丁振斌医生的科普号

肝细胞肝癌是目前全球范围内第二大癌症相关死亡原因。近几年，肝癌在各个领域尤其是免疫及靶向治疗上均取得了重要的进展，但现阶段手术仍是肝癌治疗的首要选择。腹腔镜手术在完美根治肿瘤的同时，给患者带来更小的创伤，更佳的治疗体验。我们对不同大小的肝癌开展了两项研究，重点分析肝癌腹腔镜手术的围手术期优势。 一、腹腔镜与开腹肝切除术对于小肝癌合并肝硬化患者的围术期炎症反应及恢复的影响比较:一项基于倾向匹配分析的研究该研究回顾性分析2013年10月至2014年10月的368例合并肝硬化（METAVIR肝纤维化评分F4）且病理诊断为肝细胞肝癌（单个直径≤5cm）行根治性肝切除术的病人临床资料。1:2倾向匹配分析后，纳入43例腹腔镜和77例开腹肝切除术病人，相较于开腹组，腹腔镜组肝血流阻断比例更低（16.3% vs. 61%; P < 0.001），手术时间更短(155 vs. 170 min; P = 0.004)，术后住院时间也明显缩短(4 vs. 7 d; P < 0.001)。腹腔镜组术后并发症发生率（Clavien-Dindo II级及以上）为2.3%，低于开腹组（9.1%），但是无显著性差异（P =0.154）。究其原因，腹腔镜组术后全身免疫炎症反应指数（SII）、血小板与淋巴细胞比率（PLR）、中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）、淋巴细胞与单核细胞比率（LMR）明显低于开腹组，说明腹腔镜组抑制术后炎症反应是促进患者恢复原因之一。因此，腹腔镜肝切除术相较于开腹手术有更好的围手术期结果及炎症反应，促进患者更快恢复。因此把握手术适应症前提下，腹腔镜肝切除术在小肝癌甚至并发肝硬化的患者中可以作为常规手术推广应用。二、腹腔镜与开放左肝外侧段切除术治疗大肝癌的对比分析该研究回顾性分析2013年到2015年间66例行左肝外侧段切除术且病理诊断为肝细胞癌（>5cm)病人的临床资料，按照手术术式分为腔镜组（n=15）和开放组（n=51），研究已排除有门静脉瘤栓，淋巴结转移或者肿瘤破裂的病例。为克服选择偏倚，腔镜组和开放组以1:3进行匹配，采用Kaplan-Meier生存分析计算两组病人无复发生存率（RFS）和总生存率（OS）。研究发现倾向评分匹配分析后，两组病人的年龄，HBV感染情况，总胆红素，AFP，门脉高压程度等12个临床病理特征无明显差异，只有一例腹腔镜手术转为开腹手术。与开放组相比，腔镜组失血量更少（50 vs.100mL;P=0.022），住院时间更短（6 vs.7天;P = 0.002)，并发症发生率与开放组相当（Clavien-Dindo II级及以上）（7.1% vs.6.7%; P = 0.953)，但有较长的手术持续时间（195 vs.150min;P=0.022)。同时在匹配分析后，两组病人的肿瘤数量，大小，包膜和血管侵犯等无显著差异。虽然没有统计学差异，但开放组更有可能采取肝血流阻断。此外，腔镜组1年RFS及OS分别为70.00％和61.25％，3年RFS及OS为86.67％和63.03％，而开腹组为81.85％和66.55％，92.03％和75.75％。因此研究表明对于大肝癌病人来说，腔镜组获得了与开放手术相当的围术期和肿瘤学结果。所以在严格把握手术适应症的前提下，可以考虑腔镜下左侧肝段切除术作为>5cm肝癌病人的一种常规手术方式进行推广应用。综上所述，研究提示腹腔镜手术治疗肝癌可以达到与开腹手术同样的肿瘤学疗效，同时提高围手术期的治疗体验，减轻患者的手术创伤，加速康复，应当作为重要的手术模式推广应用。

肝血管瘤虽说是一种良性疾病，但却越来越受到人们的关注。原因就在于随着影像学技术的进步，越来越多血管瘤在很小的时候就被发现了。但是极少的肝血管瘤病人需要医生来治疗或者干预。那么什么样的病人需要微创手术治疗呢？详见我的科普文章：肝血管瘤的诊断及治疗。为什么我们要选择微创手术呢？ 到目前为止肝血管瘤没有有效的药物，切除仍然是最佳方案。然而传统手术对人的创伤很大，尤其是年轻的女性，如果腹部有一条20厘米的切口疤痕，可能对于她一生都是难以磨灭的痛苦。在腹腔镜胆囊切除出现之前，我们切除胆囊同样需要在右肋缘下做一个弧形的大切口，然后通过助手拉钩来暴露胆囊区。而随着腹腔镜技术的出现，可以在几个洞眼下轻松暴露手术区域，2个人轻松完成手术。术后在肚子上只留下几个很小的疤痕。因此这项手术很快在全中国普及并几乎完全替代传统开腹胆囊手术。肝血管瘤所在的区域与胆囊类似，同样隐藏在右上腹肋弓下方，传统手术同样需要肋弓的拉钩来暴露。而我们通过腹腔镜首先在肚脐部位建孔，通过管道像皮球一样打气（二氧化碳气体），建立气腹及手术空间。