朱骥医生的科普号

门诊有这样一例患者，男性，45岁，因便血半年到医院检查,被诊断为直肠癌，病期已属中晚期。医生在确诊后告诉他，在手术之前需要先接受放化疗治疗，然后再进行手术，患者感到不太理解，为什么要先放化疗再手术，而不是马上就手术呢？ 我们知道，直肠癌是西方国家最常见的恶性肿瘤之一，近年在我国的发病率也不断上升。手术是可切除直肠癌的首选治疗方法，但由于直肠癌目前尚缺乏有效的早期诊断方法，并且因为解剖部位的特殊性，患者往往讳医忌疾，或误认为痔疮而不去医院就诊。当出现明显的黏液血便、肛门坠胀感再至医院就诊时，往往病情已经变为中晚期，也就是说肿瘤已侵犯到直肠周围的纤维脂肪组织或附近的器官如膀胱、阴道等，或者淋巴结出现转移。 根治性手术可能会出现较高机会的肿瘤局部复发，文献报道可达10%-50%。对于这部分患者，大量临床研究发现在手术前进行放化疗能减少约50%以上的局部复发，放化疗与手术结合的综合治疗可有效的降低局部复发可能。 以往采用的治疗方法通常是先行手术切除肿瘤，然后进行放化疗。然而，在德国进行的一项大型随机临床研究显示，对中晚期的直肠癌，采用先放化疗然后手术的综合治疗模式，要比先手术然后放化疗的模式，可以有更好的肿瘤局部控制率，治疗的毒性反应较低，而且可增加保留肛门的机会。目前在欧美国家已成为直肠癌治疗的标准模式。通过手术前放化疗可使肿瘤缩小，使肿瘤的病期降低，从而增加手术切除率和保肛率，改善了病人的生活质量。 术前放疗的疗程需5周左右时间，放疗同期需联合化疗，放化疗结束后间隔6-8周再进行手术切除，目的是为了使肿瘤有足够的时间退缩，可以更好地提高肿瘤的切除率和肛门保留率。 在欧美发达国家，术前的常规放化疗技术已成为临床中晚期直肠癌患者的标准治疗方案。在国内则由于传统经验的限制尚未被普及，相信随着医学知识的更新，术前放化疗必将在直肠癌的治疗中发挥更大的作用，从而使病患得到最佳的治疗。

顾虑1：知道得了肿瘤而不马上开刀，会不会耽误我的病情？答：经过术前化放疗，约10-30%肿瘤可完全退缩，40-50%肿瘤明显缩小，15-20%肿瘤维持不变，<5%出现进展；并且，经过术前化放疗，可使肿瘤退缩，更易于手术完全切除。顾虑2：先做了放疗，手术时会不会增加手术并发症呢？答：规范的放疗结束后，有6-10周的间隔期，此时肠道的急性水肿期已基本消退，与直接手术相比，术后并发症并没有明显增加。顾虑3:先放疗有什么好处呢？答：(1):相比直接手术，局部复发率更低; (2):增加保留肛门的机会; (3):术前化放疗毒性反应更轻; (4):体内病灶可作为治疗敏感性的评价疗效。顾虑4：如果肿瘤完全退了，我还需要做手术吗？答：临床影像的肿瘤完全缓解并非真正意义上的肿瘤完全消退。影像学的肿瘤完全缓解患者，经手术确认有50%-75%的患者仍然发现有癌细胞残留。换而言之，化放疗后如不进行手术，有可能延误病情。

本研究聚焦低位直肠癌，希望通过优化新辅助治疗的模式，最大概率让患者可能获得肛门功能保留机会。研究线路图如下：1.病理确认为直肠腺癌；2.基线临床分期为T2-4和/或N+，不适合采用初始局切达到根治；3.对于pMMR患者，距肛距离≤5cm或外科评估后认为无法直接手术保肛；对于dMMR患者，距肛距离≤12cm；4.强烈保肛意愿，能够接受化放疗后至少2年的密切监测；5.无远处转移；6.年龄18-75岁，性别不限；7.ECOG评分0-1；8.能够遵守研究期间的方案；9.签署书面的知情同意。1.有未控制的癫痫、中枢神经系统疾病或精神障碍史者，由研究者判断其临床严重性可能妨碍签署知情同意书或影响患者口服药物的依从性；2.在现有证据级别下认为难以达到完全缓解，如：肿瘤最大径＞10cm；侧方淋巴结最大径＞2cm；基线CEA＞=100；活检病理中含有印戒细胞癌成分；肛指检查肿瘤为环周缩窄型，必要时由评估小组判断决定是否纳入；3.临床上严重的（即活动的）心脏病，如有症状的冠心病、纽约心脏病协会（NYHA）II级或更严重的充血性心力衰竭或严重的需药物干预的心律失常，或最近12个月内有心肌梗塞史；4.器官移植需要免疫抑制治疗者；5.严重的未控制的反复感染者，或其它严重的未控制的伴随疾病；6.