赵倩华医生的科普号

轻度认知障碍，也叫轻度认知损害，英文缩写MCI。表现为：记忆，判断，思维能力的轻度/轻微衰退，经过细致的神经心理量表评估，可发现认知下降的“蛛丝马迹”，但日常生活能力基本正常。 根据认知损害的不同特征，轻度认知障碍可分为：1）以健忘为主要表现的“遗忘型MCI”；2）无记忆力下降，而表现为判断、思维、语言等非记忆认知领域损害的“非遗忘型MCI”。遗忘型MCI群体是阿尔茨海默病的高危人群，也被认为是阿尔茨海默病的临床前期。和阿尔茨海默病一样，MCI也是一种“老年病”。我们对中国社区老人的认知普查发现，55岁以上老人中，MCI的患病率在10~20%左右，是中老年群体中十分常见的一种状态。当医生告诉你，您目前处于MCI状态，应该怎么办呢？1． 引起重视首先，要给予充分的重视。研究表明，MCI群体中，每年5~15%会进展到痴呆，因此，当您被诊断为MCI，要密切关注自己的认知状态，及早干预。2． 不要过度恐慌另一方面，也无需过度紧张。MCI不等于痴呆，也不等于阿尔茨海默病，属于医学上的一种综合征。其中有一部分是阿尔茨海默病的临床前状态，也有部分长期处于这种状态，并不恶化，甚至会好转恢复至认知正常。3． 定期检查，密切跟踪因此，临床上对于诊断MCI的群体，建议将认知功能评估纳入每年的体检，定期“记忆体检”，密切跟踪认知功能的变化。必要时，医生还会使用其它的辅助检查，如：影像学检查，实验室检查，等，来帮助判断预后。4． PET/脑脊液检查对MCI的价值对MCI患者而言，针对AD相关病理分子的PET显像或脑脊液检查，是很有意义的。我们知道，阿尔茨海默病脑内的相关病理改变（主要是：beta淀粉样蛋白，病理性Tau蛋白的沉积）在临床症状出现前的十多年前就在脑内发生，可以通过分子PET显像，或通过腰穿获取脑脊液检测到。近年来，还有抽血检测相关蛋白的方法，还在实验阶段。（详情可参考另两篇科普文：《我为什么让你做PET》，《一滴血诊断阿尔茨海默病，靠谱吗》。）因此，在MCI阶段接受上述检查，可以精准预测疾病发展趋势，做到早诊早治。5． 及早干预，及早治疗阿尔茨海默病的治疗，越早干预，疗效越好。医学上认为，MCI是阿尔茨海默病防治的关键期。除了药物治疗外，还有认知训练、危险因素控制、膳食调整、体育锻炼等多种非药物治疗手段，综合干预，延缓认知衰退。下一期，我们来讲讲，比轻度认知障碍更早期的阶段——主观认知障碍（SCD）。

近期，有不少患者和家属来咨询，认知障碍的患者是否能打新冠疫苗。 首先，痴呆及认知障碍与年龄密切相关，是老年期的常见疾病。而新型冠状病毒肺炎（COVID-19）老年人易感。国内外研究数据也表明，相较于一般健康人群而言，痴呆患者更易罹患新冠，重症比例更高。从这个层面来讲，老年患者更需要疫苗的保护。 另一方面，痴呆有多种病因，除常见的：阿尔茨海默病外，脑血管病、帕金森病、脑炎等也可继发认知障碍，导致痴呆。部分患者除记忆减退、思维障碍外，可出现精神行为异常（幻觉、妄想），癫痫等合并症状。脑炎、格林巴利综合征、活动性癫痫，伴随不稳定精神行为异常的痴呆患者，应谨慎接种。建议咨询您的主治医生。 因此，老年期痴呆或认知障碍患者，如病情平稳，无上述禁忌，可考虑接种新冠疫苗。 目前国家建议75岁以下的老人有序接种，对于75岁以上的老人，建议耐心等待相关通知，外出活动做好个人防护。

病理学研究已证实β淀粉样蛋白（即Aβ）和tau蛋白的异常沉积，是经典的阿尔茨海默病病理表现，并且在患者出现临床症状之前就已经存在多年了。最新研究显示，抽血检查Aβ40、Aβ42、tau、ptau蛋白，能预测阿尔茨海默病，与脑脊液检查或脑内PET检查符合率较高，甚至于病理解剖的吻合度也非常高。由此，有人提出，一滴血可诊断阿尔茨海默病。的确，得益于检测技术和平台日新月异的发展，目前已有SIMOA、IP-MS、MDS等多个平台，正在科学研究或临床试验中开展高灵敏度的阿尔茨海默病生物标志物检测，也都获得了喜人的结果，研究结果陆续发表于《自然-医学》《柳叶刀》等系列国际顶级刊物上。目前，科学家们正在努力改进技术，并扩大样本量、延长跟踪时间，来验证上述结果。同时，也在探索科学的检测正常值范围。由于此前研究表明，外周血中的上述指标，个体变异度较大，因此，在大规模应用于临床之前，科学详尽地方法学建立是非常必要的。一句话，一滴血诊断阿尔茨海默病正在科研阶段，现今还未进入临床，但未来可期。小编后记，日前有部分单位以传统检测方式（非前文介绍的高灵敏度平台）开展外周血标志物检测，并给患者出具报告，据此作出诊断，是不科学的。