当然这个气压我们是需要严格监控的，不能高也不能低，一般在15mmHg左右。然后就把一个用激光束照明的类似摄像机的目镜伸进去，从各个角度转动目镜，医生就可以从屏幕上十分清晰地看到肝脏及肿瘤的情况了。同时，在肚子上另外的地方打两三个小孔，把手术器械插进去，就可以进行各种手术操作了。微创手术术后瘢痕小、身体组织损伤小、出血少、病人恢复快等优点，又符合美学要求，青年病人更乐意接受，微创手术可以说是外科发展的总趋势和追求目标。肝脏是人体造血器官，密布大量的血管，微创手术如何能完成止血呢？ 肝脏是实质性脏器，本身很脆弱，十分容易出血，对于止血的要求十分严格。因此在微创手术发展的早期，这仍然让许多微创外科医生对肝脏手术望而却步。但是随着医学科技的发展，大量的能量器械广泛地运用于微创手术，如超声刀、结扎速切割闭合系统 LigSure、CUSA、双极电凝等等。这些器械在切割肝脏的同时通过热量将小的血管直接闭合。理论上认为超声刀能直接处理5mm以下的血管，而Ligsure可以处理7mm以下的血管。另外手术中我们还配备了连发钛夹、Hamlock等血管夹可以轻松夹闭比较粗大的血管，从而达到止血的目的。而这些器械都可以通过上述的小孔轻松完成。那么切除的大血管瘤怎么从肚子里拿出来呢? 这是很多人觉得不可思议的地方，包括做过微创手术的患者。其实肝血管瘤切除后我们装在特制的标本袋中，然后将袋子口从肚脐的孔洞拉出。打开标本袋，首先将血管瘤中的淤血吸出，并将血管瘤剪成小块分别取出。当然巨大的血管瘤切除后，我们可能会在患者下腹部做一个比基尼切口（短裤就可以遮住），将肿瘤取出。如果患者以前做过剖宫产或者阑尾炎手术，这类切口也是我们可以取出标本的地方，而不影响患者的美观。随着腹腔镜技术的日益完善和腹腔镜医生操作水平的提高，其实对于肝脏的良性肿瘤和部分的肝恶性肿瘤，我们都可以采用腹腔镜手术切除。（这部分内容可以详见我的科普文章肝肿瘤的微创手术治疗）复旦大学附属中山医院 肝外科 丁振斌本文系丁振斌医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

结直肠癌是全球第三大最常见的癌肿，也是第四位癌症相关死亡的原因。2012年全球新确诊例数超过130万，相关死亡约70万例。2018中国癌症统计数据显示，我国结直肠癌发病率居所有癌肿第4位，占癌症总发病人数的6.1%，死亡率居第2位，占癌症总死亡人数的9.2%。15-25%的结直肠癌患者在初诊时会发生远处转移，主要转移到肝脏。另外18%-25%的患者在确诊后5年内会发生远处转移。过去十年里，转移性结直肠癌患者的生存率有了很大的提高，四期结直肠癌2年生存率从21%上升到35%；这些结果的改善主要归功于药物疗效的提高以及结直肠癌转移手术治疗患者数量的增加。外科切除联合新辅助化疗是结直肠癌肝转移的标准治疗方法。研究显示，肝切除术后的转移性结直肠癌患者5年生存率为47-60%。然而，肝切除术后40%-75%的患者仍然出现复发，其中50%发生在肝脏。结直肠癌肝转移复发后再次肝切除术已被证明是可行的，并延长了患者的生存时间。相比之下，复发后不可切除的转移性结直肠癌预后较差，姑息性化疗的5年生存率低于10%。当然只有20-40%的结直肠癌肝转移患者可以进行肝脏切除。转移性病灶负荷大、正常肝脏残余体积不足是导致手术无法切除最常见的原因。因此，鉴于肝切除联合化疗是这些患者的最佳治疗选择，肝移植对于无法切除的结直肠癌肝转移患者是一个极具吸引力的选择。但目前需要移植的受者与可用移植供体数量之间的差距仍在不断扩大，在等待肝移植名单中的死亡率约为25%。因此，扩大目前的移植适应症代表着一种伦理困境。2000年以前不可切除的结直肠癌肝转移的肝移植结果令人沮丧。由于5年生存率低（<20%）和高复发率，不可切除的结直肠癌肝转移成为全球范围内肝移植的正式禁忌症。但这些结果大多可归因于缺乏患者选择的标准化方案、基本技术资源、移植外科专业知识以及缺乏标准化免疫抑制方案。2006年，挪威奥斯陆大学医院的研究小组获得伦理许可，开展了一项开放的、前瞻性的实验研究，以评估不可切除的结直肠癌肝转移肝移植的长期存活率（SECA研究）。本试验的入选标准为R0原发性结直肠癌切除术；至少6周接受一种或多种化疗药物治疗；不可切除的肝转移；无肝外疾病；ECOG表现状态0-1。所有符合条件的患者在移植前均进行了术中剖腹探查肝区韧带淋巴结。如果冰冻切片中清扫淋巴结均未见肿瘤累及，则继续进行肝脏移植。这项研究招募了25名患者，其中21名患者接受了已故的捐赠者的肝脏，另外4名患者因患有肝外疾病而退出研究。平均随访时间为27个月，1年、3年和5年的预期生存率分别为95%、68%和60%。在后续研究中，研究小组公布了所有患者肝移植后的复发模式。