受试者基线血常规和生化指标不符合下列标准：血红蛋白≥80g/L；中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L；血小板≥80×109/L；ALT、AST≤2.5倍正常上限值；ALP≤2.5倍正常上限值；血清总胆红素＜1.5倍正常上限值；血清肌酐＜1倍正常上限值；7.对任何研究用药成份过敏者。✔免疫药物如您基因检测为dMMR/MSI-H，在研究中接受的免疫治疗将采用特瑞普利单抗赠买结合形式进行，14天为一周期，共24周12个给药周期。其中前4周期（2个月）为全赠药，完成后进行疗效评估，方案敏感者后续费用自行承担。✔其他检查及治疗其他所有检查及治疗均已纳入常规医保覆盖范围。随着直肠癌治疗模式的不断优化，越来越多的患者在新辅助治疗后获得病理完全缓解（pCR），而为了追求更好的生活质量，观察等待（W＆W）这一策略逐渐引起了国际的广泛关注，即对于肿瘤低位，难以手术保肛的低位直肠癌患者，如能在化放疗后达到临床完全缓解（CCR），将进行“观察等待”，根治性手术退居二线，最大限度地实现患者的“保命+保肛”。2018年，国际上顶级医院共同发起的直肠癌国际观察等待数据库（IWWD）。首次公布了数据库中880例经化放疗后cCR患者的长期生存数据。研究显示了非常好的临床结果。随着W＆W时间的延长，局部再生长的概率会逐渐降低，患者最终达到一个“治愈”的状态，证实了W＆W策略的安全性和可行性。之前，我们团队之前开展了全国多中心III期CinClare临床研究，发现在UGT1A1基因引导下,常规放化疗联合不同给药剂量伊立替康（CapIriRT治疗方案）可将局部进展期结直肠癌患者的pCR率提升一倍，改写了中国CSCO/CACA直肠癌指南，推荐该方案用于有保肛需求的低位直肠癌患者。如今，我们计划在前期CinClare研究使CR率翻番的基础上，针对低位直肠癌患者再次开展研究。对于pMMR/dMMR患者，目标将CCR提升至70%和90%。（注：本项目获得浙江省与国家卫健委“省部共建”重大项目资助，资助编号：WKJ-ZJ-2305)浙江省肿瘤医院副院长、伦理委员会主腹部放疗科主任医师、博士生/博士后导师复旦大学肿瘤学博士，流行病与卫生统计学硕士中国抗癌协会常务理事国家癌症中心/国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专家委员会副主任委员中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委中国抗癌协会支持治疗专业委员会常委浙江省肿瘤诊疗质控中心副主任浙江省放射肿瘤学重点实验室主任肿瘤精准放疗浙江省工程研究中心主任浙江省抗癌协会临床研究专委会主任委员浙江省抗癌协会放射治疗专委会候任主任委员浙江省医师协会大肠癌分会副主任委员擅长腹部肿瘤的化放疗（含胃肠、肝胆胰、泌尿系统肿瘤、软组织肿瘤等），尤其专注于低位直肠癌的综合治疗及肛门保留线下门诊：浙江省肿瘤医院（杭州拱墅区半山东路1号）：周一上午专家门诊311诊室周四上午特需门诊407诊室

本研究聚焦晚期消化道肿瘤一线治疗，希望通过大分割放疗/SBRT联合免疫为基础的系统治疗的这种组合治疗模式，来提高晚期消化道恶性肿瘤一线治疗的疗效，同时引入鼠李糖乳杆菌M9，以希望联合益生菌能提高以免疫治疗为基础的消化道恶性肿瘤系统治疗的疗效。研究线路图如下：1.经组织病理学确诊为消化道恶性肿瘤（包括Her-2阴性的胃食管结合部腺癌/胃腺癌、肝细胞肝癌、胆道系统恶性肿瘤、胰腺腺癌、结直肠腺癌）；2.经评估为初始不可手术切除的晚期患者，未接受过任何抗肿瘤治疗；3.在MDT框架下讨论评估，除原发灶外，至少一处根据RECISTv1.1标准可测量或可评估病灶，存在不可手术切除的肝、肺、骨、盆腔、腹膜后和/或浅表部位淋巴结转移（脑转移除外）；4.年龄18-75岁；5.ECOG评分0-1分；6.能够遵守研究期间的方案；7.签署书面的知情同意。1.有未控制的癫痫、中枢神经系统疾病或精神障碍史者，由研究者判断其临床严重性可能妨碍签署知情同意书或影响患者口服药物的依从性；2.既往接受过针对任何适应症的免疫治疗，或对其他单克隆抗体有严重的超敏反应史；3.