PET，正电子发射型计算机断层显像（Positron Emission Computed Tomography），是一种先进的临床检查影像技术。其原理是将生物生命代谢中的某种物质，如：葡萄糖、蛋白质、核酸、脂肪酸，标记上短寿命的放射性核素（如18F，11C等），通过对于该物质在代谢中的聚集，来反映生命代谢活动的情况，从而达到诊断的目的。PET显像灵敏度高、特异性高、安全性良好，且可全身显像，现已广泛用于多种疾病的诊断与鉴别诊断、疗效评价等。近年，PET显像在神经科领域越来越广泛，在认知障碍疾病诊断中的作用日益重要，那么，为什么医生会让患者接受PET显像呢？ 1.早期诊断以阿尔茨海默病为例，神经系统退变是一个缓慢而隐匿的过程，长达十余年至数十年，早期诊断和识别有助于及早干预，意义重大。大量研究表明，PET显像可检测脑内的β淀粉样蛋白和Tau蛋白的异常沉积，可比认知症状早10~15年。2. 轻度患者的预测价值根据以往研究，老年群体中由10~20%会出现轻度认知障碍（MCI）。这是一个异质性较高的群体，具有多种转归可能。其中一部分会发展为阿尔茨海默病痴呆，而另一部分会保持不变甚至自行好转。对于轻度认知障碍，进行PET显像，可精准地识别早期阿尔茨海默病，及早干预，也避免非痴呆人群的过度治疗及不合理用药。 3. 疑难疾病的鉴别诊断除阿尔茨海默病痴呆外，还有数十种原因可能导致痴呆，治疗及预后迥异。在常规临床检查确诊有困难时，PET显像可从分子层面精准检测，有助于疑难杂症鉴别诊断。此外有关检查的安全性和必要性也是大家比较关心的问题。 安全性：PET扫描有辐射吗？最后，有关PET显像的安全性，尽管PET检查的核素有一定的放射性，但所用核素量很少，而且半衰期很短（短的在12分钟左右，长的在120分钟左右），经过物理衰减和生物代谢两方面作用，在受检者体内存留时间很短。一次PET全身检查的放射线照射剂量远远小于一个部位的常规CT检查，因而安全可靠。 必要性：已经做过脑部磁共振，还有必要做PET吗？如前所述，PET扫描是通过分子示踪剂来显示脑内病理改变或代谢状况，而脑部CT或磁共振主要是从脑结构部分看是否萎缩，有无占位，反映的是不同层面的信息。因此不能互相替代。目前，国内已有部分单位开展针对认知障碍患者的PET显像，请听取认知障碍专科医生的建议，选择正规的单位接收检查。

首先，感谢各位病患和家属对赵倩华医生的信任，老年认知障碍是常见病，病患人数多，就诊体验不佳，因此更需要家属做好诊前准备，更高效地利用非常有限的就诊时间。初次就诊好大夫平台上提供的是网络咨询服务，不能替代面对面的临床诊疗。为保证诊断的准确性，医生需与患者交流、进行体格检查、实验室检查等，因此，首诊必须要本人前来，家属代诊者医生无法给出诊疗方案，敬请谅解。其二，认知障碍初诊患者通常需接受：影像学、血生化、认知功能检测等三方面检查，部分疑难的患者还需进行基因检测、电生理、PET/CT等进一步检查（具体参加：认知障碍辅助检查须知）。华山医院大部分检查需要预约，因此，初诊患者通常需要1-2周甚至更长的时间完善检查、明确诊断、确定治疗方案。如果在当地或外院已经做过检查，请将报告单、影像片、治疗用药按时间顺序整理好，就诊时提供给医生。避免不必要的重复检测。拍过片的患者，请务必带好影像学片，不要仅提供书面甚至口头报告，医生需要亲自阅片才能负责任地给予建议。其三，好大夫平台咨询过的患者，医生给予加号。加号患者排在预约患者之后，等候时间较长，请做好充分准备。赵倩华教授的门诊时间为周二下午，华山东院特需门诊；周五上午，华山总院认知障碍专科门诊。您也可通过华山医院APP等网络平台预约。其四，请不要索要医生的个人手机或微信。医生会给您诊后报到的二维码，请按操作说明在好大夫平台进行诊后报到，留言提问，耐心等待，赵倩华医生每天会利用空余时间回复各位。复诊患者认知障碍是慢性疾病，需要长期治疗。在确定治疗方案后，您可就近配药，也可来华山医院普通或专科门诊配药。不少治疗药物还可通过联系您的社区家庭医生，申请“延申处方”，避免您舟车劳顿之苦。此外，好大夫平台也提供线上处方，具体操作流程请咨询客服人员。一般而言，一年左右，家属应带患者本人前来复诊，根据病情变化调整方案。病情进展较快者，随访间隔时间可相应缩短。认知障碍专科每周固定时间开诊，突发情况请急诊救治。华山医院除医疗之外，也是教学、科研医院，提供不定期的科研、临床试验机会，会有助理通过电话联系您说明情况，您可酌情自主决定是否参加，参加与否不影响患者的门诊诊疗。我们充分保护患者的隐私，不会将个人信息泄漏给无关人员。