中位复发时间为6个月，所有随访超过11个月的患者都经历了复发。其中13例患者首先复发部位是肺。7例患者仅出现肺转移，3例患者行肺切除术。平均随访27个月后，这7名患者均存活。有趣的是，在所有复发的案例中没有发现单一肝脏复发的病例，也没有首发部位在肝脏的病例。尽管复发率很高，首先出现肺部复发的患者5年生存率却达到72%。因此研究认为结直肠癌肝转移肝移植后的肺转移发展缓慢，可能不会显著影响患者生存。最近，一项欧盟数据公布了12名因不可切除的结直肠癌肝转移接受肝移植治疗患者的情况。这些患者在原发性结直肠癌切除术后中位时间41个月左右接受肝移植治疗，11例患者在移植前接受伊立替康联合奥沙利铂化疗，6名患者在移植前使用过靶向药物如贝伐单抗。移植是其中6名患者计划治疗策略的一部分，而另外6名患者的移植不在初始计划治疗策略范围内。平均随访时间为26个月，1年、3年和5年的总体生存率分别为83%、62%和50%。6名患者复发，主要是肺部（5名患者）。本研究最显著的发现（与以前的队列相比）是4名患者在移植48个月后没有发现肿瘤复发。但是这项研究不是一项前瞻性试验，样本非常少。此外，本报告未包括标准化患者选择和干预方案。由于缺乏标准化，必须谨慎解释这些结果。然而，这是第一个报告提示不可切除的结直肠癌肝转移通过肝移植治疗可以实现长期疗效，因此结果是非常令人鼓舞的。2000年后结直肠癌肝转移的肝移植效果明显优于前一个时期，5年生存率达到50%左右。这可能与选择标准的变化有关，但可能更重要的是有效化疗方案的发展以及肝移植受者围手术期治疗的显著改善。但是另一方面，复发率仍然很高，并且复发模式发生了变化。初始不可切除的结直肠癌肝转移通过肝移植可转变为可切除疾病，再通过切除转移性疾病辅助化疗来控制肿瘤进展。随着治疗手段的进展和复发后死亡率的控制，转移性结直肠癌正在被描述成一种慢性疾病。最终，转移性疾病结直肠癌患者的预期寿命可能更长。肝移植在众多适应症中的巨大成功导致全球移植需求的增加。在绝大多数肝移植中心，等待肝移植的患者数量远远大于可用移植物的数量。奥斯陆的经验之所以可行，是因为研究者所在地区捐献的数量高于等待名单中的接受者数量。考虑到移植物短缺，将捐赠的移植物分配给晚期结直肠癌患者似乎不合适（此时）。心脏死亡后捐献和边缘器官（即老年或脂肪变性移植物）在肝脏移植中使用被证明是可行的。然而这些供体更容易发生缺血再灌注损伤，即早期移植物功能障碍、原发性移植物功能不全或严重的胆道损伤。将一个器官分为两个受者使用的劈离式肝移植，也是向更多患者提供肝移植供体的一种替代方法，但尚未得到广泛实施。亲属活体供肝移植可能是选定的不可切除结直肠癌肝转移患者的一个很重要的选择。研究者也正在探索活体供肝移植在不可切除结直肠癌肝转移患者治疗中的作用（NCT02864485），估计第一个成果计划于2020年公布。当然，当使用活体移植物时，必须关注供体的安全性，因此实施这种方法需要在成熟的移植中心进行。目前全球有几项研究正在进行，希望进一步探索肝脏移植在不可切除结直肠癌肝转移的长期治疗潜力。奥斯陆大学医院集团正在招募患者参加SECA-II研究（NCT01479608）。SECA-II研究是一项开放性、随机对照试验，用于评估接受肝移植或肝切除的患者之间的生存率比较。该研究计划于2027年完成。同期，该小组开展了RAPID研究，即切除半肝和移植肝脏II/III段合并延迟全肝切除术（NCT02215889）。此项技术的理念是进行病肝左肝外叶切除和正常供肝左外叶的原位移植。剩余整个病肝切除延迟到移植物增生达到足够的体积来完成。RAPID研究将评估移植患者在II/III段植入和手术后4周内接受第二次肝切除术的安全性和治疗效果。该研究计划于2028年完成。法国的TRANSMET研究（NCT0597348）正在招募不可切除结直肠癌肝转移患者进行随机接受标准治疗化疗或肝移植联合化疗，用以观察3年和5年生存率。结果计划于2027年公布。如果正在进行的第二阶段临床研究能够证明肝移植对不可切除结直肠癌肝转移治疗是安全和有效的，则需要进行大规模随机对照试验。这一需求必将带来一个伦理上的两难问题。此外，越来越多的证据表明，移植对不可切除结直肠癌肝转移患者有益，这可能会促使移植界接受这些患者进行移植，甚至在正在进行的临床研究的结果确定之前（10年内）。肝移植将可能延长不可切除结直肠癌肝转移患者的生存。然而，在高质量的前瞻性研究显示生存率有显著改善之前，这一问题仍存在争议。未来的研究应关注患者选择标准，以降低复发率。使用活体肝脏移植治疗不可切除结直肠癌肝转移是很有希望的，并且可以通过增加移植供体来源而不影响等待捐献候诊名单中的其他患者，从而对该领域产生积极影响。总之，近几年来，不可切除结直肠癌的肝移植领域发生了重大变化，经过充分的风险分层评估和患者选择，肝移植可能在临床上适用并纳入我们的管理指南。

