于永政医生的科普号

乳腺恶性肿瘤：乳腺的恶性肿瘤主要有两大类，最常见的当属乳腺癌了，除了乳腺癌还有乳腺肉瘤。下面我们就先谈谈让人闻之色变的乳腺癌吧。在全世界范围内，乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，已成为威胁女性健康的主要病因。由于预防胜于治疗，为了能更好的为预防乳腺癌做一些参考，在这里我们谈一谈它的发病原因吧： ①年龄，所有年龄阶段都可以发生乳腺癌，但总的来说，＜25岁的女性患乳腺癌极为少见。年龄与乳腺的发病率的关系见下图： ②月经、生育情况。很多研究表明，初潮年龄早（＜12岁）、自然停经年龄晚（＞55岁）、行经时间长都是乳腺癌的危险因素。但现实中很多女性为了维护自己的年轻容貌，使用一些药物来增加体内的雌激素含量，对健康这一方面是不可取的。再一个是生育，研究表明，未生育和晚生育均是乳腺癌的危险因素。反过来说，生育年龄早可降低乳腺癌的发病风险。关于是不是多生育就能降低患乳腺癌风险的说法目前的研究还没有定论，但是有研究表明，生二胎或者多台的年龄对患乳腺癌的风险没有什么影响。对于头胎年龄在30岁以后，多产次的女性患乳腺癌的风险会增加。 ③哺乳史。大多数研究表明，长期授乳者患乳腺癌的风险会下降，这与哺乳可使乳腺细胞完整发育以及产后哺乳可推迟排卵月经期的建立有关。 ④乳腺增生性疾病。它是一种生理增生与复旧不全造成的乳腺结构紊乱，与内分泌功能失调有关。据报道，乳腺增生中有2-4%可能会发生癌变。 ⑤乳腺纤维腺瘤，多数研究认为乳腺纤维腺瘤不会增加乳腺癌的风险，然而有的研究提示其有恶变的趋势。 ⑥家族遗传性。乳腺癌的家族史是迄今为止研究最广泛的危险因素之一，有研究显示，12%的乳腺癌患者有至少1个亲属患过乳腺癌，因此临床上认为家族史阳性将会增加乳腺癌的患病风险。我在临床工作终于到过多例这样的患者，有些甚至令人惊讶，比如说结节是55岁的时候发现了乳腺癌，那时候是妹妹陪她来看病的，妹妹检查没事，但是当她妹妹到了55岁的时候也发现了乳腺癌，仿佛这个乳腺癌发病就跟定好时间的闹钟一样，令人惊讶。目前对此方面可以查BRCA1和BRCA2家族基因作为参考。 ⑦雌激素，雌激素具有刺激刺激乳腺导管上皮细胞生长、发育的功能。因此异常增高的雌激素慢性刺激敏感的乳腺组织，会导致乳腺细胞的增值和癌变。有研究显示，血中雌激素水平高的女性乳腺癌的发病率是普通人的2.58倍。 ⑧孕激素，如果孕激素减少，就会导致雌激素相对增高，容易导致乳腺癌。但是这一方面的研究不多，所以孕激素与乳腺癌的关系目前仍不是很明确。 ⑨避孕药，避孕药是否增加患乳腺癌的风险目前没有得出统一的结论，但是世界卫生组织多国调查研究发现与服避孕药有关的乳腺癌多发生在40-45岁。如果服用者有一级亲属乳腺癌的家族史，则患乳腺癌的危险度会提高3倍。 ⑩雌激素替代治疗。研究表明，使用外源性雌激素的女性患乳腺癌的危险明显升高。 ⑾吸烟。越来越多的研究证实吸烟与雌激素相关的疾病有关联，比如吸烟可使女性自然停经早，患骨质疏松的风险增加。具体吸烟对乳腺癌有没有风险，目前也没有确切的答案，但是吸二手烟可能增加患乳腺癌的风险。 ⑿饮酒。在欧美国家7-10%的新发乳腺癌与饮酒有关，有研究表明每日饮酒15克以上者，发生乳腺癌的危险性是非饮酒者的1.5倍，每天的饮酒量每增加10克，乳腺癌的发病风险增加9%。那些有良性乳腺病家族史、乳腺癌家族史、初潮年龄晚的女性饮酒导致乳腺癌的风险会进一步增大。因此，戒酒可降低乳腺癌的患病风险。 ⒀放射线。目前证实高剂量的放射线可导致人体细胞内的DNA损伤，具有致癌作用，尤其对10-30岁的女性，最为敏感。但是对于人机接受一些低剂量的放射线能否增加乳腺癌的风险目前尚无定论。 ⒁饮食习惯。研究表明，高脂肪、高动物蛋白、高热量摄入会增加乳腺癌的风险，蔬菜和水果是乳腺癌的保护因素。豆类食物所含的雌激素被认为是亚洲女性乳腺癌发病率低的一个重要原因。 ⒂肥胖和锻炼。这个在前面的文章中我已经做过详细的讲解，大家对这方面有什么需要了解的可以参阅前面的文章。减肥与锻炼貌似是我们以后生活的主题了。 ⒃精神因素。有研究表明，经受过精神严重创伤和严重生活事件而引起精神压抑的女性患乳腺癌的危险性增加，术后的复发率也会增加。 我们讲了16条乳腺癌的影响因素，可能将来还会发现17条、18条、19条，大家不用怕，我们发现的危险因素越详细，我们越会更精准的来预防乳腺癌的发生。

1.大家常说的和医生告诉我的乳腺增生到底是什么意思？ 在这里我们可以调动一下自己的形象思维。 咱们打一个比方，把我们的乳腺比喻成一颗倒置茂密的大树，树的主干是乳头，树的各个枝干当做的乳腺的导管。乳腺中有15-20个主导管的分支，就像树的主干的一个个分叉的枝干。北方的树会随着一年四季的变化而变化，女性的乳房会随着月经周期的变化而变化。当春天夏天来了树皮越来越厚和树叶越来越茂密的时候也就是乳腺增生了，当秋冬季节来的时候也就是女性月经期来的时候，增生的枝叶会随之落掉也就是女性增生的乳房会随之复旧，当树上的枝叶没有完全落掉的时候也就是女性乳房复旧不全的时候，就开始出现问题了，也就是开始病理性增生（囊性增生）了。 2、乳腺增生的原因是什么? 女性的乳房属于性器官因此受到性激素的调控:(1)各种原因导致的雌、孕激素比例失调,使乳腺实质增生过度和复旧不全;(2)部分乳腺区域对激素的敏感性不同，导致乳腺增生复旧不一致而结构紊乱。常见的原因有①内衣穿着不当是引发乳腺增生的主要原因之一。穿得太紧会勒着胸部，导致乳房内的淋巴以及血液循环不好。所以女性在选择内衣的时候要尽量选择纯棉内衣、透气性好的，其次，晚上睡觉的时候不要穿着内衣睡觉。②情绪波动太大、夫妻关系不合时，血液及淋巴循环会受影响，导致内分泌失调，从而造成乳腺增生。现在的生活压力这么大，很多时候女人不得不上得厅堂，下得厨房。各种负面情绪也就容易找上门来。所以身为女人除了要八面玲珑，还得学会对自己好，合理的调节自己的情绪以及正确的调节婚姻关系。③使用含有雌性激素过高的保健品，现在的人都爱养生，尤其女性更为热爱，为了追求年轻貌美，肤白如脂，许多保健品里、化妆品里都含有很高的雌性激素量。很多人以为使用保健品是养生的捷径，然而并不是如此，健康和成功一样，没有捷径，只有血和汗水的付出才能得到。女性朋友在选择保健品时一定要慎重选之。④饮食习惯不健康，随着生活质量越来越好，大家在饮食上就越来越挑剔。很多女性朋友特别喜欢一些高油、高脂肪的食物，这样会增加体内的雌激素的生成。 3、乳腺增生有哪些症状? 突出的表现是乳房胀痛和乳房结块,这些结块可发现于一侧或双侧乳腺，有时呈弥慢性增厚,可局限于乳腺的一个区域,也可分散于整个乳腺。结块呈颗粒状、结节状或片状,少数病人可有乳头清凉的或者淡黄色多个孔的溢液。因为对乳腺癌的恐惧和对乳腺增生的不了解,在门诊上经常会遇到那种因乳房疼痛而心情焦灼的患者，一见面就问医生自己是不是得癌啦。立即就诊,这本身并不是坏事,因为对自己健康的重视，会减少得癌的机会。但是我要告诉大家一点,乳腺疼痛与癌症是不划等号的。 4.乳腺增生会不会癌变? 乳腺增生通常不会癌变,只有在病理切片上发现的那种乳腺导管上皮细胞重度不典型增生时,才有可能发生癌变,几率不超过2-4%,经常发现乳癌与不典型增生同时存在的情况。因此对于具有乳腺癌高危因素的患者应定期到乳腺专科门诊复查。 5.乳腺增生有哪些类型，我们如何知道自己患的是哪一种类型呢？ 乳腺增生性疾病包括乳腺单纯性增生症和乳腺囊性增生两种，前者又称乳痛症。前者属于生理变化的范围，而后者属于病理性变化，并有癌前病变之的风险。具体自己患有的属于那种类型，可以根据年龄粗略的判断下，青年女性的增生基本是单纯性增生，中年女性的增生一般以囊性增生常见，老年人囊性增生的发病率会明显下降。具体的确诊需要医生来根据他的专业知识和技能来综合的判断。 6、乳腺增生该注意些什么? 第一，注意调整好心态，不要熬夜。 好的心态可以预防多种疾病，并且有助于疾病的治疗，紧张压抑的情绪会影响到身体健康，并且也会影响到工作效率，预防乳腺增生需要及时宣泄不良情绪，保持和谐的夫妻关系，平时可以多参加一些户外以及娱乐活动，避免熬夜引起内分泌的紊乱。 第二，少吃煎炸类的食物。 殊不知，现在的许许多多的病是吃出来的，乳腺增生也不例外。乳腺增生的患者平时要少吃鱼虾等海鲜，最好少吃煎炸类的食物，同时也要控制脂肪的摄入量，不能吃太过于油腻的食物，否则会增加乳腺增生的发病几率，关于如何饮食可以参见《中国居民平衡膳食宝塔》来合理的搭配饮食。 第三，不要穿太紧的内衣。 女性朋友应该要选择棉质透气性好的内衣，最好不要穿化纤制品内衣，做好乳房的保健工作，并且要勤换内衣裤，这样可以保持透气性以及舒适性，可以有效保护乳房健康，能够降低患乳腺疾病的风险。 第四、少食辛辣刺激性食物。 乳腺增生饮食要忌食辛辣刺激性调味品或食品，如姜、蒜、辣椒、韭菜、花椒，避免刺激饮食加重乳腺增生病情。 第五、少喝咖啡。 研究显示，咖啡、可可、巧克力，这类食品中含有大量的黄嘌呤，会促使乳腺增生，因此，女士们应少吃这类食品，饮酒也被以为是乳腺病的大敌。 7.乳腺增生该如何治疗？ 根据两种类型采用不用的治疗方法 （一）普通型乳腺增生（生理性） 可以在结婚，生育乳后症状明显改善或消失：因此，只需消除恐癌心理，坚持上面提到的注意事项，可不治自愈。对于疼痛明显得患者，我们可采用中西医治疗。 1.