孙崇然医生的科普号

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这是一个不管是患者还是医生都关心的问题。因为大部分脑膜瘤是良性肿瘤，界限比较清晰，只要解剖位置允许，能够安全地做下来还是不成问题的，只是要搞清楚：手术到底能带来多大好处。有的时候是：医生的手术适应征是：我会做这个手术。患者的手术适应征是：我敢接受这个手术。而没有根据疾病特点分析。这使得一些脑膜瘤在还不大的时候错过了手术时机，而一些患者，接受了一个本不需要的手术，哪怕是绝大部分安全地下了手术台。有人认为，脑膜瘤因为是良性肿瘤，不涉及很多药物临床试验，所以手术效果好坏只和医生的技术和手术条件有关，和循证医学没关系。而恰恰是因为它是良性肿瘤，所以给患者和医生更多选择，因而才更需要临床证据来辅助（注意是辅助）医患双方来做出决策。直接说正题：脑膜瘤的手术指征要考虑以下方面。1）医生的个人手术技法是一个很重要的考虑因素，当然还包括手术的硬件条件，术后的管理。这些在文献中都找不到答案。2）患者的生理、心理因素也非常关键，这个文献中也找不到答案，但是非常重要。3）非功能区的，生长缓慢的肿瘤，可以采取观察的办法，怎么才能知道是否生长缓慢呢？观察半年，看看肿瘤长大了多少，这自然是一个解决方法，但是1.可能还有更“循证”的方法，不必等那么长时间，后面介绍；2. 半年，大多数脑膜瘤即使生长，也很难用测量肿瘤最大径的方法知道肿瘤生长快不快，这样太不精确了，需要用特殊的方法，直接测量肿瘤的体积，才能够让医生给出合理的建议。4）病人在期望寿命之内，肿瘤是否会长到引起患者的症状。说的“糙”一点就是：患者到死的时候，肿瘤会不会很大。同样大小的肿瘤，对于年轻人，可能到ta老年到时候，肿瘤已经长到很大，那时候已经不能手术了，所以应该趁肿瘤不大的时候，尽早把肿瘤切掉，而对于年纪很大，但还能接受手术的患者，如果排除了恶性可能，即使能手术，也没有必要去冒这个风险了。但是能够大概定量预测很关键，而不能用“医学是充满不确定性的科学”为由过于主观地判断。有个不太精确的方法是：多数脑膜瘤的生长速度是每年长大1个毫米，医生可以在专用的影像系统里，模拟一下肿瘤在预期寿命里（比如80岁）会长多大。当然这个方法有时候不太准，比如一个20岁的女性，在不重要的部位发现一个非常小、几乎可以忽略的脑膜瘤，那么她80岁的时候，至少肿瘤直径要6cm了，那么是否20岁女性发现的所有脑膜瘤都需要手术呢？显然不是。5）有没有一些脑膜瘤可以用药物就让肿瘤停止生长，甚至缩小呢？答案是：有！但循证级别还不算很高，而且不是所有的脑膜瘤，而是具有某些分子分型的脑膜瘤，但是要知道分子分型，就要做手术取活检，如果肿瘤的位置还容易切除，与其做个手术活检，还不如直接做肿瘤切除呢。那么就需要利用影响组学的方法，根据脑膜瘤的位置，形态，大概估算一下这个肿瘤是否可以通过药物来控制，虽然结果不是100%准确，也没有写进指南，需要患者授权同意这种不太精确的方法，但是毕竟可以让患者减少很多手术的风险和花费。6）对于女性，绝经期后，很多脑膜瘤就停止生长了，因为很多脑膜瘤是依靠雌激素的刺激才能生长的，所以即使观察半年发现肿瘤有生长，但是如果很快就到了绝经期，也不必着急做手术，这就是第3）第4）点中说到的，通过循证医学的方法，判断肿瘤中患者期望寿命之内是否会长得很大。7）脑膜瘤的位置比性质更重要。有些部位的脑膜瘤手术比较简单，但是这些部位的脑膜瘤，往往也不引起严重的症状；有些部位的脑膜瘤，即使不大也很容易引起失明，呛咳，视物重影这样的症状，但是这些脑膜瘤的手术和术后管理往往也非常困难。——————————————————总结一下：脑膜瘤目前还是以手术为最主要治疗方法的肿瘤，因此找一个靠谱的医院、靠谱的医生还是重中之重；但是对于脑膜瘤，好的医生不意味着他只要“没有不会做的手术”就可以了，客观分析病情，避免不必要的手术，也不错过应该做的手术，还是很关键的。（浙医二院神经外科孙崇然大夫原创，谢绝转载）本文系孙崇然医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

