何义富医生的科普号

人世间一切都有代价，除了时间外。一分就是一分，一秒就是一秒，谁都无法讨价还价。当厄运来临，需要我们全心全意的去爱每一个人时，才能真正理解到，时间究竟意味着什么。抗癌是一场硬仗，也是一场持久仗，在这艰辛曲折的道路上需要大家报团取暖、携手互助、攻克病魔。

很多时候，可以通过适当的治疗来控制。比如现在的靶向，免疫治疗等等。有的时候尽量通过这些治疗，将生活质量维持的好一些，然后争取更长的生存时间。很多时候，会很疼。甚至有时候疼的让人受不了。但是为何还去坚持。可能是因为我们每一个人都会对生活充满眷恋。如果一个人活着，没有任何对生活的眷恋，可能真是超脱了吧。如果生无眷恋，其实忍受痛苦，延长时间，确实意义不大。一本影响马斯克的科幻小说《基地》里有句话，人类战胜死亡的终极武器是：希望与意义。我们每个人的生命总是会结束，但是我们活着经历生活，应该可以找到所谓的意义，哪怕是和家庭一起其乐融融的意义，没有这个意义的界定。那么人生活下去的希望就没有根基，是很迷茫的。但希望和意义，对于很多健康人，很多活了一辈子的人，其实也没找到，甚至是根本没有意识到，很多都是成为欲望的劫持，浑浑噩噩，就是这么一辈子。这样的生命其实很多。所以忍受痛苦，其实对于界定生命有意义的人来说，是值得的。他们忍受是因为他们有一点自己追求或坚守下去的东西。最后必须要提及的是：对于癌痛，找正规肿瘤科医生可以很好的镇痛的。

1、学习新知识，也许半年后有一个新的药物出现，比如有一个临床试验，你可以参加。一年的生命，可以换成3年，或者5年，尤其新的免疫治疗，甚至时间更长。2、学习知识，接受治疗，让生活质量更好一些，避免一些疼痛。不能生活的不舒服。3、学习，如何让自己一年的生命，过的更精彩一些，比如这一天的时间，怎么也是过去。那么该如何过？更有意义，内心更为平和。

即使在今天，癌症患者的朋友和同事有时也会在得知这种疾病的时候选择保持距离，心中多少有疑惑和畏惧：拜访接触他们会传染上癌症吗？还能一起吃饭吗？还能一起好好玩耍吗？癌症患者家属也会有类似担心，亲密关系的人甚至会担心：癌症治好后可以过性生活吗？如果没有安全措施会不会传染上癌症？上述这些担心都没有必要。目前任何没有证据表明，人与人之间的亲密接触如性行为、亲吻、接触、分享餐食或呼吸相同的空气会将癌症从一个人传播至另一个人。 来自一个人的癌细胞通常不能在另一个健康个体的身体中存活。人体健康的免疫系统会识别出外来的细胞并摧毁它们，包括来自他人的癌细胞。我们不会从癌症患者那里“感染上”癌症，这些患者需要关心、拜访和支持，不要让他们感到被孤立出去从而产生孤独和失望的感觉。如果自己是癌症患者，与亲朋同事接触也不需要有顾虑，因为癌症不会传染给别人。 但是以下情况容易误解1. 有些地区癌症高发，例如河南河北的癌症村。但这些现象并不是因为癌症传染导致的。主要是他们共同生活在严重污染的环境中，大多是饮用了上游企业排出的未经处理的严重污染的污水，造成某一村庄大规模的癌症病发。这并非由于同一个村子的人癌症“传染”导致。也有一些家族也是癌症高发的，比如说母女两代人都患上了乳腺癌。但这是家族遗传因素和共同的生活习惯（如吸烟、饮酒）以及暴露在同样的致癌物中导致的，而并非同一家族家庭成员癌症“传染”所致。2、感染某些病毒会增加特定癌症发生的风险，而病毒可以在人与人之间传播（通常通过血液或性），这会让大家有误解这些癌症是传染性的。病毒感染本身通常不会导致癌症，但是合并吸烟、饮酒、感染、免疫系统虚弱和其他健康问题使得癌症更容易发展。