中医治疗 青年女性，一侧或两侧乳房出现肿块和疼痛，并随月经周期变化，同时伴经前期心烦易怒，胸闷、嗳气、两助胀痛者，可用逍遥散合四物加减：柴胡9g，香附9g，八月扎12g，青皮、陈皮各6g，当归12g，自芍12g，川芎9g，桔叶络各4.5g，益母草30g，生甘草3g。 ⑵中年已婚妇女，以乳房肿块为主症，疼辅稍轻，并且月经周期变化小：伴随月经不调，耳鸣目眩、神疲乏力，可用二仙汤合四物汤加减：仙蒂9g，仙灵脾9g，软柴胡9g，当归12g熟地黄12g，锁阳12g，鹿角9g，巴戟天9g，香附9g，青虎6g。 2.西医治疗 (1)己烯雌酚：第1个月经期间，每周口服2次，每次1毫克连服3周；第2个月经期间，每周服药1次，每次1毫克；第3个月经期间仅服药1次1毫克。 ⑵孕酮：月经前两周每周两次，每次5毫克，总量为20~40毫克。 ⑶睾酮：月经后10天开始用药，每日5~15毫克，月经来潮时停药，每个月经周期不超过100毫克。 ⑷溴隐亭：多巴受体激活剂作用于垂体催乳细胞上的多巴胺受体，抑制催乳素的合成与释放，每天5毫克疗程三个月。 ⑸他莫昔芬：雌激素拮抗剂，月经干净后第5天口服，每天2次，每次10毫克，连用15天停药，保持月经来潮后重复该药治疗，效果好，副作用小，是目前治疗乳痛症的一个常用的方法。 （二）囊性乳腺增生（病理性） 乳腺囊性增生的恶变率达3%~4%，有人认为该病可以发生癌变，属于癌前期病变，所以应该谨慎处理。 ⑴乳腺囊性增生应行外科手术，手术的目的是明确诊断，避免癌的漏诊和延误诊断，手术可以选择麦默通微创切除病灶活检或者普通手术活检。 ⑵内分泌治疗：对随月经周期而出现的乳房一侧或双侧疼痛性肿块类，若长期药物治疗无效，可在肿块明显部位做切除病理检查，如无不典型增生者行药物治疗观察，因乳腺囊性增生的发病机制与乳腺癌的发生有同源性，故应用抗雌激素药物进行治疗。研究显示他莫昔芬对乳腺囊性增生症治疗的有效率为80%~96%，但是由于他莫昔芬对子宫内膜的影响，很多医生和患者很有顾虑，因此鉴于托瑞米芬的安全性高于他莫昔芬，而抗雌激素的机制与其相同，因此可用托瑞米芬治疗乳腺囊性增生症一年左右。 说了这么多，可能您还是有些地方不明确，欢迎留言咨询！祝您身体健康！

很多的患者在办理住院的时候一头蒙，不知道咱们这边的流程，耽误了很多时间，影响了就医的体验，在这里我个人（谨代表个人）梳理了一下我们乳腺一科的住院以及治疗流程供您参考（如果与实际情况不一样请以实际情况为准）。 1.带着入院前24小时内的我们医院的核酸检测报告，挂普通号或者专家号（门诊楼一楼到三楼的自助机上都可以挂号）。 2.将您的挂号条的门诊号告知您的主治医生（可以电话或者微信拍照片的形式告知您的医生）。 3.带着您的身份证、医保卡、住院押金（可以现金、银联卡、支付宝以及微信的方式缴纳，住院押金多退少补）到二楼住院处去办理。 4.带着在二楼住院处的手续，到十楼乳腺一科护士站报道，安排床位。 5.您的主管医生会找您仔细的询问病情，记录，并给您开具相关的检查。这时，如果时间来的及您可以到护士站打印您的检查指引单（或者护士送到您的床头）去做相关的检查，如果不能做的可以第二天继续做，或者按照预约的时间做。 6.一般入院后的第二天早上查空腹血，做腹部B超。 7.等相关检查做完的时候医生会告知您的后续治疗以及相关的注意事项。 再后续的事情您慢慢就熟悉了。 祝您治疗顺利，早日恢复健康。如果有什么疑问敬请给我留言。

很多的研究表明,生活方式可影响乳腺癌患者的预后。乳腺癌患者的膳食营养状况、体脂量变化、体力活动状况及吸烟饮酒等个人生活方式可影响乳腺癌患者的转移、复发和死亡率。乳腺癌患者要想获得良好的预后,不仅需要长期正规的医疗和康复服务,而且需要健康的日常生活。我们中国的“三分治，七分养”这句俗语说的很有道理，现代的西医也在不断的证实着我们这句古老的话。 1.保持健康的体脂率 体脂率是指人体内脂肪重量在人体总体重中所占的比例，它反映人体内脂肪含量的多少。咱们乳腺癌患者在治疗结束后,应尽量使体脂率恢复到正常范围。大家可以按照下面图中的公式进行计算: 目前，我们认为20%～25%为体脂量的正常标准。对于已经超重的患者,建议咱们降低膳食的能量和并进行个体化的运动减肥。对于积极抗肿瘤治疗之后处于营养不良或体脂量过轻的患者,我们建议制订和实施营养改善计划（具体如何改善，我会在后面的文章中细讲）;并进行一定量的体力活动来改善身体机能和增加体脂量,但应避免高强度剧烈运动。 2.合理的营养与运动 按照"中国居民平衡膳食宝塔"选择食物,安排一日三餐的食物量。 我们建议您多摄入水果、蔬菜、全谷类食物、禽肉和鱼的膳食,减少精制谷物、红肉和加工肉、甜点、高脂奶类制品和油炸薯类的食物摄入。 乳腺癌的患者在诊断后应避免静坐发呆。我们可以进行一些适当强度的有氧运动以及力量性的训练(大肌群抗阻运动)每周至少2次。每次锻炼以10min为一个间隔,最好每天都锻炼。对于超过65周岁的老年人也应尽量按照以上方式进行锻炼,如果患有使活动受限的疾病,应根据医生的指导适当调整运动时间与运动强度,但应避免长时间处于不运动状态。 3.对吸烟饮酒、保健食品和膳食补充剂建议 乳腺癌患者禁止吸烟,避免被动吸烟,不饮酒（葡萄酒可适量）。对于亲戚朋友送的保健品以及各种推销商推荐的保健品我们应该如何选择呢？我们建议:(1)尽量从普通的饮食中获取必要的营养。(2)在临床(血浆维生素 D 浓度低、维生素B12、叶酸等缺乏)或生化指标(如骨密度低，低钙血症)提示缺乏时,才需要考虑在医生的指导下服用相应的营养素补充剂。(3)经您的主治医生或营养师评估,当患者无法从食物中摄取足够的营养素,摄入持续下降到只有推荐量的2/3时,可以考虑服用营养素补充剂。 这是一个整体的指导原则，具体的一些食物我会在后续的文章中讲到。如，乳腺癌的患者应该不要吃那些极寒之物:螃蟹?。 如果您有这一方面的问题，欢迎咨询！

我乳房上长了个肿块，乳腺报告是纤维腺瘤，有的医生建议我手术，有的医生建议我先观察，我到底该如何选择呢？咱们详细谈一谈这个问题吧！ 纤维腺瘤并不是一发现就要手术,有一部分(2厘米以下)稳定的乳腺纤维瘤,我们也是可以观察的,一般建议每6个月复查一次;偏大一些(2厘米以上)的建议3个月到医院复查一次。 建议患者尽早手术的有以下种情况 1、短时间内长大:如果平时自己摸到或者在复查中发现肿瘤生长得比较快,如:半年内肿瘤直径超过了20%。 2、备孕的少发肿瘤患者:我们建议备孕的患者尽早把较大的纤维瘤切除,因为在怀孕期间,妈妈体内的激素水平较高，容易刺激某些纤维腺瘤的生长。但是也不能一概而论，但是对于一些多发的，较小的肿瘤，还是可以观察的，如果在孕期长大，可以随时做个小手术切除。当然也可能在哺乳期长大，这种没有在妊娠期长大而在哺乳期长大的几率很低。 3、有乳腺癌家族史的患者:如母亲或者姐妹有人得过乳腺癌。 4、从事高危职业的患者:比如经常接触射线、化学物质等。 5、影像学检查提示有恶性可能:比如肿瘤周围有粗大的血流信号,边界不是很清楚,不太规则的情况。这时我们建议患者不要再观察了,尽早手术。 手术方式该如何选择呢？ 我们这里分有传统和微创两种方式。 传统的手术方式，也就是开刀，目前也一直在做，他有以下优势:①较大的肿瘤能够比较完整地切除;②能够在直视的情况下直接的止血，切除;③费用较低，并且使用美容皮内缝合后的疤痕一般也不明显。 微创手术优势:1.不留疤,可满足了大多数女性对美的需求。2.容易切除微小肿瘤。在超声引导下的微创手术,可以发现1厘米以下的小肿瘤。而开刀手术可能会为了寻找肿瘤而切除很大的腺体组织。③青岛的乳房肿块麦默通微创治疗已经纳入医保。 但是我不推荐那些打算以后有哺乳要求的女性患者，尤其是肿块在乳头周围的那种做微创，因为虽然微创不留疤痕，但是内部的结构破坏较大，切断一些乳导管后可能会影响以后的哺乳。 如果您有这方面的疑惑或者需要咨询，请给我留言。我会尽力解答您的疑惑。

说起三阴性乳腺癌，很多患者都会头皮发麻，脸色骤变，内心焦灼。经常会问自己：我怎么会得乳腺癌呢？而且还得了乳腺癌当中最不好治疗的类型！实在是紧张的寝食难安，有些心理承受力差的会吓出了抑郁症。那么什么是三阴性乳腺癌呢？三阴性乳腺癌真的就那么可怕吗？得了三阴性乳腺癌我还能活多久呢？我该怎么样治疗呢？我治疗起来也那么痛苦，我放弃治疗行不行呢？这些问题是患者经常问的，下面咱么就一起探究一下这些个问题。什么是三阴性乳腺癌呢？乳腺癌的患者一般会术前穿刺活检取病理或者做术后病理检查，在病理检查报告上会出现免疫组织化学检查这一项，其中：雌激素受体( EＲ) 、孕激素受体( PＲ) 及人表皮生长因子受体 2( HEＲ2) 都是阴性的乳腺癌。三阴性乳腺癌真的就那么可怕吗？三阴性乳腺癌与其他类型的乳腺癌相比确实是复发率和死亡率较高，尽管三阴性乳腺癌对化疗具有一定的敏感性，然而经过常规化疗治疗后预后仍较其他类型的差。况且目前尚无明确的内分泌及靶向治疗方案。但是并不是所有的三阴性乳腺癌都那么可怕，我们统计过我们中心前10年所有的2106例三阴性乳腺癌患者的预后情况，发现我们中心总的三阴性乳腺癌患者的五年生存率为83.5%，十年的生存率为77.8%，大部分死亡的患者都是在前3年内，过了3年以后的死亡率会明显的降低。因此看我们近些年三阴性乳腺癌患者的预后还是比较乐观的。尤其那些早于II期的三阴性乳腺癌患者，10年生存率达到95%以上。即使有些是偏晚期的，也不要灰心，我们也统计过，这一部分人只要安心治疗，正规治疗后，生存十年以上的也大有人在。因此，患有三阴性乳腺癌的患者要充满信心，配合医生的正规治疗，治愈的希望还是很大的。得了三阴性乳腺癌我该怎么样治疗呢？