陈春燕医生的科普号

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是慢粒患者的首选治疗药物，对于新诊断的患者来说，一线治疗药物有一代进口药格列卫、一代国产仿制药、二代进口药和二代国产仿制药。2019年底，首个中国自主研发的TKIs药物氟马替尼获批上市，给慢粒患者带来了新的选择，目前已写入2020年版《中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南》中，成为慢粒的一线治疗药物。然而，当可选择的药物多了之后，TKIs应该怎么选？正在治疗的老患者要不要换二代药？ 慢粒的治疗，五类TKIs介绍一代进口药：格列卫作为TKIs开朝元老，有大量的临床使用经验，长期疗效已经得到证实。一代国产仿制药：国产伊马替尼有价格优势，有的产品在国家集中采购后，价格进一步降低到年费用仅几千元。虽然大多数慢粒患者服用一代TKIs伊马替尼的治疗效果很好，但仍不能满足所有患者的需要。美国国家综合癌症网NCCN的慢性粒细胞白血病委员会主席奥布莱恩教授指出：“在服用伊马替尼的患者中，17％的患者从未达到完全细胞遗传学缓解，即从没有达到Ph染色体转阴；有15％能实现完全细胞遗传学缓解的患者难以获得长期缓解；另有5％的患者因不能耐受药物毒性而退出治疗，所以约有37%的患者需要换用其它药物治疗”。二代进口药：达沙替尼、尼洛替尼。临床试验证实，二代TKIs尼洛替尼和达沙替尼较一代伊马替尼可以更快达到更好的治疗效果，更多的患者可以获得深度分子反应，这意味着二代TKIs可能使患者获得更好的生活质量，有更大的停药可能。但治疗费用较一代TKIs高，适合那些经济条件较好的患者。二代国产仿制药：国产二代TKIs只有达沙替尼，价格较进口二代TKIs降低。中国原研创新药氟马替尼：临床研究数据表明，其疗效较一代TKIs更快、更深、更强，非头对头研究表明，其疗效与二代TKIs相似，但副作用更少，被认为是二代+TKIs新药，已写入2020年版《中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南》一线治疗推荐中。目前价格较其他TKIs药物高，但通过援助计划多数家庭还可以承受。慢粒的治疗，哪些新诊断的患者适合选择二代TKIs作为一线治疗？考虑到二代TKIs能够使更多的患者更快的获得更深更稳定的治疗效果，所以服用二代TKIs的患者停药可能性更大，因此，年轻有孕育需求的、以停药为治疗目标的患者，以及50岁以下追求更高生活质量的患者，可优先考虑二代TKIs。另外，由于二代TKIs疗效更强，高危患者也应选择二代TKIs作为一线治疗。慢粒的治疗，哪些正在服用TKIs药物的老患者适合换用二代TKIs？当患者服用一种TKIs治疗效果不佳，或无法耐受其副作用时，可以考虑换用二代TKIs。治疗效果好的患者不需要更换TKIs，除非患者考虑价格因素，那也需要在咨询医生后，并在严格检测疗效的前提下更换更经济的TKIs。慢粒的治疗，如何选择TKIs还要考虑药物安全性需要注意的是，各种TKIs除了都有血液学不良反应外，不同的TKIs非血液学不良反应则不同。30~60%的服用伊马替尼的患者有长期低级别不良反应，如水肿、恶心、肌肉抽搐、腹泻和皮疹等，一定程度上影响到患者的生活质量。尼洛替尼和达沙替尼这两种二代TKIs也都有各自特定不良反应。例如，对于有糖尿病、冠心病、脑动脉血管疾病、胰腺炎的高危患者，应谨慎使用尼洛替尼治疗。对于有心肺疾病的患者，应谨慎使用达沙替尼，在开始治疗前和治疗中均应密切监测心肺功能。从目前的临床研究结果来看，服用氟马替尼的患者并未出现二代TKIs特定的不良反应，用药后非血液学副作用主要是腹泻，发生率约40%，但大多为轻症，且持续时间较短，因此对有合并症的CML患者氟马替尼是合适的选择。总的来说，慢粒的治疗，既要考虑疗效，又要考虑药物的安全性，当然，价格对一些患者也是需要考虑的因素。因此，患者需在医生帮助下做出最佳药物选择。

骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN）是一组骨髓髓系细胞恶性增殖所导致的造血系统疾病。分为BCR-ABL阳性的MPN和BCR-ABL阴性的MPN。BCR-ABL阳性的MPN就是慢性髓性白血病，BCR-ABL阴性的MPN有真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）、原发性骨髓纤维化（PMF）、慢性中性粒细胞白血病、慢性嗜酸粒细胞白血病和骨髓增殖性肿瘤不能分类型，前三种是经典的BCR-ABL阴性的MPN。这组疾病主要表现为一种或多种血细胞质和量的异常，并伴有肝、脾或淋巴结的肿大。一、慢性髓性白血病（CML）慢性髓性白血病（CML）简称慢粒，占成人白血病的15%，全球年发病率为1.6~2/10万人，国内流行病学调查显示年发病率为0.36~0.55/10万人。疾病分为慢性期、加速期和急变期。慢性期患者起病缓慢，可无自觉症状，多于健康体检时发现血象异常或脾大而就诊。典型病例可有明显乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进表现，以及由于脾大导致左上腹坠胀或疼痛症状。典型的临床表现合并Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性即可确定诊断。分子靶向治疗药物酪氨酸激酶抑制剂TKI包括一代的伊马替尼、二代的尼洛替尼、达沙替尼等治疗慢性期患者疗效好，使得慢性期慢粒成为药物可控的“慢性病”，加速期患者在用TKI后需要考虑异基因造血干细胞移植，急变期患者在用TKI或化疗达到缓解后要尽早进行异基因造血干细胞移植。对TKI耐药的患者也可选择干细胞移植。二、真性红细胞增多症（PV）真性红细胞增多症（PV），简称真红，是一种以克隆性红细胞异常增生为主的骨髓增殖性肿瘤。其年发病率为0.4~2.8 /10万，患者的中位生存期约14年。PV患者可出现以下临床症状：①神经系统症状：头痛最常见，可伴眩晕、疲乏、肢端麻木与刺痛、多汗等；②多血质表现：皮肤紫红，尤以面颊、唇、舌、耳、鼻尖和四肢末端为甚；③血栓形成、栓塞和出血：常见发生血栓和栓塞的部位有脑、周围血管、冠状动脉、门静脉、肠系膜、下腔静脉、脾、肺静脉等，出血可见于少数患者；④消化道症状、肝脾肿大等其他症状。90~95%的患者可检测到JAK2 V617F基因突变。目前PV的主要治疗措施有静脉放血、低剂量阿司匹林以及降细胞治疗，每10年有10%左右的PV患者转化为骨髓纤维化，可用JAK抑制剂等治疗。三、原发性血小板增多症（ET）原发性血小板增多症（ET）是以巨核细胞增生为主的骨髓增殖性肿瘤，年发病率为1~2.5万/10万人，多见于50岁以上中老年人。每10年有4%的ET患者向骨髓纤维化转化。疾病起病隐匿，有疲劳、乏力等非特异性症状，可出现出血，见于胃肠道、鼻、牙龈、皮肤等，也可出现血栓和栓塞，见于肢体、肺、脑、肾、脾、肠系膜等，有脾大等症状。可检测到JAK2、CALR或MPL等基因突变。ET的主要治疗目标是预防和治疗血栓合并症，依据患者血栓风险分组来制定治疗方法。低危患者是指年龄<40岁，无心血管疾病危险因素的患者，心血管疾病危险因素包括：高血压、糖尿病、吸烟、高胆固醇血症和肥胖等，低危患者无需治疗或用小剂量阿司匹林治疗；中危是指年龄40~60岁、无心血管疾病危险因素的患者，可用小剂量阿司匹林治疗；高危患者年龄>60岁，有血栓症既往史，血小板>1500×109/L，和（或）有心血管疾病危险因素，除了小剂量阿司匹林治疗，还需要给予降细胞治疗。通常血小板计数应控制在<600×109/L，理想目标值为400×109/L。四、原发性骨髓纤维化（PMF）原发性骨髓纤维化（PMF），简称”骨纤“或“髓纤”，是一种以骨髓中出现胶原纤维和网状纤维等特征的骨髓增殖性肿瘤。由于骨髓造血干细胞JAK/STAT信号通路失调导致细胞分化增殖异常，骨髓中出现胶原纤维和网状纤维，骨髓逐渐丧失造血机能，从而引起贫血或血细胞异常、脾脏肿大，以及其他相关的全身体质性症状，并导致患者生存期缩短。临床表现为巨脾，外周血可见幼粒、幼红细胞及泪滴状红细胞，骨髓常干抽，活检证实骨髓纤维组织增生，在脾、肝、淋巴结等部位有髓外造血。约50%的患者中可检测到JAK2 V617F基因突变，在JAK2 V617F阴性的患者中，70%可检测到CALR基因突变。短期治疗目标是缓解症状及体征，改善生活质量。长期治疗目标是延长患者生存，改善、逆转骨髓纤维化，甚至治愈。治愈仅可通过异基因造血干细胞移植治疗来实现。主要的药物治疗包括口服羟基脲等降低细胞负荷，输注红细胞和注射促红细胞生成素、口服雄激素和免疫调节剂等改善贫血，JAK抑制剂芦可替尼治疗脾大及改善全身体质性症状等。