随着每年常规体检的深入人心，笔者在临床工作中碰到了大量的肝血管瘤病人。每次她们会带来很多的问题与焦虑，我对此略做小结，希望能带给读者一些启发及安抚。1、 肝血管瘤从何而来，又会到哪里去？肝血管瘤又称为肝海绵状血管瘤，顾名思义，瘤体内大部分都是像海绵样弥漫的血管。血管瘤的发生的确切原因不是十分清楚，可能是先天性肝脏末梢血管畸形所致，或者与后天的饮食、服用激素类药物有一定的关系。肝血管瘤可以单发也可以多发，病程缓慢，常达几年甚至几十年以上，中央会形成大量胶原纤维。因此大多数的肝血管瘤的转归趋于稳定，无需外界干预。2、 肝血管瘤如何能够确诊？主要的诊断依靠超声、超声造影、增强 CT 或 MRI检测。尤其在增强 MRI 检测时发现 T2 加权的“灯泡征”结合增强后“周边向中央”强化的表现基本可以确诊。当然我院有经验的B超医生完全可以判断。仍然有一部分小的肝血管瘤影像学检查不典型，我们在排除恶性肿瘤的前提下，可以密切观察变化。3、 肝血管瘤会突然长大吗，会破裂吗？肝血管瘤是一种良性疾病，不会恶变，绝大多数发展缓慢，如果突然长大，需要综合判断是否存在其他肝脏疾病，必要时需要积极处置。肝血管瘤自发性破裂引起腹腔大出血仅见于文献报道（本肝脏中心未见类似病例）。当然有读者咨询撞击是否可导致瘤体破裂，那么答案肯定是可能的。但是外力的原因可以导致任何脏器的破裂出血，这是无法提前预判的。4、 如何判断肝血管瘤增长的速度？根据笔者的经验，在我院超声随访的肝血管瘤病人大部分每年增长的速度都小于1cm，甚至于长期稳定；如果直径增长超过2cm以上，可以认为瘤体增长速度比较快。但前提一般是在比较有经验的超声科医生的观察下。当然利用磁共振监测可能会更准确，但一般很难临床实际操作。5、 肝血管瘤会引起疼痛腹胀等身体不适吗？很多中年女性发现血管瘤是因为有了疼痛或不适到医院体检时发现肝血管瘤的。但其实5cm以下血管瘤一般是不会产生任何症状的。只有在血管瘤显著增大后压迫胃、十二指肠等临近脏器才引起上腹部不适、腹胀、嗳气、腹痛等症状。因此肝脏小血管瘤合并身体不适的病人更需要排除胆道、胃肠的疾病。6、 肝血管瘤可以治愈吗？肝血管瘤是一种良性疾病，当然可以治愈。不过目前还没有开发出能够抑制肝血管瘤生长的药物，外科手术切除仍然是治疗肝血管瘤最有效的方法。但小的、无症状的肝血管瘤是不需要治疗的，可每隔 6 个月至 1 年作 B 超检查，以动态观察其变化就可以了。7、 肝血管瘤需要手术吗？我中心的经验是左叶超过 5cm 以上、右叶超过 10cm 以上，有腹部症状或发展迅速可考虑手术切除。我中心最大切除的肝血管瘤的直径超过 50cm。8、 什么是肝血管瘤微创手术切除？类似于腹腔镜胆囊切除，通过腹腔镜首先在肚脐部位建孔，建立气腹及手术空间。通过镜头医生就可以从屏幕上观察肝脏及肿瘤的情况。同时，在肚子上另外的地方建立两三个小孔，将手术器械插进去，就可以进行各个部位的肝血管瘤根治性切除手术。（具体参见科普文章《肝血管瘤微创手术治疗》）微创手术术后瘢痕小、身体组织损伤小、出血少、病人恢复快等优点，又符合美学要求，青年病人更乐意接受，微创手术可以说是外科发展的总趋势和追求目标。9、 微创手术需要住院多少时间，费用高吗？微创手术后患者第二天就可以进食、下床，疼痛小，术后3-5天就可以出院。根据手术的大小，本中心的治疗费用大概在3-4万元。10、多发性血管瘤怎么办？多发性血管瘤的处理原则和单发血管瘤没有本质区别，在手术过程中可以考虑同时切除多个血管瘤。但是如果合并很小的血管瘤（2cm以内），我们的治疗原则是根据创伤的程度考虑的：如果在肝脏表面的积极处理，在实质深处的密切观察即可。11、肝血管瘤会复发吗？可能很多在术后随访的肝血管瘤病人，B超还会发现比较小的血管瘤。这小的病灶与原来切除的瘤体大多数没有关系。其来源可能还是肝脏本身一些小血管的改变，随访观察就可以了。治疗原则和初发是一样的。本文系丁振斌医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

