吴绪峰医生的科普号

2022年12月16日，世界卫生组织（WHO）发布了《WHO2022年HPV疫苗立场文件》。更新版的立场文件与2017年版的比较，引证了近5年来不同国家和地区的HPV疫苗高质量的随机对照研究结果及真实世界研究结果，并在此基础上形成WHO新的立场。结合我国的实际情况及公众关心的热点问题，借此机会我们对HPV疫苗相关问题作一个科普版的“解读”。由于内容较多，我们分期呈现给大家。HPV除了与宫颈癌相关外，还与其他癌症及疾病相关吗？在2022年WHO立场文件中，在“背景”一栏，描述了HPV与疾病的关系，用的是——HPV感染是生殖道最常见的病毒感染，导致男性和女性一系列疾病，包括可能发展为癌症的癌前病变。虽然大多数HPV感染是无症状的，并自然消退，但是，持续HPV感染可导致疾病。在女性中，持续感染致癌性HPV类型可能导致宫颈上皮内瘤变(CIN)，如果不治疗，可能发展为浸润性宫颈癌。此外，在男性和女性中，HPV感染与头部、颈部、口咽和肛门生殖器区域的癌症以及肛门生殖器疣和呼吸道乳头状瘤病有关。一项2017年全球疾病负担研究显示，全球约63万例新发癌症可能归因于HPV感染，包括子宫颈癌、其他生殖道癌症等，其中，宫颈癌占比达83%。由于宫颈癌在HPV相关癌症中相对重要，HPV在宫颈部位的证据占主导地位，并且HPV疫苗最初是根据其对CIN的有效性获得许可的事实，因此，2022世界卫生组织立场文件将主要涉及宫颈癌，尽管类似的机制适用于其他HPV相关癌症的预防。

光阴如梭，不知不觉，湖北省宫颈癌防治中心公众号已经创办五年多了，吴绪峰医生公众号也满两周岁。为了办好公众号，我们团队一直在不断持续学习、争取不断提高自己。创办公众号之初，我们将过去两年在门诊开展的“一对一”宣传册科普教育经验搬到公众号，将读者定义为普通大众，科普内容主要为宫颈癌的一、二级预防。在五年的运行中，得到了广大读者的认可和支持。目前，湖北省宫颈癌防治中心公众号关注人数达82万，累计发表各类推文400余篇，推文平均阅读量4万/篇，单篇阅读量超过10万的有8篇。中心累计接种HPV疫苗103357针次。这些成绩的取得，离不开读者朋友的关心与支持，在此，真城地说一声“谢谢”！新的一年，宫颈癌防治形势依然严峻，我省的形势也不容乐观。我省无论是宫颈癌发病率还是死亡率均远高于全国平均水平，且呈现上升和年轻化的趋势。在一级预防层面，我们率先在全国建立了第一个省级三甲医院的HPV疫苗接种中心及单病种的科普公众号，带领和推动了我省各地、市（州）、县（区）级妇幼保健院一、二级预防体系的融合推进。尽管如此，我省HPV接种率仍然很低，十五岁以下少女不到1%，成人接种率不到3%。同时，公众对科普的内容有了更新、更高的要求，读者对象也在悄然发生变化，我们的读者群中出现了越来越多的同行身影，她们中不乏妇产科医护人员（特别是各级妇幼保健系统的）、妇产科研究生、规培生及进修生等。为进一步适应新形势，更好地满足公众的需求，新的一年，我们将进一步努力保证中心的疫苗供应量，继续推行高效的宫颈癌筛查及精准分层管理，促进浸润性宫颈癌的早期诊断、手术及康复。同时，我们将尝试对推文写作风格作适当调整，力求在科普中融入学术支撑和学术进展，敬请期待。—吴绪峰

由于女性特殊的生理结构和功能，容易患上各种妇科炎症，且复发率高。近年来，由于环境污染、竞争压力、工作节奏加快、生活方式改变等诸多因素的影响，妇科炎症的患病率一直高居不下，成为妇科门诊最常见的疾病。更令人担心的是，好多人对此重视程度不够，或羞于启齿，或讳疾忌医，或无暇去医院看病，往往自己买药自己治疗，其结果是花去冤枉钱还导致炎症反复发作，为此痛苦不堪。本章节将为大家讲解子宫内膜炎，让大家能够更好的了解如何预防子宫内膜炎。——吴绪峰子宫内膜炎是如何产生的？1子宫是由三层组织构成的，最外面是浆膜层，中间是肌层，覆盖在子宫腔内面的是粘膜层，也就是子宫内膜。这三层中炎症最常发生于子宫内膜，称为子宫内膜炎。子宫内膜分功能层及基底层，功能层子宫内内膜每月有一次剥脱，炎症性内膜均可随月经周期而排出体外，但是子宫内膜的基底层并不随月经周期剥落，而长期保留在子宫内，以备生长出新的内膜，一旦女性生殖系统的生理防御功能被破坏后，在机体抵抗力低下的情况下，细菌侵入子宫内膜，基底层发生炎症，新生的内膜也会受到感染，导致子宫内膜炎。子宫内膜炎发生的主要原因有：分娩或流产后有少量胎盘残留或胎盘附着面的愈合不好，常是导致慢性子宫内膜炎的原因。在子宫内放置节育器等可引起慢性子宫内膜炎。子宫腔内病变，如子宫内膜息肉、粘膜下子宫肌瘤、子宫内膜癌等，亦均有可能发生子宫内膜炎。无明显诱因的慢性子宫内膜炎也可以存在，病原菌多来自阴道和宫颈。子宫内膜炎有哪些表现 能治好吗2子宫内膜炎主要表现为 1.白带增多，白带有时是血性的，较浑浊，有时带有臭味 2.不规则子宫出血，月经不调 3.下腹痛或坠胀痛 4.子宫稍增大，有时有轻度压痛 5.急性可以发热，但热度不高 治疗子宫内膜炎时，首先应看有无引起的诱因，并及时去除这些原因，如胎盘残留应清除，宫内安放节育器应尽快取出，有子宫肌瘤或息肉应手术切除，否则，消炎治疗的疗效也不会显著。同时，要在医生的指导下正确选用抗生素抗炎治疗。相信经过前几期的讲解，大家对妇科炎症有了更好更全面的的认识接下来为大家做个小结。大部分妇科炎症疾病都是可以预防的，常言说的好，病从口入，这个道理不仅适用于消化道传染病，其实对生殖道感染性疾病同样适用（尽管妇科炎症并不能与生殖道感染性疾病等同），管好自己的性生活，防止病从阴道进入，是很好的一种方法。此外，对于反复发作的阴道炎症，病人性配偶及时治疗包皮过长也是一种很好的建议，还有很多细节，我们一 一罗列如下，供您参考。1.内衣应宽松柔软，以棉织品为好。避免紧身衣裤贴身穿戴，避免内裤与袜子同洗。2.平时注意保持外阴部位的清洁干爽，每天温水清洗外阴，特别是在月经期间更要注意这一点，避免使用不洁卫生巾。不用碱性强的肥皂洗浴，也不能用洗浴剂反复清洗外阴或冲洗阴道，避免过度搔抓、摩擦、热水烫等方式止痒。3.避免不洁性交，男性平时洗澡时，应将包皮翻转，洗净包皮囊内的包皮垢。4.尽量减少妇科手术，避免对宫颈及阴道造成损伤，引发感染。5.避免大量使用广谱抗生素，导致阴道正常菌群失调。6.如果长期口服避孕药而导致阴道炎反复发作的应停用避孕药，改用其它方法避孕。

