张伟赫医生的科普号

广大患友，大家好：便于更好的为神经免疫疾病患者提供精准和特色诊疗，张伟赫医生于每周一下午新增“脱髓鞘病门诊”，每周二下午新增“脊髓病门诊”，主要接诊视神经脊髓炎谱系疾病，多发性硬化，视神经炎，脊髓炎及其他脱髓鞘等疾病患者，为患者提供准确的诊断和治疗计划。特此公告。

近日，张伟赫医生团队在国际知名杂志《FrontiersinImmunology》发表1篇病例报道，此为应用奥法妥木单抗成功救治难治性（利妥昔单抗、吗替麦考酚酯、他克莫司均治疗失败）视神经脊髓炎谱系疾病的病例，为国内首次报道，提示奥法妥木单抗可作为利妥昔单抗（美罗华/汉利康等品牌）等一线免疫治疗无效的补救选择。该病例为老年女性，于2019年确诊为视神经脊髓炎谱系疾病，后经过足剂量利妥昔单抗、吗替麦考酚酯、他克莫司及激素等免疫抑制剂治疗仍频繁复发，几乎每年复发1-2次，最严重时已卧床不起。并且在治疗3年后出现了严重的免疫抑制剂相关低免疫球蛋白血症，如果血清免疫球蛋白一直不能恢复则可能大大增加继发感染的几率。患者于今年年初开始应用皮下注射奥法妥木单抗治疗，至今已9个月尚无复发，目前已可独立行走100m左右，日常生活可大部分自理。监测外周血CD19+B细胞清除完全，且血清免疫球蛋白水平未见进一步降低。奥法妥木单抗为利妥昔单抗的升级产品，二者作用机制类似，均为抗CD20单抗。因奥法妥木单抗为全人源的CD20单抗（利妥昔单抗有鼠源蛋白成分），即没有异种蛋白，所以理论上较之利妥昔单抗发生输液/过敏反应的风险较低（注，较低不是没有）。目前奥法妥木单抗仅被批注用于治疗复发型多发性硬化，对视神经脊髓炎谱系疾病的治疗作用尚不明确。但考虑到奥法妥木单抗与利妥昔单抗有着相类似的作用机制，那么奥法妥木单抗理应对视神经脊髓炎谱系疾病有治疗作用，且可能为更为安全的治疗措施。2020年，国外学者曾报道1例应用奥法妥木单抗成功救治儿童视神经脊髓炎谱系疾病的病例。因此，加之我们医疗团队应用奥法妥木单抗治疗其他视神经脊髓炎谱系疾病病例的经验，奥法妥木单抗或可作为其他免疫治疗失败（尤其是利妥昔单抗治疗失败）病例的补救选择。

利妥昔单抗（Rituximab，RTX），商品名美罗华，为人鼠嵌合型，第一代抗CD20单抗，1997年上市，被批准用于非霍奇金淋巴瘤的治疗，是首批用于临床治疗的单抗类药物。2018年8月，药品专利保护到期，目前20余种国产药物相继进入市场。尽管至今已有60余种单抗类药物，但RTX销量仍为单抗类药物的霸主。2006年，RTX被批准用于自身免疫性疾病（类风湿关节炎）的治疗，此外还非适应症（off-label）用于其他疾病，如IgG4相关性疾病，天疱疮，ANCA相关血管炎等。在神经系统自身免疫性疾病也被广泛应用，包括视神经脊髓炎谱系疾病、MOG抗体相关疾病、自身免疫性脑炎、重症肌无力以及多发性硬化等疾病。尽管未被列为适应症，但RTX在很多疾病（如视神经脊髓炎谱系疾病）中已逐渐被国内外专家列为一线（首选）治疗措施。由于在国内RTX为仅有的可用于神经系统自身免疫疾病的治疗性单抗，因此本文将对RTX加以重点阐述。研究表明静脉注射RTX的半衰期约为120小时，停药后可在体内存留6-9个月。因此，比较公认的两种治疗方案分别为：1）RTX 375mg/m2体表面积，每周一次，连续4周；或2）RTX 1g，每两周一次，连续2次，之后依据循环血中B淋巴细胞水平决定是否重复应用或每半年给药一次。