对于没有远处内脏转移的患者，我们首选手术啊！请记住：对所有的肿瘤（包括良性的还有恶性的），目前只要是能手术切除的尽量切除，手术切除会直接将肿瘤的老巢给端掉，免得肿瘤细胞从瘤体上到处播散，也免的留下肿瘤细胞后造成局部的复发。那么有些患者会问，那么我切除了会不会就不在复发了也不在出现转移了呢？那也不是，但是可以明显的降低复发和转移的几率。再配合上其他的治疗，比如化疗，内分泌治疗，靶向治疗，放疗等，一组组合拳下来后，就离着治愈的希望愈来愈近了。我治疗起来也那么痛苦，我放弃治疗行不行呢？正规的治疗方案都是通过前一辈的医学家们不断总结出来的，而且每个正规治疗的方案都是有严格的大数据的统计支持的，所以对正规的治疗方案不要存什么疑虑。通过我10多年的临床观察，患者治疗的痛苦来自于以下几个方面：（1）.对手术疼痛的恐惧。 很多的患者是人生中第一次来医院，还有很多患者在此前都没有吃过什么药，也没有生过任何病，身体一直好好的，突然听说要做手术，心里那个真是怕呀！其实最终证明，现在手术本身真不怎么疼，乳腺的手术后都没有吃止痛药的。有些心大的患者说，还不如来大姨妈的时候的肚子疼呢！（2）对化疗副作用的担心。大家通过看电视、网上查询以及很多身边的朋友都说，化疗是真痛苦呢！尤其是那个呕吐，呕的人滴水不进、全身乏力、见了什么吃的都想吐。还有化疗会掉头发、杀白细胞、关节疼痛、肝功异常、肾功能异常、心脏毒性等等，跟满清十大酷刑差不多。其实啊，现在经过化疗的全程管理后，我们会对所使用的化疗方案进行总体的评估，有些方案呕吐轻，那么我们就但用一种止吐药，有些呕吐厉害的化疗方案我们连用3种止吐药物来减轻患者的呕吐，让患者达到轻微的恶心。至于掉头发的问题，当患者问我的时候我说有些患者会掉头发，有些患者不会，有些方案会有些方案不会，即使掉光了头发，我们的头发还有重新长出来的，而且长出来的头发都免得去烫头了，我也经常打这么一个比方，在第一次喝酒之前谁也不知道谁喝酒会脸红，只有喝了知道。针对化疗后白细胞低现在也有预防的药物了，其他的毒性反应也都会在医生的监视之中的。为了更好的跟医生沟通自己的病情，尤其是化疗结束后或者手术后能随时联系上自己的住院医生，可以跟您的主管医生要个联系方式。我都会将自己的微信告诉患者，随时有问题随时沟通解决。（3）.对预后的担心。现在乳腺癌的发病率愈来愈高，在女性肿瘤的发病率中早已超过了宫颈癌，上升到了第一位。但是乳腺癌的死亡率在逐年下降。我们统计过我们中心近十年总体乳腺的十年生存率在95%以上，这么高的生存率，还有什么好担心的呢？.........................我先说到这里，等下次有空的时候我会继续码字，跟大家交流。大家有什么问题可以给我留言或者电话联系，我会尽自己所能解答您的疑问，并切切实实的帮助到您。祝您风雨过后一切安好！

海鲜、烧烤和啤酒是夏天的完美搭配。去一些沿海美丽城市，如我们的大青岛，赴一场海鲜啤酒盛宴，那简直是人生中非常惬意的一件事情。青岛的当地居民基本上天天与海鲜为伴，每天饭桌上少不了噶啦、海鱼、蛎虾，到了吃螃蟹的季节那更少不了每天来一个黄满膏肥的大螃蟹，生活如此美好。但是得了乳腺癌的患者能否也像以前一样肆无忌惮的享用螃蟹的美味呢？在这里我举两个临床当中遇到的例子：一位56岁的女性患者，来住院的时候右乳癌肿约“鸡蛋”大小了（5X8cm），适合先化疗缩小肿块后再手术。化疗了两个疗程的时候肿块缩小到了“红枣”（2X3cm）了 ，我们对这个化疗效果非常满意，本来打算打完第三个化疗后就可以手术了。当第三个化疗结束，打算来医院手术的时候，我们查体发现患者的肿块再度增大了，变成了“核桃”（3X4cm）了，本来是期望变成“花生米”（1X2cm）的。事与愿违，仔细的查找原因，将各种可能的原因一一排除。后来了解到，第三个周期化疗后与以前唯一不同之处就是到了吃螃蟹的季节，患者每天都吃一个螃蟹，连着吃了有10个。我们高度怀疑还是“螃蟹”在作祟，告诉患者不要再吃了。又打了两个周期的化疗后患者的癌肿一直在缩小，最后缩小到“花生米”大小的时候，就选择手术了。在这个个案身上，没有别的理由不怀疑“螃蟹”就是导致癌肿生长、增大的元凶。另一位是60岁的乳癌术后，刀口恢复良好，出院回家了。谁知回家后第二天晚上就出现了手术区域的红肿、疼痛，以及全身的高热，最高体温达到39℃。再次来院，我觉得很是诧异，怎么在回复良好的情况下，能在如此短的时间里感染的这么严重？除了给他抗生素治疗之外，我自己询问了患者很多问题。这次问题的焦点又是“螃蟹”！吃个一个大螃蟹后一天，恢复好的刀口竟会发炎！这些年遇到了这两次事件之后，我一般都会提醒自己的病人，注意在生病期间不要再为了过嘴瘾去吃螃蟹了，从此以后再也没有发生类似的事情。后来在上网的时候也浏览到关于螃蟹的一些报道。我们现在癌症的英文单词是cancer,其实cancer这个单词来源于古希腊。古希腊医师希波克拉底（公元前 460～370）曾用‘carcinos’和‘carcinoma’来描述肿瘤。在希腊语中，这两个词都有‘螃蟹’的意思。约 300 多年后，古罗马医师塞尔苏斯（公元前 28～50）将这个希腊语翻译成‘cancer’——拉丁语中的“螃蟹”。总之目前螃蟹与癌症还是有很多的关联。至于我上面的两个例子是偶然现象呢，还是真的螃蟹可以促进癌肿的生长以及感染的发展，现在的研究并不多。因为西方国家吃螃蟹的没有那么多人所以没有这方面的报道。我么中国人，基本上人人是中医，知道怎么样中医养生、术前术后以及生病的时候不吃“发物”。到底螃蟹对病人有没有影响，什么样的人适合吃螃蟹，什么样的人不能吃？我们后续还会进行关注和研究，希望能找到问题的答案，给乳癌患者的饮食提供切实、科学的指导。

背景：三阴性乳腺癌（三阴性乳腺癌）约占所有乳腺癌的10-20%，表现为激素受体和人表皮生长因子受体HER-2/neu表达缺失，预后差，无法使用靶向治疗，并且临床治疗效果较差。在同一肿瘤内的肿瘤异质性是造成这种困难的主要原因。基于对不同类型的新型抗肿瘤生物药物的推出，人们已经为三阴性乳腺癌基因的分类做了很多努力，其发生过程中的几个癌基因和抑癌基因已被确定。研究领域：本文综述了三阴性乳腺癌分子的改变，这些改变可能促进未来新的靶向治疗的产生，而目的是以最有效的方式治疗这种疾病。专家意见：在此背景下，一些激素受体，如G-蛋白受体30和雄激素受体可能是一个值得研究的领域；此外，血管生成，不仅表现为经典的VEGF/VEGFR关系，而且还包括其他分子，如信号回缩素、成纤维细胞生长因子和肝素结合样表皮生长因子，这是一种有望取得新进展的机制。从这个角度来看，基因治疗是一种可能显示前景的技术。基因转移可以纠正癌细胞的异常遗传功能。1. 大体介绍三阴性乳腺癌占侵袭性乳腺癌的10%-20%，其定义是缺乏雌激素(ER)和孕酮受体(PR)的表达，同时缺乏人表皮生长因子受体-2的过度表达或基因扩增，从而失去了许多治疗选择，例如激素治疗或使用单克隆抗体或酪氨酸激酶抑制剂(Tkis)进行个体化的治疗。与其他亚型的妇女相比，三阴性乳腺癌患者的预后明显差。三阴性乳腺癌患者较高的复发率和死亡率，部分原因可能是转移途径不同。目前的理论认为三阴性乳腺癌似乎比非三阴性乳腺癌更少地传播到腋窝淋巴结和骨骼，其首要的是血源转移途径，主要转移到脑、肺和肝脏。从基因表达谱分析来看，三阴性乳腺癌是一种异质性疾病，仅与所谓的基底样乳腺癌有部分重叠。最近，莱曼等人分析了21例乳腺癌患者的基因表达谱，鉴定了6种不同的三阴性乳腺癌亚型：BL-BCs(BL和BL 2)、一种免疫调节因子、一种间充质(M)、一间充质干细胞样(Msl)和一种腔内雄激素受体(Lar)亚型。BL1和BL2显示细胞周期的高表达和DNA反应基因损伤，而m和msl则富含上皮间充质转换(EMT)基因。LAR亚型的特征是雄激素受体(Ar)信号转导相关基因的高表达。技术的进步是理解乳腺癌细胞和分子致癌机制的基础。通过对3000多个肿瘤的整个外显子进行全基因组测序，数百种致癌突变已经被发现，用这种方法，可为未来的靶向治疗带来希望。因此有必要确定哪些特定的分子改变，这可以成为未来个体化治疗的靶点。本文的目的是对三阴性乳腺癌中潜在的分子治疗靶点(TTS)的最新研究进展进行综述。2.潜在分子治疗靶点（TTS）理解三阴性乳腺癌发生的分子机制、进展及预后，是制定有效的治疗策略的前提，通过对致癌信号通路基因组和蛋白质组的分析，发现了不同的三阴性乳腺癌分子亚型。个性化癌症治疗方案的发展将特别针对肿瘤的生长和生存。因此，根据基因图谱确定和使用合适的药物将改善临床预后，并降低毒性。我们预计，识别新的癌症靶点将有助于进一步了解癌症异质性和完善个性化治疗策略。下面我们来分析三阴性乳腺癌中可能存在TTS的主要分子。2.1激素受体众所周知，ERs（雌激素受体）在乳腺癌等与ER相关的癌症的发生和发展中起着重要的作用。目前已知有三种形式的ER：ERα，ERβ和g-蛋白偶联受体(Gpcr)在大量正常组织和乳腺癌组织中共同表达。前两种是经典的类固醇受体，定位于胞浆和/或细胞核，在经典的基因组水平上介导它们的主要作用。然而，近年来，大量的报道都描述了膜相关的ERs（雌激素受体），或者类似于或不同于经典的核ERs（雌激素受体），例如gpcr。ERs（雌激素受体）主要通过与靶基因启动子区的ER反应元件(ERresponsefactor，ERs)结合，作为配体依赖的转录因子发挥作用，然后再招募额外的转录辅助调节因子对目标蛋白进行调控，实施ER的生物学作用，它被称为经典的基因组信号通路，通常需要数小时至几天才能对细胞产生影响。