人乳头瘤病毒（HPV）根据致癌性分为高危型和低危型［1］ 。子宫颈癌主要由高危型HPV持续感染所致，在99.7%的子宫颈癌中都可检测到高危型HPV［2］ 。此外，高危型HPV还可导致肛门、阴道、外阴、阴茎、头颈等部位的癌症。低危型HPV可引起肛门‐生殖器疣和复发性呼吸道乳头瘤等疾病。那么HPV的传染源、传播途径、易感人群是什么了？《子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识》一文有详细介绍。传染源HPV的传染源是患者及病毒感染者，尤其是在患者的生殖器皮肤或黏膜内含有HPV病毒，可通过性接触而传染给配偶或性伴侣，也可在同性恋者中互相传染。传播途径HPV的传播途径主要有：（1）性传播途径：也是最主要的传播途径。同性或异性性行为中的黏膜接触均可造成感染［3］ ；（2）母婴传播：常见于生殖道感染HPV的母亲在分娩过程中传给新生儿，如儿童呼吸道复发性乳头状瘤可能是患儿在分娩过程中从阴道分泌物获得HPV6/11感染所致；（3）皮肤黏膜接触：除子宫颈外，HPV也可感染身体其他部位：口腔、咽喉、皮肤和肛门等，并诱发相应的肿瘤［4］ 。高危人群 HPV感染主要通过性行为传播，其感染率高低主要取决于人群的年龄和性行为习惯。年轻的性活跃女性子宫颈部位HPV感染率最高，感染高峰年龄在20岁左右。虽然年轻女性的HPV感染及其引起的子宫颈低级别病变的频率很高，但绝大多数都会在短期内自动消失，当然还会反复感染，也可同时感染几种不同型别HPV。 随年龄增长子宫颈HPV感染率明显下降。我国以人群为基础的大样本流行病学调查数据显示，我国女性存在第二个HPV感染高峰，在40~45岁左右。这一方面与大年龄段女性免疫功能随年龄增加而下降，对新发和既往感染的清除能力下降，从而更容易发生持续感染有关，另一方面可能与其本人或配偶与新的性伴侣接触而发生感染有关［5］ 。 除年龄外，有多个性伴侣或性生活频繁者［6］ ，初次性生活年龄低的女性，其男性性伴侣有其他HPV感染性伴侣的女性，患有其他性传播疾病尤其是多种性传播疾病混合存在的女性也是HPV感染的高风险人群。 免疫功能低下人群［包括HIV感染者、艾滋病患者、自身免疫性疾病（autoimmune disease，AD）患者、器官移植接受者等］都是高危人群。高危因素 促使HPV感染持续存在并进展为癌的危险因素概括来讲主要包括两大类： 一是生物学因素，主要包括细菌、病毒和衣原体等各种微生物的感染，如HIV、沙眼衣原体和奈瑟菌等； 二是行为危险因素：主要包括性生活过早、多性伴、多孕多产、吸烟、长期口服避孕药、营养不良以及保健意识缺乏，不愿意主动接受子宫颈癌筛查等。 1.生殖道其他微生物感染：HPV感染常合并其他生殖道病原体同时感染，如细菌、霉菌、滴虫、单纯疱疹病毒、淋球菌、衣原体、支原体、真菌等多种阴道病原菌感染，而这些病原体又进一步增加了生殖道对HPV的易感性。针对我国8798名35~50岁农村妇女的HPV感染相关危险因素研究表明，结核菌感染及子宫颈炎性病变可增加女性HPV感染风险［7］ 。另有研究显示沙眼衣原体及解脲支原体感染与HPV感染存在显著相关性，沙眼衣原体感染妇女中HPV阳性率高达 53.6%，解脲支原体感染妇女中 HPV 阳性率达 53.0%。 HIV感染者往往合并HPV感染［8］ ，国外研究表明HIV阳性妇女中HPV的感染率为36.3%［9］ ，而我国HIV阳性妇女的HPV感染率更高达43%［10］ ，显 著 高 于 我 国 一 般 女 性 人 群 HPV 感 染 率（17.7%）［4］ 。HIV阳性妇女子宫颈癌的发病率也比HIV阴性妇女高出2~22倍［11］ 。2.个人行为与生活方式：（1）性行为：前瞻性队列研究显示，在性行为开始后很快就会发生高危型HPV感染，大约有一半的年轻女性在开始性行为后的3年内就会感染HPV［12］ 。大量的流行病学研究证实性生活过早、多个性伴侣等因素是HPV感染的重要协同因素。青春期女孩下生殖道发育尚未成熟，过早性生活会使子宫颈上皮多次重复暴露于某些细菌或病毒，产生潜在的细胞变异，数年后可能产生癌变。研究显示，15~16岁有初始性行为者发生 HPV 感染的危险性是≥21 岁者的 2.55 倍，而不足15岁即有初次性行为者HPV感染危险性是≥21岁者的3.32倍［13］ 。初次性行为年龄过早、多个性伴侣等因素均能增加HPV感染的机会，导致子宫颈癌的发病风险增加［14］ ，因此提倡健康性行为有利于子宫颈癌的预防。（2）口服避孕药：一项对非洲、美洲、欧洲及亚洲的120项HPV感染相关研究汇总分析结果显示：曾服用口服避孕药者是从未服用者发生HPV感染风险的2.94倍［7］ ，并且几项病例对照研究均显示随着服用时间的增加HPV感染风险增加。（3）多孕多产：HPV感染相关研究的汇总分析结果表明，生育5个、3~4个孩子的妇女是生产<3 个孩子者 HPV 感染风险的 3.72 倍和 2.83倍。原因可能是多孕多产影响妇女体内激素水平的变化，降低机体对HPV感染的免疫应答，导致HPV持续感染或子宫颈病变的进展。（4）营养与饮食：女性营养状况差，缺乏必需的营养素，如叶酸、维生素B12 、维生素B6 、蛋氨酸等，可致HPV持续感染和子宫颈癌的发生。（5）不良习惯和卫生状况：除了早婚、多产等因素，不良卫生状况如共用盥洗器具、不良的性卫生习惯，均会增加HPV 感染的风险，最终导致子宫颈癌的发病危险上升。在上述易感因素中，行为危险因素是HPV感染的重要影响因素，与经济、文化、宗教习俗等密切相关，针对相应的行为危险因素采取干预措施可以有效降低子宫颈癌疾病负担。参考文献：[1]Bosch FX, Lorincz A, Muoz N, et al. The causal relationbetween human papillomavirus and cervical cancer[J]. J ClinPathol, 2002, 55(4):244‐265.[2]Andersson S, Safari H, Mints M, et al. Type distribution, viral loadand integration status of high‐risk human papillomaviruses inpre‐stages of cervical cancer (CIN)[J]. Br J Cancer, 2005, 92(12):2195‐2200.[3]Wright TC. Natural history of HPV infections[J]. J Fam Pract,2009,58(9 Suppl HPV): S3‐7.[4]Mehanna H, Beech T, Nicholson T, et al. Prevalence of humanpapillomavirus in oropharyngeal and nonoropharyngeal headand neck cancer‐‐systematic review and meta‐analysis oftrends by time and region[J]. Head Neck, 2013, 35(5):747‐755.