3、幽门螺杆菌HP（一种细菌）和胃炎以及胃癌发生有关，感染幽门螺杆菌使得患胃癌的几率增加3-12倍。这种病菌是具有传染性的，可以通过共餐、接吻以及呕吐物传播（论使用公筷的重要性）。这可能会导致一些人错误地认为“胃癌是会传染的”。如同病毒感染本身通常不会导致癌症一样，感染幽门螺杆菌也不会直接导致癌症，合并吸烟、饮酒等其他胃癌风险因素使得胃癌更容易发展。 以下情况可以证明癌症不会传染1、如果癌症是传染性的，那么就会有癌症流行，就像流感的流行一样—癌症会像麻疹，小儿麻痹症，或普通感冒传播扩散。同时，治疗和照顾癌症患者的医护人员因接触到大量不同癌症患者，患癌症的几率会远远高于普通人。但上述情况从未发生过。2、科学家做过试验：将“永生不死”的癌细胞海拉细胞注射到人体，来观察人体免疫系统对它的反应。这个可能是最能直接证明癌症不会传染的研究了，因此有必要多讲几句。 人类的正常细胞，并不具备无限分裂的功能，通常情况下，人类细胞分裂大约50次后，就寿终正寝了。因此无法采用人工方法使其大量增殖，这使得癌症研究人员很苦恼，直到1951年在美国一个名字叫海瑞塔·拉克丝的宫颈癌患者身上取得了海拉细胞。海拉细胞是一种超级癌细胞，不同于其他一般的人类细胞，此细胞株不会衰老致死，并可以无限分裂下去。海拉细胞是医学研究中十分重要的工具，至今都被不间断的培养，已经培养超过了5000万吨。此细胞系跟其他癌细胞相比，增殖异常迅速，恶性程度非常高。 Chester M. Southam是纪念斯隆-凯特琳癌症中心和康奈尔大学的免疫学家和肿瘤学家。这位非常疯狂大胆敢想敢做的科学家，非常想知道给人体注射海拉细胞是否会导致癌症。从1950年代中期到1960年代中期，他在没有获得试验对象同意的情况下进行癌细胞注射的临床试验，将癌（海拉细胞）细胞注射到皮下，去观察免疫系统是否排斥这些癌细胞或这些癌细胞会生长。 1954年Chester M. Southam进行他的第一个实验：给一个白血病患者注射HeLa细胞观察是否会导致肿瘤的生长。他在其他几个不同癌症类型的患者身上重复这个实验。有些患者长出了肿瘤然后被手术切除，有些肿瘤生长后自行消失。有四例患者的肿瘤复发；一个病人死于宫颈癌。 因此Chester M. Southam的下一个问题来了，癌症病人身体比较虚弱，海拉细胞可以在他们身上长出来；那么同样把海拉细胞注射到健康人体，也可以在健康人身上形成肿瘤么？1956他开始寻找犯人做试验。他在俄亥俄州立监狱发现了一批男性志愿者。肿瘤在所有的试验对象中开始生长，但这些人都是健康、没有患上癌症的，因为发生了免疫排斥现象，他们的免疫系统击退了癌症。类似的实验先后进行了十年，从社会招募的被试对象根本不知道他在干什么。从监狱招募的被试对象似乎并不知道他的实验，就算知道他在干什么也仍然踊跃报名，因为服刑者可能认为参与这些实验有助于减刑。但他后来不得不停止这一疯狂的研究。 1963年有医生反对他在没有获得试验对象同意的情况下做这个试验，上报到纽约州立大学的校董事会，他被判处欺诈，欺骗，和违反职业道德，他的行医执照被吊销一年。这位老兄于1968-69当选为美国癌症研究协会主席，也做到了康纳尔大学正教授一职。所以他做的注射海拉细胞的试验伦理上是有问题的，但是从科学上来讲还是颇有分量和说服力的。