实际上，在这样的时间范围内发生了许多ER反应，在几秒钟到几分钟内，对ER的刺激有一些快速的生化反应，例如细胞内游离钙的增加和多种胞内激酶的激活，包括MAPK，PI3K，蛋白激酶a，蛋白激酶c等，这些快速事件被认为是ER的非基因组效应。有证据表明，与膜结合受体介导的效应相关的这些快速事件与ERs（雌激素受体）有关。最近的研究证实，这些快速效应是由一种新的跨膜受体grr，特别是gr 30，也称为g蛋白偶联ERr介导的。gPR 30也被报道介导了ERr的基因组信号通路。总之，ERα似乎对ER依赖的增长起作用，并且影响内分泌治疗反应和ERα阳性乳腺癌的预后。ERβ似乎似乎是对抗ERα的效应。然而，一些数据表明ERβ从单独表达的时候开始与ERα共同表达时，它的功能会有所不同。乳腺癌患者的ER状态传统上是由ERα存在或缺失来定义的。三阴性乳腺癌患者ER阴性状态通常是指ERα阴性，但对ERβ不一定是阴性。事实上，有几项研究已报告了ERβ在ERα阴性和三阴性乳腺癌患者中的表达。此外，雄激素簇是一种特殊的乳腺癌，它同ER+ PgR+ 乳腺癌的表达方式有些相似。抗雄激素治疗是1970年代治疗乳腺癌的可行的方法之一，因此雄激素的存在由来已久，即使它的临床应用已经被放弃，但实验研究继续显示AR是乳腺癌最常见的核激素受体（HRS）。2.1.1 ERβ在美国，每年大约有10000名妇女被诊断为ERα阴性/ERβ阳性乳腺癌。此外，也有证据表明ERβ在三阴性乳腺癌中也有表达。此外，野生型(Wt)ERβ(ERβ1)与四种ERβ变异体(即ERΒ 2至ERβ5)共存，这使得阐明它们在ER癌变中的生理作用和参与变得复杂。由于这些变异使得有关ERβ预后存在相互矛盾的证据。在较大肿瘤(> 20 mm, T2 and T3)中ERβ1和ERβ5 mRNA水平较低。另外，ERβ5mRNA的高表达与低侵袭性指标有关，提示在ER依赖的乳腺癌中，ERβ5mRNA的表达降低，可能是局部肿瘤生长失控的原因之一。Shaaban等发现核ERβ2和ERβ5与总体生存率(Os)和无病生存率(Dfs)均显著相关，而与ERβ1无相关性，ERΒ 2还可以预测内分泌治疗的反应，并与ERα、PR、Ar、BRCA 1呈正相关。另外，ERβ2和ERβ联合表达的肿瘤有较好的OS和DFS。然而，细胞质内ERβ2的表达预示着较差的OS和结果。重要的是，ERβ1阳性与ERα-/PR-或三阴性(三阴性)患者相对较好的生存率显著相关。在此基础上，ERβ可能在ERr信号转导和三阴性乳腺癌的发病机制中起一定作用，然而在不同的研究中，关于ERβ状态和ERβ异构体在ERα阴性和三阴性乳腺癌临床病理学特征的数据是不一致的，需进一步的研究使用ERβ选择性激动剂和ERβ特异性的小发夹RNA来确定每种ERβ亚型的精确作用及其亚细胞定位。因此，这些途径的改变可能更好的揭示三阴性乳腺癌的发病机制。2.1.2 G蛋白偶联受体30已经证明GPR30通过MAPK信号传导途径促进ER相关肿瘤的进展，并且通过腺苷酸环化酶的GPR30依赖性信号传导，在第二阶段gPR 30依赖于腺苷酸环化酶的信号，导致ERk激活随时间的推移而减弱。尤其是gPR 30可能在细胞生长的调控中起着重要的作用，包括细胞增殖和凋亡。当经典的ERs（雌激素受体）不存在或被阻断时，gPR 30所介导的效应将被保持。此外，gPR30还参与了耐药性，这种耐药性在癌症治疗中经常发生。所有这些新发现强烈暗示gPR30可能是ER相关肿瘤的重要治疗靶点。同时阻断gr 30和经典的ERs（雌激素受体）可能是治疗ER相关肿瘤的更好策略。有趣的是，ER拮抗剂/选择性ER调节剂(如他莫昔芬和ici182，780)也与先前的功能研究一致，表明这些化合物是gPR30的激动剂。这些重要的发现为ER相关癌症的进展提供了新的可能机制，并为抗ER治疗提供了新的潜在的治疗靶点。gr 30和经典ERs（雌激素受体）的拮抗剂可能有助于获得更好的治疗效果。目前还不清楚gPR30在ER相关癌症治疗中的作用机制，目前也没有药物专门阻断gr 30作用的药物。明确gPR30对三阴性乳腺癌的发展以及gPR30是否对这些癌症的抗ER治疗是否存在作用是很重要的。2.1.3雄激素受体最近的研究表明，10-35%的三阴性乳腺癌呈现雄激素阳性基因表达谱；这些三阴性乳腺癌通常是高分泌乳腺癌。Moinfar等阐述了组织病理学分级与性激素受体表达呈负相关。AR在导管原位癌中的表达从95%下降到76%，在浸润性癌中的表达从88%下降到47%，而ER在导管原位癌中的表达从100%下降到8%，在浸润性癌中下降到9.5%。在此基础上，一些试验正在研究雄激素抑制在三阴性乳腺癌中的应用。2.2癌基因它们来自于原癌基因，通常参与细胞的生长，原癌基因通过功能增益(Gof)突变而成为癌基因。一些癌基因参与三阴性乳腺癌癌变，可能是潜在的治疗靶点。2.2.1表皮生长因子受体三阴性乳腺癌通常是BL-BC，表达基础标记物和EGFR。在一项组织芯片研究中，54%的基底细胞角蛋白阳性组织表达EGFR。EGFR的表达也与生存不良有关，与淋巴结状态和大小无关。EGFR的活化受多种配体的调节，如TGF-a、两聚调节素、表皮生长因子、β-细胞蛋白、表观调节素和肝素结合-表皮生长因子(Hb)-EGF等。与高表达HER 2的hER 2阳性细胞株相比，三阴性乳腺癌细胞株中检测到较高水平的EGFR，但EGFR在HER 2阳性细胞株的表达水平较低。不同的研究数据证实了EGFR在三阴性乳腺癌的过度表达，为单用或联合化疗治疗三阴性乳腺癌提供了研究理论依据。2.2.2崩解素和金属蛋白酶蛋白酶a、崩解素和金属蛋白酶(Adam)-10和adam-17催化EGFR配体的释放；尤其，adam-17作用于TGF-a，双向调节因子，表观调节素和HB-EGF，而ADAM-10负责EGF和β细胞素的释放。检测adam-17作为三阴性乳腺癌治疗靶点的原因是基于这种蛋白酶释放大多数激活EGFR的配体的能力。BL-乳腺癌/三阴性乳腺癌提取物中adam-17的含量高于非三阴性乳腺癌，为治疗三阴性乳腺癌开辟了一条新的途径。ADAM-17也显示出释放中性粒调节蛋白、是HER3和HER4的配体；特别是，越来越多的证据表明，HER3参与了乳腺癌的发生。此外，除了释放几种EGFR/HER的配体外，adam-17还被证明了能激活Notch，并释放在恶性转化中起着关键作用三阴性F-a。2.2.3肉瘤癌基因肉瘤原癌基因(Src)是一种参与控制细胞增殖、分化、迁移、血管生成和存活等多种生物学功能的原癌基因。在Tryfonopoulos研究中，在三阴性乳腺癌样品中，细胞质和膜src检测到的频率较高，特别是在活性膜形式src中。elsbERgER等人认为，磷酸化酪氨酸419的活化以及src激酶的膜染色与疾病特异性存活时间缩短、分级增加、肿瘤大小、ER阴性和HER2阳性有关。膜性src的频率越高，说明三阴性乳腺癌中活性src水平越高。因此，src可能是治疗该亚型乳腺癌的潜在靶点。2.2.4 PI3K通路PI3K是由一个催化(P 110)亚基和调节(P85)亚基组成的杂二聚体蛋白，这两个亚基是磷酸化3-羟基磷酸肌醇类脂激酶家族的一部分，参与细胞的增殖、存活和迁移。PI3K与抑癌磷酸酶和张力素(PTEN)和INPP4B有对抗作用，PIK3ca是激酶的编码基因，在包括乳腺癌在内的不同类型的癌症中发生突变。PIK3CA基因突变也是乳腺肿瘤PTEN缺失的相互排斥因素。PI3K下游有AKT和磷酸肌醇依赖激酶-1；已知三种AKT亚型(AKT-1，-2，-3)。akt-1似乎参与了ER阳性乳腺癌，而aKT-3在ER阴性乳腺癌中占主导地位。AKT对下游分子，如哺乳动物的雷帕霉素靶标(MTOR)有影响。PIK3CA的突变是乳腺癌中最常见的突变之一，和TP 53一样，在PI3K通路中超过10%；最具代表性的突变是PTEN的缺失/突变，如前面所说的，INPP4B缺失，PIK3CA(PI3K的p 110催化亚基的基因)的扩增/突变，以及激活涉及基因MAGI 3(PTEN活性所需的一种支架蛋白)和AKT 3的易位。此外，pten和pi3k在三阴性乳腺癌的m型和lar亚型中似乎更频繁地发生突变。2.2.5 c-kitc-kit是一种原癌基因，位于4q12，其产物是一种跨膜受体酪氨酸激酶（RTK），对胃肠道间质瘤（GIST）小细胞肺癌和乳腺癌的发展起作用。对乳腺癌的预测作用尚不清楚：Nielsen等人认为c-kit的表达与预后呈正相关，Tsutsui等人认为c-kit的表达与预后呈负相关。Kashiwagi等人发现在BL-乳腺癌、年轻患者、淋巴结转移、淋巴管浸润或浸润性导管癌中c-kit的表达是阳性的。2.2.6高迁移率群A1高迁移率群A1(Hmga 1)是胚胎干细胞(Scs)、成体干细胞(Scs)和难治性或高分化/低分化肿瘤中的一个关键因素。它编码hmga1a和hmga1b染色质重构蛋白。这些蛋白异构体与染色质丰富的腺苷胸腺嘧啶区结合，通过改变染色质结构和促进转录因子复合物的形成来调节基因的表达。HMGA 1可能参与低分化肿瘤细胞的转化和三阴性乳腺癌的转化。此外，沉默HMGA1诱导了高度增殖、侵入性的M样乳腺癌细胞对分化的、缓慢生长的上皮样细胞的显著的重编程。三阴性乳腺癌细胞可能高度依赖于hmga 1和相关的通路来实现其致癌性。事实上，麻省理工学院的一项研究发现hmga 1是在三阴性乳腺癌中富集的一种关键转录因子。先前使用反义或优势阴性方法对三阴性乳腺癌细胞进行的研究也表明hmga 1抑制抑制了非锚定细胞的生长或集落形成。