随着乙肝疫苗的普及，肝炎感染率在中国已经得到有效的控制，由此乙肝-肝硬化-肝癌的发生率显著下降。然而肝癌仍然高居我国恶性肿瘤发生的第四位，死亡率第三位。其中肝内胆管细胞癌的发生率显著增加，约占肝癌总量的20%。在我科临床工作中，已经发现近10年来，肝内胆管细胞癌的患者显著增加，比例由10年前的10%上升至20%左右。就此，我们就患者关心的问题做一下解答。1、什么是肝内胆管细胞癌，属于肝癌还是胆管癌？人体肝脏绝大多数是由肝细胞组成，约有25亿个肝细胞，5000个肝细胞组成一个肝小叶。每个肝细胞表面可分为窦状隙面、肝细胞面和胆小管面三种。胆管细胞就存在于肝细胞与肝细胞的间隙中，逐渐形成胆管腔样结构（毛细胆管），并汇集在肝小叶与肝小叶之间（小叶间胆管）。肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma， ICC）是指起源于二级胆管及其分支上皮的腺癌。因此从部位上分析，肝内胆管细胞癌仍然属于原发性肝癌的一种，约占肝脏原发恶性肿瘤的10%-15%。但是从细胞学形态上来分析，其仍然具有胆管细胞的特性，病理学上可以通过胆管特异性的染色来与肝细胞癌鉴别。正是由于细胞起源的差异，导致肝内胆管细胞癌的行为学特性与肝外胆管癌更加接近。2、肝内胆管细胞癌如何发生的？为什么近年来的发病率显著增加？在过去的二十年中，肝内胆管细胞癌的发病率在全球范围内呈上升趋势，这可能反映了该病的真实增长和早期发现的趋势。一些影响胆道系统的疾病，导致慢性胆道炎症、胆汁淤滞和肝硬化，都会使患者易患胆道恶性肿瘤。具体来说，肝内胆管结石、原发性硬化性胆管炎（PSC），先天性胆管畸形，寄生虫感染，有毒有害物质的暴露都与肝内胆管细胞癌风险增加相关。值得注意的是，慢性肝病（病毒感染和肝硬化）和代谢异常（糖尿病和肥胖）现在也被认为是肝内胆管细胞癌的危险因素。此外，有些病人在不接触已知危险因素的情况下也会发生肝内胆管细胞癌。 这张图显示了胆管癌在全球的发病趋势，西方的发病率要显著低于东方。发病率最高的是在泰国东北部（85/100000），泰国肝吸虫及华支睾吸虫的感染是最重要的因素。人类感染是通过吃生的或未煮熟的淡水鱼，随后这些寄生虫寄居在胆道中导致慢性刺激感染诱发肿瘤形成。相比较西方，亚洲人尤其在韩国也具有较高的先天性胆总管囊肿等胆道畸形的发生率，可能与胆管癌的发生相关。胆管结石的发病率在东南亚也显著偏高，可能与当地的饮食结构或水源有关。3、临床如何确诊肝内胆管细胞癌？肝内胆管细胞癌早期无明显症状，经常在体检时或肝功能异常行影像学检查偶然发现肝脏肿块。常见症状包括：腹胀，恶心呕吐、夜间盗汗、乏力等全身症状。部分患者因肿瘤侵犯胆管或转移淋巴结、肿瘤自身压迫胆道引起梗阻性黄疸，极少见发热、白细胞升高，偶而可触及上腹肿块。肿瘤指标中我们特别要关注糖类抗原19-9（CA19-9），尽管其特异性不是很高，只有40%左右。但是CA19-9升高就会提示我们关注胆道胰腺疾病。联合癌胚抗原（CEA）可以提高CA199诊断的特异性。但是最关键还是要结合影像学检查，包括B超、CT、磁共振（MRI）和PET。磁共振检查通过多个序列的扫描对明确肝内胆管癌变具有特征性的改变，是所有检查中最敏感和特异的。尤其特异性造影剂普美显的出现，可以发现肝内更小的病灶。当然结合多项检查对于确诊肝内胆管细胞癌是有帮助的。4、为什么我们会对疑似肝内胆管细胞癌的患者常规PET检查？PET全称为正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography PET)，是反映病变的基因、分子、代谢及功能状态的显像设备。它是利用正电子核素标记葡萄糖等人体代谢物作为显像剂，通过病灶对显像剂的摄取来反映其代谢变化，从而为临床提供疾病的生物代谢信息，是当今生命科学、医学影像技术发展的新里程碑。在中山医院肝脏外科，我们对于疑似肝内胆管细胞癌，尤其是期望手术治疗的患者都建议做PET检查。虽然这项检查十分昂贵（上海价格7000元），但是确实发现了一些其他影像学检查发现不了的肝外转移灶，如骨转移、肺转移、腹腔播散、远处的淋巴节转移等等。这就避免了患者做无谓的手术探查，并且可以不耽误其他保守治疗（如放化疗）的时间。5、如何根治肝内胆管细胞癌？外科手术是延长肝内胆管细胞癌患者生存期的首选治疗方式，也是唯一能够根治肿瘤的方法。根治性手术切除（R0切除）的范围取决于癌肿的部位与大小，可明显延长患者生存期。然而要达到R0切除，术前必须要充分评估，首先排除肝外转移。其次能够完全切除肿瘤：由于胆管癌的沿胆管树侵袭的特性，必须根据大小和病变的位置，做一个广泛的切除包括半肝切除、扩大半肝切除，甚至切除相邻如肝外胆管结构，并重建。只有这样才能达到真正的R0切除，最终减少肿瘤复发。再次，扩大切除必然带来更高的手术风险及更多的并发症。需要保留足够的具有功能的肝脏：评估剩余肝脏的体积，有无硬化，储备功能如何，剩余肝脏的血供情况。因此大约只有20 - 40%的诊断为肝内胆管细胞癌的患者可以接受手术切除治疗，从而根治肿瘤。一项国外研究中接受切除肝内胆管细胞癌的患者中，49%的患者需要行扩大根治术，21%需要伴胆管切除重建，而围手术期死亡率通常低于5%。因此认为广泛切除、胆道重建需要由高度专业化肝胆外科中心来完成，从而使这些患者的肿瘤得到彻底的根治而因此受益。