认知障碍，要做哪些检查和准备？认知功能的病因非常复杂，初诊时，医生选择相应的辅助检查手段，来确定：是否存在认知功能的损害；认知障碍的严重程度；引起认知障碍的病因是什么。下面，来介绍一下该疾病相关的检查手段：1、神经心理测验初诊患者首先进行认知筛查，常用量表有：简明精神状态量表（MMSE）、蒙特利尔认知筛查量表（MoCA）、AD8问卷、画钟测验、迷你认知筛查（mini-Cog）、焦虑/抑郁筛查等，大约需要30分钟；部分患者还需进行全套测试，例如：韦氏智力/记忆测验等成套神经心理测验，耗时约2个小时。家属应事先与患者沟通，做好心理准备，老年人应准备好眼镜、助听器等辅助器具，以免干扰检测结果。小贴士，认知障碍患者就诊，尽量由本人及熟悉情况的照料者共同前往，医生需综合各方信息来作出客观判断。2、实验室检查生化检查有助于发现可治疗的认知障碍病因，例如：维生素缺乏、甲状腺功能低下、感染性疾病、自身免疫性疾病等；上述检测通常需采集10ml左右的静脉血；发病年龄早或有家族史的患者，会建议进行基因检测，通常也是采集3~5ml静脉血即可；疑难患者需接受脑脊液检查，规范的腰椎穿刺比较安全，病患无需过度担忧。3、影像学检查脑部CT或磁共振扫描，可以发现颅内病灶、各种病因（如肿瘤、外伤、脑积水、炎症、中毒等）或其他可能导致痴呆的因素（如脑血管病）。FDG-PET（或SPECT）能定量显示葡萄糖代谢，无论鉴别老年性痴呆与正常对照、或鉴别不同病因痴呆，准确率均较高，对于早期诊断具有良好的敏感度和特异度。体内有起搏器、支架、金属植入物的病患，请主动与医生沟通，是否适合磁共振检查。此外，有不少患者在记忆门诊初诊之前，已在当地医院做过CT或磁共振。对于大部分阿尔茨海默病等慢性病变，一年以内的影像学检查都是有参考价值的。病患应携带影像学片就诊，避免重复检查。4、新兴生物标志物检查近年来涌现出不少新兴痴呆诊断手段。包括脑脊液生物标志物检测和PET特异性配体显像、功能磁共振成像等。通过对β淀粉样蛋白（Aβ）、磷酸化Tau蛋白等特异标志物的测定，可以对认知障碍进行精确的病因学诊断，并能认知症状发生前的10~15年实现早期诊断。此类检查方兴未艾，目前国内仅部分单位可开展，费用相对较高。5、其他结合病患临床表现，还可能进行其他电生理检查（如：脑电图、肌电图、诱发电位）、超声（颈动脉B超、超声心动图）、血管造影（DSA）等其他辅助手段。病患在完成上述检查之后，应携带报告前去复诊，由医生结合其临床表现和发展过程，确定诊断及后续治疗方案。

额颞叶痴呆也是较为常见的一种认知障碍，近年来就诊率也不断提高。由于较阿尔茨海默病（俗称老年性痴呆）和血管性痴呆相比，该病的发病年龄较早，相对而言对患者个人及家庭的负担更为沉重，有必要在此就该病的一些基本概念作一介绍。广义的额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）亦被称为额颞叶退行性变（frontotemporal lobe degeneration，FTLD），是一组以行为和人格改变、失语为特征性表现的疾病。根据美国的流行病学调查和病理学分类，额颞叶退行性变是仅次于阿尔茨海默病（AD）、路易体痴呆（DLB）的第三种痴呆类型。发病年龄为45～70岁，绝大部分患者在65岁之前发病。病程2～20年，平均约8年1,2。1892年，德国医生Arnold Pick最先报告一例额颞叶痴呆患者。数年后，Alois Alzheimer对其病理学特征进行描述：皮质呈海绵状，神经元发生气球样变。神经元内出现特异性球形嗜银包涵体被称为Pick小体，是tau蛋白阳性神经元内包涵体。此后相当长时间内，额颞叶痴呆一直被称为Pick’s病。额极和颞极萎缩是额颞叶痴呆的典型形态学特征，但在疾病早期这些改变并不十分明显，随着病程进展，MRI或SPECT等方可见典型的局限性脑萎缩和代谢低下的影像学表现。近年研究发现，额颞叶退行性变是一组临床表现和病理特征均具有异质性的综合征，根据1998年Neary诊断标准3，额颞叶退行性变主要包括额颞叶痴呆行为异常型（behavioral variant frontotemporal dementia, bvFTD）即狭义的额颞叶痴呆或额颞叶痴呆额叶型、语义性痴呆（semantic dementia, SD）和进行性非流利性失语（progressive non-fluent aphasia, PNFA）三种临床综合征。