阻断HMGA 1功能阻止诱导多能SCS的产生，最近的研究发现肿瘤的进展和EMT涉及在SCS中重要的转录网络。沉默HMGA 1可使肿瘤引发剂和肿瘤干细胞(CSCs)消失，提示在乳腺癌治疗中靶向HMGA 1可能对csc人群产生重要影响。2.2.7 AURORA-AAur-a(又称stk 15，btak和极光2)是有丝分裂丝氨酸/苏氨酸极光激酶家族的成员，在准确计时有丝分裂和维持双极纺锤体方面至关重要。在乳腺癌中，发现ara的表达在蛋白质和mrna水平上是提高的。此外，ar-a的高表达，而不是-b的表达，预示着乳腺癌的存活率下降。Au-a的过度表达促进细胞迁移，并通过去磷酸化和激活cofilin促进乳腺癌转移。有证据表明，癌旁细胞中高度表达的aur-a与恶性肿瘤的病理特征呈正相关，并可预测不良反应和无进展生存期(PFS)。Aur-α高表达与初始临床阶段、Ki-67、三阴性乳腺癌患者的复发率呈正相关。ki-67高表达的患者与Aur-A高度表达的患者有相似的os和pfs，提示ar-a和ki-67在三阴性乳腺癌中具有相似的不良预后因素。在此基础上，即使潜在的参与癌症进展和预后的机制仍然很复杂，Aur-A或许可以将三阴性乳腺癌患者分为两个不同进展和预后的亚组。抑瘤作用可抑制三阴性乳腺癌细胞增殖，减少细胞迁移，成为三阴性乳腺癌的潜在靶向治疗方法。2.2.8 c-MYCc-myc是一种基本的螺旋环螺旋拉链基序转录因子。c-myc的激活可能导致特定基因的转录激活或抑制，从而在多种信号途径中发挥作用，包括与细胞生长、细胞增殖、代谢、微RNA调控、细胞死亡和细胞存活有关的信号通路。c-myc通路的上调在乳腺肿瘤CSCs中被发现，事实上，携带c-myc癌基因的基因组位点8q24是三阴性乳腺癌中最常见的扩增区之一，在肿瘤基因组图谱网络数据集中，BL-乳腺癌的扩增率为30%。c-myc活性强烈依赖于其他分子结合，c-myc，涉及多种信号，如最大值、行为激活；或mxd1-4反而能抑制c-myc基因的激活。一些研究表明，c-myc基因信号的增加与dfs显著缩短有关。使用c-myc作为TT的一个可能的假设是基于合成致命性的概念，这个概念被作为一种治疗缺乏明显的药物靶点的癌症的治疗策略而提出。特别是，如果两种基因的突变都与生存能力相容，但两者的突变导致死亡，则两种基因都具有综合致命性。因此，针对一个对癌症相关突变具有综合致死性的基因，应该只杀死癌细胞，并保留正常细胞。因此，合成致命性为肿瘤特异性细胞毒性药物的发展提供了一个概念框架，这是由于更多的化学和遗传工具可用于扰乱体细胞的基因功能而发生变化的。2.2.9 Mucin 1, cell surface-associated 1粘蛋白是一种大型跨膜糖蛋白，存在于腺体形成的上皮细胞根尖表面。黏液蛋白1，细胞表面相关1(MUC 1)是基于细胞免疫的激活。在BL 三阴性乳腺癌中， MUC1的表达表现出不同的染色部位：顶部，胞质，膜质，与复合体这些不同的染色部位中，DFS没有显着差异。MUC 1在94%的早期高级别具有BL表型的三阴性乳腺癌中表达。与这些结果相比，在乳腺癌患者中，MUC 1低表达的肿瘤的细胞核级别高于MUC 1高表达的肿瘤。MUC 1在低级别ER阳性肿瘤中表达较高，预后较好，而非基底膜的预后较差。有证据表明，MUC1的非糖基化形式在癌细胞向远处部位组织的初始附着中起作用，可能有助于转移灶的建立。因此，非基底膜的MUC 1的表达与肿瘤体积小、肿瘤分级低、PR阳性和os增高有关。MUC 1和EGFR在乳腺癌细胞核中相互作用，促进EGFR与转录活性启动子区的关联。此外，MUC 1还能抑制配体激活的EGFR的降解，这种结合可能通过抑制EGFR的降解来促进细胞的转化。2.2.10 c-Metc-met是一种酪氨酸激酶，结合肝细胞生长因子(HGF)在内皮细胞和上皮细胞上表达。一旦激活，它经历了二聚化和磷酸化的过程，导致其细胞存活、增殖、迁移和侵袭的生物学功能。像其他可能的TTS，HGF/c-Met有着胚胎发育和组织修复的作用。c-met的过度表达在20-30%的侵袭性乳腺癌中存在，不同的经验表明，这种过度表达与不良预后有关。部分作者发现c-met在BL亚型中的高表达，而另一些则与此分子亚型没有关联。MET可能是三阴性乳腺癌的TT，靶向MET和EGFR联合治疗可能对三阴性乳腺癌/BL-乳腺癌患者的治疗有一定的帮助。2.2.11 Ha-RASras基因家族成员的转录调控在控制细胞生长中起着重要的作用。ras基因被归类为“内务基因”，在所有组织和发育阶段都有相对恒定的表达水平。ras基因家族在人类肿瘤和动物肿瘤模型系统中的结构和表达发生了变化。虽然ras基因的突变在人类乳腺癌中很少见，仅发生在5%左右，但有相当多的证据表明，ras调控的通路在乳腺癌细胞中被解除，特别是50%的乳腺癌病人中ha-ras蛋白水平的表达的是升高的。ha-ras基因通过突变或过度表达而产生致癌作用。实验诱导ras水平已被证明会导致某些受体细胞类型的转变。因此，ras或ras相关蛋白的异常功能可能与乳腺癌的发病机制有关。特别是，ha-ras在信号转导通路中的基本作用认为，导致ha-ras基因表达放松的过程可能在乳腺癌的发展和进展中起着重要作用。此外，ha-ras基因转录调控的改变导致ha-ras的构成性过表达，可能是这种抗ER耐药，并与化疗药物和辐射耐药有关的机制之一。此外，它还表明转移行为与正常的ha-ras mRNA和蛋白表达水平直接相关。c-ha-ras癌基因定位于11p15.5，可通过密码子12或61的单点突变获得转化能力，导致异常基因产物的表达，或通过正常c-ha-ras p21蛋白的过度表达获得转化能力。11号染色体c-ha-ras位点的丢失与乳腺癌侵略性有关。此外，DNA转染研究表明，激活的c-Ha-ras致癌基因可将人乳腺癌细胞转化为更具攻击性、ER-依赖性表型。这些发现与观察到的几种人乳腺癌细胞系已经被证明含有突变激活的C-Ha-ras致癌基因一致。此外，组织特异性c-ha-ras基因激活的机制尚不清楚，尽管其在各种癌症中的高频率提示其在其发病机制中起着至关重要的作用。此外，三阴性乳腺癌序列分析显示，与非恶性乳腺组织对照相比，HRAs和INPP4B均有广泛的扩增和过表达。这些发现提示，ras/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR通路在乳腺癌中均有激活。此外，体外逆转录导入HRAs在乳腺细胞中形成的肿瘤ER受体、PR和HER 2均为阴性。此外，它们具有与人类三阴性乳腺癌相似的病理特征(如推边界、中央坏死)。因此，hras基因在三阴性乳腺癌中的潜在应用治疗靶点值得研究。2.3抑癌基因抑癌基因编码五类蛋白质：细胞内蛋白、分泌激素受体、检查点控制蛋白、促凋亡蛋白和参与DNA修复的酶。为了促进肿瘤的发展，抑癌基因的两个等位基因都必须丢失或失活，从而导致功能丧失。2.3.1 BRCA1/BRCA2在亚细胞水平上，BL-乳腺癌与BRCA 1和BRCA 2相关。在三阴性乳腺癌中，一些序列表明BRCA 2突变频率低于BRCA 1突变，另一些则显示BRCA 2突变的频率更高。在一项对491名接受基因测试的病人的研究中，三阴性状态在57%的BRCA 1阳性患者，23%的BRCA 2阳性患者和14%的BRCA阴性患者中被发现，表明BRCA 1突变与三阴性乳腺癌有更紧密的联系。超过75%的BRCA 1变异乳腺癌S显示与三阴性乳腺癌相似的特性。BL和brca 1相关乳腺癌s中一个可能的共同因素是维持正常的x染色体失活的缺陷。2.3.2 p53家族tp 53的体细胞突变发生在大多数三阴性乳腺癌中(53.8%-85.7%)；结合间接路径分析，几乎所有BL肿瘤中都有tp 53功能丧失的证据。有趣的是，BL肿瘤中tp 53突变更多的是无意义的和移码型，而腔内肿瘤的突变更多地是错误的。因此，p53作为基因组的守护者，早已被人们所公认。在致癌应激信号激活后，wt-p53转录被激活，促进细胞周期阻滞和DNA修复，或促进细胞周期衰老或凋亡。这是通过转录直接下游目标来实现的，如p21或间接靶点如抑癌蛋白PTEN，细胞周期调节包括细胞周期素依赖性激酶1和2以及DNA损伤修复蛋白聚(adp-核糖)聚合酶(Parp)-1和BRCA 1。p53中的突变导致这些通常的wt-p53肿瘤抑制功能丧失。 此外，尽管突变体-p53(MTp53)类似地与多个下游靶相互作用，但它经常发挥相反作用，增加细胞增殖和存活。Gof特征，如抑癌蛋白p63和p73的下调，可以增加肿瘤的侵袭性和转移潜能，越来越被公认为mt-p53是致癌潜力的主要驱动因素。更具体地说，p5 3家族的所有成员都可以被转录成各种亚型，包括反式激活(Ta)和n端截短(Dn)变体。相应地，dnp 63和dnp 73在包括乳腺在内的多种肿瘤类型中过度表达，并与预后不良有关。在BL-乳腺癌中还发现了dnp 63的高表达，而dnp 63表达的细胞表现出较高的耐药性。在p53突变的设置和随后的WT-p53凋亡功能丧失的情况下，TA-P73的促凋亡功能变得越来越重要。而t-p73可能被mt-p53本身以及dnp 73和dnp 63所抑制。此外，在mt-p5 3 三阴性乳腺癌的一个主要表达的子集中，显示了dnp 63与ta-p73的直接相互作用，导致了ta-p73失活和细胞存活率的提高。