[5]Zhao FH, Tiggelaar SM, Hu SY, et al.A multi‐center survey ofHPV knowledge and attitudes toward HPV vaccination amongwomen, government officials, and medical personnel in China[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2012, 13(5): 2369‐78.[6]Kjaer SK, Chackerian B, van den Brule AJ, et al. High‐riskhuman papillomavirus is sexually transmitted: evidence from afollow‐up study of virgins starting sexual activity (intercourse)[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2001,10(2): 101‐106.[7]Zhao FH, Forman MR, Belinson J, et al. Risk factors for HPVinfection and cervical cancer among unscreened women in ahigh‐risk rural area of China[J]. Int J Cancer, 2006, 118(2):442‐448.[8]Luque AE, Hitti J, Mwachari C, et al. Prevalence of humanpapillomavirus genotypes in HIV‐1‐infected women in Seattle,USA and Nairobi, Kenya: results from the Women′s HIVInterdisciplinary Network (WHIN)[J]. Int J Infect Dis, 2010,14(9): e810‐814.[9]World Health Organization. Human papillomavirus vaccines:WHO position paper, May 2017[J]. Wkly Epidemiol Rec, 2017,92(19): 241‐268.[10]Zhang HY, Tiggelaar SM, Sahasrabuddhe VV, et al. HPVprevalence and cervical intraepithelial neoplasia amongHIV‐infected women in Yunnan Province, China: a pilot study[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2012,13(1): 91‐96.[11] Grulich AE, van Leeuwen MT, Falster MO, et al. Incidence ofcancers in people with HIV / AIDS compared withimmunosuppressed transplant recipients: a meta‐analysis[J].Lancet, 2007,370(9581): 59‐67.[12]MoscickiAB.Impact of HPV infection in adolescentpopulations[J]. J Adolesc Health, 2005,37(6 Suppl): S3‐9.[13] Vinodhini K, Shanmughapriya S, Das BC, et al. Prevalenceand risk factors of HPV infection among women from variousprovinces of the world[J]. Arch Gynecol Obstet, 2012,285(3):771‐777.[14] Zhao FH, Tiggelaar SM, Hu SY, et al. A multi‐center survey ofage of sexual debut and sexual behavior in Chinese women:suggestions for optimal age of human papillomavirusvaccination in China[J]. Cancer Epidemiol, 2012, 36(4):384‐390.

来源：国家药品监督管理局官网2018年4月28日，国家药品监督管理局有条件批准用于预防宫颈癌的九价人乳头状瘤病毒疫苗（以下简称九价HPV疫苗）。至此，全球已经上市使用的所有HPV疫苗品种在我国均有供应，能更好地满足公众对疫苗接种的不同需求，为宫颈癌的预防提供了新的有效手段。 九价HPV疫苗上市了，此前上市的二价、四价疫苗还有用么？国家药监局邀请专家对此进行解读。1.九价HPV疫苗哪些人可以接种？ 我国批准上市的进口九价HPV疫苗，其接种适用人群是16岁-26岁女性。 此前上市的二价HPV疫苗，适用年龄是9-45岁；四价HPV疫苗适用年龄是20-45岁。截止目前，三种已上市的HPV疫苗依据提交的临床研究数据批准的适用人群年龄范围有所不同。2.为什么九价HPV疫苗的接种人群要限定在16-26岁女性？与二价、四价HPV疫苗不同，九价HPV疫苗上市是按临床急需药品采用境外临床数据直接用于中国注册。 目前批准人群之所以定为该年龄段，具体依据来自以下三方面： 一是支持本疫苗上市的关键性临床试验受试者年龄为16岁～26岁女性；审评分析了全球注册临床研究数据以及东亚华裔人群均显示同样的保护效力，体现其获益大于风险。 二是9岁～15岁女性儿科受试者采用了免疫原性桥接试验，且该试验东亚华裔人群的临床研究数据有限。 三是超过26岁的女性有更大的HPV感染暴露的可能性，且目前尚未获得本疫苗对此年龄段暴露后人群有保护作用的证据。 2018年世界卫生组织（WHO）提出全球消除宫颈癌的目标，基于疫苗可及性同时推荐3种HPV疫苗临床应用。