这是一篇整整写了十一年的乙肝科普文章,是笔者诊治的真实临床病例,虽然是个案,但是个例中一定有共性的东西。比如主人公小李经历过重型肝炎,乙肝发展成肝硬化,经过长达11年,四千多天的持续抗病毒治疗,肝硬化
说是老刘,其实不老,今年只有55岁,因为面相显老,大大小小的人都称呼他老刘。老刘家是乙肝的“重灾区”,妈妈五十出头就死于乙肝相关的肝硬化腹水,两个哥哥死于乙肝相关的肝癌。2009年的中秋节前后,正是丹
小刘今年30岁,一直是乙肝大三阳携带者(现在一般用“携带状态”),每半年定期复查,肝功能和甲胎蛋白等一直正常,彩超提示肝胆脾胰未见明显异常。小刘22岁结婚,婚后很快就怀孕了,因为担心乙肝病毒传染给孩子,小刘多次咨询妇产科大夫。大夫建议她在孕期的7、8、9三个月注射乙肝免疫球蛋白,说是90%可以阻断乙肝病毒的母婴传播,小刘认真照做了。怀胎十月后,小刘顺利生下一个大胖小子,及时给宝宝注射了乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白。宝宝一周岁抽血复查,结果显示是乙肝大三阳。这一结果让小刘非常痛苦,也倍感疑惑:为什么孕期注射了乙肝免疫球蛋白,我的孩子还是被乙肝病毒感染了?孕期7、8、9三个月给乙肝孕妇注射乙肝免疫球蛋白,以降低母婴传播率的做法,不知源于何时,源于何人,已经无从查考。乙肝免疫球蛋白就是乙肝表面抗体,可以中和乙肝病毒,所以想当然的就有了以上的方法。乙肝大三阳孕妇,体内的乙肝病毒是海量的存在,区区三针乙肝免疫球蛋白就能够中和、就能够降低吗?简直是杯水车薪、投石填海!!小刘此后一直不敢再生育二胎,怕第二个孩子再感染乙肝病毒。2018年6月小刘到上饶市第二人民医院综合门诊部咨询我,考虑到小刘一直处于乙肝大三阳携带状态,我建议小刘先怀孕,孕期24周左右开始服用替诺福韦,服药至产后1个月再停药观察。宝宝出生后及时注射乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗,可以母乳喂养。小刘的二娃今年已经快两岁了,健康活泼,有高浓度的乙肝表面抗体。其实,按照现有的乙肝母婴阻断水平,完全可以做到乙肝病毒的“零传播”,完全可以做到100%阻断成功,关键是要科学规范地进行乙肝病毒的母婴阻断。
小刘是母婴传播的慢性乙肝病毒感染者,因为母亲死于乙肝相关的肝硬化、肝癌,小刘特别担心自己也会步母亲的后尘,踏上“肝炎→肝硬化→肝癌”的不归路。因此他每年2—3次定期复查雷打不动,平时不抽烟不喝酒,注意体育锻炼,早睡早起,生活规律、饮食健康。慢性乙肝发病后,小刘在我的指导下尝试过半年短效干扰素治疗,效果不好,换用国产恩替卡韦治疗。服药半年后肝功能恢复正常,HBVDNA定量由8次方拷贝下降至3次方拷贝,此后一直徘徊在3次方至4次方拷贝之间。服用恩替卡韦一年半时,我建议他换用替诺福韦福韦治疗,两个月后HBVDNA定量低于检测下限。让小刘困惑的是,他服药两年了,HBeAg定量还有一千多,他不解地问我:“王大夫,我看和我同时服药的病友,他们的HBeAg定量下降很快,为什么我的一直不下降呢?”怎么看待这个问题呢?小刘是母婴传播的乙肝大三阳,乙肝一发病就获得了及时有效的抗病毒治疗,属于那种“肝脏炎症反应轻、机体免疫耐受明显”的乙肝患者,所以会出现HBeAg定量下降缓慢的现象。