因此，p63和p73在mt-p5 3 三阴性乳腺癌中可能特别重要，而通过对ta-p73水平的药理学操作，可以实现增强抑癌功能的一种方法。认识到突变p53通路对突变状态的重要性，人们现在开始关注靶向该通路的方法。虽然直接靶向是不可能的，但另一种选择可能是通过靶向下游通路元件。2.3.3磷酸酶和张力素磷酸酶和张力素同源物(PTEN)参与PI3K通路，调节细胞增殖。PI3K通路在BL-乳腺癌中被激活并上调，与HER 2阳性肿瘤相比，BL-乳腺癌表达的抑癌基因PTEN水平显著降低，其中PTEN水平与AKT活性呈负相关。PTEN缺陷性肿瘤中通过PI3K-AKT通路形成的本构信号通路对该通路的生长和存活有很强的依赖性，可在治疗上加以利用。一些研究表明，PTEN突变导致AKT磷酸化水平较高的肿瘤更易受PI3K-AKT通路抑制的抗增殖作用的影响。Umemura等人显示三阴性乳腺癌s内磷酸化AKT(Pakt)和磷酸化ERK 1/2水平显著增加。有证据表明，在三阴性乳腺癌的很大一部分地区，PTEN有损失。此外，PTEN的存在与较长的DFS相关。来自乳腺癌细胞系的其他数据表明，具有pten突变的肿瘤，具有较高水平的AKT磷酸化，更容易受到抑制PI3K-aKT通路的抗增殖作用。其他人已经注意到，在乳腺癌中，aktmRNA的增加与ER阴性有关。因此，研究PI3K-AKT通路在三阴性乳腺癌s中的作用有两方面：(1)它为这种侵袭性肿瘤的一个子集提供了预后信息；(2)它具有在不同水平上作为TT的潜力。2.3.4 PRBpb是一种转录辅助抑制因子，通过与转录因子(如e2f蛋白家族)的结合，控制细胞的增殖、存活和分化，并通过与hdac 1等染色质修饰酶的结合来抑制基因的表达。在许多人类恶性肿瘤中，rb1常因突变、缺失或转录沉默以及其基因产物pb过度磷酸化而丢失；例如，72%的BL-乳腺癌中发现杂合性缺失，20-25%的乳腺癌细胞株中缺失或重排，在三阴性乳腺癌中主要失活。此外，最近发现的基因组测序、转录组分析、表观遗传学和蛋白质组分析已确定。Rb1在20%的三阴性乳腺癌中丢失。最近，一些作者发现Rb阴性三阴性乳腺癌的临床疗效有所改善，这可能是由于对DNA损伤剂如化疗和放射治疗的更好的反应。2.3.5聚(ADP-核糖)聚合酶乳腺癌的BRCA1或BRCA2基因突变是伴随着一种叫DNA碱基切除修复酶PARP而活化的。它与BRCA一起在基因修复中起着核心作用。PARP-1属于一个超家族，由17个结构相关的成员组成，催化nad分子的裂解，从而使adp-核糖分子与受体蛋白结合。它们参与各种细胞过程，如细胞存活和死亡、转录、dna修复、端粒完整性和细胞分裂。PArp-1是parp超家族中最丰富的成员，dna损伤相关的parp活性主要由parp-1进行。因为一些BRCA 1或BRCA 2突变的乳腺癌是三阴性乳腺癌，PAP的抑制作为三阴性乳腺癌s的一种新的治疗策略引起了人们的广泛关注，尤其是遗传性BRCA 1和BRCA 2突变和PAP抑制引起阿霉素诱导的细胞凋亡携带者。PARP抑制剂也可能在缺乏BRCA 1或BRCA 2突变的非遗传性乳腺癌细胞中具有活性。2.3.6蛋白质磷酸酶a癌抑制剂2a癌蛋白磷酸酶2a(Cip 2a)的表达在正常乳腺中是无法检测到的，从而为靶向CIP2A治疗创造了潜在的窗口，提示针对cip 2a靶向治疗可能是一种理想的方法。在三阴性乳腺癌患者的肿瘤标本中有一种可变的ci2a表达，ci2a的表达与乳腺癌的疾病侵袭性有关。最近，一项基于免疫组织化学(IHC)的研究表明，cip 2a与BL和HER 2阳性的乳腺癌信号聚集在一起，提示cip 2a与这两种乳腺癌亚型有关。另外，通过大量的ihc研究，进一步研究ci2a在乳腺癌的不同亚型中的预后作用，以及三阴性乳腺癌亚型的预后作用也是很有意义的。2.3.7 P90核糖体S6激酶p90核糖体S6激酶(Rsk)家族被EGFR、成纤维细胞生长因子(FGF)、以及三阴性乳腺癌中常见的IGF受体等RTK激活。这使得rsk可以通过磷酸化下游靶点来参与肿瘤生长、侵袭和emt，例如y-box结合蛋白-1(yb-1)，crb，c-fos以及抗凋亡蛋白BAD，翻译因子gsk3b和组蛋白h3。在s 102磷酸化作用下，p-yb-1s 102转运到细胞核，促进生长因子如EGFR、hER-2、met受体的诱导，以及肿瘤干细胞相关基因CD 44和cd49f的诱导。此外，yb-1是第一个诱导三阴性乳腺癌中肿瘤起始细胞表面标记CD 44的致癌转录因子。Yb-1是一种致癌转录/翻译因子，在三阴性乳腺癌中高表达(约70%)，与预后不良、耐药及肿瘤发生有关。此外，它是乳腺癌形成和通过促进遗传不稳定引起癌症易感性的早期驱动因素。这是极具攻击性的乳腺癌s的一个特征，如三阴性乳腺癌，并与不良的临床结果和疾病复发有关。有可能部分原因是由于三阴性乳腺癌中高比例的TIC，与肿瘤复发有关，因为他们可能对传统的化疗和放射疗法有抵抗力，但也是因为TIC在后续化疗中的百分比增加。一些作者质疑rsk是否可以成为消除TIC的分子靶点。为了支持这一观点，用小干扰RNA(SiRNA)或小分子rsk激酶抑制剂靶向RSK 2能100%地阻断三阴性乳腺癌单层细胞的生长。此外，一些作者还报道了PRsks 221/227在原发性三阴性乳腺癌s中的存在，并与p-yb-1s 102和CD 44相关。找到一种对抗TIC的疗法，以及肿瘤的大部分，是非常关键的，因为它们最有可能改善三阴性乳腺癌患者的预后。一种可能是抑制p-yb-1s 102，从而导致CD 44和TIC的降低。然而，由于没有小分子可以直接阻断yb-1，所以只有siRNAs才能实现这一点，因此抑制rsk可能是TIC控制的另一种策略。在reipa等人最近的一份报告中，木犀草素抑制rsk1和rsk 2激酶的活性，并抑制三阴性乳腺癌的生长，包括TIC的种群；此外，木犀草素和紫杉醇联合可增加细胞死亡率。2.3.8 TTK/hMPS1人的蛋白激酶单极纺锤体1 RNA转录水平（hMps1 / TTK）基因，它编码一个双丝氨酸/苏氨酸激酶参与纺锤体组装检查点（SAC），在三阴性乳腺癌样本高度增加。高水平的ttk mRNA可保护三阴性乳腺癌细胞免受非整倍体的侵袭。缺乏功能性的s会导致粗大的染色体分离，导致细胞死亡。因此，抑制这种有丝分裂检查点可能在癌症治疗中具有治疗潜力。rna干扰介导的ttk缺失严重损害了人三阴性乳腺癌细胞的生存能力及其以不依赖锚定的方式形成集落的能力。此外，TTK在三阴性乳腺癌细胞株中的缺失导致H2AX磷酸化增加，细胞在G1期积累，细胞凋亡死亡。TTK mRNA的表达似乎与乳腺癌的高组织学分级和全人群预后不良有关。然而，这仅仅反映了TTK在预后不良的HER 2和三阴性乳腺癌亚型中的高表达。然而，对于TTK的预后作用，有比较明显的证据。TTK的耗尽会选择性地损害快速分裂细胞的生长。此外，TTK缺失使三阴性乳腺癌细胞以不依赖锚定的方式形成集落的能力降低，导致细胞凋亡死亡。TTK在三阴性乳腺癌细胞中的缺失导致H2AX磷酸化增加，这通常用于监测细胞核内DNA双链断裂(DSBs)的存在。在ttk缺失时，ch2ax的增加可以反映凋亡起始时dna的断裂，也可能反映在异常有丝分裂过程中可能发生的染色体断裂。TTK在DNA损伤反应、结合和磷酸化Chk 2激酶中发挥作用，从而激活DNA损伤G2/m检查点。此外，在有丝分裂过程中，ttk促进布鲁姆综合征蛋白(BLm)的磷酸化，并促进bm与Polo样激酶1的相互作用，从而确保染色体的准确分离。因此，在Chk 2、BLM、Polo样激酶1或p53介导的缺陷细胞周期阻滞的情况下，TTK缺失导致的DNA断裂修复效率低下。三阴性乳腺癌与一种‘brcaness’表型有关，这意味着dsb通过同源重组修复，这是两种主要的dsb修复机制之一。一些ttk缺失的三阴性乳腺癌细胞似乎经过有丝分裂；这些细胞由于缺乏同源重组介导的dsb修复，不能维持较长的细胞周期阻滞，进入下一次有丝分裂，才能修复有丝分裂dna损伤，导致大量的有丝分裂凋亡。这可能是TTK耗竭后三阴性乳腺癌细胞中亚G1细胞大量增加，G1细胞大量减少的原因。Ttk最近被发现与PTEN形成了合成的致命配对，提示ttk可作为ptend相关三阴性乳腺癌的一个有吸引力的靶点，为三阴性乳腺癌患者靶向TTK提供了一个治疗窗口。2.4 其他的对于一些分子来说，还不清楚它们在人类癌变中起着什么作用。一些经验表明，这些分子可能是三阴性乳腺癌治疗的潜在靶点，可作为癌基因或抑癌基因，但这要视情况而定。2.4.1 AMP-kinase 2细胞和全身水平的Ampk-2在调节能量平衡方面的功能作用得到了充分的认识。这种细胞能量感应酶诱导一系列代谢变化来平衡能量消耗，控制新陈代谢。从信号转导的角度来看，Ampk位于已知的抑制肿瘤网络的中心，该网络被认为是在应激反应下调节细胞生长和增殖的。AMPK受抑癌基因lkb 1，TSC 2和p53磷酸化调控。此外，保持AMPK活性和适应代谢压力的能力可能有助于促进肿瘤的生存和生长。鉴于AMPK的抑瘤和促肿瘤能力，其在肿瘤发生中的作用明显取决于背景，特别是AMPK激活的程度和(或)机制、AMPK亚型的特异性表达、AMPK亚细胞定位、细胞内其他信号网络的活性以及细胞外环境条件。当资源丰富时，lkb 1-AMPK信号的丢失可以明显地促进肿瘤细胞的增殖和代谢表型，因此，lkb 1-AMPK信号的丢失可以促进肿瘤细胞的促生长代谢。缺乏LKB1或AMPK的肿瘤细胞可以获得增强的mTOR活性，缺氧诱导因子（HIF）1A驱动的葡萄糖和谷氨酰胺代谢增加，和旁路代谢检查点通常在低营养条件下限制细胞生长。