考虑到CD19+细胞更能反应循环血中B细胞的水平，因此用药后每1-3个月监测血CD19+B细胞水平，当CD19+细胞绝对值>0.01或总比值>0.1%即需要重复应用。应用RTX相对安全，不良反应包括输液反应（头痛、发热、过敏反应、面部潮红等）、感染、心血管事件（低血压或高血压、心脏衰竭及冠状动脉事件等）及白细胞降低。因此在每次应用前需预防性给与非甾体类抗炎药、抗组胺药及地塞米松，并需给与持续心电监测、血压监测和吸氧，用药后需严密监测血常规及肝肾功能。严重不良反应包括继发进行性多灶性白质脑病、重度感染或继发肿瘤等相对罕见。致死性不良事件约1.6%，但是否与应用RTX相关尚待考证。考虑到RTX价格较贵，国内患者应用起来经济负担过重，国内研究人员尝试应用小剂量（减量法）治疗视神经脊髓炎谱系疾病和重症肌无力均获得较好的疗效和安全性，所以目前国内大多数医院并未按照标准给药剂量应用。然而，临床实际应用过程中，到底该如何选择给药剂量（标准剂量还是减量应用或是其他给药方案）尚需依据所患疾病种类、疾病特点、伴随疾病、既往用药情况、耐受性以及血CD19+细胞水平进一步判断，杜绝一概而论。作者认为如条件允许，建议尽量应用标准给药方案。再者，对于那些既往曾应用小剂量RTX但并未很好控制疾病病情或不能有效去除B细胞，抑或患者疾病活动较高（即复发频繁）并合并多种系统自身免疫性疾病的患者，那么在可耐受的情况下则建议应用标准给药剂量。

1975年，Kohler和Milstein发明了被称之为“药物魔弹”的单克隆抗体技术（利用杂交瘤技术制备单克隆抗体），这一技术在生产和使用单克隆抗体方面开创了新纪元，也因此于1984年获得诺贝尔医学奖。时隔2年后，即1986年，美国FDA便批准了首个单克隆抗体（单抗）药物Muromomab-CD3上市，用于抗器官移植排斥反应。至今，已有近60余种单抗类药物进入医疗市场。单抗类药物以其高特异性、有效性和安全性正在发展成为癌症和其他疾病（包括自身免疫性疾病、器官移植及病毒感染等）治疗市场的新宠，并逐步进入单抗类药物治疗的黄金期。其中被批准的单抗类药物中，33%用于自身免疫疾病的治疗，这其中就包括神经系统自身免疫性疾病。目前可用于治疗神经系统自身免疫性疾病的单抗类药物纷至沓来，可选择性也逐渐增多，所覆盖疾病包括多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病、重症肌无力、自身免疫性脑炎及神经系统副肿瘤综合征等。

在门诊和网上诊疗过程中，很多患者都会问到有关多发性硬化（MS）目前有什么好的治疗药物？这些药物起到什么作用？我刚第一次发作，这些药物这么贵，再等等可以吗？其他药物（比如中药之类）能不能替代？在回答这些问题前，我先给大家介绍一下MS的自然病程。在未经任何药物干预的情况下，MS患者一般会经历放射孤立综合征、临床孤立综合征、复发缓解期最终进入继发进展期一系列过程，这就是我们所谓的自然病程，随着病程的深入，残疾度也逐渐增加，如下图所示。大多数患者在放射孤立综合征时期不会出现症状，甚至一些患者是在某次头痛或头晕时做头颅核磁偶然发现脑子里面已经有很多病灶了，医生才建议住院完善腰穿进一步确诊为MS，这部分患者在某种程度上无疑是幸运的，因为他（她）们能够在最早的时间点被诊断出来并开启预防性药物的治疗。之后，当脑子里的病灶逐渐增多，达到一定阈值后便会开始出现临床症状了，即到了临床孤立综合征时期。如果我们能在这个时间点即开始给与预防性药物治疗则有可能延缓甚至阻止进入复发缓解期。相反的，未经药物治疗，绝大多数患者则会经历再次的临床发作，即确定了MS的诊断，从而进入到复发缓解期。