从另外一个角度来看,这未尝不是好事,因为HBeAg定量越高,肝脏的炎症和纤维化反而越轻,此时获得及时有效的长期病毒抑制,可以最大限度降低肝硬化和肝癌的发病率。我诊治的慢性乙肝患者数以万计,类似小刘的情况,目前还没有发现发生肝癌的患者。有读者也许会问:按照这种说法,抗病毒治疗后HBeAg定量快速下降的反而不好吗?不是这样的,如果在没有出现明显肝脏纤维化之前,抗病毒治疗后HBeAg定量快速下降,这当然是好事,估计将来出现乙肝表面抗原清除也会更快,预计可以明显缩短抗病毒治疗的疗程。但是,如果已经出现了明显的肝脏纤维化甚至肝硬化了,这种情况即使出现了HBeAg定量快速下降,仍然存在发生肝癌的风险。2019年《中国慢性乙型肝炎防治指南》放宽了抗病毒治疗的指针,指出:“血清HBVDNA阳性的慢性乙肝病毒感染者,若其谷丙转氨酶持续异常(>1ULN,一般是>40 )且排除其他原因导致的谷丙转氨酶升高,建议抗病毒治疗。”所以会有更多和小刘类似情况的乙肝患者,在获得及时有效地长期病毒抑制的同时,发现HBeAg定量持续阳性,长期处于较高数值,这种情况未必是坏事。我们治疗乙肝的目的是为了预防肝硬化和肝癌,是为了健康长寿,要达到这一目的,最最重要地是要最大限度长期抑制病毒复制,即HBVDNA定量低于检测下限,HBeAg定量持续高水平无需过多担心。其实,只要HBVDNA定量持续低于检测下限(最好能够用高灵敏试剂检测),HBeAg最终一定会转阴,只是时间问题而已。
在回答这个问题前,我先给大家讲一个临床病例。小刘今年38岁,母婴传播的乙肝“大三阳”,每次检查肝功能都是正常的。当地感染科医生告诉她,乙肝大三阳,只要肝功能持续正常,又没有肝硬化、肝癌的家族史,一般不需要治疗。今年年初小刘经人介绍到上饶市第二人民医院综合门诊部找我咨询,我建议她完善了相关检查,结果很快出来了:肝功能“正常”(谷丙转氨酶 28 谷草转氨酶34、谷氨酰转肽酶 35)、甲胎蛋白正常、HBVDNA定量 6次方拷贝、HBeAg定量 35.075 S/CO,彩超提示肝硬化可疑。进一步的肝脏硬度值检查结果为15.7 Kpa,肝脏MRI平扫直接提示肝硬化。小刘拿到结果后既震惊又疑惑:“我肝功能一直是正常的,怎么就肝硬化了,这怎么可能呢?”小刘结婚比较早,21岁结婚,22岁生孩子,已经是三个孩子的妈妈了。乙肝大三阳女性分娩后半年左右是肝炎发病的高峰时间,小刘的乙肝发病也很有可能是生第一个孩子后发生的,小刘的大女儿今年16岁了,所以小刘的肝炎发病估计有16年左右。虽然肝功能“正常”,但是肝脏经历16年的轻微炎症、轻微纤维化积累,逐渐发展成肝硬化,您觉得奇怪吗?水滴尚且能够穿石呢!!况且小刘的肝功能不是真正的正常,谷丙转氨酶长期波动在25~~35之间(正常女性一般不超过19或者25),小刘体形偏瘦,不饮酒,不吃保健品,所以她的转氨酶偏高一般是由于肝炎活动所致。服用恩替卡韦治疗半年后的肝功能结果如下:谷丙转氨酶 12 谷草转氨酶 15 谷氨酰转肽酶18,这才是真正的正常,肝脏硬度值也从15.7 Kpa下降至11.4 Kpa。