤中二倍体拷贝数≥5。NGS与IHC具有高度的一致性，但ERBB2基因扩增不能简单地等同于Her-2蛋白过表达，如果不一致也是可以尝试抗Her-2治疗。NGS阳性对抗Her-2的疗效预测价值更稳定，并且能阐明抗Her-2治疗耐药的部分机制。NGS除肿瘤组织外，还可以通过外周血液进行检测，但检测费用贵、时间长、目前还是自费。2010年Lancet报道的ToGA研究开创了胃癌靶向治疗的先河，对于Her-2阳性晚期胃和胃食管结合部癌采用曲妥珠单抗联合化疗的中位总生存时间由11.1个月延长到了13.8个月，可别小看这2.7个月的延长，这是第一个晚期胃癌中一半的患者能活过一年的大型前瞻性、随机对照Ⅲ期临床试验，具有里程碑式的划时代意义。但随后的曲妥珠单抗的跨线治疗结果是阴性，对于一线没有抗Her-2的晚期胃癌，二线抗Her-2仍然有效，也就是说抗Her-2治疗仅和一种化疗方案联合才有效应。此后，胃癌抗Her-2之路沉寂了十多年，直到2021年ASCO大会上报告了Ⅲ期临床试验KEYNOTE-811的中期分析结果，在曲妥珠单抗+化疗基础上联合帕博利珠单抗，在免疫治疗的加持下，使晚期胃癌一线治疗的客观缓解率（ORR）达到了惊人的74.4%。今年报告的该试验的无进展生存时间（PFS）也较曲妥珠单抗+化疗组明显改善，进一步说明这种三药联合方案可谓是Her-2阳性晚期胃癌的王炸。秀一个病例：67岁男性患者，2021.07.07因“乏力、黑便”在当地医院检查：（胃体）腺癌伴肝、淋巴结转移，并行SOX+阿帕替尼（艾坦）方案化疗1程。2021.07.13分子病理示：TMB：3.89Mut/Mb（低），MSS，ERBB2基因变异，拷贝数：8.72。2021年7月底来到我院，于2021.07.29开始行信迪利单抗+曲妥珠单抗+SOX方案化疗8程。治疗2周期后评估就达到了PR，肝脏多发病灶、腹膜后淋巴结较前明显缩小，此后评估一直持续缩小。8周次治疗后，疾病得到了很好的控制，疾病得到了很好的控制，肝内转移瘤几乎消失，腹膜后淋巴结缩小。​为了保持患者的生活质量，减少化疗相关毒性，2022.01开始用信迪利单抗+曲妥珠单抗+替吉奥方案维持治疗，期间评估疗效稳定。2022.10发生免疫相关性肾上腺皮质功能减退，停用信迪利单抗，继续曲妥珠单抗+替吉奥方案维持治疗，直到2023年初感染新冠而被迫停止抗肿瘤治疗。该患者通过精准的抗Her-2治疗联合免疫和化疗，仅治疗两个周期，肿瘤就已经明显退缩，并且在减药维持治疗中一直没有反复，疾病无进展生存时间（PFS）达到了17个月，难得的是患者生活质量如同没有患病状态，不良反应轻微，每次来的时候都是他女儿陪同，笑呵呵的像个弥勒佛。