“亡羊补牢，为时不晚”，到这个时期启动预防性药物治疗还不算晚，可以减少复发次数和频次并延缓进入到继发进展期的时间。然而，一旦进入到继发进展期（未经标准治疗的MS患者多于10-15年后），我们的治疗则捉襟见肘了，所带来的残疾度也会逐年累积。看到这，我想大家应该会明白医生为什么建议患者一旦诊断MS应尽快启动预防性药物的原因了。所谓的预防复发的药物被命名为疾病修正药物，这里的“修正”便指的是修正疾病的自然病程了。我们认为在临床孤立综合征和复发缓解期的早期阶段启动疾病修正药物最佳。目前在市面上，MS的标准预防性治疗药物已超过16种，但国内仅有三种药物，注射用重组人干扰素β1b（倍泰龙），特立氟胺（奥巴捷）和芬戈莫德（捷灵亚）。不幸的是，倍泰龙由于某些原因已退出中国市场，捷灵亚则刚刚在中国上市，距离临床应用还会有段时间。除此之外，国外盛行的单克隆抗体治疗堪称预防疾病复发的“魔弹”，国内目前可用且有效的单抗类药物为利妥昔单抗，单抗类药物需要注射给药，且价格昂贵，治疗依从性便大打折扣。其他药物目前仅作为补充和替代治疗，即辅助措施，尚无证据表明可预防疾病复发和降低残疾程度。

亲爱的患者朋友： 自2020年起，增设神经眼科联合门诊，出诊专家由中日友好医院眼科金明教授、神经科焦劲松教授和张伟赫副教授联合出诊。主要针对视神经炎、葡萄膜炎、视网膜血管炎、视神经脊髓炎谱系疾病、多发性硬化、MOG抗体病、重症肌无力、眼睑下垂、眼肌麻痹等神经眼科相关疾病进行多学科联合诊治，敬请知晓。出诊时间：每周三上午8：00-11：30出诊地点：中日友好医院特需门诊6诊室

由于视神经脊髓炎、多发性硬化等神经免疫疾病病情复杂且药物应用个体差异较大，因此不管外地还是本地患者，都优先推荐当面就诊。出诊时间：每周一下午、周二全天、周四上午、周五全天诊治范围：（1）经典的神经免疫疾病，包括视神经脊髓炎、脊髓炎、多发性硬化、重症肌无力、格林巴利综合征、各种类型副肿瘤综合征等；（2）其他免疫相关的神经系统疾病，包括自身免疫性脑炎、小脑共济失调、桥本脑病、中枢神经系统血管炎等。预约挂号方法：1.现场挂号：我每周二下午和周五下午在中日友好医院本部（樱花东街2号）出诊，医院挂号处直接可以提前7天预约我的专病门诊。每周二和周五当天可在中日友好医院各挂号窗口挂号，需注意挂“神经免疫疾病”门诊，因为疾病本身原因复杂，诊断过程时间长，所以为了保证就诊患者能够有效地进行诊疗，所以每天限10个号，保证就诊质量，希望广大患者理解。2.好大夫网站预约：目前提供网站预约挂号，每天限约3个号，网站预约挂号的患者在就诊时需提供预约成功短信到诊室领取加号条。好大夫在线网站上进行预约，第一可以免去您现场挂号的时间，第二由于工作安排比较多，好大夫上预约后我可以第一时间通知您我的出诊时间是否有变化，方便您就医。3.中日友好医院公众号上进行预约就诊。首先微信搜索公众号-“中日友好医院”，点击“关注”进入公众号，然后搜索下方的“预约就诊”服务。4.好大夫在线上进行图文和电话咨询，视神经脊髓炎、多发性硬化等神经免疫疾病发病情况复杂、发作时间无法预期，并且需要长期应用药物，因此需要对病情进行及时的随访和更新。考虑到这部分患者病情的需要，开通了图文和电话就诊服务，方便患者及时对自己病情的进展得到专业的指导，大家可以通过好大夫我的个人网站首页方便的提问或者电话咨询，我会尽最大可能在第一时间回复患者的问题，除去特殊情况，一般都会在12个小时内答复。情况紧急的或者想要得到快速解答的患者可以申请“电话咨询”节约时间成本。注意：就诊时需携带既往病历资料及检查资料。为节省就诊时间和简化挂号流程，可提前到挂号大厅建立我院就诊卡，携带就诊卡到诊室加号。