在最新的立场文件中明确：现有证据显示3种已上市的HPV疫苗对预防宫颈癌有非常相近的保护效果。3.九价HPV疫苗上市了，还可以选择二价、四价HPV疫吗？宫颈癌相关的高危型HPV共有14种基因型，目前进口上市的二价、四价HPV疫苗涉及2种高危型别（HPV-16和HPV-18）。高危型HPV-16和HPV-18是全球最常见的HPV基因型，约占所有侵袭性宫颈癌病例的70%以上。 二价和四价HPV疫苗在国外100多个国家临床应用达10余年以上，已证明对HPV-16和HPV-18具有同等良好的保护效果，至少可持续10年左右。四价HPV疫苗比二价HPV疫苗多了两种低危型别HPV-6和HPV-11，因此比二价HPV疫苗增加了预防尖锐湿疣的适应症。 九价HPV疫苗中涵盖7种高危型别，相比二价和四价疫苗对宫颈癌的预防保护效果提高20%左右。 消费者应根据自身的年龄、经济情况，在医生的指导下选择合适的疫苗，按照疫苗说明书在正规疫苗接种机构接种。4．接种了HPV疫苗后，是否可以不做宫颈癌筛查？ HPV疫苗是全球首个批准预防癌症的疫苗，从HPV感染到发生宫颈癌，需8年～10年的时间。在这期间，若能早期阻止HPV感染所致的病变，或及早诊断和正确治疗，可以控制病变向癌症发展。 由于目前已上市的HPV疫苗均未涵盖所有的高危基因型，且现有疫苗对已感染人群的保护效果不明，尚有一些高龄人群处于疫苗适用年龄范围之外，为更好地预防宫颈癌，WHO最新的指导原则建议：接种HPV疫苗是预防宫颈癌综合措施的一个组成部分，不能取代常规宫颈癌筛查工作，也不能取代预防HPV感染和性传播疾病的其他措施。 女性体检项目中现有成熟的宫颈癌早期筛查技术，包括宫颈刮片检查、宫颈液基薄层细胞学检查（TCT）、阴道镜检查等，是疫苗一级预防之外的二级预防措施。为了保护广大女性健康，同时不能忽略宫颈癌定期筛查。5.HPV疫苗接种有哪些注意事项？九价HPV疫苗的接种同其他疫苗一样，应该严格遵守说明书中的接种对象、免疫程序、接种说明和注意事项等。以下情况已在注意事项中说明：妊娠期间应避免接种，若女性已经或准备妊娠，建议推迟或者中断接种，妊娠期结束后在进行接种；哺乳期妇女应慎用等。

HPV疫苗科学告知1为何要接种HPV疫苗？在中国，宫颈癌是发病率排名第一位的女性生殖系统恶性肿瘤， 2015年中国宫颈癌新发病例约10万人，死亡约3万人。而高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）持续感染是宫颈癌发生发展的主要原因。什么是HPV？人乳头瘤病毒（HPV）是一种非常常见的通过性传播的病原体。HPV家族非常庞大，现在已知就有100多种分型，临床上根据HPV的致癌性，将其分为低危型和高危型两种。一些低危型的HPV会引起生殖器疣，而一些高危型HPV则和癌症的发生有关。宫颈癌主要与13种高危型的HPV有关。其中主要型别是HPV16和18， 其次是HPV 31、33、45、52和58型，此外还有35，39, 51, 56, 59, 68型。女性生殖道持续感染16、18型，是导致宫颈癌的直接元凶。全世界超过70%的宫颈癌，都与持续感染这两型有关, 中国约84.5%的宫颈鳞癌由HPV 16/18引起，二价疫苗和四价疫苗主要是通过预防这两种型别HPV的感染来达到预防宫颈癌和癌前病变的目的。9价疫苗在16和18型的基础上，增加了31、33、45、52、58五种高危亚型。2三种疫苗有何区别？二价疫苗四价疫苗九价疫苗注：三种疫苗均未证实对已感染疫苗所含HPV型别病毒的人群有预防疾病的效果。随着年龄增长暴露于HPV的风险升高，特别是随着性生活开始后暴露于HPV的风险更为显著，因此建议尽早接种。2在健康体检和妇科门诊中常发现女性HPV52，58 型阳性，是不在中国更应该针对52 ，58 型？当以一般人群或妇科就诊作为对象研究 HPV 感染情况时，国内大量文献报道的各省发现类似，即以 HPV16 、18 、52、58 为主 ，HPV52和HPV58的感染率较高 。宫颈癌中的主要型别：HPV16 和18 ，其次 HPV31、33 、45 、52和58 。宫颈病变级别越高， HPV 16 和18 型的流行率越高在中国宫颈鳞癌患者中，HPV检出率最高的是HPV16和18，约占84.5%。HPV52和58检出率相对较低，约4.4%。研究发现在高危型HPV中，致癌性最强的是 HPV16、18 和31型。并且随着低度鳞状上皮内病变进展到高度病变直至宫颈癌， HPV16/18 的流行率越来高，而HPV52/58 的检出率越来越低。3什么年龄段的女性适合接种 HPV 疫苗？如何接种 ?由于HPV疫苗在未发生性生活的女性中接种效果最佳，世界卫生组织（WHO）认为9-14 岁未发生性行为的女孩是HPV疫苗接种的首要推荐人群 ，中国《子宫颈癌综合防控指南》也建议接种重点对象为13-15岁女孩。各国药监机构基于本国实际情况考虑，批准的HPV疫苗的适应症年龄可能有所不同当前二价疫苗在我国可适用于9-45岁女性四价疫苗在我国可适用于20-45岁女性九价疫苗在我国可适用于16-26岁女性。如何接种？第1剂：0个月 第2剂： 与第 1剂间隔 1-2个月 第3剂： 与第 1剂间隔 6月虽然国外推荐 9-15 岁青少年可接种两针次程序，但我国目前还未批准。我国均为3剂次免疫程序4如何知道接种疫苗后有没有效果？各权威专业机构都不认为接种疫苗后需要进行抗体检测国内外的 HPV 疫苗临床研究主要是通过疫苗效力和免桥接来评估接种后的针对宫颈癌和各级病变的保护效果。目前国际多中心大样本疫苗效力临床研究和上市后结果都表明，HPV 疫苗接种后针对HPV16/18 等高危型引起的宫颈癌和各级病变保护效果是明确、持续的，尤其是9-14岁女孩的免疫效果更佳 。目前尚未确定公认的能预防宫颈癌的抗HPV各型的最低保护性抗体水平，并且抗体水平检测方法尚未统一 。目前所有的 HPV 疫苗均为预防性疫苗，对已有感染或者病变无任何治疗作用。并且现有疫苗也不能预防所有高危型HPV持续感染及引起的宫颈病变。5二价HPV疫苗说明书中对HPV31/33/45型的交叉保护的原理是什么？交叉保护效果可能与多种因素相关例如不同高危型HPV的基因相似性 、疫苗成分（包括抗原和佐剂 ）诱导的高水平体液和细胞免疫应答相关；交叉保护效果的数据也与研究开展地区HPV流行情况以及人群特征相关；在临床研究和真实世界使用中，均观察到了二价HPV疫苗针对 HPV31、 33 和45型相关感染或宫颈病变的确切交叉保护作用。6有性生活的女性可以接种HPV疫苗吗？感染了HPV还有必要接种HPV疫苗吗？