在此背景下，在转化过程中沉默ampk信号可能为肿瘤细胞提供选择性代谢生长优势。AMPK的不可逆丢失带来了失去代谢可塑性和适应压力生长条件的能力的风险。如前所述，在慢性营养限制条件下生长的肿瘤细胞部分地通过选择增加ampk活性来增强对代谢压力的抵抗力。AMPK与癌细胞生长和存活的关系是鉴于它的促进tubERous sclERosis complex 2形成的能力，一种通过抑制mTOR而负调控蛋白质合成的抑癌剂。从治疗的角度来看，考虑到基于雷帕霉素的mtor抑制剂的反馈激活作用，针对ampk激活是一种很有前途的癌症治疗策略。这一前提得到了最近的临床前发现的支持，即二甲双胍和AMP类似物5-氨基咪唑-4-羧酰胺核糖都是ampk的药理激活剂，在体内显示了阻断致癌物诱发肿瘤发生和/或抑制肿瘤生长的作用。2.4.2 NOTCHNotch通路是形态发生信号的一部分。5种配体(δ样1、δ样3、δ样4、锯齿-1、锯齿-2和-4受体)是Notch信号功能所必需的。单元间的接触也是必要的。一些研究表明Noch 1与乳腺癌的迁移和入侵有关，其他研究表明noch 1和notch 3与hER 2阴性乳腺癌相关，两者的过度表达阻碍了乳腺的发育，但导致乳腺肿瘤的发生。Noch 4的功能虽然参与csc活动的调控，但对它的功能了解甚少。它在不同的情况下显示了对比结果：在造血细胞中，Notch信号传导导致t细胞白血病，显示了癌基因的作用，而最近的数据显示Notch也可以在皮肤中发挥抑癌作用。对这些不同行为的可能解释可以位于细胞环境中。在Nagamatsu等人的一个实验中，在三阴性乳腺癌细胞株上，Notch 4与更大的侵袭力有关，Noch 4的抑制降低了增殖和集落形成，尤其是依赖于锚定的增殖；另一方面Noch 1和NOTCH 3不影响依赖于锚定的增殖；相反，Noch 2的抑制增加了锚定依赖性的增殖。Notch信号的另一个潜在作用是它与EMT的关系，尽管有对比证据表明它与EMT有关。此外，有一些报道表明Noch 4使细胞处于未分化的TiC状态，而且有报道称siRNA沉默yb-1可降低notch4mRNA。相反，瞬时表达的旗子：yb-1WT或组成活性突变体旗：yb-1d 102增加notch 4 mRNA；总之，沉默yb-1或rsk可减少notch 4 mRNA，这与n4ics的丢失相对应。同样，rsk抑制剂，luteolin和bd 1870抑制了p-yb-1 s 102，从而减少了noch4。因此，用木犀草素抑制rsk/yb-1通路是阻断notch 4信号的一种新途径，因此提供了一种抑制ticch 4信号的方法。2.4.3 microRNA的表达在过去的几年里，一些研究表明，在正常和肿瘤组织的细胞信号转导通路，由不同的microRNA调控（miRNAs）；miRNA是小的，非编码分子，18—25个核苷酸的长度，在转录后通过配对的3’非翻译区域的靶基因调节基因的表达水平。miRNAs具有众多的mRNA靶点，从而调控了成千上万的基因，在调控网络中起着重要的作用，并影响着细胞的发育、增殖、分化、凋亡和代谢等多种生物过程。此外，miRNAs可能是致癌的miRNAs或抑癌基因。特别是致癌miRNAs具有抗凋亡活性，在癌细胞中表达过高。与之相反, 具有抗增殖和促凋亡活性的miRNAs在癌细胞中表达不足。许多研究表明，不同类型的癌症在不同的发展阶段显示出不同miRNAs的独特表达谱。这表明，使用这些独特的miRNA表达模式作为肿瘤诊断和预后的工具，为未来miRNA基因治疗提供了有吸引力的科学证据。mirna的缺失或表观基因沉默通常抑制一个或多个癌基因的表达，可能导致癌变、肿瘤生长和侵袭；这些效应已在mir-200、mir-122和mir-203中得到证实。近年来，不同的研究表明p5 3基因产物在三阴性乳腺癌患者中表现出较高的突变率，激活了mir-34家族的转录，并与细胞周期进程、细胞衰老和凋亡有关，可能影响三阴性乳腺癌的生物学特性。在几种癌症中，mir-203被显著下调，因此，有人推测它可能在肿瘤的发生和发展中起着重要的作用。然而，miR -203在乳腺癌中的作用尚不清楚，特别是在三阴性乳腺癌中。进一步，Wang等人证明mir-203通过直接调节birc 5和lasp1的表达而抑制三阴性乳腺癌细胞的增殖和迁移。此外，mir-203的激活可能是抑制三阴性乳腺癌生长和转移的一种潜在的新策略。而mir-210在肿瘤的发生过程中起着重要的作用，是一种主要的低氧诱导miRNAs，在包括乳腺癌在内的多种肿瘤中均有表达上调。三阴性乳腺癌的低表达组和中、高表达组的预后优于中、高表达组，但其临床病理特征，如肿瘤分级、辅助化疗率等，三组有相似之处。在三阴性乳腺癌s miR-210表达明显高于ER阳性/HER2阴性乳腺癌。Cox单因素和多因素分析表明，高表达miR-210是一个独立的因素，说明患者比低水平的miR-210预后差。在辅助治疗中，mir-210的表达程度可能是判断预后的一个重要因素，尤其是在淋巴结阴性的三阴性乳腺癌患者中。2.5 血管生成血管生成是一个由肿瘤生长因子驱动的多步骤过程，在起始阶段由肿瘤源性细胞因子(像VEGF)激活，其特征是可促进微血管网络的产生和发生。在连续的成熟阶段，这些形态学的变化从生物学的角度来看是功能性的，有利于肿瘤的增殖、侵袭和转移的激活。血管生成的调节是通过维持生理稳态的促血管生成因子(如VEGF、FGF和PDGF、HIFs)和抗血管生成因子(凝血酶反应素、血管抑素和内皮抑素)的动态平衡来实现的。在肿瘤组织中，上调促血管生成因子和下调抗血管生成因子，从而平衡血管生成和新生血管。此外，低氧是这一开关的主要分子调控因子；各种血管生成相关蛋白的转录调节是通过HIFs进行的。2.5.1 VEGF血管内皮生长因子家族是血管形成最著名的调节因子，该家族由5个配体(VEGFA、Vegfb、VEGFC、vegfd和胎盘生长因子)和3个受体(VEGFR 1、VEGFR 2和VEGFR 3)组成，VEGFR 2信号通路在促进血管生成中起着重要作用，而VEGFR 3信号通路则促进淋巴管生成。此外，还有两种神经毛细蛋白共受体(nrp 1和nrp 2)，它们是具有较短细胞质结构域的跨膜糖蛋白Nrp 1和nrp 2。这类神经毛细蛋白结合蛋白是第3类信号回蛋白，它对肿瘤的进展和血管生成有抑制作用，可能是通过与血管内皮细胞和肿瘤细胞的竞争而与神经毛细胞结合而诱导细胞凋亡的。这些间接的血管内皮生长因子-信号素相互作用表明信号素可能是一种新的抗血管生成的tts。在乳腺癌肿瘤细胞中，VEGFA的表达增加，特别是在三阴性乳腺癌中。VEGFR 2在一组组织微阵列中被发现与三阴性乳腺癌显著相关。而三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌亚组在乳腺癌患者中所表达的信号素和神经丛蛋白的数量是不确定的。Sema3A，SEMA3B、SEMA3F，plxna1和plxna3通过IHC检查发现肿瘤进展时是降低的，而nrp 1增加，nrp 2保持不变。另一项研究显示plxna 3的表达模式相同，同时也显示sema4f的表达随着肿瘤的进展而增加。SMA3c在血管生成中的作用还不太清楚，在VEGFA高表达的肿瘤中也一直被下调。Sama3c，其在血管生成中的作用还不太清楚，VEGFA高表达的肿瘤组织中，VEGFA的表达也一直下调。考虑到3类信号回缩蛋白与血管内皮生长因子(VEGF)相互作用，这种基因表达模式可能通过三种途径增强VEGF信号：直接增加VEGFA的量；间接地减少对神经皮质素的竞争抑制；以及减少抗血管生成的SEMA-Plexin信号。在这种治疗策略中，贝伐单抗是一种人源化的MAb，针对所有VEGFA的亚型，导致癌细胞的血液供应正常化。贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性乳腺癌明显提高了总有效率和pfs，但无明显优势。2.5.2成纤维细胞生长因子受体FGF受体(FGF受体)是RTK的一个亚家族，是细胞凋亡、增殖、迁移和血管生成等多种细胞和发育过程的主要调节因子。成纤维细胞生长因子信号通路包括18种不同配体，4种fgfr亚型，以跨膜和胞内分裂激酶结构域和plc-1结合尾为特征。这些跨膜和胞内结构域的二聚导致了FGFR激酶活性的激活，这是由于几个酪氨酸残基的磷酸化所致。FGFR活性的增加为plcg和crk创造了条件。与VEGFR和Tie 2一起，fGFR是促进血管生成的主要受体，fgfr 2扩增在乳腺癌中是一种罕见的突变，存在于1-2%，而在三阴性乳腺癌中这种扩增更频繁，约占4%。进一步证明fgfr 2扩增在三阴性乳腺癌细胞中富集，许多三阴性乳腺癌细胞株对fgr受体抑制剂在体外是敏感的。尤其是claudin低亚型对FGFR的抑制表现出敏感性。此外，ihc还发现胞质fgf 2配体的表达与BL亚型有关。这增加了自分泌fgf 2配体在BL-乳腺癌中可能是tt的可能性，虽然不确定这是否特定于具有claudin低类型表达式模式的BL-乳腺癌的子集。2.5.3 HB EGF生长因子HB-EGF，EGF家族的配体，是由细胞应激，包括低氧、暴露于紫外线或化疗剂或炎性条件而产生的， 转录因子如SP1、AP1、C-FOS和C-JUN也与HBEUGF表达的诱导相关。