6、肝内胆管细胞癌手术是否需要常规行肝门淋巴结清扫吗？尽管国内肝内胆管细胞癌手术指南并没有强调必须进行常规肝门淋巴结的清扫，而是根据术前影像学及术中探查情况综合判断。部分研究也发现常规肝门区淋巴结清扫并没有增加患者的生存。而欧美的治疗指南仍然推荐常规进行肝门区淋巴结清扫，原因在于肝门区淋巴结的转移情况对患者预后判断非常重要。换句话说一旦发现淋巴结转移，提示患者预后不佳，应该辅助更积极的术后治疗。7、肝内胆管细胞癌术后需要化疗吗？肝内胆管细胞癌具有淋巴侵袭性，较易发生淋巴结转移。研究表明患者的1年、3年、5年生存率与手术当时肿瘤的分期、淋巴结转移、血管侵犯、肿瘤的数目有关。肝内胆管细胞癌术后复发率较高。血管侵犯、淋巴结转移提示术后复发的可能性较大，而肿瘤大于5cm、肿瘤数目、血管侵犯以及周围神经侵犯则提示容易早期复发。因此我们对于一些高危患者还是应该进行术后化疗。2017年6月，ASCO年会上汇报了英国研究团队开展的Ⅲ期多中心临床研究（BILCAP）的结果。该研究探究了卡培他滨对比安慰剂在胆道肿瘤包括肝内胆管细胞癌术后辅助治疗中的疗效与安全性。结果表明，卡培他滨组中位生存时间达53个月，对照组仅为为36个月。根据BILCAP研究结果，单药卡培他滨成为了胆管癌术后辅助治疗的标准治疗方案。本文系丁振斌医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

肝癌的分子靶向药物治疗之仑伐替尼 肿瘤靶向治疗是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段。广义的靶点则包括参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移、全身转移等过程的、从DNA到蛋白/酶水平的任何亚分子。分子靶向是靶向治疗中特异性最高层次，从分子水平抑制肿瘤生长和肿瘤新生血管形成，特异性针对肿瘤细胞，对正常细胞影响较小，具有“稳、准、狠”的特点。 仑伐替尼简介：又称为乐伐替尼、E7080，由日本卫材（ Eisai）公司研发， 2018年8月17日，美国食品药品监督管理总局（FDA）批准仑伐替尼作为晚期肝癌一线疗法；2018年9月4日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准仑伐替尼作为晚期肝癌一线疗法。 作用机制：一种多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，可抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，亦可抑制其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK，包括成纤维细胞生长因子（FGF）受体FGFR1,2,3,4和血小板衍化生长因子受体α（PDGFRα），KIT及RET。 用法与用量:体重≥60kg，12mg，每日一次；体重＜60kg，8mg，每日一次。仑伐替尼须于每日同一时间服用。如果忘记服药并且未能在12小时内口服，应略过该次剂量并且于原定用药时间服用下一次剂量。仑伐替尼胶囊应整粒吞服，或将胶囊先溶解于小杯液体后服用。可量取一大汤匙的水或苹果汁于玻璃杯中后放入胶囊（胶囊不需打开或压碎）。将胶囊静置于液体中至少10分钟，搅拌至少3分钟后，饮用液体。饮用后，再加入等量（一大汤匙）的水或苹果汁于玻璃杯中，混均匀后再饮用完剩余的液体。 常见不良反应：1、高血压：每天监测血压2次，起床后1小时和睡前。如果出现血压升高，及时就医服用降压药 2、蛋白尿：每2周监测尿常规 3、手足反应：尿素霜软膏涂于手脚，一天三四次 4、腹泻：增加1—3次/天，不需要干预；增加4―6次/天，服用易蒙停止泻，药量减半；增加≥7次/天，停药。 5、出血：及时就诊

我国约有近1亿的“乙肝”携带者，每年新发肝癌约20万例，占全球50%以上。其中大部分新发肝癌患者都合并有肝炎肝硬化。这种“肝炎-肝硬化-肝癌”三部曲式的肝癌患者在我们肝外科临床中是最常见的。中山医院的老一辈肝脏外科教授有一句经典的经验总结“肝癌不怕大，就怕肝硬化”。如何理解呢？其实是在临床工作中发现大肝癌往往肝硬化程度不重，而部分小肝癌却合并严重的肝硬化，结果反而导致手术切除后肝功能衰竭的风险增加。那么合并肝硬化的肝癌在外科治疗中如何抉择呢，这是困惑很多临床医生及患者的。1、肝硬化及储备功能评估策略肝硬化程度及肝脏储备功能如何判定，不仅仅是对肝脏影像学形态的判断，同样需要一些客观的指标。首先是血液生化检查包括血常规、肝功能、凝血功能、肝硬化四项。