临床特征1 额颞叶痴呆行为异常型(bvFTD) 以伴有执行能力损害的个性和行为异常为突出表现，亦可出现言语障碍但通常不是突出表现，而可能被个性改变等更显著的临床症状所掩盖。个性改变和社交失范是最主要的临床表现，在疾病早期即出现并贯穿整个病程。感知能力，空间、运用和记忆功能相对保留4。少数颞叶痴呆行为异常型患者尚可表现有奇特的幻视和帕金森综合征，机制不明。另有少数患者符合颞叶痴呆行为异常型诊断标准，但在相当长的时间内病情不进展，称为缓慢进展型额颞叶痴呆。在视觉空间短时记忆、词语的即刻、延迟、线索记忆和再认、内隐记忆、注意持续性测验中，额颞叶痴呆患者的表现优于阿尔茨海默病，而威斯康辛卡片分类测验（WCRT）、Stroop测验、连线测验B等执行能力则相反，其测试成绩较阿尔茨海默病患者差。额颞叶痴呆记忆缺损的模式属于“额叶型”遗忘。尽管认知测验可以区分大多数阿尔茨海默病与额颞叶痴呆，但是，单一的神经心理学测验表现并不足以诊断额颞叶痴呆，而非认知行为，如自知力缺乏、人际交往失范、反社会行为或淡漠、意志缺失等，鉴别阿尔茨海默病与额颞叶痴呆时比认知测验更为敏感5。2 语义性痴呆 以语义记忆损害出现最早且最严重，MRI表现为下外侧颞叶皮质严重萎缩而颞叶内侧即海马系统（包括海马、海马旁回和内嗅区皮质）结构相对正常；阿尔茨海默病则以弥漫性脑萎缩为主，不存在颞叶皮质的局限性萎缩。因此，颞极和颞叶下外侧萎缩程度是语义性痴呆与阿尔茨海默病的影像学鉴别诊断特征6。语义性痴呆患者主要表现为找词困难、物品常识丧失和理解障碍，还可出现不同程度的面孔失认；也可出现行为异常，但其特征有别于颞叶痴呆行为异常型。语义性痴呆患者以颞叶萎缩为主，根据萎缩严重程度的不同，还可进一步分为左颞叶型和右颞叶型；行为异常主要出现在右颞叶型语义性痴呆患者。3 进行性非流利性失语 是一种基于语言损害的痴呆，以言语表达不流畅、语法错误和电报式言语为主要表现。至少在发病的最初两年，语言的进行性损害是唯一明显的受损领域。语言功能的标准化神经心理学测验有助于早期识别原发性进行性失语(primary progressive aphasia, PPA)。行为和人格改变在进行性非流利性失语中极为罕见，可以此区别颞叶痴呆行为异常型和语义性痴呆。进行性非流利性失语进展至晚期，常出现锥体外系症状与体征，有时会使临床医师的诊断变更为皮质基底节变性综合征（CBS）7。除了颞叶痴呆行为异常型、语义性痴呆和进行性非流利性失语外，还有一些疾病也可归于广义的额颞叶退行性变的范畴。Kertesz和Munoz等8指出，进行性核上性麻痹（PSP）和皮质基底节变性综合征这两种帕金森综合征，在临床表现和病理学特征上均与额颞叶退行性变密不可分。二者均属神经退行性疾病，有行为异常和额叶执行能力紊乱；在病理学上，均属tau蛋白病。此外，进行性非流利性失语患者尽管在疾病的早期不出现运动症状，但随着疾病的进展，许多患者可进展为进行性核上性麻痹和皮质基底节变性综合征。晚近研究还发现，额颞叶退行性变与肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）有许多重叠，在常染色体显性遗传性额颞叶退行性变家系中多存在多个肌萎缩侧索硬化或额颞叶痴呆-肌萎缩侧索硬化叠加综合征病例8。Lomen-Hoerth等9发现，在散发性病例中额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化也常有叠加。一项观察20例连续就诊的额颞叶痴呆患者的研究显示，尽管无一例患者有肌萎缩侧索硬化家族史，但经神经肌肉和电生理学检查，其中3例符合肌萎缩侧索硬化的确诊标准，6例符合可疑肌萎缩侧索硬化的诊断标准10；而且前瞻性研究也显示肌萎缩侧索硬化患者发生额颞叶退行性变的风险增加。上述研究结果均提示，额颞叶退行性变和肌萎缩侧索硬化可能具有共同的神经解剖学基础。现已了解，额颞叶退行性变以锥体外系症候群（运动不能、强直、姿位不稳等，鲜有震颤）为主要临床表现，可能提示其属于tau蛋白病。进行性非流利性失语患者如伴有失用也提示tau蛋白病，而语义性痴呆大多是TDP-43蛋白病。额颞叶痴呆-运动神经元病叠加综合征者均为TDP-43蛋白病。额颞叶痴呆行为异常型多为TDP-43蛋白病，但也有少部分系Pick病，即属于tau蛋白病。家族性额颞叶痴呆应行MAPT和PRGN基因突变筛查，但目前由这两种基因突变所导致的额颞叶痴呆在临床表现上尚无法区分。