临床上严重的（即活动的）心脏病，如有症状的冠心病、纽约心脏病协会（NYHA）II级或更严重的充血性心力衰竭或严重的需药物干预的心律失常，或最近12个月内有心肌梗塞史；4.器官移植需要免疫抑制治疗者；5.近五年有其他恶性疾病史者；6.严重的未控制的反复感染者，或其它严重的未控制的伴随疾病；7.受试者基线血常规和生化指标不符合下列标准：血红蛋白≥80g/L；中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L；血小板≥100×10^9/L；ALT、AST≤2.5倍正常上限值；ALP≤2.5倍正常上限值；血清总胆红素＜1.5倍正常上限值；血清肌酐＜1倍正常上限值；8.患者目前存在胃及十二指肠活动性溃疡、溃疡性结肠炎等消化道疾病或未切除的肿瘤存在活动出血，或研究者判定的可能引起消化道出血、穿孔的其他状况；9.有活动性出血或出血倾向者；10.妊娠或哺乳期妇女；11.对任何研究用药成份过敏者。✔研究药物益生菌M9治疗：研究采用双盲（研究者与受试者均不知入组的情况），1:1随机到实验组或对照组，全赠。免疫治疗：食管胃结合部/胃腺癌、肝细胞肝癌患者，一线治疗使用信迪利单抗均已纳入医保范畴，不实行赠药政策；胆道系统恶性肿瘤、胰腺腺癌和结直肠腺癌患者，尚未被医保覆盖，将实行信迪利单抗赠药政策，总赠药时长最长可达2年。✔其他检查及治疗其他所有检查及治疗均已纳入常规医保覆盖范围。消化道恶性肿瘤中结直肠癌、胃癌、肝癌、胆管癌等位居全球发病率和死亡率前列，晚期患者预后不良。免疫治疗在实体瘤中显示出良好应用前景，但是不同瘤种对免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗应答差异大，符合适应症的肿瘤患者，缓解率在20-40%左右。放疗和免疫治疗在分子生物学上具有相互作用，众多临床前研究表明在肿瘤接受放疗后，局部免疫微环境会得到重塑。且既往多项研究表明，大分割放疗模式可以更好地刺激抗肿瘤免疫反应的发生，通过诱导肿瘤相关抗原的释放，以触发肿瘤原位及全身的抗肿瘤免疫反应，从而达到协同增效的作用。全球约15-20%的癌症病例是由微生物致病机制推动发生的，甚至有更多的恶性肿瘤是由肠道菌群失调引起的，肠道微生物组可能影响肿瘤生长和癌症治疗效果。鼠李糖乳杆菌Probio-M9（L.rhamnosusM9，Probio-M9），源自健康妇女母乳，由何梁何利创新奖、国家科技进步二等奖获得者、长江学者特聘教授、国家杰青、国家万人计划科技创新领军人才张和平教授团队分离。对人工模拟胃肠液具有良好的耐受性的菌种，其基因组上含有许多与益生功能相关的基因，现有的基础实验和临床研究均已看到M9能辅助提升抗肿瘤免疫治疗的疗效。基于以上放射治疗与免疫治疗的相互作用，以及Probio-M9对免疫治疗的潜在增效作用，本研究计划设计一个综合治疗方案，通过以大分割放疗为免疫激活手段，联合Probio-M9微生物制剂与PD-1抑制剂协同增效的作用，用于晚期消化道肿瘤的一线治疗。浙江省肿瘤医院副院长、伦理委员会主腹部放疗科主任医师、博士生/博士后导师复旦大学肿瘤学博士，流行病与卫生统计学硕士中国抗癌协会常务理事国家癌症中心/国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专家委员会副主任委员中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委中国抗癌协会支持治疗专业委员会常委浙江省肿瘤诊疗质控中心副主任浙江省放射肿瘤学重点实验室主任肿瘤精准放疗浙江省工程研究中心主任浙江省抗癌协会临床研究专委会主任委员浙江省抗癌协会放射治疗专委会候任主任委员浙江省医师协会大肠癌分会副主任委员擅长腹部肿瘤的化放疗（含胃肠、肝胆胰、泌尿系统肿瘤、软组织肿瘤等），尤其专注于低位直肠癌的综合治疗及肛门保留线下门诊：浙江省肿瘤医院（杭州拱墅区半山东路1号）：周一上午专家门诊311诊室周四上午特需门诊407诊室