第一个原因是癌症是“内源性疾病”： 癌细胞是病人身体的一部分。 对待“外源性疾病”，比如细菌感染，我们有抗生素。抗生素为啥好用，因为它只对细菌有毒性，而对人体细胞没有作用，因此抗生素可以用到很高浓度，让所有细菌死光光，而病人全身而退。 搞定癌症就没那么简单了，癌细胞虽然是变坏了人体细胞，但仍然是人体细胞。所以要搞定他们，几乎是杀敌一千，自损八百，这就是大家常听到的 “副作用”。 这样的副作用，让医生只能在治好癌症和维持病人基本生命之间不断权衡，甚至 “妥协”。所以化疗的药物浓度都必须严格控制，而且不能一直使用，必须一个疗程一个疗程来。如果化疗药物也能像抗生素一样大剂量持续使用，癌症早就被治好了。这是我为什么觉得艾滋病会比癌症先被攻克的主要原因，毕竟艾滋病是由HIV病毒引起的“外源性疾病”。第二个癌症难搞的原因是癌症不是单一疾病，而是几千几万种疾病的组合。世界上没有完全一样的两片树叶，世界上也没有两个完全一样的癌症。比如肺癌，这是在中国癌症中新任第一杀手，30年来发病率增加465%。中国现在每年近60万肺癌病人，美国也有16万。常有人问：美国有什么新的治肺癌的药么？答：有是有，但是只对很小一部分病人有用。比如诺华最新的抗肺癌药Ceritinib刚被FDA批准，它对1%左右的肺癌有很好的效果。但为啥我们研究了这么久的新药只对1%的病人有效呢？肺癌简单按照病理学分类，分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。那是不是肺癌就这两种呢？不是的。我们知道，癌症是由于基因突变造成的，而每一个癌症里的突变基因数目不止一个，千差万别。最近一项系统性基因测序研究表明，肺癌病人平均每人突变数目接近5千个！这么多的变量随机组合，导致每个病人都有点不同。中国这60多万肺癌病人，其实更像60万种不同的疾病。当然，这不是说我们需要60万种不同的治疗肺癌的药。因为5千个突变里面，只有几个突变是关键的，抓住了这几个关键基因，我们就有可能开发比较有效的药物。但是无论如何，制药公司新开发的药，即使是灵丹妙药，也不可能治好所有的肺癌病人。回到刚才的问题，为啥诺华的新药Ceritinib只对1%的肺癌病人有效？因为Ceritinib针对的是突变的ALK基因，而只有1%左右的肺癌病人才有ALK基因突变。第三是癌症的突变抗药性。这点是癌症和艾滋病共有的，让大家头疼的地方。 也是目前为止我们还没有攻克艾滋病的根本原因。大家可能都听说过超级细菌。在抗生素出现之前，金黄色葡萄球菌感染是致命的，比如败血症。但是青霉素出现以后，金黄色葡萄球菌就怂掉了。但是生物的进化无比神奇，由于我们滥用青霉素，在它杀死了99.999999%的细菌时，一个或者两个细菌突然进化出了抗药性，他们不再怕青霉素。于是人类又发明了别的抗生素，比如万古霉素。但是现在已经出现了同时抗青霉素和万古霉素的金黄色葡萄球菌，这就是超级细菌。生物进化是一把是双刃剑。自然赐予我们这种能力，让我们适应不同的环境，但是癌细胞不仅保留了基本进化能力，而且更强，针对我们给它的药物，癌细胞不断变化，想方设法躲避药物的作用。 Ceritinib在临床试验的时候，就发现有很多癌细胞在治疗几个月以后就丢弃了突变的ALK基因，而产生新的突变来帮助癌症生长，这么快的进化速度，总是让我感叹自然界面前人类的渺小。最后想说一下，现在出现新的免疫治疗，是否能够改善目前的癌症治疗的窘境？目前自己的临床经验，PD-1/PD-L1抗体的单药治疗有效人群有限，另外同样存在耐药问题。未来需要探索联合等模式。