2012年，美国研究团队在神经科顶级杂志“Annals of Neurology”上发表的研究表明，人类肠道内的主要寄生菌，产气荚膜梭菌（CP）的ABC-TP（p204-217）和NMOSD的靶抗原AQP4蛋白的抗原表位肽段（p63-76）高度重合。随后该团队还发现NMOSD患者粪便中CP丰度的确明显高于健康对照者和多发性硬化患者，这表明NMOSD或许是由于患者肠道中一种致病菌导致的。我国研究者同样发现相对于健康人群，中国NMOSD患者的肠道菌群组成中有一种机会致病菌显著增加，而能产生具有抗炎作用的短链脂肪酸的细菌丰度在NMOSD患者中显著降低。目前，广大研究者正致力于该项研究。因为只需简单的对NMOSD患者进行肠道粪便中菌群丰度的检测，便有望精准诊断该疾病，并有望通过菌群丰度指导药物选择和剂量，不失为NMOSD患者的福音。中日友好医院神经内科目前与国内知名的检测结构合作，开展肠道菌群对于NMOSD在诊断和治疗方面的研究，向NMOSD患者开放此项检查（目前提供免费检测），请有意向的患者参照以下方式预约检查：负责人：中日友好医院神经内科 副主任医师 张伟赫预约及检查方法：网上或现场预约张伟赫大夫的门诊号，领取标本试剂盒，留取粪便标本。检查时间：每周一下午，周二全天，周四上午，周五全天检查费用：目前由项目组出资，患者无需花费任何费用，后续项目截至后，需要患者承担检查费用，会另行通知。注意事项：1.推荐患者在门诊领取标本试剂盒并留取标本，如果条件不允许，患者可以自行使用干净无菌的密封容器，携带标本交予张大夫门诊（标本不宜放置时间过长，建议2小时以内）。2.为了方便患者的样本及时地送检，希望有意向进行该检查的患者，可以提前在好大夫网站上预约张伟赫大夫的门诊号，说明要预约此项检查。3.因该检测为免费提供，因此目前尚不提供报告，结果我们会统一分析，作为最终指导。

脊髓病为神经科三大疑难病之一，临床同质，病因庞杂且高度异质，大多缺乏特异性标志物，目前尚无有效的鉴别手段，高风险的脊髓活检难被国人接受，确诊困难，核磁等影像学检查为脊髓病变的首选方法之一，部分脊髓病在影像学上有特征可循。本文章将临床上相对比较常见的脊髓疾病的临床和影像特点以图文并茂的形式加以讲解，以期加深对脊髓病的认识。一、视神经脊髓炎谱系疾病① 脊髓中央灰质受累，长度≥3个椎体节段，受累长度无上限② 局部肿胀，点、斑片状或大环形强化，脊膜“线样”强化③ 核磁T1相上低信号病灶常见（多于多发性硬化患者），,轴位相特征性“亮斑征”④ 慢性期脊髓萎缩≥3个椎体节段⑤ 脑干背侧（延髓最后区）延伸⑥ 14%起病初期可为短病灶（<3个节段）二、多发性硬化症① 多为短节段（一般<1个椎体节段）、小病灶② 少见肿胀，增强可见环形或类环形强化③ 可见多部位病灶④ 进展期患者可表现为类似于视神经脊髓炎的长病灶，或因多发病灶融合而成长病灶⑤ 部分病灶在高颈髓上呈现“泪滴样”表现三、脊髓亚急性联合变性① 各种原因所致维生素B12缺乏② 病变主要累及脊髓后索\侧索&周围神经③ 视神经和大脑半球亦可受累④ 脊髓核磁提示颈/胸髓后索受累多见⑤ “反兔耳征”或倒“V”字征为脊髓亚急性联合变性特征性表现⑥ 此外、铜缺乏性脊髓病和“笑气”中毒的脊髓核磁表现类似脊髓亚急性联合变性四、脊髓前动脉综合征① 卒中样起病的脊髓病变② 