高级别胶质瘤是生存时间最短，治疗最困难的肿瘤之一。目前高级别胶质瘤的初始治疗治疗方案是安全前提下最大范围切除肿瘤后，放疗+替莫唑胺同步化疗加放疗后的6个疗程替莫唑胺辅助化疗。高级别胶质瘤在初始治疗后均会复发，及时发现小的复发病灶可以给患者争取进一步治疗的机会。目前判断胶质瘤复发的“金标准”是每3个月做一次头部增强磁共振检查。每3个月做一次头部增强磁共振检查对于大多数患者和家属无论从财力上还是人力上，都是一个不小的负担。但是高级别胶质瘤是生长非常迅速的肿瘤， 3个月的时间随访间隔并不足以很及时地发现肿瘤复发。理想的监测复发的手段是基于血清学的检查，即通过抽血化验发现肿瘤的复发。目前我们医院正在开展这方面的研究，但是从实验室研究结果到临床应用是一个非常复杂而漫长的过程。头部增强磁共振检查，在近期还是诊断复发的“金标准”。浙江大学医学院附属第二医院神经外科孙崇然但增强磁共振检查并不完全可靠。有相当一部分高级别胶质瘤患者在放疗后，特别是辅以替莫唑胺同步化疗之后的数月中出现原病灶处的磁共振强化，这并非是肿瘤复发，而是一种被称为“假性进展”的现象（图1），在没有进一步干预的情况下，这些病灶会自行消退，并且预示相对好的预后。对假性进展的误判会导致治疗的失败。既往的文献报道假性进展总的发生率在约20%左右， 替莫唑胺作为高级别胶质瘤标准治疗的一部分之后，假性进展的发生率有所增加，经替莫唑胺同步放化疗假性进展的发生率在25%-40%左右。目前MGMT启动子的甲基化是判断患者对替莫唑胺治疗反应的重要预后因子。不同的作者独立地发现：MGMT启动子甲基化的患者的假性反应的发生率明显高于非甲基化的患者，有的文献报道可以达到90%以上。假性进展的发生时间可以发生在放化疗结束后的几周到半年内，60%发生在3个月之内，通常磁共振强化的范围可以在半年之内回缩，但T2/FLAIR的改变则会一直延续到放化疗之后的1年左右。而临床和影像学表现都和假性进展很相似的远期放射性脑坏死的发生通常是治疗结束后的18-24个月。肿瘤的复发可以发生于治疗后的任何时间。影像学改变发生的时间可以作为经验性区别肿瘤复发、假性进展和放射性脑坏死的一个方面。肿瘤复发、假性进展和放射性脑坏死都可以引起患者临床症状的恶化或新症状的出现，因此不能作为区分三者的依据。但是假性进展的临床恶化发生率较低，而且会在数月之内逐渐减轻，可以作为经验性判定的一种方法。目前动态地做磁共振增强检查是判断假性进展唯一可靠的无创检查方法，增强的范围通常在数月之内缩小，因而动态观察磁共振增强是比较可靠的鉴别假性进展的复发。 图1. 假性进展病例：患者男性，59岁，活检报告胶质母细胞瘤，替莫唑胺同步放化疗1个月后出现磁共振增强范围扩大，6个月后逐渐消退。多种影像学手段联合应用可以提高对假性进展的判断的准确度。磁共振弥散加权序列（diffuse weighted imaging，DWI）、磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）、磁共振灌注加权（perfusion weighted imaging，PWI）、正电子发射断层扫描（positron emitting tomography，PET）都是有助于鉴别肿瘤复发和假性进展的方法。