治疗原则总体而言，目前尚无任何一种药物被批准应用于额颞叶痴呆患者的治疗。现阶段对此类患者治疗以对症为主，并不能改变疾病进程或改善预后。而且，由于缺乏确凿的循证医学证据，这些药物均属经验治疗。额颞叶痴呆行为异常型患者的行为异常和个性改变较为突出，可出现冲动、失抑制、性行为异常、刻板行为等，是患者及家属就诊的原因。部分患者因行为异常突出甚至在疾病初期被误诊为精神疾病。5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRI）如氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀等，可作为伴有行为异常患者的首选药物。这主要是基于多项开放性研究结果，随机对照试验（RCT）的结论不尽统一。也有随机对照临床试验表明曲唑酮对行为异常症状有效，但由于可能出现嗜睡，其应用受到限制。一项荟萃分析结果提示，应用5-羟色胺再摄取抑制剂和曲唑酮作为额颞叶痴呆行为异常型患者的首选治疗药物是有效的21。对于上述两类药物耐药的难治性行为异常者可尝试非经典抗精神病药物，对情绪亢奋、自我评价过高等也有疗效。但在应用时应注意嗜睡、体质量增加、药源性帕金森综合征等不良作用。需要特别指出的是，额颞叶痴呆患者对非经典抗精神病药物的锥体外系不良作用尤其易感，临床应用需谨慎。胆碱能系统并未参与额颞叶痴呆的发病，因此不推荐应用胆碱酯酶抑制剂。但有一项开放性研究结果提示卡巴拉汀可部分改善颞叶痴呆行为异常型的行为症状22。额颞叶痴呆行为异常型患者还常出现饮食习惯病态性改变、口欲亢进等，患者常因嗜好甜食而导致体质量增加，可采用5-羟色胺再摄取抑制剂类药物治疗。此外，额颞叶痴呆行为异常型患者因扣带回和中额叶受累可有淡漠症单方面，应注意与抑郁症相鉴别。对于淡漠的治疗比较困难，若在失抑制症状爆发后出现，可尝试非典型抗精神病药物治疗。额颞叶痴呆行为异常型患者的认知损害主要为执行能力损害、工作记忆下降，定时转移、概念、抽象、推理、组织、计划、自我监控能力常常受累，目前尚无有效治疗药物。对于语义性痴呆和进行性非流利性失语患者的治疗，研究较少。有观点认为，对于存在强迫行为等的语义性痴呆患者，5-羟色胺再摄取抑制剂治疗可能有效19。由于语义性痴呆和进行性非流利性失语患者也不存在胆碱能系统缺陷，因此理论上说胆碱酯酶抑制剂对二者无效。额颞叶退行性变的治疗主要是针对行为异常症状一般在发病初期逐步显现并逐渐加重，于疾病中期达到高峰，但至疾病晚期，由于额中叶受累，动机能力损害，患者更多地表现为淡漠和退缩，行为异常症状则不再明显。而此时，部分患者的运动障碍症状较为显著，故应停用非经典抗精神病药物。此外，考虑到额颞叶痴呆患者容易发生锥体外系不良反用，应注意低剂量使用，发生不良反应及早撤药。尽管，近年有个案或系列病例报告、小样本开放性研究开展已探索或验证多种药物治疗颞叶痴呆的疗效安全性，但迄今仍缺乏大样本、随机、双盲、对照临床试验，而且目前采用的诊断标准和疗效评价方法并不统一，因此从严格意义上来说，颞叶痴呆的现阶段治疗仍以经验治疗为主，缺乏经循证医学论证的治疗药物及方法。目前，亟需进行严格设计的随机对照双盲临床试验，评价现有的额颞叶痴呆治疗方法。应当采用统一的颞叶痴呆诊断标准，并选择敏感、适用的疗效评价方法，例如神经精神科问卷（neuropsychiatric inventory, NPI）、额叶行为问卷、执行能力问卷等。近年来，病理学、分子遗传学等相关机制研究的进展，为今后治疗方法的开发提供了线索。

Lewy小体痴呆（dementia with Lewy bodies,DLB）是一种神经系统变性疾病，临床主要表现为波动性认知障碍、帕金森综合征和以视幻觉为突出代表的精神症状。自从1961年Okazaki等首次提出后，有关Lewy小体痴呆的报道不断增加。这在某种程度上要归功于组织学技术的发展，特别是核小体表面蛋白免疫组化染色技术和最近的所有nuclein染色技术，使得大脑皮层的染色比以前更为清晰可见。在过去的文献中，曾用过多种术语描述DLB，包括皮质路易体病（cortical Lewy body disease）、老年痴呆路易体型（senile dementia of Lewybody type）和阿尔茨海默病路易体变异型（Lewy body variant ofAlzheimer’s disease）等，现今统一的名称是Lewy小体痴呆。过去DLB曾被认为是一种少见的痴呆类型。