熊清芳医生的科普号

  女，60岁，病人7年前出现食欲下降，进食少。在当地服用中药治疗（具体不详）无显著改善。后在当地住院查肝功能显示谷丙转氨酶、谷草转氨酶稍微升高，而谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶升高达500~600iu/L，并肝穿刺提示自身免疫性肝病，给以熊去氧胆酸等药物治疗。后复查肝功能显示谷丙转氨酶、谷草转氨酶正常，患者认为肝病恢复，自行停用熊去氧胆酸，也未再复查。2022年黄疸进行性上升，最高164微摩尔/升。转到我们医院，诊断肝硬化失代偿，慢性肝衰竭；给与熊去氧胆酸以及对症保肝、利尿、支持综合治疗；病人黄疸难以下降，并反复出现感染、消化道出血、肝性脑病等并发症，反复出院，让病人借来当地得病理切片，发现7年前还是胆管炎，并没有肝硬化，因为7年的不治疗，最终进入肝硬化、肝功能衰竭出现各种并发症，最终导致死亡。 肝功能检查中谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高意味着肝细胞的损伤，而谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶升高常常意味着胆管细胞的损伤，饮酒会导致单纯的谷氨酰转肽酶升高，而免疫性胆管炎或者於胆、胆管梗阻、遗传性等会导致谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶同时升高，这个病人为免疫估计“自己”导致的原发性胆汁性胆管炎；在疾病的早期，给予病因治疗，能控制疾病的进展。假如不给与治疗，就会导致毛细胆管的闭塞，而再生的毛细胆管并不是有效的胆汁流出通道，最终导致肝硬化、肝衰竭。重视这2个转氨酶升高的治疗，不仅仅是病人，对不是肝病科的医生而言，也应该给与足够的重视。

胆汁淤积性肝病是各种原因引起的胆汁形成、分泌和（或）排泄异常引起的肝脏病变 [1,2]。可无症状，或伴有疲劳、瘙痒、右上腹部不适、黄疸等。持续胆汁淤积超过6个月称为慢性胆汁淤积，可分为原发性和继发性胆汁淤积或继发性硬化性胆管炎（Secondary Sclerosing Cholangitis，SSC）[3]。引起胆汁淤积的病因复杂且少（罕）见，而临床表现、诊断标准各异，妨碍了临床医生对疾病的认识。本文对不明原因胆汁淤积的临床诊断思路和流程进行归纳总结，以便能对该类疾病作出早期、准确诊断，从而施以有效治疗。1.1胆汁淤积性肝病的病变部位分类根据病变部位的不同，可分为肝内和肝外病变(如胆石症、恶性肿瘤、胆总管狭窄、胰腺癌、胆管腺癌等)，以及同时累及肝内和肝外的病变(原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）)。肝细胞、毛细胆管损伤[4]：见于进行性家族性胆汁淤积(progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC)、良性复发性肝内胆汁淤积（ benign recurrent intrahepatic cholestasis ，BRIC）、妊娠期肝内胆汁淤积（ intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）、钠牛磺胆酸共转运多肽(sodium taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP)缺陷病、败血症、低磷脂胆汁淤积综合征、药物导致的胆汁淤积和胆管消失综合征。小叶间和/或大的胆管损伤[4]：原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cirrhosis，PBC）、PSC、IgG4相关性胆管炎、AIDS、Alagille 综合征、胆管缺少综合征、囊性纤维化、胆道闭锁等。1.2胆汁淤积性肝病的病因分类继发性：病毒性肝炎、药物或胃肠外营养、败血症、酒精或非酒精性脂肪性肝炎、胆石病、缺血性胆管病(遗传性出血性毛细血管扩张症、结节性多动脉炎和其他类型的脉管炎)、与AIDS和其他类型的免疫抑制相关的感染性胆管炎。免疫性：PBC、PSC、PBC和PSC合并自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）的重叠综合症、IgG4相关性胆管炎、移植物抗宿主病。