通过这些指标的比较，外科医生可以初步判定病人的硬化程度。这儿有一个常用的评分系统（Child-Pugh评分）可以帮助我们判断手术风险。A级：5－6分手术危险度小，B级：7－9分手术危险度中等；C级：≥10分手术危险度较大。其次外科医生会帮患者做一个吲哚氰绿（ICG）清除试验。这项检测是主要反映肝脏储备功能的检查，是诊断代偿期肝硬化比较敏感的指标。15分钟滞留量<10%手术危险度小，10%-20%手术危险度中等，≥20%手术危险度大。再次彩超引导下无创瞬时弹性成像测定（LSM）肝脏硬度，可以进一步帮助评估。LSM正常参考值范围为2.8~7.4KPa，<11.7 KPa手术危险度小，≥20%手术危险度大。2、外科手术根治性治疗策略评估肝癌的外科根治性手术治疗主要包括手术切除、肝脏移植、术中射频。合并有轻度肝硬化的早中期肝癌，根治性手术切除为首选。肝切除相较肝移植具有费用低，风险小，病人恢复快的特点，在我国得到广泛的认可和应用。我科每年开展近3000例肝癌切除手术，无论是局部复发率还是远期生存率，手术切除的效果要优于局部治疗（介入、射频等）。根据肿瘤的部位和大小，我们可以选择腹腔镜微创手术或开腹手术。微创手术创伤更小、恢复更快，对合并肝硬化门静脉高压的患者，术后腹水、切口感染、肝功能衰竭等并发症发生率明显降低。而根据大宗的文献报道，肝癌患者腹腔镜手术或开腹手术的术后复发率与生存是一样的。当然肝切除也存在一定的不足：肝切除对合并的肝炎肝硬化及威胁生命的门脉高压没有治疗作用；肝切除实施受到患者肝功限制，即肝功能较差者不能行手术切除；对于一些位于特殊部位如紧贴肝门或生物学行为恶性程度较高肿瘤，手术切除效果可能不理想。合并有中重度肝硬化的早中期肝癌，以肝移植为首选。肝移植手术实施不受患者肝功不良限制，甚至可以挽救肝功能衰竭的患者。肝移植最大限度切除肿瘤，去除肝癌复发的土壤（肝硬化），消除了门脉高压所致食道静脉破裂出血风险，为肝癌的进一步治疗提供了有利条件。因此肝癌肝移植的复发风险较其他治疗明显下降。我们肝脏移植中心经过20年的发展，技术成熟，积累大量的临床经验，术后生存率已达到国际先进水平。目前每年累计完成肝移植200例。然而，肝移植供体匮乏，费用大，创伤大，风险相对较普通的肝外科手术高，限制了肝癌肝移植的应用。对于不能选择肝移植同时合并中重度肝硬化的早中期肝癌患者，术中射频射频治疗也是根治性的手段。射频治疗是一种物理治疗，主要适用于肿瘤直径在5厘米以下的肿瘤，治疗效果可达到手术切除类似效果。术中射频治疗也包括腹腔镜微创射频或开腹射频。主要针对的人群是肝癌生长在肝脏表面或邻近重要脏器，或位置特殊不适合经皮射频的患者。射频由于具有微创的特性，病人手术后恢复快，风险小，费用较低，特别适用于部分合并中重度肝硬化的小肝癌患者。但射频治疗也有一定的局限性，对于直径在5厘米以上或紧贴大血管及肝门部位的肿瘤，射频治疗效果往往不太理想，原因是有时会有遗漏，或由于贴近大血管热量往往会被血液带走，局部温度达不到杀死肿瘤程度，位于第一肝门甚至还有可能误伤胆道而致胆道并发症的发生。因此对于这部分肿瘤，还需要配合采用介入等其它方法联合治疗。肝癌合并肝硬化外科治疗期望能够治愈肝癌，提高患者的生存与预后，同时期望降低肝硬化的风险及并发症。因此其治疗策略的正确抉择，需要临床医生和患者的共同努力。

肿瘤靶向治疗是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段。广义的靶点则包括参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移、全身转移等过程的、从DNA到蛋白/酶水平的任何亚分子。分子靶向是靶向治疗中特异性最高层次，从分子水平抑制肿瘤生长和肿瘤新生血管形成，特异性针对肿瘤细胞，对正常细胞影响较小，具有“稳、准、狠”的特点。索拉非尼简介：是第一个获得III期临床研究证据支持治疗HCC的分子靶向药物，是唯一被美国食品药品管理局（FDA）及中国食品药品监督管理局（CFDA）批准用于一线治疗无法手术或远期转移HCC的靶向药物。双重作用机制：一方面索拉非尼可以抑制肿瘤细胞增殖可以理解为抑制种子生长，抑制残存肿瘤细胞包括微小病灶及循环肿瘤细胞。另一方面索拉非尼可以抑制肿瘤血管生成，可以这样理解就是使苗生长的土壤使它贫瘠，这样苗就不长也就是肿瘤细胞不生长了，抑制了肿瘤血管的生成。通过这两方面达到抑制肿瘤生长的目的，可以显著延长患者生存时间，能够稳定病情及改善预后。