类似小刘的临床病例其实不少,所以,可以明确告诉您,乙肝大三阳,即使肝功能正常,也有一部分患者会发展成肝硬化。我国广州一项研究对516例乙肝大三阳患者肝活检结果进行分析表明,谷丙转氨酶持续正常组、40~~80 U/L组、>80U/L存在显著肝脏炎症(≥A2)的患者比例分别为1.2%、23.8%和51.1%,存在显著肝脏纤维化(≥F2)的患者比例分别为49.4%、69.8%和81.6%。可以明确一点,乙肝大三阳,肝功能正常≠肝脏正常,肝功能正常≠没有肝硬化!!乙肝大三阳,肝功能正常,是否需要治疗,需要动态观察,需要综合分析,需要和您当地的主治医师充分沟通后再决定。
5年前,小刘找我诊治慢性乙肝。小刘是小三阳肝炎(HBeAg阴性慢性乙肝),考虑到小三阳肝炎用干扰素复发率高,而且小刘的抗核抗体是1:320,所以我建议她直接服用恩替卡韦。小刘不愿意较长时间地服用恩替卡韦,希望能够尝试一下干扰素治疗。在反复询问了是否有类风湿性关节炎、红斑狼疮、甲状腺炎等自身免疫性疾病的家族史后,我同意她谨慎尝试干扰素治疗。因为经济原因,小刘使用的是国产普通干扰素。其后复查的结果,发现抗核抗体不但没有升高,反而下降至1:160。普通干扰素治疗一年时,小刘的乙肝表面抗原转阴了,巩固三个月后停药观察。抗核抗体是个什么东东?为什么抗核抗体阳性要谨慎使用干扰素治疗?患者血清中出现自身抗体是风湿性疾病(自身免疫性疾病)的一大特点,即体内产生了针对自身组织、器官、细胞和细胞成分的抗体。自身抗体的检测对自身免疫性疾病的诊断和鉴别诊断有极大的帮助。但是任何抗体检测的敏感性、特异性都有一定的范围,且存在一定的假阳性、假阴性率,因此诊断自身免疫性疾病,不能单纯根据抗体检查结果,而应该以临床表现为基础。抗核抗体是一组抗体的总称,其阳性应该警惕自身免疫性疾病的存在,但是正常老年人或者其他疾病比如慢性活动性肝炎、结核病、肿瘤等也可能出现低滴度的抗核抗体阳性。一般来说,滴度越高,与自身免疫性疾病的相关性越大。如果抗核抗体阳性的确是由于自身免疫性疾病造成的,就不能使用干扰素治疗。因为干扰素治疗可能诱发或者加重自身免疫性疾病。慢性乙型肝炎既是一种病毒性疾病,也是一种免疫性疾病,机体的免疫系统针对感染了乙肝病毒的肝细胞发动攻击的时候,就可能出现自身抗体阳性,比如抗核抗体阳性。此时要注意鉴别是慢性乙肝所致,还是自身免疫性疾病比如红斑狼疮、类风湿性关节炎等所引起。在使用干扰素的过程中,一定要密切监测抗核抗体等相关自身抗体滴度的变化,同时关注机体的变化,比如是否有晨僵现象、关节疼痛、光敏性皮炎等。抗核抗体阳性的慢性乙肝患者,经过仔细评估自身免疫性疾病发生的风险,仍然可以在严密监测下谨慎尝试干扰素治疗。
中国的肝癌患者80%左右合并有慢性乙肝病毒感染,为了最大限度降低肝癌发生率,慢性乙肝患者要筑牢以下三道防线。第一道防线:最大限度地长期抑制乙肝病毒复制,这是预防肝癌发生的根本,是关键。乙肝病毒在患者体内持续或者间歇复制,导致机体的免疫系统攻击感染了乙肝病毒的肝细胞,肝脏炎症持续或者反复存在,肝细胞坏死→纤维化→基因突变最终导致肝癌的发生,这往往是一个漫长的时间,所以肝癌和高血压、糖尿病一样,是不折不扣的慢性病。抗病毒治疗是预防肝癌发生的关键,最大限度地长期抑制乙肝病毒复制,是预防肝癌发生的根本。