可以接种虽然HPV主要通过性接触传播，但有性生活史不是接疫苗的禁忌症，可以接种；对于未感染HPV的女性，接种HPV疫苗，可以预防相关HPV型别的持续感染及宫颈病变。对于已经被 HPV 感染的女性，疫苗没有治疗作用也不会引起疾病进展。但接种HPV疫苗可以一定程度上预防尚未感染的相关HPV 的持续感染及引起宫颈病变。接种疫苗不能代替宫颈癌筛查， WHO 推荐接种疫苗与宫颈癌筛查作为宫颈癌防控的综合策略。7接种HPV疫苗的安全性如何？HPV疫苗耐受性良好，不影响受试者依从性HPV疫苗耐受性良好，接种的局部和全身不反应均为短暂轻中度症状，不影响受试者依从性。HPV疫苗耐受性也得到世界卫生组织 (WHO) 、国际妇产科协会 (FIGO) 等权威机构的认可。安全性综述表明， HPV疫苗接种并未增加严重不良反应、 流产和妊娠终止的风险。8妊娠期间可以接种HPV疫苗吗？妊娠期间应避免接种若女性已经或准备妊娠，建议中断推迟接种程序，妊娠期结束后再进行接种。目前尚未进行研究以评估疫苗接种对妊娠的影响。在妇女中收集到的有限数据 （包括妊娠登记资料、流行病学研究和临床期间的意外妊娠）尚不足以判断接种本品后是否导致发生不良妊娠（包括自然流产）的风险。已有数据显示接种期间妊娠妇女中 , 无论新生儿还是孕产妇 , 相较于未接种疫苗的人群 , 并没有其他特别的不良反应 ,没有特别的安全问题出现

近来，很多预约接种的女性朋友在公众号或电话中咨询我们，接种前是否需要做宫颈癌筛查。对于女性朋友的这一疑问，湖北省妇幼保健院肿瘤妇科主任、湖北省宫颈癌防治中心常务副主任吴绪峰教授为大家详细解答。吴绪峰主任简介二级教授，博士生导师、湖北省首批医学领军人才、湖北省妇幼保健院肿瘤妇科主任，病理科主任，湖北省宫颈癌防治中心常务副主任。1为什么要做宫颈癌筛查不同于其它癌症，宫颈癌不仅病因明确，而且发病模式清晰。高危型HPV持续感染是引起宫颈癌的主要病因，而其发生发展是一个长期的、多阶段的过程。一般认为，从高危型HPV的持续感染到发展为宫颈癌一般需要10年左右的时间，全程分为三个阶段：HPV持续感染—癌前病变（CIN）—宫颈癌。上述特点表明我们可以做到“早发现、早干预”，阻断疾病的进程。“宫颈癌筛查”是全球均采用的措施，可以有效降低宫颈癌的发病率和死亡率。在北美、澳大利亚及欧洲等已有完善筛查制度的国家或地区，宫颈癌的发病率和死亡率均明显下降。而在发展中国家，因为筛查未普及，宫颈癌的发病率和死亡率仍然呈现上升趋势。有两组人群极有必要进行宫颈癌筛查:第一组是普通人群，通常指21岁以上有性生活的女性应该定期进行筛查；第二组是高危人群，是指有“初次性生活年龄小于18岁、多个性伴侣、多产、患有性传播疾病、吸烟”等高危因素的人群。宫颈癌的筛查应该持续到65岁。2宫颈癌筛查方法吴绪峰主任和她的团队在2018年做了近500台宫颈癌前病变和宫颈癌手术，其中宫颈癌癌前病变的手术占到了70%，而这些都是吴主任及团队在门诊机会性筛查中发现的病例。而将宫颈癌早期发现率大大提高的方法，是吴绪峰35年的妇科肿瘤临床工作中摸索出来的宫颈癌诊断“四步法”；即“一问、二看、三摸、四诊断”。一问：就是仔细询问病史，从病史中获得疾病的蛛丝马迹。在很多学术场合，她都告诉和提醒同行们，女性非感染性的白带增多一定要警惕，一定要问清楚；二看：就是凭肉眼看宫颈的外形、“糜烂”的程度及类型、化生区的大小、及初步判断转化区的类型等；三摸：就是手摸宫颈的质地、初步测量宫颈的直径等；四诊断：就是应用细胞学TCT、病毒学HPV检测和阴道镜检查协助诊断宫颈病变。靠这四步法，凡经吴绪峰主任检查过的病人，无一例漏诊、误诊，而且还发现了各种检查都正常的隐匿型宫颈癌患者。吴绪峰主任的宫颈癌诊断“四步法”也得到了同行的肯定，并推广开来。3接种HPV疫苗前需要做宫颈癌筛查吗吴主任建议，对于有性生活的女性，如果之前没有参加过定期的宫颈癌筛查，那么在接种疫苗前是建议做一个筛查的。在中国，宫颈癌筛查制度并不完善，大部分女性没有参加规律性的宫颈癌筛查，对于自身宫颈的情况，并不清楚。吴主任碰到过很多宫颈癌的病人，是直到出现严重的阴道出血到医院就医时才诊断出来，吴主任惋惜的说在此之前哪怕她到医院参加一次宫颈癌筛查，也能避免宫颈癌的发生。所以接种疫苗前，她建议做一个筛查。如果发现有宫颈癌和癌前病变，能得到及时有效的治疗。4HPV疫苗接种后是否还需要定期做筛查接种HPV疫苗后仍然需要定期做宫颈癌筛查。不论是接种哪种HPV疫苗，均不能预防所有的HR-HPV型别。目前的二价疫苗和四价疫苗是针对HPV16和18两种型别，只能预防70%—80%左右的宫颈癌，最新上市的九价疫苗也只能预防90%左右的宫颈癌。并且疫苗对大年龄段的女性保护效力会低于小年龄段。5一些关于宫颈癌筛查的问题1.高危型HPV结果为阳性并不等于宫颈癌或癌前病变，仅提示患病风险较高；2.如果仅是HPV阳性而没有细胞学异常，可根据医生的建议定期复查或进行阴道镜确诊检查；3.约80%的女性在一生中感染过HPV，而其中80%左右女性通过自身免疫力将HPV及时清除，只有少数人会呈现持续感染，成为宫颈癌发生的高风险人群；4.HPV感染主要通过性接触直接传播，但不排除其它间接途径；5.有性生活的女性从21岁开始，均应定期进行宫颈癌筛查，直至65岁6.目前临床上检测高危型HPV的方法很多，其中HC-2是美国FDA第一个批准用于宫颈癌筛查的高危型HPV检测方法，全球使用最广，其结果客观，准确性高，目前仅在较大型的医院和检验中心开展该方法；7.筛查的取样过程是无损伤的，且由于宫颈部位对痛觉不敏感，进行宫颈筛查取样并不会引起明显不适；8.妊娠时进行细胞学检查及HPV检测是安全的，已到再次筛查时间或从未进行过宫颈筛查的女性可以在妊娠时进行筛查。取样时，应向取材医生说明自己的妊娠周数。6筛查注意事项1.如有急性阴道炎，应治疗后再进行宫颈刷片检查；2.检查前48小时内避免进行阴道冲洗、上药及性生活；3.检查应避开月经期；4.检查取样后均可能有少量的阴道流血，通常一两天后消失，无需担心。5.获得检查报告后，应向专业医生咨询是否需进一步检查，谨记下一次检查的时间。筛查请直接到湖北省妇幼保健院门诊四楼妇科Ⅱ分诊台挂号周一至周天：上午8:00-12:00下午2:00-5:00可以说，如果一个女性能参加规律的宫颈筛查，并在发现癌前病变时接受适当的处理，那么她的一生就不会患宫颈癌；如果每一个女性都进行规律的筛查，宫颈癌有可能成为第一个被人类消灭的癌症。请所有的女性朋友都积极主动参加宫颈癌筛查，并与你身边的“她”分享筛查的益处。