病因包括心脏、主动脉疾病或手术，动脉硬化等③ 早期根痛和括约肌功能障碍，迟缓性瘫④ 脊髓前部病灶，后部保留⑤ 脊髓轴位上特征性表现为“蛇眼”征或“鹰眼”征⑥ 受累节段多为供血薄弱区C1-C3, C4-C7, T3-T7以及T8-圆锥五、脊髓硬脊膜动静脉瘘① 中年起病亚急性或慢性进行性脊髓病② 久站或长时行走可加重③ 常累及胸段脊髓④ 核磁T2相脊髓背侧“流空影”，增强呈“蚯蚓状”为特征性表现⑤ 向上可延及延髓，向下可侵及圆锥⑥ 影像上极易误诊为视神经脊髓炎，脊髓血管造影有助确诊六、脊髓中央管扩张① 慢性进行性脊髓变性病② 通常20~30岁发病，男女比例3∶l③ 典型表现--节段性分离性感觉障碍\病变节段支配区肌萎缩&营养障碍等，常合并其他先天性畸形（小脑扁桃体下疝畸形、脊柱裂、弓形足等）④ 病变多位于颈\胸髓中央管区域，边缘规整，可延伸到延髓⑤ 不伴先天畸形的局限性空洞应查AQP4-IgG，排除视神经脊髓炎七、神经结节病① 结节病为全身多系统肉芽肿性疾病② ≈5%侵及神经系统③ 颅神经受累常见，尤面神经，视神经次之④ 血/脑脊液血管紧张素转化酶升高，脑脊液糖含量降低⑤ 下丘脑/垂体较多见，可伴脑积水⑥ 半数累及软脑/脊膜，伴强化⑦ 颈/胸髓内病灶常见，多长节段（需注意与视神经脊髓炎鉴别）八、脊髓压迫症（髓内/髓外）① 急性脊髓压迫症为急诊首先需要排除的脊髓病② 慢性压迫症多为椎间盘突出或某些肿瘤所致③ 临床早期多伴有严重的神经根痛④ 需尽早确认，手术纠正⑤ 部分患者核磁可见特异性表现⑥ 慢性压迫呈“串糖葫芦征”，增强扫描可见局灶性强化，呈“煎饼征”九、副肿瘤性脊髓病① 亚急性或慢性进行性脊髓病② CRMP-5抗体介导视神经炎+脊髓炎③ 47%患者可表现为长节段脊髓病变，伴病灶强化④ 50%患者表现为对称性传导束病灶或灰质病灶，尤其是皮质脊髓束和后索⑤ 对称性皮质脊髓束受累（“比目鱼眼”征)为副肿瘤性脊髓病特征性表现注：本文仅列举了一些临床常见且具有典型影像学表现的脊髓疾病。总之，脊髓疾病的诊断和治疗极为困难和复杂，但致残率却较高，诊断时需要进行大量检查及详细甄别。如怀疑脊髓病需尽快就诊有经验的专科医生。

摘要 免疫介导小脑共济失调（immune-mediated cerebellar ataxias, IMCAs）是一类由抗小脑神经元抗体或免疫机制参与的病因异质性极大的疾病谱系，以其可治疗性特点获得关注。副肿瘤性小脑变性为经典的 IMCA。此外，近些年来谷氨酸脱羧酶抗体相关共济失调、桥本脑病、谷蛋白共济失调及部分自身免疫性脑炎等非副肿瘤性 IMCAs 逐渐涌现。本文将对 IMCAs 目前已知的临床分类及其各自的临床特点和诊断要点进行综述。 作为中枢神经系统非常古老的器官之一，小脑包括其内的浦肯野细胞（Purkinje cell, PC）为免疫攻击常见的靶结构之一[1]。有别于遗传或变性疾病导致的小脑共济失调（cerebellar ataxias, CAs），免疫介导小脑共济失调（immune-mediated cerebellar ataxias, IMCAs）以其可治疗性特点逐渐获得关注[2]。IMCAs 是一类由抗 PC 抗体或免疫机制参与的病因异质性的疾病谱系。本文将对 IMCAs 的常见分类及其各自的临床特点加以介绍，以其加强临床医生对此类疾病的认识。一、 疾病概述有关IMCAs的认知最早可追溯到1868年，Charcot在多发性硬化（multiple sclerosis, MS）患者中描述的一组小脑症状，即意向性震颤、眼球震颤和吟诗样言语，即 “Charcot三组征”。