浸润性：造血系统疾病、转移癌、淀粉样变性、肉芽肿性肝炎和其它肉芽肿病、贮积性疾病、副瘤综合征（霍奇金病、肾癌）、结节再生性增生。遗传代谢性： Wilson病、血色病、卟啉病、 α1抗胰蛋白酶缺乏症、 PFIC 、 BRIC、ICP、囊性纤维相关肝病（先天性肝纤维化、Caroli’s病等）[5]和Dubin-Johnson 综合征、胆固醇和糖代谢障碍；以及其它罕见病： Alagille 综合征、Citrin 缺陷引起的新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by Citrin deficiency，NICCD)、各种胆汁酸合成缺陷病及线粒体肝病、胆道闭锁、低磷脂胆汁淤积综合征。1.3 不明原因胆汁淤积性肝病的诊断流程1.3.1首先明确是否有胆汁淤积2009 年欧洲肝病学会颁布的《胆汁淤积性肝病临床实践诊疗指南》以及我国 2015 年诊治共识建议以碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）超过 1.5 倍 ULN 且 谷胺酰转肽酶（glutamyltranspeptidase，GGT） 超过 3倍 ULN 界值来诊断胆汁淤积性肝病。但疾病早期常仅表现为血清 ALP 和 GGT 水平升高，病情进展后可出现高结合胆红素血症，加之ALP可以有不同的来源(如肝、肠、骨骼、胎盘等)以及一些特殊胆汁淤积性肝病（如PFIC 1 和 2 型及 BRIC）GGT 可不增高，2017年EASL临床指南定义胆汁淤积为血清ALP和 GGT升高和/或结合胆红素升高[2]，排除病毒肝炎引起的胆汁淤积，称之为不明原因胆汁淤积。1.3.2询问病史、既往史、个人史、家族史、药物治疗史和酒精摄入等情况详细询问既往史、疾病的发生、发展以及诊治经过、个人史、旅游和家族史、职业、感染史(EB、CMV、HIV、细菌、真菌、结核等)、用药史（包括保健品）和饮酒史可为诊断胆汁淤积性肝病提供关键的线索[1]。研究表明PBC常伴有自身免疫性甲状腺疾病、干燥综合征或系统性硬化症等。而PSC则常伴有炎症性肠病[5]；SSC常由胆管手术、缺血、结石、严重多发伤等引起；而IgG4胆管炎可能与长期接触油漆、柴油和其他石油产品或工业气体有关[5]。约30%的药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）呈胆汁淤积型[6]。常见的有阿莫西林/克拉维酸和甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑、合成代谢类固醇或咪唑硫嘌呤等 [7,8]。询问仍在用和发病前5~90天的用药史(包括处方药、中草药、药物辅助性化合物等)， 根据Roussel Uclaf因果关系评价方法评估胆汁淤积的风险（RUCAM评分＞8：极可能，≤0：可排除），确诊或排除药物性[9]。同族有类似疾病史，则要排除遗传代谢性疾病的可能。年龄、性别不同，胆汁淤积的疾病稍有差别，如婴儿以胆道闭锁为主（30%），尚没有PBC儿童发病的报道。PBC和PSC则以女性常见[2]。1.3.3体格检查详细的体格检查能为诊断提供重要的线索。体格检查应包括特殊面容(NICCD、Alagille、Zelleger 综合征都有其特殊的面容，当临床出现其特殊面容及胆汁淤积的特点时，应考虑这类遗传代谢性疾病可能 )、黄疸的程度、皮肤黏膜有无出血点及瘀斑、皮疹或抓痕、皮损情况（卟啉病可见暴露阳光的皮肤出现大疱皮损和硬皮样变），心脏杂音、肝脏的大小和质地、脾脏的大小、有无腹水等、粪便的颜色(白陶土样)。 另外Alagille综合症可有角膜后胚胎环，而50%Wilson病有K-F环[10]。1.3.4 腹部超声、CT以及磁共振等影像学检查腹部超声检查是排除肝内外胆管梗阻、扩张首选的影像学检查，有方便、无创性和相对便宜特点，但跟B超医生的经验水平有关，同时可能会遗漏一些细小的胆管异常。对于未能解释的胆汁淤积患者可进行磁共振胰胆管造影(MRCP)，对肝内和（或）肝外胆管狭窄和扩张是一种安全、精准的方法[1,2]。内镜超声(EUS)检查胆管结石和病变引起的肝外梗阻,特别是远端胆管，与MRCP精准度相似。而预测需要治疗的肝外胆道梗阻，内镜下逆行胰胆管造影术（ERCP）是金标准；因其有较高的并发症 (胰腺炎、出血、胆管炎)甚至死亡，在考虑肝外胆道梗阻且尚不确定是否需要内镜干预时，应首行MRCP或EUS。