好消息！HPV九价疫苗将于下周一开始在湖北省宫颈癌防治中心预约接种！湖北省16-26岁的小仙女们不需要再远赴香港接种9价HPV疫苗了湖北省宫颈癌防治中心将于下周一8点开始预约接种九价HPV疫苗！即日起在有疫苗配送的情况下，湖北省宫颈癌防治中心公众号将于每周一上午8点开放九价疫苗预约通道，每周提供预约名额由当月配送数量定。由于当前疫苗刚在湖北上市，疫苗数量非常有限。数量约完后，系统会自动提示本周疫苗已预约完，请于周一再继续预约。拼手气，拼网速，拼人品就在此刻！注意：中心只接受微信公众号预约，不接受电话预约！预约成功即可来院接种，不需要排队等待！请凭借“我的预约”中预约记录来院接种请于预约成功后一个月内的工作日来院接种，逾期预约资格将失效！如何预约，请看下方指导！！！敲黑板敲重点！！！三种HPV疫苗均可预防绝大多数的癌症！随着年龄增长暴露于HPV的风险升高，因此建议尽早接种。不论接种哪一种疫苗，均不能预防全部的宫颈癌。接种疫苗后一样需要定期做宫颈癌筛查。重要的事情说三遍！！！接种疫苗后需要定期参加宫颈癌筛查！接种疫苗后需要定期参加宫颈癌筛查！接种疫苗后需要定期参加宫颈癌筛查！接种时间：周一到周五 上午8:00-11:30下午2:00-4:30接种地点：湖北省宫颈癌防治中心（湖北省妇幼保健院门诊四楼妇科Ⅱ）咨询电话：027-87169254编辑：郭玉琳审阅：吴绪峰，汪莹

在全球范围内，平均每一分钟就检查出1例新发病例，平均每两分钟就有1名女性死于宫颈癌。在中国宫颈癌是排名第一位的女性生殖系统恶性肿瘤， 2015年中国宫颈癌新发病例约10万人，死亡约3万人。中国宫颈癌病例占全球28%以上。而99.7%的宫颈癌都是由于人乳头瘤病毒（HPV）感染所引起。2010年宫颈癌发病率和死亡率分别为2003年的2.6倍和2.2倍，疾病负担呈现出上升趋势。以上一个接一个的数字，意味着你身边的伴侣、亲人、朋友可能都会受到这个疾病的威胁，那么预防这个疾病就显得尤为重要。好在预防这个疾病，并不困难。怎么就得了宫颈癌预防宫颈癌，先要了解宫颈癌的致病原因。几乎所有宫颈癌，都和高危型 HPV 持续感染有关。HPV 又称人乳头瘤病毒，是一种常见的病原体，主要通过性接触传播，可以引起宫颈癌以及生殖器疣和皮肤疣等疾病。女性一生中被 HPV 感染的可能性大约在 80%，但绝大多数有正常自身免疫力的女性，都可以在 2 年之内自行将病毒清除，不会造成什么不良影响，过程就像是感冒一样普通。但当感染致癌型HPV后未能产生足够的免疫来清除感染时，则会发生持续性感染，并且可能进一步进展为不同程度的宫颈上皮内瘤变甚至宫颈癌。宫颈癌防治1. 积极治疗对于预防宫颈癌，如果已经确诊，那治疗方法笼统地说包括手术、放疗、化疗这三大法宝。也许有很多患者会想既然是癌，把它切除肯定是最好的，其实不然，宫颈癌的治疗需要根据具体的分期、病人的年龄、全身情况等来制定个体化的治疗方案。2. 宫颈癌筛查一般认为，从高危型HPV的持续感染到发展为宫颈癌需要10年左右的时间，全程分为三个阶段：HPV持续感染—癌前病变（CIN）—宫颈癌。上述特点表明我们可以做到“早发现、早干预”，阻断疾病的进程。“宫颈癌筛查”是全球均采用的措施，可以有效降低宫颈癌的发病率和死亡率。在北美、澳大利亚及欧洲等已有完善筛查制度的国家或地区，宫颈癌的发病率和死亡率均明显下降。定期进行宫颈癌筛查，可以尽早发现癌前病变，并在早期就进行治疗，避免更严重的后果。宫颈癌筛查的方法简单无创，只要刮取少量宫颈脱落细胞（宫颈 TCT 检查），就可以初步判断宫颈有无不良病变。3. 预防 HPV 感染生殖道人乳头状瘤病毒——HPV是性传播病毒，主要通过性交直接传播，也可以通过污染的内裤、浴巾、便盆等间接传播。HPV感染以20~29对年轻妇女多见。吸烟、性伴侣多、第一次性交年龄小及机体免疫力低下等易感因素都容易增加HPV的感染几率。另外HPV有多重性，低危型感染主要引起生殖器尖锐湿疣，高危型则与生殖道恶性肿瘤的发生、发展密切相关。因为HPV病毒的感染主要靠性传播，因此要减少HPV的感染，应从杜绝不良性行为做起。1.注意个人经期及性卫生；2. 避免过早的性生活；3. 对多个性伴侣的男性说“NO”；4. 采用避孕套作为避孕方式，将病毒阻隔于屏障之外。现在，我们有了更加有效积极的预防手段接种HPV 疫苗。HPV 疫苗也是目前世界上唯一一个能够预防癌症的疫苗，能有效预防高危型 HPV 持续感染导致的宫颈癌及癌前病变。现在国内就可以注射 HPV 疫苗了，但很多人对这一疫苗还是存在疑虑：真的有效吗？什么时候接种好？有了性生活还可以接种吗？HPV 疫苗有效建议早接种这可不是没有根据的乱建议， 国外已经做过相关的研究，观察了 HPV 疫苗的免疫效果。苏格兰地区在二价 HPV 疫苗纳入国家免疫规划项目后做过一个研究[4]：对 12~13 岁女孩开展了 HPV 疫苗免疫接种项目，通过接种二价 HPV 疫苗，对宫颈癌进行预防。之后，在 2009 年到 2015 年的随访计划中，对 20~21 岁参加常规宫颈癌筛查且已接种过二价 HPV 疫苗的女性评估疫苗免疫效果。HPV 病毒有很多种类型，类似于很多兄弟姐妹，其中 16 和 18 两型是最容易导致宫颈癌的，在我们国家约 84.5% 的宫颈癌都与 HPV 16/18 相关。而二价疫苗能针对性地预防这两型病毒持续感染导致的宫颈癌。研究发现：1. 在 12~13 岁接种过疫苗的女性中，HPV 16/18 的感染率显著降低，12~13 岁人群接种疫苗的免疫效果达到 89.1% 。2. 同时发现， 接种过疫苗的女性中，另外三种常见且重要的高危型 HPV 病毒( HPV 31/33/45 )的感染率也显著降低了。3. 对于未接种二价 HPV 疫苗的女性，其 HPV 16/18 的感染率也出现了明显下降。研究结论不太好理解？通俗地解读一下就是：HPV 疫苗确实有效，趁早接种效果好。湖北省宫颈癌防治中心是武汉市三甲医院接种点，二价疫苗、四价疫苗的接种工作已启动，下图是二价疫苗、四价疫苗的简单介绍。湖北省宫颈癌防治中心（湖北省妇幼保健院门诊四楼妇科2）HPV疫苗预约相关事项1.请直接到省妇幼门诊四楼妇科2分诊台预约，预约需要姓名、年龄 、电话、接种类别（二价还是四价）。2.接种时间：周二到周四上午8:00-12:003.我们会根据预约顺序提前1-2天通知接种，请保存我们的联系方式，避免漏接，如果错过电话，请及时联系我们的工作人员。4.可关注我们的公众号，有消息我们会第一时间在公众号通知。