但是尽管这些检查应用了最先进的技术，其鉴别的敏感性和特异性仍需要科学地评估。经历假性进展的患者的生存期和无进展生存期，通常要比没有假性进展的患者要长。因此对于患者出现假性进展的患者应该在明确诊断的基础上积极治疗，通常会取得相对较好的效果。对于医学科研工作者，研究假性进展的详细病理生理机制有助于发现新的放疗增敏因素。还有一类更容易出现误诊误治的情况是治疗后较长时间（通常1年以上）之后的术区强化病灶。通常这类病灶既有复发的肿瘤成分，又有放射性脑损伤的成分。单点或多点的病理活检很容易造成片面化的诊断。换言之，即使是病理检查，也很容易造成对肿瘤复发的误判。对于这类患者，治疗上还没有统一的共识，必须经过有经验的神经外科医生和神经肿瘤科医生详细评估，才能制订最佳的治疗方案。

（未经作者同意，不得转载）五、六年前的一天，我同时看到两个患者，这两个患者的磁共振报告都是“双侧丘脑占位”，占位位于不能开刀的部位。当然随着手术技术的提高，丘脑肿瘤并非完全不能手术，但是毕竟致残风险很高，而且也无法彻底切除。两位患者都很年轻，一个男的一个女的。女的患者是某互联网大厂的工程师，年轻有为，即使知道自己病变的部位几乎无法手术，也还保持着温文尔雅的风度和冷静沉着的态度，到了病房，还不时和医生护士开个玩笑，让人有种“怜香惜玉”的冲动。男的一看就是个摆烂的小混混，举止粗鄙，烟不离手，浑身上下一股烟味，护士让他不要吸烟还和护士吵架，说“老子抽了几十年烟了，还没谁能不让我抽烟！”。说实话，真的很想先给这位女患者看病，那个小混混，要不是出于医生的职业操守，才懒得给他看病。但是两个患者还是同时安排了抽血化验、磁共振检查。结果男病人的状况急转直下，一天不如一天，很快陷入了昏迷，女患者依旧是温文尔雅的样子，静静等待化验结果。我似乎感到男患者哪里有点蹊跷，一般丘脑的胶质瘤，哪怕是很恶性，病人的状态也不会恶化那么快。血液化验结果出来之后，果然一大堆不正常的数值，但有的医生会凭直觉发现一些关键问题。五六年过去了，很多结果我都忘记了，唯独记得这个患者的“D-二聚体”是720，比较高。一般受过严重外伤，做过手术的患者D-二聚体都会高，可是这个人并没有做过手术，也没有受过外伤......女患者的化验结果几乎一切正常。我隐隐觉得，真正不幸的，是这位女患者。而第二天的磁共振波谱证实了女患者的双侧丘脑病变是胶质瘤，在这个部位的胶质瘤，即使手术，也只能切掉很有限的部分。而且如果是一种伴有组蛋白突变的胶质瘤，患者的中位生存期只有9个月！而那位小混混的磁共振波谱，却是乱七八糟的，所以很多医生说磁共振波谱是个“不靠谱”的检查。但是正是“乱七八糟”的磁共振波谱让我猜出了小混混的诊断。双侧丘脑病变+病情进展迅速+磁共振波谱乱七八糟+D-二聚体很高……特别是他“大烟鬼”的形象，都指向“脑深静脉血栓”这个疾病。于是马上安排了一个磁共振静脉成像，果然发现他的一根很粗的静脉堵塞了。脑深静脉血栓，如果发现及时，处理得当，效果是很好的，当然如果处理不当，也会没命。结果低分子肝素刚用上当天，患者就醒过来了。经过一周多的治疗，患者高高兴兴出院了，我们给他带了继续抗血栓的药物，并且告诉他不要再吸烟了，不过后面一条，估计他当耳旁风了。而那位一直保持风度的姑娘，却是实实在在的丘脑胶质瘤，我们给她安排了活检，结果也是不幸中的万幸，她的肿瘤里面没有组蛋白突变，而且级别不高，生存期相对还好，但一般也就是几年到十几年。她依然乐观地面对一切，有时候还拿出电脑工作，坦然面对生命终点的到来。这两个病人让我觉得有时候老天真的是不太公平的。但是无论患者是否“讨人喜欢”，救死扶伤都是医生的天职，准确发现那些不是肿瘤的颅内病变会拯救患者的一生。