在癌症治疗中，通常会让人感到疲劳，在身体允许的情况下，工作是可以工作的，但是需要降低工作强度以及活动频率。适量的运动能增加患者生活质量，包括增强免疫系统，降低疼痛感觉。但是要记住，感觉到累了，停下来，休息一下。可以选择的运动方式有：1. 每周散步两到三次。2. 能走路就走路。3.根据疾病不同的情况在医生的建议下做相关的运动癌友不可以因为治疗，就彻底放弃自己的工作、爱好（剧烈、高危的爱好除外）和生活。在经过医生同意后，也可以依旧用自己喜欢的方式感受世界。充足的睡眠可以增强免疫力，尽可能的每天保证8个小时的充足睡眠时间

大家谈癌色变，主要的原因是其高死亡率。但是说起来癌症到底是怎么让病人死亡的，可能很多人都说不上来了。为什么有人长了很大的肿瘤，做完手术就没事，但是有人的肿瘤还没有看到，病人就去世了呢？首先说癌症的严重性和肿瘤的大小没有明显的相关性，2012年有个著名的越南人Nguyen Duy Hai，4岁开始就长肿瘤，等到30岁的时候右腿肿瘤已达到惊人的180斤！在这26年中，他慢慢失去行动能力，但是奇怪的是，他居然没有太多别的症状，在做完手术后，看起来也比较正常。这种肿瘤看起来很恐怖，但是如果位置不在关键内脏，实际上对生命的危害相对较小。这种巨大的肿瘤几乎肯定是良性肿瘤，因为如果是恶性，是没有机会长这么大的。良性肿瘤和恶性肿瘤的区别是啥？是看肿瘤是否转移。良性肿瘤不转移，属于“钉子户”，所以只要手术切除肿瘤本身，基本就算治好了。而恶性肿瘤不论大小，都已经发生了转移，有可能在血液系统里，可能在淋巴系统里，也可能已经到了身体的其他器官 很多癌症（比如乳腺癌）转移一般首先到达淋巴结，然后才顺着淋巴系统到达其他系统，所以临床上对肿瘤病人常常进行淋巴结穿刺检查，如果淋巴结里面没有肿瘤细胞，病人风险较小，一般化疗和放疗以后就能控制住疾病。那癌症到底是怎么致命的呢？首先得说这个问题没有确定答案，每个病人个体情况都不同，最终造成死亡的原因也不同。但是大致说起来，往往和器官衰竭有关，或是某一器官衰竭，或是系统性衰竭。肿瘤，不论是否恶性，是否转移，过度生长都可能会压迫关键器官，比如脑瘤往往压迫重要神经导致死亡，肺癌生长填充肺部空间，导致肺部氧气交换能力大大降低，最后功能衰竭而死，白血病导致正常血细胞枯竭造成系统性缺氧缺营养等等。癌症如果转移以后，危险性大大增加，一个原因是一个肿瘤转移就成了N个肿瘤，危害自然就大，另一个原因是转移的地方往往是很重要的地方，比较要命的地方是脑转移，肺转移，骨转移和肝转移。这三个地方还有一个共同特点：由于器官的重要性，手术往往很保守，很难完全去除肿瘤。所以乳腺癌发现得早一般没事，手术摘除乳房就好了，病人可以正常存活几十年，但是如果乳腺癌转移到了肺部或者脑部，就很难治疗了，因为你不能把肺或者大脑全部摘除。癌症致死有时候并不是某一个器官衰竭造成的，而是一个系统衰竭。有很多癌症，由于现在还不清楚的原因，会导致病人体重迅速下降，肌肉和脂肪都迅速丢失，这个叫“恶病质”（Cachexia）。这个过程晚期阶段现在无药可治，是不可逆的，无论病人吃多少东西，输多少蛋白质都没用。由于肌肉和脂肪对整个机体的能量供应，内分泌调节至关重要，病人很快会出现系统衰竭。