本研究聚焦不可切除的、无法耐受强化疗的晚期转移性结直肠癌患者，希望通过短程放疗序贯靶免的去化疗治疗新模式，为患者探索出更为安全有效的治疗方案。整个研究设计分Ib期与II期两个阶段入组，本次招募的是Ib期20例受试者，研究设计如下（NCT06195670）：1.对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书；2.年龄18-85周岁（含18和85周岁），性别不限；3.经组织病理学检查确诊的不可切除晚期转移性结直肠腺癌；4.既往未接受过针对转移性疾病的抗肿瘤治疗；5.无法耐受以奥沙利铂或伊立替康为基础的强化疗方案（由研究者根据以下标准来判断：18-74周岁ECOGPS2分患者，≥75周岁的ECOGPS0-1分老年患者，或患者既往在围手术期治疗期间有无法耐受以上联合化疗或对以上化疗药物过敏史者）；6.允许前期进行辅助/新辅助化疗，但需至少在研究治疗开始前≥6个月进行；7.ECOG体力状况0-2分；（注：以上为部分核心入排标准，最终入选标准由项目医生评估，并以受试者的全面检查结果为准。）1.患者目前有影响药物吸收的疾病或状态，或患者不能口服呋喹替尼、卡培他滨；2.患者目前存在胃及十二指肠活动性溃疡、溃疡性结肠炎等消化道疾病或未切除的肿瘤存在活动出血，或研究者判定的可能引起消化道出血、穿孔的其他状况；3.有活动性出血或出血倾向者；4.有严重的心脑血管疾病史5.患者目前存在中枢神经系统（CNS）转移或既往有存在不稳定或有临床症状的脑转移；6.组织学证实的MSI-H/dMMR型肿瘤；7.研究者认为不适宜入选本研究的患者。✔药物本研究药物治疗采用呋喹替尼联合信迪利单抗，每3周（21天）为一个治疗周期，每3周期进行疗效评估，研究药物采用部分赠药模式：呋喹替尼胶囊：赠3周期买3周期，后续赠1周期买1周期循环直至疾病进展或治疗结束/受试者退出本研究；信迪利单抗注射液：赠前3个周期。✔其他检查及治疗其他所有检查及治疗均已纳入常规医保覆盖范围。结直肠癌(ColorectalCancer,CRC)是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，我国结直肠癌发病率和死亡率均保持上升趋势，国家癌症中心发布的最新2022年数据显示，结直肠癌发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第2和第4位，其中新发病例51.7万例，死亡病例24.0万例。转移性结直肠癌占比较高，其发病高峰年龄为70岁以上，超过半数的转移性结直肠癌患者无法接受根治性手术而只能接受姑息治疗。晚期转移性CRC的标准化疗方案在指南中是以奥沙利铂或伊立替康为基础的FOLFOX和FOLFIRI方案，在此基础上可以联合西妥昔单抗或者贝伐珠单抗。但是，依旧有部分患者身体状况无法耐受这种强度化疗，少数患者因为高敏可能出现药物过敏，针对这一类患者，治疗方案的选择非常有限且预后情况并不理想。研究表明，抗血管生成靶向药物联合PD-1受体抗体能够增强趋化因子的释放，增加CD8+T细胞的浸润和活化，降低调节性T细胞的比例以及提高巨噬细胞的M1/M2比值来重编程免疫微环境，从而增强抗肿瘤免疫活性，发挥协同增效作用。鉴于在局晚期直肠癌中短程放疗序贯新辅助化疗对比于长程同步放化疗有类似的临床缓解，同时，放疗联合免疫治疗的疗效也初见端倪，而且大分割放疗还可能提供免疫激活效应，短程放疗后至少7天的时间间隔可能是获得最大免疫应答所必需的，因此，我们尝试在短程放疗后序贯抗血管生成联合免疫治疗，以期在晚期转移性结直肠癌患者中也能达到更佳的抗肿瘤效应。浙江省肿瘤医院副院长、伦理委员会主腹部放疗科主任医师、博士生/博士后导师复旦大学肿瘤学博士，流行病与卫生统计学硕士中国抗癌协会常务理事国家癌症中心/国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专家委员会副主任委员中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委中国抗癌协会支持治疗专业委员会常委浙江省肿瘤诊疗质控中心副主任浙江省放射肿瘤学重点实验室主任肿瘤精准放疗浙江省工程研究中心主任浙江省抗癌协会临床研究专委会主任委员浙江省抗癌协会放射治疗专委会候任主任委员浙江省医师协会大肠癌分会副主任委员擅长腹部肿瘤的化放疗（含胃肠、肝胆胰、泌尿系统肿瘤、软组织肿瘤等），尤其专注于低位直肠癌的综合治疗及肛门保留线下门诊：浙江省肿瘤医院（杭州拱墅区半山东路1号）：周一上午专家门诊311诊室周四上午特需门诊407诊室