一般建议首选一线药物(恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦和长效干扰素)。对于有肝癌家族史的患者,我经常建议选择替诺福韦联合普通干扰素治疗(主要是经济原因所限)9—12个月,其后使用替诺福韦维持治疗。第二道防线:预防肝癌要打组合拳。在规范抗病毒治疗的基础上,心情舒畅、生活规律、戒除烟酒、合理饮食、适当运动(慢跑、太极拳、游泳等都是不错的选择)、充足睡眠等都是非常重要的。第三道防线:每3—6个月定期复查甲胎蛋白和彩超,终生坚持。最近的统计显示,中国肝癌患者总体5年生存率只有7%~~10%,这是非常低的。但是对于早期肝癌患者,经过手术切除为主的综合治疗,特别是≤5厘米的小肝癌,手术后5年生存率可以高达70%以上,由此可见,肝癌的早期诊断和早期治疗是多么重要!!慢性乙肝患者经过长期有效地抗病毒治疗,可以大幅度降低肝癌发生率,但是不能完全避免肝癌的发生,所以根据自身肝癌发生风险的高低,每3—6个月定期复查甲胎蛋白和彩超,终生坚持,是极其重要的。中国是肝癌的高发地区,中国人口占全世界人口的21%,但是肝癌患者却占了世界肝癌患者总数的55%左右。在中国平均每4分钟就有3个人被确诊肝癌,每74秒就有1个人死于肝癌,且中晚期肝癌死亡率居高不下,手术后复发率高。为了远离这癌中之王,慢性乙肝患者要坚持不懈地筑牢这三道防线,一旦真正落实好了,坚持好了,中国的肝癌发生率一定会大幅度下降。
中国是乙肝大国,也是肝癌大国。肝癌高发,和小三阳肝炎没有获得及时、有效的抗病毒治疗是密切相关的,尤其是那些肝功能“正常”的小三阳肝炎更容易漏诊和延误治疗。所谓的小三阳肝炎是指HBeAg阴性的慢性乙型肝炎,包括小三阳和小二阳。第一个“3”是指:每个月查一次肝功能和高灵敏HBVDNA定量,连续三次。第二个“3”是指,以后可以改为每三个月查一次肝功能和高灵敏的HBVDNA定量。第三个“3”是指连续观察3年的时间。高灵敏的HBVDNA定量检测尽量用罗氏COBAS 或者雅培试剂,检测一次的费用大约是320元,检测下限是小于20 IU/ml或者小于10 IU/ml。一般来说,罗氏COBAS 或者雅培试剂做出来的HBVDNA定量数值要比国产试剂更灵敏和准确。小三阳肝炎和小三阳携带状态有时候是比较难以鉴别的。小三阳肝炎的HBVDNA定量会多次或者间歇超过2000 IU/ml,而且转氨酶(谷丙转氨酶和谷草转氨酶)与病毒量的波动是平行起伏的,病毒量升高的同时往往伴有转氨酶的升高,这种转氨酶的升高(一般不超过40)是与患者基线状态转氨酶的数值相比较而言的。比如说,患者病毒量很低或者低于检测下限时谷丙转氨酶一般在20~~30之间,随着病毒量升高,谷丙转氨酶升高达到35左右,虽然没有超过40,也可以看作是一次肝炎轻微活动。当然,一定要仔细鉴别脂肪肝、药物、酒精和检测误差等干扰因素。肝功能“正常”的小三阳肝炎,除了要密切观察转氨酶和病毒量的变化情况以外,还要结合肝病家族史、既往肝炎发病和治疗经过、肝脏纤维化扫描、彩超和肝组织活检等资料综合分析。小三阳肝炎获得及时诊断和有效的抗病毒治疗,就可以大幅度降低肝硬化和肝癌的发病率,就可以挽救大量乙肝患者的生命,避免大量人生悲剧的发生!