有些疾病有其特殊的影像学表现，如Caroli病呈肝内胆管囊状扩张；而PSC呈肝内胆管串珠样改变[11]。1.3.4实验室检查完善相关化验，包括血常规、尿常规、肝功能、血糖、血脂、血气分析，病毒系列（EBV-DNA 、CMV-DNA）、凝血功能、甲状腺功能、自身免疫抗体、免疫球蛋白等；异常的结果可能提示或者明确某些疾病：如病毒学指标阳性，可以确诊相关病毒引起的胆汁淤积。若血清AMA（AMA-M2最具特异性）和/或PBC-特异性抗核抗体ANA(anti-sp100 / anti-gp210)阳性，伴有ALP、GGT异常和/或肝组织病理改变，可诊断PBC[12-14]；IgM 升高是PBC的另一实验室特征。血清IgG4≥135mg/dl可作为IgG4相关疾病的血清学诊断标准之一[15]。而胆汁酸升高同时有低蛋白血症、低血糖、血氨升高、凝血机制障碍应考虑为 NICCD。高度怀疑遗传代谢性疾病，可根据铜蓝蛋白、24小时尿铜、血清铜、甚至肝铜；转铁蛋白饱和度（%）、血清铁和铁蛋白；血清α1抗胰蛋白酶；尿胆色素原等结果，确定或排除Wilson病、血色病、α1抗胰蛋白酶缺乏症（a1-AT）、卟啉病。1.3.5肝活检以上结果仍不能明确肝内胆汁淤积的原因，则应行肝活检术；活检组织应包含至少11汇管区才能保证诊断的有效性。活检结果可分为[2]:胆管疾病包括慢性非化脓性胆管炎（PBC、PSC、 AIH、药物性肝损胆管炎、结节病、ABCB4缺乏）；纤维闭塞的胆管炎（PSC、SSC、IgG4相关胆管炎、结节病、ABCB4缺乏）；其它（淋巴瘤、系统性肥大细胞增生症、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞胆管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症）；胆管发育异常（先天性肝纤维化、Caroli’s病）。不累及胆管疾病：各种存储性、浸润性或炎性肝脏疾病、肝肉芽肿病、结节性再生性增生、紫癜、肝窦扩张和不同原因肝硬化。仅有轻微组织学异常的疾病： BRIC、雌激素或合成代谢类固醇的治疗、败血症、完全静脉营养或副癌现象。1.3.6 基因检测随着遗传代谢病筛查及基因诊断技术的发展，遗传代谢性疾病所致的胆汁淤积症已成为国内外肝病研究的热点，并取得不少进步。有经验的临床医生可根据家族史、临床特点、检验结果和（或）影像学、肝脏病理学特征，确定最可能的基因突变；转录基因ATP8B1 ABCB11、 ABCB4突变是目前研究最多的单基因；可在儿童早期、青春期或成年期出现各种疾病，如PFIC1-3、BRIC、持续的肝细胞分泌失败(PHSF)、ICP或低磷脂胆汁淤积症。当高度怀疑罕见的胆汁淤积综合征如Alagille综合症(jagged、Notch2)、PFIC4(TJP2)或者MYO5B(Villin)或FXR突变所致，则应由专业化的中心检测。当无法锁定单个可疑基因，可选择基因芯片技术和（或）新一代测序同时检测多个基因，必要时可以选择全外显子组测序和（或）全基因组测序等技术寻找其它的致病基因[16]。总之，随着对胆汁淤积的认识提高和技术领域的高速发展，诊治方面取得了很大的进步。仍有许多不能明确诊断，究其原因：一方面国内临床医生对疾病的认识仍有限，不能合理的运用现有检查手段分析和解决问题；另外一方面也可能仍有疾病需要进一步去发现。临床医师需加强学习，积累临床经验，提高确诊率。

阿德福韦抗病毒活性最低，但耐药的发生率比拉米夫定和替比夫定低，治疗2年1.6%，3年3%耐药。但此药较为便宜，且耐药率低，被广泛应用于临床！近些年随着患者用药年数的增加，临床上逐渐出现一些耐药患者，患者早期表现为HBVDNA的升高，接着就会出现肝功能的异常。临床检测耐药位点可以是236T，180或者181V或T。也有些患者直接是181变异； 阿德福韦酯初始用药出现HBVDNA升高以后，换用恩替卡韦还是加用拉米夫定、或替比夫定？这个时候需要检测耐药位点，然后根据耐药位点选择用药，从而减少再次耐药或者用药无效的可能。