本研究聚焦盐酸伊立替康脂质体注射液（II）（越优力，恒瑞）在直肠癌新辅助化放疗中的推荐给药剂量，进而优化新辅助治疗的模式，最大概率让患者获得临床完全缓解和肛门功能保留机会。研究线路图如下：1.经病理组织学确诊为直肠腺癌，免疫组化pMMR或MSI-L，MSS；2.基线临床分期为T2-4和/或N+，不适合采用初始局切达到根治；3.肿瘤距肛距离＜=10cm；4.无远处转移；5.年龄18-70岁，性别不限；6.ECOGPS评分0-1分；7.入选前未用化疗或其他任何抗肿瘤治疗；8.能够遵守研究期间的方案；9.签署书面的知情同意。1.免疫组化dMMR或MSI-H；2.妊娠或哺乳妇女3.最近5年有其他恶性疾病史者，治愈的皮肤癌和宫颈原位癌除外4.有未控制的癫痫、中枢神经系统疾病或精神障碍史者，由研究者判断其临床严重性可能妨碍签署知情同意书或影响患者口服药物的依从性5.临床上严重的（即活动的）心脏病，如有症状的冠心病、纽约心脏病协会（NYHA）II级或更严重的充血性心力衰竭或严重的需药物干预的心律失常（参见附录12），或最近12个月内有心肌梗塞史6.器官移植需要免疫抑制治疗者7.严重的未控制的反复感染者，或其它严重的未控制的伴随疾病8.受试者基线血常规和生化指标不符合下列标准：血红蛋白≥90g/L；中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L；血小板≥100×109/L；ALT、AST≤2.5倍正常上限值；ALP≤2.5倍正常上限值；血清总胆红素＜1.5倍正常上限值；血清肌酐＜1倍正常上限值；血清白蛋白≥30g/L9.已知患二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏者10.对任何研究用药成份过敏者✔研究药物放疗期间盐酸伊立替康脂质体注射液（II）全程免费赠药。✔其他检查及治疗其他所有检查及治疗均已纳入常规医保覆盖范围。我们团队之前开展的全国多中心III期CinClare临床研究（NCT02605265），发现在UGT1A1基因引导下,常规放化疗联合伊立替康（CapIriRT方案）可将局部进展期结直肠癌患者的pCR率提升一倍（17%--＞33%）。此项研究得到了国内外同行的广泛认可，并据此改写了国内CSCO、CACA的直肠癌的指南，推荐该方案用于有保肛需求或需要肿瘤退缩最大化的低位直肠癌患者。但与此同时，伊立替康的副反应也相应的有所增加。伊立替康作为拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂（CPT-11），可使拓扑异构酶I失活，破坏DNA的双链结构，阻碍DNA复制和DNA合成，最终抑制细胞分裂。伊立替康的常见的剂量限制性毒性为迟发性腹泻和中性粒细胞减少。由恒瑞公司研发的盐酸伊立替康脂质体注射液（II）（越优力、国家2类新药）将脂质体作为一类新型制剂的药物载体，把伊立替康包裹在脂质体的水相内，保护了内酯环的活性结构，同时促进了药物的靶向性分布并可达到缓释的效果。临床研究结果表明脂质体化能显著增强伊立替康的抗肿瘤疗效，并降低其毒性如迟发性腹泻和中性粒细胞减少。如今，我们计划采用Cinclare研究的治疗模式，确定每周伊立替康脂质体在和卡培他滨同步放化疗中的剂量限制性毒性(DLT)和最大耐受剂量（MTD），考察其耐受性，同时观察在器官保留策略上的有效性。浙江省肿瘤医院副院长、伦理委员会主腹部放疗科主任医师、博士生/博士后导师复旦大学肿瘤学博士，流行病与卫生统计学硕士中国抗癌协会常务理事国家癌症中心/国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专家委员会副主任委员中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委中国抗癌协会支持治疗专业委员会常委浙江省肿瘤诊疗质控中心副主任浙江省放射肿瘤学重点实验室主任肿瘤精准放疗浙江省工程研究中心主任浙江省抗癌协会临床研究专委会主任委员浙江省抗癌协会放射治疗专委会候任主任委员浙江省医师协会大肠癌分会副主任委员擅长腹部肿瘤的化放疗（含胃肠、肝胆胰、泌尿系统肿瘤、软组织肿瘤等），尤其专注于低位直肠癌的综合治疗及肛门保留线下门诊：浙江省肿瘤医院（杭州拱墅区半山东路1号）：周一上午专家门诊311诊室周四上午特需门诊407诊室