慢性乙肝的治疗关键是规范使用抗病毒药物,口服抗乙肝病毒药物按照时间先后顺序依次有六种:拉米夫定→阿德福韦酯→恩替卡韦→替比夫定→替诺福韦→丙酚替诺福韦。目前所有的权威乙肝指南均推荐把恩替卡韦、替诺福韦和丙酚替诺福韦三种药物作为首选药物,其他三种药物已经逐渐退出抗病毒治疗的历史舞台。既往的研究表明,乙型肝炎病毒(HBV)对人体生殖生育存在负面影响,部分抗乙肝病毒药物(比如拉米夫定)的不良反应也可以导致性功能障碍。2020年发表于《中华男科学》的一篇针对恩替卡韦治疗慢性乙肝后对其生殖功能影响的研究表明,恩替卡韦治疗慢性乙肝在明显改善HBVDNA和肝功能等指标的同时,还可以显著提高男性患者的勃起功能及精液质量。笔者在长期诊治慢性乙肝的过程中,给数以万计的慢性乙肝患者处方过恩替卡韦,很少有患者反应服用恩替卡韦后性功能明显改善了,或许确实有此意外收获,作为医生和患者也不会过多关注,医患共同关注的是肝功能、HBVDNA定量等变化。服用恩替卡韦后产生了这种“一箭双雕”的作用,究竟是恩替卡韦这种药物所独有的,还是充分抑制乙肝病毒复制后带来的“共性反应”,比如替诺福韦和丙酚替诺福韦是否也会产生类似效果?仍然需要更大数据和更多试验的支持。对于相关内容感兴趣的患者,可以通过网络搜索相关文章《亮了!恩替卡韦可显著提高男性慢乙肝患者性功能》
一、我是肝硬化吗?患者,女性,2018年12月就诊,当时年龄35岁。乙肝大三阳,谷丙转氨酶92,红细胞 2.12 血红蛋白64,血小板80,HBVDNA 7次方拷贝,HBeAg定量 1407 S/CO,彩超提示脾脏偏大(长度11、厚度4.8厘米),肝脏硬度12.2 Kpa。胃镜和肠镜检查均正常。当时患者问我:“我是肝硬化吗?”我安慰道:“有肝硬化的迹象,但是您只要坚持规范抗病毒治疗,即使有肝硬化,大部分也会逐渐恢复。”当天给予替诺福韦抗病毒治疗,同时口服右旋糖苷铁和维生素C治疗贫血。治疗1个月后复查,血红蛋白从64升至83,血小板有所下降(80→55),病毒量由7次方下降至4次方拷贝,谷丙转氨酶升高至145。其后因为停经45天检查发现意外怀孕了,血常规提示白细胞10.24,血红蛋白92,血小板进一步下降至28。妇产科医生建议先找血液内科医生,血小板升高后再实行人流手术。二、血小板数目快速下降!血液内科医生给予丙种球蛋白等药物治疗,疗效不佳,该患者的血小板进一步下降至13(很低了,正常人的数值一般为120~~350)。开始启动激素治疗,血小板逐步升高至113,及时做了人工流产手术。此后激素一减量,血小板就明显降低。增加激素剂量,血小板会升高。三、能够不吃激素吗?因为较长时间服用激素治疗,患者出现了满月脸、水牛背等体征,问我:“王医生,我的情况难道要一直靠激素维持血小板不降低吗?我能够不吃激素吗?”我回答道:“我检索相关资料后,再回答您。”四、幽门螺杆菌感染与血小板减少有关吗?查找相关资料后,一篇消化内科专家的文章引起了我的注意,文章介绍幽门螺杆菌感染可能和血小板减少有关。我立即建议该患者做了一次碳13幽门螺杆菌的呼气试验,结果提示阳性,建议服用奥美拉唑、枸橼酸铋钾、阿莫西林、呋喃唑酮四种药物治疗14天。其后停用激素观察,坚持服用替诺福韦抗病毒治疗。该患者目前已经服用替诺福韦2年多了,病毒持续低于检测下限,乙肝大三阳转成了小三阳(HBeAg血清转换),肝功能持续正常,血红蛋白升高至140,血小板升至95。肝脏硬度值从最初的12.2Kpa逐渐下降至9.5→8.4 Kpa,脾脏肿大完全恢复正常。如此好的疗效,出乎医患双方的预期。该患者的治疗经历以实录的方式写出来,希望对有类似情况的乙肝患者有所帮助。这其中持续强效地抗病毒治疗和14天的根除幽门螺杆菌的治疗,应该是起到关键作用的。