（如转载，请务必注明来源）脑胶质瘤是一种治疗起来很麻烦的疾病，除了手术难度大，病理复杂之外。还有一种叫做“假性进展”的现象，让医生和患者烦恼不已。上世纪90年代，加拿大有位医生叫MacDonald。对，就是麦当劳的英文称呼。但是我们不把他称为“麦当劳医生”，而叫做“麦克唐纳医生”。这位麦克唐纳医生对胶质瘤的磁共振影像很有研究，制定了一个MacDonald标准，用来判断胶质瘤是不是复发了。当时，这个MacDonald标准判断胶质瘤是否复发还是很准确的。后来人们发明了一种治疗胶质瘤的药物——替莫唑胺。但是有些患者服用了替莫唑胺之后很悲催，几个月之后，做磁共振复查的时候，就发现肿瘤“复发”了。于是各种让患者很痛苦的治疗接踵而至，在激进的治疗下殒命的患者也不在少数。有的患者索性躺平，干脆不治了。结果人们惊奇地发现那些躺平不治疗的患者，有一部分反倒生存的时间很长，过了几个月，那些“复发”的肿瘤也没有了。我猜肯定会当时的患者认为不治疗肿瘤都能自己消失，肯定是因为神灵的保佑，或者自己乐观躺平的心态，把肿瘤吓跑了。治病要有乐观的心态肯定没错，但是真的是仅有乐观的心态，“肿瘤”就会自己消失吗？显然不是。这是因为那些看起来像复发的肿瘤的部分，其实是在放疗与替莫唑胺的共同作用下，产生了局部的、暂时的病理变化，这种变化导致做磁共振时候，造影剂渗入到脑组织中。而在肿瘤中，造影剂同样会渗入到肿瘤中，所以看起来就像肿瘤复发了一样。而在放疗和替莫唑胺作用下的磁共振影像表现，是可逆的，一般几个月之后就会逐渐消失。这种现象叫做胶质瘤的“假性进展”。我们粗略地统计了一下，在我们浙医二院，规范治疗的患者的假性进展的发生率大约在20%多，这比文献报道比例略低一些。于是前面讲的那位“麦当劳医生”提出的的MacDonald标准判断胶质瘤是否复发，在替莫唑胺用于肿瘤治疗的“新时期”就不准确了。取而代之的，是考虑了假性进展的新的标准，叫做RANO标准，注意RANO可不是一位医生的名字哦，而是“ResponseAssessmentinNeuroOncology”的缩写。所以重点来了：假性进展不是肿瘤进展！！假性进展也不是“真性进展”的前兆！！而且人们惊奇地发现，那些有假性进展的患者的生存期往往比没有假性进展的患者更长！可能是因为假性进展的原因是放疗和替莫唑胺导致的局部脑组织的“可逆性坏死”，说明这些患者对放疗和替莫唑胺更敏感。那么如何鉴别假性进展和真性进展呢？这是一个所有治疗脑肿瘤的医生都比较头痛的问题。没有哪个检查方法可以100%准确地判断，但是结合病史，分子检测，发生的时间，可以大致判断出来。在我们浙医二院，比较准确的方法是做磁共振灌注。当然不同医院有做氨基酸PET、磁共振波谱的，也有基本满意的判断。但是这些检查，不说必须是三甲医院做，也差不多是要比较“高大上”的医院才做得了。然而，放射科的大神们发现：如果基层医院做“普通磁共振”，对比一下FLAIR序列增强前后的差别，也可以比较准确地判断是否是假性进展。FLAIR序列只要是有磁共振的医院，都可以做，只是很多医生不知道假性进展还可以这样判断，而且，虽然准确程度不错，但是因为没有彩色图像，影像解读起来有些困难。将这个简单易行的鉴别方法推广，也是我们的主要任务之一。而最近的一个病例让我认识到，有时候，假性进展和真性进展是可以同时存在的！有的患者甚至可以出现两次假性进展，因此假性进展确实是一个很值得研究的问题。回到文章一开始的问题，再次提醒：假性进展不是肿瘤进展！！假性进展也不是“真性进展”的前兆！！希望不幸得了胶质瘤的患友们，在规范治疗的前提下，可以拥有“相对幸运的”假性进展。