来源：中华预防医学杂志作者：陈直平 孙晓冬 程晓东 张山鹰 王华庆研究背景：宫颈癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率呈逐年上升趋势。世界范围内，宫颈癌是女性的第四大恶性肿瘤，2012年WHO估计全球宫颈癌新发病例数为52.8万，死亡26.6万例，其中85%的病例发生在中低收入国家[1]。根据2018年我国癌症统计数据显示，2014年全国宫颈癌新发病例数估计为10.2万，死亡约3.0万例[2]。近年来，我国宫颈癌发病率呈上升趋势[3]，宫颈癌的防治作为公共卫生问题已引起政府的高度重视和关注。目前已证实，高危型人乳头瘤病毒（high-riskhuman papillomavirus，HR-HPV）持续感染，尤其HPV16/18 型持续感染是宫颈癌最主要的致病因素[4]。由于宫颈癌疾病预后差、疾病负担重，接种预防性HPV 疫苗作为宫颈癌一级预防的重要手段受到全球权威卫生机构或组织的广泛认可。自2006年以来，全球已有3种预防性HPV疫苗上市，即双价、四价和九价HPV疫苗。截至2017年3月31日，全球已有71个国家或地区（占全球总国家或地区数的37%）将女孩接种HPV疫苗纳入国家免疫规划，有11个国家（占全球6%）也同时将男孩接种HPV疫苗纳入其中[5]。双价、四价和九价HPV疫苗分别于2016年7月、2017年5月和2018年4月获得我国国家药品监督管理局批准或有条件批准上市。为预防宫颈癌，WHO推荐9～14岁女孩为HPV疫苗接种主要目标群体，在不影响正常免疫接种服务和宫颈癌筛查、符合成本效益原则、经济上可承受、具备可行性的前提下，可推荐≥15 岁女性或男性接种HPV 疫苗[5]。然而，与未成年女孩相比，成年女性人群中存在HPV高暴露风险、同时符合3种疫苗使用条件、准备或已参与宫颈癌筛查等复杂情况，3种HPV疫苗说明书有关使用规定没有覆盖实际应用中遇到的具体问题，尤其关于成年女性HPV疫苗接种的诸多问题亟待解决。笔者针对浙江、上海、福建成年女性在HPV疫苗接种流程中若干常见问题进行梳理，提出处理相关问题的意见与建议。1.成年女性HPV疫苗使用现状3种疫苗均是以利用基因重组技术，分别以昆虫细胞-杆状病毒或酿酒酵母菌作为表达载体，产生L1衣壳蛋白，HPV L1衣壳蛋白作为抗原有效成分，L1衣壳蛋白自行装配形成HPV型别特异的病毒样颗粒（virus-like particle，VLP），诱导机体产生特异型L1抗体。病毒样颗粒不含DNA，不具备复制能力。3种疫苗的基本特点见表1。中国成年女性HPV感染率存在年龄分布的双高峰（17~24岁和40~44岁）[9]，并且成年女性宫颈癌疾病负担较重[3]，因此，成年女性人群在HPV感染高峰年龄之前接种HPV 疫苗具有必要性和迫切性。除中国内地外，全球范围内还有美国、欧盟、加拿大、澳大利亚、中国香港等国家或地区已批准成年女性为HPV疫苗适应接种人群。详见表2。发达国家或地区（如美国[10-11]、加拿大[12]、欧盟[13]等）由于HPV疫苗上市较早，已制定并完善青少年、成人及其他特殊人群的免疫程序，同时针对HPV疫苗在接种过程中遇到的常见问题，整理总结了HPV疫苗使用推荐意见等指南性文件。为促进我国子宫颈癌防控工作开展，2017年国家卫生计生委妇幼司委托中华预防医学会妇女保健分会制定发布了《子宫颈癌综合防控指南》，该指南是目前国内唯一一个以宫颈癌预防与控制为主题的指南性文件，为科学指导和规范宫颈癌防控工作提供了依据[14]。然而，指南尚未涉及HPV疫苗免疫程序、剂次、接种途径、适应证、禁忌证、特殊人群接种的注意事项等具体接种流程中的常见问题。2.具体问题及建议01免疫程序相关问题免疫程序相关问题主要包括接种年龄的界定、剂次接种间隔的处置以及是否需要加强免疫。1.年龄的界值：该概念是指个体在时间上刚过一个界限，但还未到下一个相关的界限[15]。以四价HPV疫苗为例，“20~45岁”表示20到45岁，即从第20个生日开始到第46个生日前的时间范围。根据四价HPV疫苗在中国内地20～45岁女性开展的三期临床试验方案[16]，符合纳入标准的受试者只要接种首针时的年龄在20岁0天至45岁364天的范围内，即可按照既定免疫程序进行接种。类似地，美国免疫实施咨询委员会（Advisory Committee onImmunization Practices of the United States，ACIP）在《ACIP建议更新：2剂次HPV疫苗免疫程序》中指出[17]，针对9~14岁女孩，采用2剂次HPV疫苗方案的年龄要求为首针在第15 个生日前接种。基于此，中国内地对于HPV疫苗接种年龄的解读，可建议采用以首针接种年龄符合疫苗说明书要求年龄范围为标准。2.接种间隔：3种HPV疫苗的推荐免疫程序为0、1或2、6月分别接种1剂，所有3剂应在1年内完成。双价疫苗第2剂次可在第1剂次后1~2.5个月间接种，第3剂次可在第1剂次后5~12个月之间接种；四价和九价HPV疫苗第2剂次和第1剂次间隔至少为1个月，而第3剂次与第2剂次间隔至少为3个月。根据《ACIP建议：HPV疫苗接种》[11]，若接种总剂数小于3剂，或两剂接种间隔时间小于说明书要求的最小间隔，则需要重新接种该剂次。无论双价、四价还是九价HPV疫苗，若存在免疫程序被中断后需要继续接种疫苗的，接种者无需重新开始免疫程序。特别地，若已接种过第1剂后被中断，后续可以继续接种第2剂，但要求第3剂与第2剂间隔必须不少于12周。3.加强免疫：接种HPV疫苗后免疫应答的持续性及免疫记忆已被长期随访研究结果证实，目前未有证据显示需要加强免疫[5,10,14]。023种HPV疫苗替换或续用相关问题双价、四价与九价HPV疫苗的替换或续用相关问题主要包括两种情况：①免疫程序以双价或四价HPV 疫苗开始，余下剂次使用九价HPV 疫苗；②已完成双价或四价HPV疫苗的完整免疫程序，继续开始九价HPV疫苗3剂次的免疫程序。1.替换接种：中国内地获批的三种HPV疫苗目前均不推荐在各自的免疫程序内进行替换接种。（1）常规建议：根据2017 年WHO立场文件[5]，有关3种HPV疫苗互换使用的安全性、免疫原性或效力的资料十分有限。这些疫苗在特性、组分和适应证方面各不相同，所以在可选择一种或多种疫苗的地区，应努力做到统一接种程序的各剂次使用同一种疫苗。（2）特殊情况：WHO指出[5]，如果不清楚上一剂次接种的是何种疫苗或已无法获得该种疫苗，可允许接种任何一种HPV疫苗以完成推荐的免疫程序。2016年更新的ACIP推荐指出[18]，基于仅预防HPV16/18型引起的宫颈癌及癌前病变而言，如果以四价或双价HPV疫苗开始接种程序，余下剂次可以换用九价HPV疫苗以完成整个接种程序。目前，在3种疫苗已批准的中国内地说明书中均强调尚无临床数据支持3种疫苗可以互换使用。2.继续接种：根据2017年WHO立场文件，从公众卫生角度而言，双价、四价和九价HPV疫苗在预防HPV16/18型相关的宫颈癌方面可以提供相同的免疫原性和保护效力[5]。