 女，36岁，发现腹胀、双下肢水肿。在当地医院查肝功能稍微异常，B超提示肝硬化、腹水，排除了乙、丙肝所致的肝硬化，来我门诊，发现患者反应有点迟钝，而小时候的智力并无异常，给与查铜兰蛋白，远低于正常值。后面查24小时尿铜等，确诊为肝豆状核变性。 肝豆状核变性是13号染色体（13q14.3）上ATP7B基因突变导致其编码P型铜转运ATP酶减少，从而导致血浆铜蓝蛋白降低及铜离子经胆道排泄减少，铜沉积于肝脏、脑、肾脏、骨骼、眼角膜等器官，进而引起相应临床症状，为常染色体隐性遗传性疾病。WD患病率为（0.25~4.00）/10000，但理论发病率远高于此。目前为止的研究表明，肝豆状核变性发病各年龄段均可见，临床类型及首发症状均以肝型为主，其次为脑型。我们医院诊治过的包括未成年人和成年人各一半的近50例病人中，诊断年龄越小，肝硬化越少。发现越晚肝硬化、脑损伤的几率越大。经过长期正规的排铜治疗，是一个可控制，甚至逆转肝硬化的疾病。

   生活中，有这样一类患者，他们肝功能反复不正常（一般6个月以上），或者B超、CT检测异常，甚至有的已经检测出是肝硬化，但是常规诊疗手段却查不到具体病因，导致无法治疗。这是什么原因呢？   随着人们生活水平的提高、生活环境和方式的变化、病毒性肝炎诊治及预防手段的提高，肝病疾病谱发生了很大的变化，非病毒性肝病的比例逐年上升。这其中，就有一些慢性肝病患者因反复肝功能异常就诊，却始终不能明确病因，这就是不明原因肝病。不明原因肝病有哪些病因   不明原因肝病从病因来讲以非感染因素为主，感染性原因如乙肝、丙肝这些病毒性肝炎的诊断都是相对比较容易的；当然也有一些其他感染性原因，比如EB病毒、肝脏结核或者肝脏寄生虫（如血吸虫），诊断起来比较困难。    总的来说，不明原因肝损伤大部分都是非感染性原因，如脂肪肝、药物性肝损伤、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、影响肝脏血管的肝病、胆汁淤积性肝病，以及全身其他系统疾病也会影响到肝脏，例如心衰或肺动脉高压的时候可能会引起肝脏淤血，长时间淤血还可能导致肝硬化。所以引起不明原因肝病的因素有很多，大部分通过进一步临床检查以及辅助检查还是能够查明原因的。不明原因肝病的危害   很多人对肝病有一个误区，只认为慢性乙肝、丙肝有很大的危害，其实任何原因引起的慢性肝脏炎症，都会引起肝硬化、甚至肝癌。   随着生活越来越好，非酒精性脂肪肝越来越多，临床上我们诊断出脂肪肝肝硬化、甚至由脂肪肝导致的肝癌都时常会有。但患者往往早期不重视、不探究肝功能异常的原因，导致病情加重。临床上脂肪肝肝硬化治疗起来较乙肝肝硬化难度更大，应引起重视。   所以，我们要意识到不明原因肝病的危害，早期找到病因，并进行针对性治疗，才能控制其发展，很多肝脏疾病的早期病因治疗效果都是比较好的。有哪些是常见病因，但是又不易诊断呢？   第一种是脂肪肝。根据流行病学调查，脂肪肝的患病率在15%-30%之间。脂肪肝的组织病理学定义是超过5%的肝脏细胞脂肪变性，但常规检测脂肪肝的手段，如B超、CT等，基本上都需要肝脏细胞脂肪变性程度达到20%-30%才会有相应的表现，所以很多轻度甚至中度的脂肪肝可能常规手段检测不到，但是患者会表现长期的转氨酶、转肽酶高，还可能会进展至肝硬化、肝癌。   第二种是药物性肝损伤。很多患有慢性疾病的患者，服用的药物品种较多，像高血压、糖尿病、心脏病患者都会长期用药。有很多肝毒性比较大的药物，比如抗结核药、精神类疾病用药、抗真菌药，很容易出现药物肝损伤，所以医生和患者也比较容易联想到；但是有一些很常用的药物，例如阿莫西林/克拉维酸钾会引起肝内的胆管缺失综合征，这是一个很严重的肝损伤症状，因为发生概率不高，医生在询问过程中也不会特别注意，患者更不可能主动会想到这种家庭常备药物会出现问题，就给诊断带来了困难。此外，引起药物性肝损伤的还有中草药、补品、保健品等含有的一些化学成分都可能引起药物性肝损伤，种类繁多，更是给诊断带来困难。  第三种常见比较难诊断的是自身免疫性肝病，主要分三类：原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎。其中，自身免疫性肝炎因需要综合一系列临床指标来评分最难诊断。还有哪些全身性疾病影响肝脏？   其他系统疾病累及肝脏，如心血管疾病、内分泌疾病、血液系统疾病和结缔组织病等。缩窄性心包炎、扩张性心肌病、慢性支气管炎导致的肺气肿、肺心病等，导致肝脏长期淤血，出现肝硬化和腹水。   科室曾收治一名不明原因腹水的年轻患者，他曾辗转全国各地各家大医院看病，找不到原因，最后发现是缩窄性心包炎所导致，对症治疗后明显好转，过上了正常生活。