患者男69岁主诉：便血2月余。既往史：脑梗病史2年，高血压病史8年。个人史、家族史：无殊。查体：距肛门1.5cm处触及右侧壁肿块，质韧，大小约42cm，活动度可，指套未见明显染血。（2022-9-6）诊断：直肠下段恶性肿瘤（cT2N1M0) IIIA期现病史：患者于2022.7口服阿司匹林后出现喷射状便血，量大，伴腹泻，约10次／天，有下坠感，有里急后重感，于2022-07-30就诊于外院行肠镜示："大肠多发息肉"。肠镜病理（2022-07767):"1、（横结肠、降结肠、乙状结肠）增生性息肉；2、（直肠）锯齿性腺瘤"。当时未行进一步治疗，后因便血渐增多，2022-08-28就诊于外院，肛门指检示"距肛1.5cm触及一肿块，具体不详"，当时未行进一步治疗。现患者诉便血，解不成型稀便4-5次/天，伴里急后重、肛门坠胀感，夜间肛门口有粘液流出，无腹痛腹胀、呕吐呕血、畏寒发热、头晕头痛等不适，为求进一步诊治就诊我院，门诊拟“直肠恶性肿瘤”收入院。辅助检查：消化道肿瘤标记物（2022-9-6）：CEA：4.64ng/mL；CA199：11.96U/ml肠镜：2022-08-30 我院：乙状结肠肛上20cm见0.8cm宽基息肉，余结直肠散在小息肉，肛门上缘见半周不规则结节隆起新生物，活检；直肠恶性肿瘤；结肠多发息肉。肠镜病理（2022-34697):（直肠|直肠）管状绒毛状腺瘤伴高级别上皮内瘤变，局部癌变。免疫组化：202234697-1片：hMLH1(+)、hMSH2(+)、hMSH6(+)、PMS2(+)。影像学检查：MRI（2022-08-29）DIS：直肠肿瘤下缘距肛缘约1.3cm，腹膜反折以下；病变长约4cm。T：肿瘤位于腔内，内括约肌信号连续。A（肛管）：肛管肿瘤侵犯。N（淋巴结）：直肠上段左旁及右侧骼内血管区可见淋巴结，形态基本规则，界清，大者短径约0.6cm。C(CRM)：环周切缘阴性。E：(EMVI，壁外血管侵犯）：壁外血管侵犯阴性。诊断：直肠下段癌（T1-2);直肠上段左旁及右侧骼内血管区淋巴结，性质待定，建议复查CRM(-);EMVI(-)。治疗依据：该患者直肠肿瘤下缘距肛缘约1.3cm，属于低位直肠癌，依据CSCO指南，术前放化疗仍是标准策略，术前放疗前后加强全身化疗强度是总趋势，对保肛存在技术难度但保肛意愿强烈的患者，可考虑术前给予更高强度的治疗方案以追求高pCR率，如卡培他滨联合伊立替康的同步放化疗的CinClare研究方案。联合伊立替康需要在UGT1A1基因分型指导下，UGT1A128及UGT1A16与伊立替康导致化疗相关性腹泻及中性粒细胞减少有关。按照CinClare研究方案，实际治疗采用放疗+同步化疗（CAPIRI方案），并在完善基因检测后调整伊立替康的用药剂量。1、放疗：患者2022-9-6至2022-10-11行盆腔放疗，靶区包括直肠系膜、直肠肿瘤、双侧髂内动脉、前及闭孔淋巴引流区，予以95%PTV处方剂量50Gy/25F。2、同步化疗：2022-9-08行第1次CAPIRI方案同步化疗：伊立替康135mgqw +卡培他滨1.0gBIDd1-14。完善基因检测后，患者UGT1A1286/6野生型，6GA杂合突变型，调整伊立替康用量，2022-9-15、2022-9-22、2022-9-29、2022-10-7行第2-5次CAPIRI方案同步化疗：伊立替康109mgqw+卡培他滨1.0gBIDd1-14不良反应：血象未见骨髓抑制，轻微放射性直肠炎、放射性皮肤改变疗效评价（同步放化疗结束）：PR查体：左侧卧位，距肛门1.5cm处触及少许占位，指套未见明显染血（2022-10-25）消化道肿瘤标记物：2022-9-6CEA：4.64ng/mL；CA199：11.96U/ml2022-10-07CEA：1.92ng/mL；CA199：10.96U/mlMRI（2022-10-13）直肠癌放疗后：直肠下段肠壁稍增厚，T2WI局部稍高信号，局部呈低信号改变，盆腔内未见明显异常信号灶，直肠上段左旁及右侧髂内血管区可见淋巴结，形志基本规则，界清，大者短径约0.6cm。