我们体内大概有两万多个基因，真正和癌症有直接关系的的大概一百多个，这些癌症基因中突变一个或者几个，癌症发生的概率就非常高。那基因为啥会突变，啥时候突变？基因突变发生在细胞分裂的时候，每一次细胞分裂的时候都会产生突变，但是多数突变都不在关键基因上，因此癌症发生仍然是小概率事件。细胞啥时候分裂？生长或者修复组织的时候。癌症发生概率 (p) = 细胞分裂次数 (a) X 每次分裂产生突变数目 (b) X 突变基因是致癌基因概率 (e)在这个公式中，e 对每个人都是一样的，关键是a和b两个因子。很多和癌症相关的原因都可以用这个公式推导和解释。（a）岁数越大，细胞需要分裂次数越多，所以老人比年轻人容易得癌症。（b）人体器官受到损伤越多，需要修复就越多。组织修复都需要靠细胞分裂完成，因此细胞分裂次数就越多。因此长期器官损伤，反复修复组织容易诱发癌症。暴晒太阳损伤皮肤细胞，因此皮肤晒伤次数和得皮肤癌直接相关；抽烟或者重度空气污染损伤肺部细胞，因此长期抽烟容易得肺癌；吃刺激性和受污染的食物，损伤消化道表皮细胞，因此长期吃重辣，污染食物会增加食道癌，胃癌，大肠癌，直肠癌发生；慢性乙肝病毒伤害肝细胞，因此乙肝病毒携带者容易得肝癌，等等等等。（c）每个人的细胞分裂一次产生突变的数目是不同的。这个主要受到遗传的影响，有些人天生就携带一些基因突变，这些突变虽然不能直接导致癌症，但是会让他们细胞每次分裂产生突变数目大大增加。好莱坞著名影星安吉丽娜·朱莉 （Angelina Jolie）在纽约时报撰文，说为了防止得乳腺癌而预防性切除双乳。该新闻轰动全球。她作此决定的原因就是她家族和她本人都携带BRAC1基因突变，有了这个突变，她的细胞分裂产生的突变比正常高百倍，因此她家族多名女性，包括她的母亲都很早就得乳腺癌，她个人被估计有87%的可能性得乳腺癌，50%可能性得卵巢癌。她的这个举动，当时从科学眼光看有点冲动，因为不能保证其它部位（尤其是卵巢）不会发生癌变，但是她的勇气还是让我无比佩服。后来听说朱莉要把卵巢也切除，我只能想到一个词：“壮士断腕”。

在崇尚“民以食为天”的中国，食疗的历史可追溯至上千年，如今科学研究更是证明，食物与健康息息相关。 有句俗语讲：“能吃两条腿的，不吃四条腿的；能吃一条腿的，不吃两条腿的。”四条腿的是猪羊，两条腿的有鸡鸭，那一条腿的是什么呢？它就是我们今天文章的主角：蘑菇。越来越多的证据表明，白蘑菇没准能抗前列腺癌。 是什么蘑菇有抗癌潜力？ 双孢蘑菇，又称白蘑菇、洋蘑菇。前段时间大火的扶贫剧《山海情》里，村民靠种植蘑菇成功脱贫，就是这个双孢菇。 前列腺癌是男性最常见的肿瘤，占男性所有癌症的10%-20%，是威胁50岁以上男性生命的主要癌症。前列腺特异性抗原（PSA）检测被广泛用来诊断前列腺癌，正常男性血液里的PSA低于4ng/ml，如果数值太高，就得注意前列腺癌的可能性。 之前有不少研究表明，白蘑菇提取物能抑制前列腺癌细胞的生长。数年前，美国希望之城研究所的研究者们在一项一期临床试验1期探索了白蘑菇的潜在抗癌效果。他们将冻干的白蘑菇磨成粉末，以片剂形式给前列腺癌患者服用，然后检测他们的PSA水平，观察白蘑菇是否有降低PSA的功效。结果表明，有36%的患者观察到了PSA的降低，其中2名患者有完全反应，2名患者有部分反应。 这个结果令人兴奋，仅仅通过吃蘑菇就可以降低PSA，还没什么副作用，最常见的只是肚子有点胀气。研究者发现，蘑菇似乎影响了一种叫做骨髓源性抑制细胞(MDSC)的免疫细胞，这种细胞能抑制免疫系统活性。当这些细胞的活性降低时，免疫功能就会增加。白蘑菇更多的抗癌证据？ 研究者们最近又展示了更多的白蘑菇缓解前列腺癌的证据2。他们发现，白蘑菇提取物可以抑制前列腺癌细胞的雄激素受体活性，还能抑制细胞增殖相关的通路。