根据中国流行病学数据，HPV16/18/33/52/58型感染在中国女性很常见，在细胞学正常、低级别宫颈癌前病变、高级别宫颈癌前病变及宫颈癌患者中均为前五位[19]；尤其HPV52/58型，在中国宫颈癌患者中的占比明显高于全球，分别为6.5%比3.5%及8.2%比3.9%[19-20]。因此，九价HPV疫苗所带来的更多HPV型别特异性保护可使中国女性获益更多。目前HPV疫苗在我国属于第二类疫苗，接种单位应依据“知情同意、自愿自费”的原则，科学告知接种者，为愿意接种者提供疫苗接种。美国疾病预防控制中心、美国儿科学会等机构指出[21-22]，基于约70%宫颈癌与3种疫苗均覆盖的基因型HPV 16/18型相关，从国家免疫规划资源合理利用的角度，不推荐已接种过双价或四价HPV疫苗3剂次完整程序的人群继续接种九价HPV疫苗，但继续接种九价HPV疫苗并不会提高不良事件的风险。如果完成3剂四价HPV疫苗接种后需要接种九价HPV疫苗，则至少间隔12个月后才能开始接种，且接种剂次为3剂[21-22]。研究结果显示，四价HPV疫苗受试者对继续接种九价HPV疫苗的耐受性良好，并且可针对HPV 31/33/45/52/58型产生特异性免疫应答[23]。目前尚无接种过3剂四价HPV疫苗再接种少于3剂次九价HPV疫苗的临床研究，接种3剂双价HPV疫苗后接种九价HPV疫苗的相关临床研究亦未开展。03与其他种类疫苗联用相关问题与其他疫苗联用主要包括HPV疫苗与其他非HPV疫苗同时接种或间隔接种。2017年WHO立场文件指出，已开展双价与四价疫苗分别与乙型肝炎疫苗[24-26]、甲乙型肝炎联合疫苗[27]、吸附无细胞百白破联合疫苗、吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎联合疫苗、四价脑膜炎球菌结合疫苗[28-32]同时接种或间隔接种的免疫原性与安全性研究，未发现有临床意义的相互干扰抗体应答，与单独接种相比，同时接种或间隔接种未增加不良事件的发生风险。另外，九价HPV疫苗与吸附无细胞百白破联合疫苗[33]、吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎联合疫苗[34]、四价脑膜炎球菌结合疫苗[33]同时接种的研究结果也未发现存在相互干扰抗体应答，同时也未增加不良事件的发生风险。然而，流感疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗与任何HPV疫苗联用的效果尚无临床证据[5]。04疫苗接种前后相关问题疫苗接种前后相关问题主要包括接种前HPVDNA检测、接种后检测HPV抗体滴度以及接种后定期宫颈癌筛查等方面的问题。1.接种前无需进行HPV DNA 检测：包括WHO、ACIP、美国妇产科医师学会、加拿大免疫咨询委员会、中华预防医学会妇女保健分会在内的国内外卫生机构组织均指出：HPV 疫苗接种前无需进行HPV DNA 检测[5,11-12,14,35]。2.接种后无需进行HPV抗体检测：现有研究显示，HPV疫苗的免疫原性（抗体水平）不能等同于保护效力。免疫原性是指抗原能刺激机体免疫系统产生抗体和致敏淋巴细胞的特性[36]。保护效力一般是通过比较疫苗组和安慰剂组的临床终点事件发生率（如发病率、感染率、细菌定植等）来证实[37]，但与预防CIN2/3或抗持续感染所对应的HPV抗体水平的最低阈值尚未明确[5]。其次，国内外暂无检测HPV疫苗抗体的标准品、统一机构及试剂。不同HPV疫苗采用的抗体检测方法不同，两种方法的检测结果不具备可比性。最后，即使在接种疫苗数年后接种者的抗体水平出现下降，但由于免疫记忆机制的作用，已证实疫苗型别特异性的保护效果持续存在[38-40]。因此，对于接种者而言，疫苗接种后没有必要进行HPV抗体检测。3.宫颈癌筛查：HPV疫苗接种不能取代常规宫颈癌筛查，也不能取代预防HPV感染和性传播疾病的其他措施。因此，按照相关部门建议常规进行宫颈癌筛查依然极为重要[14]。05特殊人群接种相关问题特殊人群主要包括HPV DNA检测阳性或宫颈细胞学检查异常者、孕妇、哺乳期女性、免疫缺陷人群及其他特殊人群。1. HPV DNA检测阳性或宫颈细胞学检查异常者：ACIP、ACOG、NACI 等国外卫生组织都指出[10-12]，无论接种者其HPV感染状态、宫颈涂片结果、是否已有HPV相关的癌前病变或外生殖疣，都推荐接种HPV疫苗，但疫苗对已经存在的疫苗型别HPV感染及相关病变不会产生任何治疗效果。2.孕妇：包括WHO在内的权威组织都认为，据已有的妊娠期间意外接种的孕妇结局数据以及来自妊娠登记系统获得的数据，目前未观察到妊娠期间接种HPV 疫苗会升高不良妊娠结局风险[5,10-11]。但仍需强调的是，妊娠期间应避免接种HPV疫苗，若女性已经或准备妊娠，建议推迟或中断接种，妊娠期结束后再继续接种，不必采取妊娠干预措施。3.哺乳期女性：在临床试验中，尚未观察HPV诱导的抗体经母乳分泌情况。由于许多药物可经母乳分泌，因此，哺乳期妇女接种HPV疫苗时应谨慎。哺乳并非HPV疫苗的禁忌证，目前尚无数据证明哺乳期女性接种HPV疫苗会升高自身和婴儿的不良事件风险。4.免疫功能低下人群：免疫系统受损者可能会降低对主动免疫的抗体应答，无论这种损害是由使用免疫抑制剂、遗传缺陷、HIV感染还是其他原因所导致。与其他疫苗一样，当上述人群接种HPV疫苗时，可能无法产生足够的免疫应答。从现有证据来看，HIV 阳性人群[41-45]、自身免疫性疾病人群（包括系统性红斑狼疮[46-48]、炎症性肠炎[49]、青少年类风湿性关节炎[50-51]、类风湿性关节炎[52]、幼年型皮肌炎[51]等）、免疫抑制性疾病人群[53]（血液干细胞移植、肝移植、肾移植、慢性肾病等）在接种HPV疫苗后，与健康人群比，个别免疫应答水平虽有差别，但对疫苗耐受性良好。由于HPV感染风险的存在，WHO等权威组织依然推荐免疫功能低下和/或HIV阳性人群接种HPV疫苗[5,10-11]。结束语HPV疫苗可有效预防疫苗相关HPV型别所致的持续感染、CIN1、CIN2/3、宫颈原位腺癌和宫颈癌。不仅仅在小年龄未成年女性人群，在成年女性人群的有效性及安全性也同样得到确认。本文梳理了成年女性在HPV疫苗接种过程中遇到的常见问题和相关建议，相关建议来源主要基于疫苗说明书、国内外权威指南、相关研究文献等内容。需要强调的是，指南的形成是基于循证医学的角度做出的推荐或建议，而在疫苗实际应用中应仍以疫苗说明书为基准。对上述问题的深入研究有待今后国内病毒学、免疫学、流行病学、妇科学、公共卫生、药品评审以及法律相关专业的专家加强合作，早日促成制定适应中国国情的HPV疫苗应用推荐或指南。