两侧盆壁未见明显肿大淋巴结；前列腺及精囊腺信号无殊。诊断结果：直肠癌放疗后，直肠病灶较前（2022.8.29）退缩；直肠上段左旁及右侧髂内血管区淋巴结，较前相仿，建议复查。治疗依据：根据CSCO指南，放化疗后加入巩固化疗，可以进一步增加肿瘤的退缩，提高pCR率。巩固化疗：按照APRAM研究，患者实际入组FOLFIRINOX组。2022-10-26、2022-11-9、2022-11-23、2022-12-07、2022-12-21予第1-5次FOLFIRINOX方案化疗：氟尿嘧啶4000mgciv48h+奥沙利铂143mgd1+伊立替康253mgd1。考虑新年期间就诊不便，治疗调整为2023-01-17卡培他滨单药口服1程：1.5gBIDd1-14。不良反应：过程顺利，无严重不良反应疗效评估（5次FOLFIRINOX方案+1程卡培他滨单药结束）：cCR查体：左侧卧位，距肛门1.5cm处占位已不明显，指套未见明显染血（2023-1-17）消化道肿瘤标记物：2022-10-07CEA：1.92ng/mL；CA199：10.96U/ml2022-12-21CEA：2.05ng/mL；CA199：11.5U/mlMRI（2022-12-27）：直肠下段肠壁稍增厚，T2WI局部稍高信号，局部呈低信号改变，盆腔内未见明显异常信号灶，直肠上段左旁及右侧髂内血管区可见淋巴结，形志基本规则，界清，大者短径约0.6cm。两侧盆壁未见明显肿大淋巴结；前列腺及精囊腺信号无殊。诊断结果：直肠癌放疗后，直肠病灶较前（2022.10.13）进一步退缩；直肠上段左旁及右侧髂内血管区淋巴结，较前相仿，建议复查。治疗依据：依据CSCO指南，对于cT3-4或N+，新辅助放化疗后，经直肠指检、直肠MRI及内镜评估cCR，无法保肛但保肛意愿强烈的患者，可考虑进行观察等待。患者2023-4-25门诊复诊，肛指-（2023-4-25）后，拒绝复查。后患者拒绝随访复诊，未在外院检查、治疗，现患者自诉一般情况可。1.分期较早、肿瘤负荷小的患者，有更高的机会获得CCR；2.CCR后不要掉以轻心，密切随访非常重要，一旦发现肿瘤再生需要立即挽救性治疗

患者女50岁主诉：便血1月余。既往史：有阿莫西林药物过敏史。个人史、家族史：无殊。查体：距肛门2cm触及环周肿物，质地中等，活动度可，指套染血阳性。（2023-1-28）诊断：直肠下段恶性肿瘤（T4N2M0）IIIC期现病史：患者1月前无明显诱因出现便血，色鲜红，量少，大便每日三次，伴有肛门坠胀感，排便不尽感，伴有腹痛，程度轻，排便后腹痛减轻，无腹胀，偶有恶心，无呕吐，2023-1-14至外院行肠镜检查提示：进镜至回盲部，直肠近肛缘3-10cm可见环腔生长病变，病理为腺癌。胃镜显示为慢性萎缩性胃炎。现为进一步治疗前来我院就诊，门诊以“直肠恶性肿瘤”收住入院。辅助检查：消化道肿瘤标记物（2023-1-31）：CEA：0.71ng/mlCA199：27.94U/ml肠镜：2023年01月14日外院肠镜：进镜至回盲部，直肠近肛缘3-10cm可见环腔生长病变。病理：腺癌。2023年02月09日我院病理会诊：（直肠）腺癌。免疫组化：hMLH1(+)、hMSH2(+)、hMSH6(+)、PMS2(+)、Her2(0)。影像学检查CT（2023-1-30）：1.直肠中上段增厚，符合恶性肿瘤，伴外侵；系膜及血管旁见多发淋巴结，倾向转移。2.宫颈增大伴强化不均匀；双侧宫旁生理性改变可能；建议复查。3.上腹部CT增强未见明显占位。4.两肺散在结节灶，建议复查。5.两肺数个小钙化灶；左肺底部少许炎症灶。MRI（2023-2-8）DIS：直肠肿瘤下缘距肛缘约2.6cm，腹膜反折以下；病变长约4.5cm。T：肿瘤累及外膜层，局部与右侧肛提肌分界不清。A（肛管）：肛管可疑肿瘤侵犯。N（淋巴结）：直肠系膜区及血管根部、左侧闭孔区见多发肿大淋巴结（超过3枚），形态不规则，信号及强化不均匀，边界不清。C（CRM）：环周切缘阳性。E：（EMVI，壁外血管侵犯）：壁外血管侵犯阳性。诊断：直肠下段癌（T4N2)，可疑累及肛管，请结合查体；CRM（+）；EMVI（+）。