推荐指南：索拉非尼被包括国内外各大指南推荐为标准用药，包括以下指南：《美国国家综合癌症网（NCCN）肝癌临床实践指南》、《美国肝病研究协会（AASLD）肝癌临床治疗指南》、《欧洲（EASL-EORTC）肝癌临床实践指南》、《巴塞罗那（BCLC）肝癌分期和治疗策略》、《亚太肝病学会（APASL）肝癌治疗指南》、《日本肝脏病学会（JSH）共识肝癌治疗策略》、国内为卫生部2011版《原发性肝癌治疗规范》。服药须知：①第一周，一天一次，一次2粒②第二周，一天二次，早晚，2粒﹢1粒，一共3粒③第三周，一天二次，早晚，2粒﹢2粒，一共4粒④饭前1小时或者饭后2小时服药⑤中脂肪、低脂肪饮食⑥服药间隔11小时左右不良反应：①手足反应。30%，尿素霜软膏涂于手脚，一天三四次。②腹泻。10%，多发于服药的前两周，增加1—3次/天，不需要干预；增加4―6次/天，服用易蒙停止泻，药量减半；增加≥7次/天，停药。③脱发。发生率8%左右，多发服药初期，18周以后恢复。④高血压。发生率小，7%左右，监测血压。如有血压升高，轻度的服用蒙诺，稍高的服用科素亚或者络活喜。⑤其它的不良反应发生概率很小，联系相关的随访人员。注：不良反应多在服药前2-3个月，3个月以后不良反应较少，6个月后基本没有什么不良反应。服药时间越长，相对效果越好！

腹腔镜微创手术现已广泛应用于肝脏外科的多种疾病，包括肝肿瘤、肝囊肿、肝血管瘤、肝内胆管结石等等。肝囊肿在10余年前多采用超声引导下经皮经肝穿刺或开腹肝囊肿去顶开窗引流术治疗。前者的彻底性较差、容易复发，且多需反复治疗；后者恢复慢，身体及心理创伤大。随着腹腔镜技术的发展，腹腔镜肝囊肿开窗引流术具有传统手术无法比拟的痛苦小、恢复快等优势，在肝脏外科中很快取代了传统的开放手术。但其亦有一定的局限性，尤其是面临一定的复发风险，需要我们临床医生加以重视。原因解析：1、囊肿位置高，膈顶部，尤其是肝右叶VII、VIII段的囊肿。复发原因：手术时囊肿开窗部位高，引流不畅，且容易与局部组织粘连后重新形成密闭的腔隙，导致复发。2、囊肿内存在分隔，大多数为多囊性复发原因：分隔为被发现或者位置较深，紧邻血管，手术中未被切除或者误认为血管，导致复发。3、囊肿较大，但是部分囊壁仍然较厚复发原因：手术时尽管揭除部分囊壁，但范围太小，导致引流不畅，导致复发。4、囊肿壁厚，内压迫血管和胆管复发原因：手术时，切除部分囊壁后导致残留囊肿内出现出血或胆漏，术后继发感染导致复发。5、多囊肝复发原因：手术时处理表面的囊肿，深部囊肿未处理，导致复发。处理原则：1、 严格掌握治疗指证，绝大多肝单纯囊肿以观察为主，右叶10cm以上，左叶5cm以上或者有临床症状、发展迅速者可考虑微创手术治疗。2、 厚壁囊肿考虑继续观察，待囊肿膨大囊壁变薄时再手术。确需手术患者，术中尽可能揭除大范围的囊壁，注意止血及预防胆漏，囊腔内有可能尽量填塞大网膜。3、 位置较高的囊肿，或靠近肝门部的囊肿，术中注意避免意外损失血管，囊壁内可以氩气喷凝或无水酒精处理，囊腔内有可能尽量填塞大网膜。4、 怀疑有出现感染或胆漏的囊肿，术中仔细冲洗，检查胆漏，必要时缝合出血点和胆漏点。5、 多发性肝囊肿或多囊肝，术前充分读片，了解囊腔内情况、囊壁分隔情况及血管走形，力求一次解决。

转移性肝癌相对于原发性肝癌而言，是指从全身其他部位的肿瘤转移到肝脏。肝脏是人体营养代谢及解毒的重要器官，尤其是经口的食物、水，通过胃肠的消化吸收后，都必须经过血液到达肝脏进行合成加工。因此胃肠道肿瘤细胞也会随着血液进入肝脏，定殖形成转移性肿瘤，这也是转移性肝癌的最常见原因。在医学研究的初期，一旦发现肝脏转移的患者，随即就会被定义为晚期肿瘤，直接面临死亡的来临。而随着医学的进步，治疗手段的日新月异，尤其是药物对肿瘤的控制，这部分病人在完成原发及转移肿瘤的切除后，辅助术后的药物治疗，同样可以获得治愈的机会。微创技术的发展更是为转移性肝癌患者带来了福音。身体创伤小，肠道功能恢复快，能明显缩短住院时间。此外术后对全身免疫功能影响小，尤其是能最大限度地保存具备抗肿瘤效应的细胞免疫功能，患者可较早进行辅助治疗。胃肠道肿瘤、妇科肿瘤、泌尿系肿瘤目前都可以通过腹腔镜手术达到开腹手术的效果。肝脏血供丰富，易出血，一定程度上限制了微创切除的开展。而现有的止血技术均有局限性。随着一些能量器械如超声刀、结扎速切割闭合系统LigSure、CUSA的开发应用，转移性肝癌的微创手术开展的越来越广泛。转移性肝癌微创手术切除的特点及优势：1、转移性肝癌患者大部分不合并肝硬化，肝脏质地软，现有的微创止血器械能够充分止血，安全切除肿瘤。2、转移性肝癌常见部位在肝脏的表面或周边，利于微创切除。3、转移性肝癌微创切除腹部创伤小、术后粘连轻，能够减轻肿瘤复发再次手术的风险。4、转移肝癌经常多发，在腹腔镜下可通过B超探查进一步确定，当然术前对于肿瘤数目及位置的确认也十分重要。5、创伤小，恢复快，可以更加早期地进行化疗，系统地彻底地治愈肿瘤。