接着他们研究了蘑菇提取物对植入人类前列腺肿瘤的小鼠的影响。用白蘑菇提取物治疗小鼠6天后，前列腺肿瘤的生长被显著抑制，而且体内的PSA浓度也有所下降。 雄激素这种男性性激素可通过结合并激活雄激素受体（一种在前列腺细胞上表达的蛋白质）来促进前列腺癌细胞的生长，而白蘑菇似乎能抑制雄激素受体的活性，起到抗癌作用。不过目前还不知道究竟是蘑菇里的哪一种物质起了作用，还需更多的研究来弄清楚。 但对于普通大众而言，是哪种物质起作用并不重要。重要的是吃蘑菇又多了一个无法抗拒的理由：有可能抗癌。还有比这更有吸引力的吗？况且蘑菇如此美味又营养。其他蘑菇行不行？ 读到这里，可能有读者会问：我不爱吃白蘑菇，其他蘑菇行不行？没准也可以！ 2019年，日本的研究人员进行过一项大规模队列研究3，对3.6万日本男性进行超过10年的跟踪观察后，发现吃蘑菇和前列腺癌风险降低相关。他们的研究里包括的蘑菇更广泛，并非特指白蘑菇。 研究里，根据每个人吃蘑菇的习惯，分为五组：6.9%的人几乎不吃蘑菇；36.8%的人每月吃一两次；36.0%的人每周吃一两次； 15.7%的人每周吃三到四次；而4.6%的人几乎每天都吃蘑菇。 长期随访结果表明，有规律地摄入蘑菇或能降低男性前列腺癌的风险，尤其是对于50岁及以上摄入大量肉类和乳制品的男性而言尤为明显。在随访期间，共确诊了1204例前列腺癌，相当于参与者的3.3%。控制各类变量之后，研究人员发现：与每周吃蘑菇少于一次的人相比，每周吃一到两次的人患前列腺癌相对风险低8%，每周吃三次或更多次的人相对风险低17%。小鸡炖蘑菇来一锅 近年来，有越来越多的研究显示蘑菇有潜在的抗病能力。比如，蘑菇中含有干扰素诱导剂，能诱发干扰素的产生，有抗癌抗病毒作用；蘑菇还能降低血糖，帮助控制糖尿病。 蘑菇鲜香可口，被称作植物蛋白的顶峰，在西方更是有“上帝食品”之称。蘑菇氨基酸丰富，还含有多种微量元素、生物酶和维生素。蘑菇营养成分的丰富性，是一般的蔬菜和水果望尘莫及的，这些营养物质对人体的健康具有很高的价值。 既然蘑菇享有如此的美誉，那还等什么呢？走起，“小鸡炖蘑菇”来一锅！

在做靶向治疗和免疫治疗之前，患者都会被建议进行基因测序，看看癌细胞里基因突变是什么样的。靶向治疗检测几个到十几个基因就好，而免疫治疗的话，通常会被推荐检测PD-L1水平、微卫星稳定状态(MSI)，以及肿瘤突变负荷(TMB)。TMB检测通常花费不菲。中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)肿瘤科何义富什么是肿瘤突变负荷？近年来大家渐渐熟知的免疫疗法，是继靶向疗法之后癌症治疗史上又一重大的转折点。为了预测免疫治疗的效果，通常检测的指标有三个：PD-L1表达通常认为PD-L1表达越高，免疫治疗效果越好。一般通过免疫组化(IHC)就能检查肿瘤组织里PD-L1蛋白的表达水平，通常医院的病理科就可以做这项检查，价格在一两千元左右。肿瘤突变负荷(TMB)TMB反映了肿瘤组织里基因突变的多少。一般认为，肿瘤细胞里基因突变越多，TMB越高，就越可能产生更多异常的蛋白质，被免疫系统识别的几率增加，从而激活人体的免疫反应，让患者从免疫疗法中受益。一般认为TMB超过20个突变/Mb（Mb代表每百万个碱基），就是高；低于10个突变/Mb，就是低。TMB得通过二代基因测序技术来检测，要测量成千上百甚至更多的基因，价格也比较昂贵。