诊断直肠下段恶性肿瘤（T4N2M0）IIIC期依据Cinclare研究和CACA指南，对于低位直肠癌cT3,任何N,伴MRF（+)；cT4，任何N的患者，推荐同步放化疗+/-间隔期化疗+直肠癌根治术+辅助化疗。1.放疗：2023-02-10~2023-03-15予患者盆腔新辅助放化疗，采用VMAT技术，放疗剂量：95%PTV50Gy/2Gy/25F。放疗靶区：CTV包括直肠肿瘤、直肠系膜区、系膜区及骶前肿大淋巴结、双侧髂内动脉、骶前及闭孔淋巴引流区，CTV外扩形成PTV。2、同步化疗：2023.2.13、2023.2.21行伊立替康同步化疗2次：伊立替康90mg/W+卡培他滨2＃bid。因化疗后腹痛及腹泻明显，遂调整同步伊立替康剂量，2023-03-08、2023-03-15予患者第3、4次伊立替康每周同步化疗：伊立替康68mg/W+卡培他滨2＃bid。不良反应1.腹痛腹泻2.未出现骨髓抑制疗效评价：PR查体：距肛2cm前壁1/2圈菜花样占位。（2023-3-17）消化道肿瘤标记物：CEA：0.8ng/mlCA199：28.03U/mlMRI（2023-3-15）DIS：直肠肿瘤下缘距肛缘约2.6cm，腹膜反折以下；病变长约3cm。T：肿瘤累及外膜层，局部纤维化改变，与右侧肛提肌分界不清。A（肛管）：肛管可疑肿瘤侵犯。N（淋巴结）：直肠系膜区及血管根部、左侧闭孔区见多发肿大淋巴结（超过3枚），形态不规则，信号及强化不均匀，边界不清。C（CRM）：环周切缘阳性。E：（EMVI，壁外血管侵犯）：壁外血管侵犯阳性。诊断：对照2023.2.8MR：直肠下段癌（T4N2)较前退缩；肠周及左侧闭孔淋巴结较前缩小；CRM（+）；EMVI（+）；mr_TRG：3。患者肿块较前退缩，考虑患者局部晚期直肠癌，并且患者保肛意愿强烈，依据Cinclare研究和CACA指南，有巩固化疗指征，患者入组APRAM研究，FOLFIRINOX组。2023-03-29至2023-6-27起予1-6周期FOLFIRINOX方案化疗，具体为：伊立替康200mgd1+奥沙利铂115mgd1+氟尿嘧啶3200mgcin46h。因患者化疗后呕吐明显，第7周期开始予减量化疗。2023-07-21至2023-8-9予患者第7-8周期FOLFIRINOX方案化疗，具体为：伊立替康170mgd1+奥沙利铂98mgd1+氟尿嘧啶2720mgcin46h，过程顺利。不良反应：1.呕吐明显2.未出现骨髓抑制疗效评估（8次FOLFIRINOX方案结束后）：CCR查体：肛指检查未及明显占位。（2023-8-18）消化道肿瘤标记物：肠镜（2023-8-22）：直肠肛上7-12cm四缘黏膜略显充血肿胀感，未见明显肿瘤表现，距门齿10cm充血较明显部活检，直肠肛上4cm见一白色疤痕，愈合好，表面光滑，未见明显肿瘤表现。病理：（直肠肛上10cm）粘膜慢性炎。MRI：（2023-8-21）：影像所见：直肠癌治疗后复查：直肠中下段局部肠壁增厚，T2WI呈低信号，与右侧肛、肛管提肌分界不清。直肠系膜区及血管根部、左侧闭孔区见未见明显肿大淋巴结。直肠系膜筋膜增厚改变，增强后强化不明显。壁外血管略增粗。诊断：直肠癌放疗后末次化疗后复查，对照2023.6.5MR：直肠中段下肿瘤治疗后改变，局部纤维化改变为主。PET-CT（2023-8-22）​直肠癌放化疗后：1、①直肠中下段局部肠壁增厚，FDG代谢轻度增高，治疗后改变考虑，建议肠镜复查。②直肠周围未见明显肿大淋巴结及FDG代谢增高灶。2、双颈多发炎性小淋巴结。3、左肺多发小结节，不伴FDG代谢增高，建议随诊。4、脊柱轻度退行性改变。患者整体系统治疗已6个月，所有检查提示CCR，进入观察等待，但考虑到患者基线肿瘤分期较晚，肿瘤负荷较大，予卡培他滨2周期维持化疗，2周期后停药。现患者距末次治疗6月余，无明显不适主诉，且期间定期复查肿标、肛指、CT、MRI等，均未见明显异常。1.即使T4b，经过积极的治疗，依然有机会达到CCR后观察等待；2.密切的每月随访监测（持续12个月）对于初始T4b患者更为重要。3.浙肿对于CCR的评估体系包括：肛指、肿标、直肠MR、肠镜+病理、PET。然后由直肠癌保肛团队会诊进行判定。