MS相关CA仅为疾病众多症状的一部分，而小脑可作为免疫损伤的唯一靶点。最为经典的例子为1919年Brouwer描述的首例亚急性小脑变性，同时发现该患者有卵巢癌[3]，但并未阐明小脑变性的确切机制。1976年，Trotter等[4]在1例霍奇金淋巴瘤伴亚急性小脑变性患者的血清中发现存在抗PC抗体（PC antibodies, PCA）。后来发现了该自身抗体的靶抗原之一：Yo抗原蛋白[5]，提示副肿瘤性小脑变性（Paraneoplastic cerebellar degeneration, PCD）的发病为肿瘤触发的自身免疫学机制。无独有偶，20世纪80年代以来，非副肿瘤性IMCAs逐渐被认知[1]，包括谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体相关CA、甲状腺抗体相关CA（桥本脑病小脑共济失调变异型）、麦胶蛋白抗体相关CA（谷蛋白共济失调）以及新近发现的由神经元细胞表面抗体介导的自身免疫性脑炎等，具体分类及其各自的相关抗体参见表1。二、免疫介导小脑共济失调的流行病学IMCAs病因复杂，各类疾病的发病率不尽相同，且可能存在地域和种族差别。谷蛋白共济失调以欧美白种人群多见，但随着亚洲等国家饮食“西方化（谷类取代稻类饮食）”，中国大陆和台湾地区、日本等相继有病例报道[6-8]。而桥本脑病则多为日本病例。Hadjivassiliou等[2]对500例进行性共济失调的病因学分析发现明确或可能IMCAs占CAs总人群接近26%；而在散发性CAs患者中的比例则高达32% [2]。此外，该研究发现仍有接近23%的散发性CAs患者的病因并不明确，而这部分CAs的发病机制中也不乏免疫因素的参与[2]。并且该研究所列疾病中还不包括桥本脑病、多发性硬化等其他可导致CA的神经系统免疫疾病。总之，尽管目前尚无IMCAs发病率的确切数据，可以肯定的是IMCAs在散发性CAs中所占比率可能远远高出预期[1]。三、 免疫介导小脑共济失调的类型及临床特点（一） 副肿瘤性小脑变性副肿瘤性小脑变性（PCD）为副肿瘤神经综合征（PNS）中常见且辨识度最高的类型，约占PNS的24%[9]。在霍奇金淋巴瘤和卵巢癌患者血清中发现抗PCA（Tr和Yo）抗体将PCD确立为由恶性肿瘤触发的自身免疫性疾病。PCD早期主要累及小脑蚓部和中线结构，表现为躯干共济失调；少数患者以位置性眩晕、构音障碍或复视为首发症状。PCD多呈亚急性或慢性病程，症状在数周至数月内进展，6个月左右达峰[10]。亦可急性起病，需鉴别小脑梗死[10]。后期病变可累及整个小脑，出现对称性肢体共济失调、小脑言语及眼球活动障碍。边缘系统、脑干、脊髓及背根神经节等小脑外结构亦可受累，符合PNS多系统受累的特质，有助于副肿瘤病因的确立[10]。脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）通常正常，部分患者表现为细胞数或蛋白轻度升高，鞘内IgG合成增加或寡克隆区带（Oligoclonal Bands, OCB）阳性（伴小细胞肺癌多见）等炎性改变，有助于区分遗传变性疾病。头颅MRI早期多无异常，中后期可表现为弥漫性小脑萎缩，无异常病灶或强化。内侧颞叶和脑干病灶提示可能合并边缘叶脑炎（limbic encephalitis, LE）和脑干炎。