至上世纪八十年代末期，抗泛素染色技术的发展才使人们意识到该型痴呆并不少见。随后人们发现，约有15-20%老年期痴呆死后经尸检证实生前罹患DLB。这使人们在1996年达成了首个国际公认的诊断共识。1999年该标准又得以修正。总体而言，这些诊断标准对DLB的识别特异度高（79~100%，平均92%），敏感性低（0~83%，平均49%）。最新的国际诊断标准是2005年McKeith等在国际会议上达成的共识（见表1）。该标准在临床和病理学诊断上延续了96年和99年的标准，在支持性证据上作了大量补充，同时也加入了近年临床和基础研究在该疾病领域的相关进展，以期提高识别DLB的敏感度。病理表现及发病机制顾名思义，Lewy小体痴呆最主要的病理学表现即为皮质和皮质下大量的Lewy小体（Lewy body, LB）。Lewy小体是神经元胞质内球形、嗜酸性的小体，主要由α-共核蛋白（α-synuclein）、泛素、补体蛋白、微丝、微管等组成，分布于脑干、边缘系统及新皮层等。研究发现，LB的累及部位较LB绝对计数与疾病严重度更为相关。除Lewy小体外，DLB中还可出现轴索改变——Lewy突起（Lewy neurites，LN）。LB与LN均可用α-synuclein免疫组织化学方法检测，根据损害严重程度不同还可进行半定量分级（见图１）。此外，神经元脱失、淀粉样沉积斑块、脑萎缩等也在DLB中不同程度地存在。 有关Lewy小体在DLB发病机制中扮演的角色，目前主要有三个学说：1、LB对神经元的毒性作用导致细胞死亡、皮质萎缩；2、破坏突触正常传递功能，导致皮质失联络；3、神经元活性代偿性兴奋过度，糖代谢长期增高，最终导致功能失常。临床表现 DLB的核心症状主要有：波动的认知功能、反复发作形象生动的视幻觉、自发的帕金森综合征。其他具有提示性价值的表现还有：快动眼相睡眠期行为障碍、神经阻断剂的高度敏感性、功能神经影像学显示纹状体多巴胺转运体摄取减少。1、认知波动 DLB的认知损害最主要的特点是其波动性。病人的认知功能在正常与异常之间波动，觉醒状态和注意力的波动使患者时而模糊时而清醒。对症状波动的客观评价是实践中面临的一大难题。目前应用较多的有：适用于资深临床医师的“临床医师波动评定量表”（The Clinician Assessmentof Fluctuation scale）、适用于初级医师的“一日波动评定量表”（One Day Fluctuation Assessment scale）以及由看护者完成的“梅欧波动综合量表”（Mayo FluctuationsComposite Scale）。据报道，对波动症状的现有评价手段的评定员间信度仍然较低，因此采用统一的评价工具并对临床医师进行规范化培训是未来趋势。表1 DLB临床诊断共识标准2005年修订版 1、必需症状（诊断可能或很可能DLB所必需） 进行性认知功能减退，以至影响患者正常的社会、职业能力。 显著或持续的记忆减退，早期阶段可能尚无，但随疾病进展常更为显著。 注意、执行功能、视空间能力损害尤为显著。 2、核心症状（符合以下特征中两项即可诊断为很可能DLB，符合一项者为可能DLB） 认知波动，尤其表现在注意及觉醒程度上。 反复发作、形象生动、内容具体的视幻觉。 自发性帕金森综合征表现。 3、提示性证据（在具备一项或一项以上核心症状的基础上，具有一项或一项以上提示性症状，即可诊断为很可能DLB；在不具备核心症状时，一项或一项以上提示性症状可诊断为可能DLB。仅具备提示性症状而无核心症状者，不能诊断为很可能DLB） 快动眼相（REM）睡眠期行为异常。 神经阻断剂高度敏感性。 SPECT/PET显像提示基底节区多巴胺转运体摄取减少。 4、支持证据（较为常见的表现，但尚未证实具有诊断特异性） 反复跌倒、晕厥。 一过性、无法解释的意识丧失。 严重的自主神经功能紊乱，如直立性低血压、尿失禁等。 其他幻觉。 系统性妄想。 抑郁。 CT/MRI示内侧颞叶结构相对保留。 SPECT/PET示灌注全面下降，枕叶代谢低下。 MIBG心肌显像异常（摄取减低）。 EEG示脑电活动显著减慢，伴一过性颞叶尖波发放。 5、可能排除DLB 局灶神经系统体征或影像学检查提示脑血管疾病。 存在其他躯体或脑部疾患能解释全部或部分临床表现。 痴呆已至重度，帕金森综合征方首次出现。 6、出现症状的顺序 如果患者存在帕金森综合征表现时，只有在痴呆先于帕金森综合征或与之同时出现时，方可诊断DLB。当患者在明确诊断为帕金森病后出现痴呆，则应诊断为帕金森病痴呆（PDD）。