作为HB-EGF在肿瘤进展和转移中的潜在机制，其中HB-EGF显示了一些证据，它们是：在诱导缺氧中与NF-kB的合作、一个与REL相关的蛋白质家族的转录因子，对肿瘤的立方结构的贡献，肿瘤细胞与周围成纤维细胞与PDGF的相互作用，缺氧时VEGFA的诱导及内皮型一氧化氮合酶的激活。抑制ANGPTL 4和VEGFA可显著上调hb-EGF的表达，表明这些因素之间存在相关性；尤其是hb-EGF可能通过ERk介导的hif-1a和aKT介导的hf-1a和nf-kb的激活，同时调节三阴性乳腺癌患者的VEGFA和ANGPTL 4的表达。ANGPTL 4被认为是调节血管生成的几个关键分子之一，其作用取决于细胞背景，它是一种促血管生成的因子，或者是一种抗血管生成因子。尽管有这些证据表明VEGFA抑制，但有几个报告显示，当VEGFA抑制停止时，肿瘤的侵袭性可能会反弹，而VEGF抑制剂也会导致肿瘤缺氧，从而促进这种反弹。VEGFA的抑制可能不足以完全抑制所有癌症类型的肿瘤血管生成；事实上，hegf作为反馈回路的一部分刺激了VEGFA和ANGPTL 4的表达。这些促血管生成因子在三阴性乳腺癌中的表达可能与肿瘤的形成有关。因此，为了成功抑制肿瘤血管形成，有必要开发针对核心或多个靶点的药物。实际上，HB-EGF的两种特异性抑制剂正在研究中。3. 结论三阴性乳腺癌的相对不共性、浸润性和令人印象深刻的异质性，只是研究人员和临床医生在应对这一疾病方面所面临的几个挑战之一。目前，三阴性乳腺癌驱动突变尚不清楚，这就排除了革命性治疗的可能性。无论如何，研究三阴性乳腺癌基因组应该引导我们根据推动致癌过程的途径而不是组织来对肿瘤进行分类。然而，三阴性乳腺癌显然是一种复杂的疾病；事实上，基因异质性不仅存在于不同个体的肿瘤之间，也存在于同一患者不同部位的肿瘤之间，因此，其生物学可能涉及多个冗余和通路交叉，如果只有一条途径被选择性地抑制，那么治疗策略的有效性可能会因一条补偿性路径的激活而受到损害。到目前为止，还没有一种靶向治疗被批准用于治疗三阴性乳腺癌，对此细胞毒性化疗仍然是标准的治疗方法，这并不奇怪。可能需要结合两种或两种以上的靶向药物才能更合理和最佳地治疗三阴性乳腺癌。有关肿瘤基因组图谱的知识将使基因改变与合理的治疗方案相匹配，为单个患者量身定做，从而避免治疗带来的毒性，而没有其作用的安全性。一种新的肿瘤分类方法必然会导致新的药物批准程序，其基础是数量较少的具有特定基因改变和分子设置的患者。本综述中所描述的一些分子正在研究中，以开发新的活性药物，而对另一些人来说，这条道路还很遥远。4.专家意见人类乳腺癌是一种异质性、复杂性的疾病，多种因素可能影响其生物学行为。特别是，使用新的标记物将三阴性乳腺癌划分为亚类，将确定新的筛选方法、预后因素和可能的个性化治疗目标。然而，一些致癌基因的激活可能与基因物质的缺失同时发生，从而导致隐性抑癌基因等位基因丢失。因此，遗传缺陷的几种组合可影响肿瘤的进展。此外，为了找出哪些是导致肿瘤形成的主要因素，以及与肿瘤形成有关的因素，我们需要进行更广泛的研究，包括研究许多其他癌基因、生长因子、激素受体和细胞骨架蛋白的改变。总之，有限的治疗方案与三阴性乳腺癌的临床病理异质性相结合，使得临床对这些病变的治疗要求很高，因此，识别新的TTS和三阴性乳腺癌的治疗方案是至关重要的。事实上，许多新的靶向疗法正在研究之中，但这些努力并没有达到预期的结果。根据临床前的研究，对PAP抑制剂的期望很高。到目前为止，olaparib还没有进入第三临床研究阶段，而iniparib的活性在第二阶段的研究中似乎很有希望，但是在第三阶段的研究中，BRCA变异的人群似乎还没有得到证实。因此，今后的临床试验应以这类三阴性乳腺癌为基础。其他新的研究领域是针对健康的宿主组织，目的是破坏肿瘤的微环境或生态位或血管生成，如抗VEGFR/vegf。特别是，贝伐单抗在转移性三阴性乳腺癌的几个试验中显示出令人鼓舞的结果，这是由O‘Shaughnessy等人提出的。遗憾的是，mpfs的益处还没有在mos中得到证实。然而，即使贝伐单抗增加了3-4级毒性，进一步评估其在这种困难的患者环境中的作用也是有用的。另一方面，同一种药物在新化疗环境下也显示出了良好的效果。而在辅助化疗中，添加贝伐珠单抗没有显著影响。这些关于贝伐单抗在佐剂环境中无效的数据在贝思试验中得到了证实。这些相互矛盾的结果可能与异常肿瘤细胞增殖相比，可能是由于血管生成在肿瘤初始生长中的次要作用所致。此外，考虑到血管生成是一个复杂的过程，涉及不同的成分，VEGF可能不是肿瘤进展的第一步，因此这些假设可以解释贝伐单抗在佐剂中的令人失望的结果。无论如何，在2008，fda批准了联合紫杉醇联合贝伐单抗作为转移性hER2阴性转移性乳腺癌的一线治疗，这是基于东方合作肿瘤学组2100试验的有希望的结果。2010年7月20日，肿瘤药物咨询委员会的FDA的药物评价和研究中心投12比1在使用贝伐单抗联合化疗一线治疗晚期乳腺癌。随后，FDA撤销了贝伐珠单抗对该适应症的批准，随后对此进行了明确的声明。尽管如此，贝伐单抗仍被多个国家的不同监管机构批准为治疗一线晚期乳腺癌的标准抗血管生成药物，目前已有20，000多名乳腺癌患者被随机分为贝伐单抗研究，关键是确定终点或风险的大小：预期受益比。特别是，个别贝伐单抗第三阶段研究和Meta分析的结果激发了关于适当终点的重要讨论。乳腺癌研究。PFS获益是否可以作为乳腺癌患者os的替代是一个争论的问题，os仍然是评估转移性乳腺癌患者新治疗效果的选择的终点。同时其他抗VEGF治疗，如酪氨酸激酶抑制剂，已显示了他们在三阴性乳腺癌的良好治疗效果。关于抗EGFR治疗，它们在乳腺癌治疗中具有强烈的理由，特别是由于EGFR过表达与该疾病的阴性预后之间的相关性。 此外，在一些试验中，即使这些试验招募了少量人群，西妥昔单抗也显示了在该设置中的OS优势的积极趋势。 从这些结果看来，T乳腺癌亚群似乎对这些治疗更敏感； 此外，正在进行许多努力来鉴定从西妥昔单抗治疗中获益的T乳腺癌患者，该患者可能与A-晶体蛋白B链的较低表达(由CryAb基因编码)、PTEN同源物的较高表达以及在具有BL-乳腺癌的患者中缺乏KRAS表达相关。此外，厄洛替尼和吉非替尼还在T乳腺癌中显示了一些作用，但是这些经验太小，无法将这些结果完全考虑在内； 此外，似乎BRCA突变的三阴性乳腺癌s与厄洛替尼有更好的反应。 作为mTOR抑制剂，依维莫司也需要进一步评价，以阐明该临床环境中的实际作用。其他靶标剂，即使是基于迷人的理论，目前还没有在第一阶段和第二阶段的试验中显示出令人印象深刻的成就。需要进一步的研究，尤其是涉及预测反应生物标记物评估的翻译研究。因此，由于三阴性乳腺癌只是更多乳腺癌人群的一部分，因此其结果仅限于临床试验中的大部分亚组分析。从这个角度看，基因治疗是一项有希望的技术，尤其是基因转移应该纠正癌细胞中异常的遗传功能。这些潜在的改进带来了技术上的困难，如转染性不足或转移载体的生物分布不够广泛。我们对三阴性乳腺癌的了解越多，我们就能越多地改进治疗；近年来，医学研究完全面向靶向治疗，我们希望能找到三阴性乳腺癌，如乳腺癌和其他肿瘤，甚至更罕见的肿瘤，如肾癌和gist。为了达到最佳的靶向治疗，似乎有必要深入研究三阴性乳腺癌的分子亚型，如乳腺癌和其他肿瘤，例如肾癌和gist。避免针对某一特定分子特征的治疗方法在没有特定分子特征的人群中进行研究。目前，我们认为系统评估这些基因组改变的预测值对于这一领域的进展至关重要。因此，需要在新佐剂或转移前后的组织收集中更好地理解与三阴性乳腺癌发病机制和治疗耐药性相关的相关途径。此外，从这个角度来看，试验应集中在招募足够多的三阴性乳腺癌患者，有统计能力对一个分子定义的亚组进行回顾性分析。本文系于永政医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

(1)预测乳腺癌远期复发风险，而且要比临床病理预测更准确一些；(2)评估乳腺癌的致死风险；(3)预测内分泌治疗疗效，低复发风险和中复发风险评分的患者从他莫昔芬治疗中能较大程度的获益，而高复发风险评分的患者则体现不出治疗的益处；(4)预测化疗疗效．高复发风险评分患者从辅助化疗中获益较大．但对多数低复发风险评分患者而言，内分泌治疗后增加辅助化疗的获益不大。而对中复发风险评分患者，化疗能否降低复发风险则尚不明确；(5)预测ER阳性且淋巴结阳性的患者辅助化疗的获益程度；(6)为个体化治疗策略的制定提供依据。2l基因检测的复发风险评分分级为ER阳性乳腺癌提供了更为详尽的临床信息，是患者复发预测的量化指标．在判断辅助化疗的临床获益程度方面也较传统方法更具优势，回答化疗对哪些激素依赖性患者(包括淋巴结阳性和阴性)有益。通过复发风险评分分级．可以将低复发风险者从传统的所渭标准治疗中解放出来．从而避免过度治疗。同时，临床上可以凭借这项技术挑选出对辅助化疗高度敏感的患者，从而更有效地评估新的化疗方案或新的治疗策略。2015年举行的美国国家综合癌症网络(NCCN)第20届年度会议,报道只推荐一个基因组用于检测早期乳腺癌患者。获此殊荣的便是21基因检测。

很多病人到治疗结束了还不知道自己的病理报告是什么意思，找医生解释，但医生工作太繁忙，不可能把如此系统的病理报告跟每个患者都解释清楚，患者怀着忐忑的心情到网上查找，但找到一个系统的自己能看懂的介绍又是非常的难，我结合自己的临床实践，参考了众多相关指南及规范总结了关于病理报告的详细、系统的介绍，使患者能正确的认识自己的病情，更好的配合治疗，从而得到规范化、个体的最佳治疗。下面我们就从我院的一份病理报告中开始讲解。