微卫星稳定状态(MSI)可以通过PCR或二代基因测序技术来进行；也可以通过替代方法检测蛋白的表达情况。如果免疫组化检测表明MLH1、MSH2、MSH6和PMS2这四个蛋白中有一个表达阳性，就可以基本判断为基因错配修复缺陷，等同于微卫星高度不稳定（MSI-H），这种情况下TMB也会比较高。美国FDA批准帕博利珠单抗用于TMB≥10/Mb的实体瘤患者，是基于一项临床研究的结果，TMB高的患者在免疫疗法里获益更多。但是该临床试验没有进一步评估患者TMB高的原因。到底是TMB高就能让患者获益，还是其他因素既能升高TMB，又有益于免疫疗法呢?FDA对这一适应症的批准，开启了TMB检测的网红模式，一个必须花费上万元的检测就这样流行了起来。但这个花费究竟值得吗？肿瘤突变负荷不一定能影响免疫治疗疗效如果TMB数值大于10/Mb就可以使用PD-1/PD-L1抑制剂，那么大约18%的晚期结直肠癌患者可以使用PD-1治疗。近期发布在新英格兰医学杂志的一项临床研究评估了137名接受PD-1抑制剂治疗的晚期肠癌患者，其中TMB大于10/Mb的患者中位总生存期确实比较高，显著高于TMB数值低于10的肠癌患者。但是如果对这些患者进行更精确的亚组分析发现，其实POLE或POLD1基因的突变状态（统称为pol-d）、基因错配修复缺陷状态（简称为MMR）才是最重要的影响因素。如果根据这两个影响因素进行细分，那么高肿瘤突变负荷TMB-H和低肿瘤突变负荷TMB-L的患者的生存曲线是差不多的。也就是说，在没有基因错配修复缺陷的情况下，TMB不影响肠癌使用PD-1抑制剂的疗效。研究者将这个分析扩展到包含1661名患者的其他实体瘤，如果将没有基因错配修复缺陷的患者分拣出来（这类简称MMRp），那么TMB数值高仅在少数肿瘤类型中表现为总生存期更好，比如转移性头颈癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤，在这些癌症里做TMB检测才有一定的意义。美国FDA批准肿瘤突变负荷TMB数值≥10/Mb的实体瘤可以使用免疫治疗，这个标准其实太宽泛。应该综合考虑为何患者的TMB数值会高，是因为有基因修复缺陷，还是因为有POLE基因突变等原因。如果单纯基于TMB的一个绝对数值，其实并没有将真正能从免疫治疗受益的患者区分出来是否需要对TMB说不？读到这里，我们知道了只有部分实体瘤，如转移性头颈癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤适合进行TMB的检测。因为对这几类实体瘤而言，TMB数值较高和较低的患者在总生存期上有显著区别。对于其他的实体瘤患者，可以通过没那么昂贵的基因检测套餐产品检测少数几个驱动基因变异，或者通过实惠的免疫组化分析基因错配修复状态和PD-L1表达，也可以大致判断出能否从免疫治疗中获益。如果检测指标为阳性则可以选择单药免疫治疗，如果是阴性也不要气馁，可以通过免疫联合化疗治疗。所以，很多情况下，肿瘤突变负荷检测不必做。如果患者花费高达数万元进行TMB基因检测，最终得到的却是一份没有多大实际作用的报告，可能会给很多患者和家庭增添了不必要的负担。多关注多了解，把钱花在刀刃上！参考文献BenoitRousseau，etal.,TheSpectrumofBenefitfromCheckpointBlockade,in.Hypermutated.Tumors,NEnglJMed.2021Mar25;384(12):1168-1170