实际工作中应当使用切合临床情况的术语，如“Lewy小体病”等。而当进行研究需界定DLB与PDD时，我们仍然推荐痴呆发生与帕金森症状之间的一年的时间间隔。采用其他的时间间隔标准则可能影响到各研究间的可比性。而在临床病理研究或临床试验中，可将其视为Lewy小体病或α-共核蛋白病的一种临床表型。 （译自McKeith等DLB临床病理诊断共识标准2005年修订版）2、视幻觉反复出现、形象具体的视幻觉是诊断DLB最重要的证据之一，并且在疾病早期多已存在。神经精神量表（NeuropsychiatricInventory, NPI）是目前最常用的评价手段，不仅应用于疾病的筛查，对该类症状的出现频率及严重度的评价也很有价值。然而，NPI是基于看护者提供的信息完成的，后者往往在患者视幻觉相当严重时方才察觉，因此常常低估了实际病情。而轻中度患者本人大多能提供视幻觉信息，对其本人的问询也相当重要。2006年McKeith等以IP-VHI（Institute of PsychiatryVisual Hallucination Interview）为评价工具，分析患者自述的视幻觉发生频率、持续时间及内容。结果发现，DLB和PDD患者的视幻觉通常每日均出现，每次持续数分钟，内容常为不愉快的，多为动物或人。研究还发现，出现视幻觉症状的DLB患者与无视幻觉的病人相比，视觉感知功能损害更为突出。此外，视幻觉的出现与颞叶前部、下部以及杏仁体的Lewy体密度有关。还有学者认为，该类症状与皮层胆碱能通路的活性减低密切相关，因此更可能从胆碱能治疗中获益。 伴随视幻觉存在的其他症状还有情感淡漠、睡眠障碍及焦虑，这些常对患者的生活造成很大困扰，也值得重视并加以治疗。3、锥体外系综合征锥体外系综合征（extrapyramidal syndrome,EPS）是DLB的三大核心症状之一，其严重程度与同等年龄伴或不伴痴呆的帕金森病患者相当。姿位不稳、步态障碍、面具脸等中线部位的症状常较显著，静止性震颤则较少见。与帕金森病相同，可用UPDRS、H&Y分级等评价DLB患者的锥体外系症状。但这些患者对L-多巴治疗的效果通常不及单纯帕金森病患者。分析原因，这可能与其内源性纹状体退行性变有关。此外也提示DLB患者的部分帕金森症状可能并非多巴起源。4、睡眠期行为异常2006年Boddy等应用Epworth睡眠量表（ESS）和Pittsburgh睡眠质量指数（PSQI）比较发现，与AD比较，DLB患者的睡眠质量更差，主要表现为REM期睡眠行为异常（RBD），常在痴呆及帕金森综合征起病前多年即已存在。患者常经历生动而恐怖的梦境，并伴呓语、剧烈运动。男性多于女性，使用氯硝西泮多能改善。醒后本人通常不能回忆，对同睡者的问询较为重要。由于帕金森病、多系统萎缩患者也常有RBD存在，有人认为这可能系共核蛋白病的共同表现。5、神经阻断剂高度敏感性Ballard等1998年报道，约有33%的DLB患者对神经阻断剂呈现高敏反应，主要表现为骤然发生的帕金森综合征加重、意识状态的改变、恶性高热等，具有极高的致残率和致死率。因此，对该类患者应避免使用神经阻断剂尤其是D2受体阻断剂。但仍有近半数的DLB患者使用经典或非经典抗精神病药物治疗时并不出现上述高敏反应。应当注意的是，对抗精神病药物治疗的耐受性并不能除外DLB诊断，但对该类治疗的高敏感性则高度提示DLB。6、多巴胺转运体显像多巴胺转运体（DAT）的功能显像技术的发展，为人们观察黑质纹状体多巴胺系统提供了新的手段。目前，已有多种DAT特异性配体应用于科研及临床，如：FP-CIT、β-CIT、IPT、TRODAT等。在帕金森病、多系统萎缩、进行性核上性麻痹等疾病中，DAT显像均有异常。同样，DLB患者中，黑质纹状体系统的多巴胺转运体摄取亦有减少。Colloby等还发现，多巴能系统活性的减低程度与临床认知及运动功能的缺损呈现良好的相关性。而在AD患者中，DAT显像则为正常。因此，该项检查可用于DLB与AD的鉴别诊断。此外，还有许多临床表现与DLB密切相关（见表1），限于篇幅，本文不作一一详述。辅助检查 迄今为止，尚无遗传学或生物化学标志物可作DLB诊断的依据。除了前文提及的DAT显像外，其它影像学检查如MRI颞叶体积的测量、SPECT/PET局部脑血流及代谢检查也是比较可靠的辅助检查手段。MRI上海马及颞叶中部结构的相对保留、壳核萎缩、SPECT/PET上灌注及代谢低下的非萎缩枕叶，对DLB的诊断均有一定的提示意义。此外，123I-MIBG心肌显像对AD和DLB的鉴别也具有较高的敏感性及特异性，但该结果尚需更大样本研究的验证。鉴别诊断 DLB临床诊断的特异度和敏感度还不高，存在许多鉴别诊断问题，其中最主要的是与帕金森病痴呆和AD鉴别：1、帕金森病痴呆（Parkinson’s disease dementia, PDD）PDD与DLB在临床和病理表现上均有许多重叠。反复的视幻觉发作在两种疾病中均较常见。许多帕金森病患者在疾病晚期均可出现认知功能的损害，但痴呆表现通常在运动症状10年甚至更长时间以后方才出现。然而，除了症状出现次序、起病年龄的不同以及对L-多巴制剂反应的些微差别外，DLB与PDD患者在认知损害领域、神经心理学表现、睡眠障碍、自主神经功能损害、帕金森症状、神经阻断剂高敏性以及对胆碱酯酶抑制剂的疗效等诸多方面均十分相似。因此，有学者指出，将二者截然分开是不科学的。DLB与PDD可能是广义Lewy体疾病谱中的不同表现。从临床实践的角度而言，二者的鉴别诊断可有一定价值；但从探索疾病内在机理的角度出发，则可能需要以“一元论”的观点来思考。2、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）DLB患者较AD相比，对证命名（confrontation naming）、短中期回忆及再认功能均相对保留，而言语流畅性、视觉感知及操作任务的完成等方面则损害更为严重。2006年，McKeith等发现，在认知水平相当的情况下，DLB患者较AD患者相比，功能损害更为严重，运动及神经精神障碍更重。同时，该类痴呆患者的生活自理能力更差。前文提及的123I-MIBG心肌显像可为鉴别提供一定帮助。值得一提的是，综合评定工具，如MMSE等不能作为DLB与其它类型痴呆的鉴别依据，某些符合DLB诊断的患者MMSE得分甚至可达正常水平。治疗DLB的治疗主要包括正确的早期诊断、靶症状以及理想转归评价指标的确定等方面。目前有关DLB治疗的研究尤其是大型、随机、双盲、对照临床试验相当有限，因此无法从循证医学的角度提出该疾病的治疗规范，现有的治疗意见主要是根据各国专家研讨会的共识而确立的。DLB的治疗主要包括非药物手段及药物手段两大方面。非药物干预如增加社交、环境强化等可能对患者的认知、精神症状具有益处，但现今尚缺乏客观指标对其进行科学地评价。药物治疗可根据不同靶症状而异：1.帕金森综合征Molly等2005年通过临床试验发现，DLB患者对左旋多巴耐受性较好，但其中仅三分之一对该治疗比较敏感，低于PDD（77%）和PD（57%）。年轻的DLB患者可能更易从多巴能治疗中获益。Molly等研究发现，应用左旋多巴治疗DLB患者的帕金森症状，对认知功能影响较少，但可能加重认知波动。总的来说，对DLB患者运动症状的治疗，应当从小剂量L-多巴制剂起始，谨慎缓慢的增加剂量。同时应避免使用抗胆碱能药物。2.神经精神症状 对视幻觉以及伴随的妄想、焦虑等精神症状的治疗，可运用胆碱酯酶抑制剂及非典型抗精神病药。迄今，已有一项大型、两项小型安慰剂对照临床试验以及近20项开放性研究提示胆碱酯酶抑制剂对DLB患者的认知、精神症状均有疗效，并能改善患者的整体状况。且耐受良好，并未加重患者的锥体外系症状。对于那些胆碱酯酶抑制剂治疗反应不佳的患者，则可考虑谨慎地试用非典型抗精神病药物。但临床医师必须告知家属患者发生高敏反应的风险。应当避免使用经典抗精神病药物。对于抑郁、睡眠障碍等表现，则可相应的选择SSRIs、氯硝安定等药物。3.认知功能损害 正如前文提及，DLB患者的认知功能损害也可用胆碱酯酶抑制剂治疗。后者对患者的整体状况及日常生活能力也有一定的改善作用。有报道称，DLB患者的认知损害对胆碱酯酶抑制剂的疗效优于AD。但目前还缺乏长期随访研究。 随着病理染色技术的进步以及尸检工作的普及开展，人们越来越意识到Lewy小体痴呆并不少见，是仅次于AD和VaD的常见痴呆类型。然而在国内，很多医生对该病仍不了解，漏诊漏治的现象仍普遍存在。此外，尽管近年DLB的基础、临床研究已获长足进步，目前该病的诊断、治疗仍停留在专家共识水平。深入探索新型诊断技术、广泛开展随机双盲对照研究、长期随访了解患者的远期预后、完善科学的循证医学体系、为临床实践建立科学的诊疗规范仍是未来工作中亟须解决的问题。

有关阿尔茨海默病的疾病修饰治疗，不少患者和家属来咨询，希望通过这一系列视频，帮助大家答疑解惑。

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