50%~80%的PCD患者血清中可检测到一种或多种神经副肿瘤抗体（onconeural antibodies, ONAs），目前已知的ONAs多达30种，其中以抗Yo和抗Tr抗体最具有诊断特异性[11]。接近84%的伴有ONAs的CA患者最终发现癌肿，其中与PCD最为密切的肿瘤包括妇科（卵巢、子宫、乳腺）肿瘤、小细胞肺癌及霍奇金淋巴瘤[10]。因此，盆腔和乳腺超声，甚至全身CT扫描应作为常规检查。PET-CT有助于发现隐匿的肿瘤，对于经济条件允许的患者可酌情使用。此外，ONAs的检测还有助于肿瘤的定位和定向，对于快速进展CA的女性患者，若血清中抗Yo抗体阳性腹腔镜探查子宫附件肿瘤；抑或抗Ma2抗体阳性的男性患者睾丸切除探查睾丸肿瘤被部分学者推荐[12-13]。与其他PNS相类似，PCD的治疗以抗肿瘤治疗为基石，包括癌肿切除、放疗或化疗等。对于不伴肿瘤或肿瘤治疗后效果不佳的患者，可考虑应用糖皮质激素（以下简称激素）、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIg）等免疫治疗。然而，由于广泛的神经元丢失，PCD临床预后总体较差，治疗仅能暂时延缓疾病进展[14]。国内关鸿志等[15]报道6例抗Yo抗体阳性的PCD，仅1例对IVIg治疗部分有效。（二） 桥本脑病-小脑共济失调型桥本脑病(Hashimoto's encephalopathy, HE)是一种与自身免疫性甲状腺疾病相关、临床表现多样、对激素治疗有效的脑病综合征[16]。自Brain等[17]于1966年首次报道以来，由于发病机制不明且缺乏特异性生物标记物，HE是否为独立疾病实体备受争议，名称也几经更迭。尤其是近年来自身免疫性脑炎的强势崛起，更是给HE的存在与否带来了不小的冲击[18-19]。无论是抗甲状腺抗体（anti-thyroidantibodies, ATA），还是一度被认为极具特异性的抗α-烯醇化酶抗体[20]，均可见于其他自身免疫疾病甚至是健康人群[19]。然而，作者认为鉴于HE的可治疗性，对于伴有ATA阳性的脑病/脑炎患者，慎重排除其他病因时诊断HE并试验性给予激素等免疫治疗是合理的[16]。依据受累部位及临床表现不同，HE可分为多种类型，其中约6%的HE患者以CA为独立或主要表现[21]。由于HE为少见疾病，目前尚无大宗病例报道，以日本为主的多国学者先后报道了18例表现为CA的HE患者，总结其临床特点如下：急性起病或慢性进展性病程，平均发病年龄53岁，女性略多。临床主要表现为躯干共济失调、眼球震颤、构音障碍、肢体共济失调，以及其他神经精神症状。血清ATA阳性几乎见于全部患者，部分日本患者可检测到氨基末端抗α-烯醇化酶抗体[20]。CSF蛋白正常或轻度升高，IgG鞘内合成率升高和OB阳性可见于部分患者[16]，极个别14-3-3蛋白升高[16]。影像学与疾病严重程度不符，通常正常或仅表现为轻度小脑萎缩。CA型HE对大剂量激素等免疫治疗效果良好，大多可获得临床痊愈。少数患者可于激素减量过程中复发，需酌情加用免疫抑制剂[14]。（三） 抗谷氨酸脱羧酶抗体相关CA谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase, GAD）为 CNS 抑制性神经递质γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）合成的限速酶，在 CNS-GABA能神经元和胰岛 β 细胞中以两种构型表达，依据分子量大小命名为 GAD65 和GAD67[22]。抗 GAD65 抗体既可作为神经系统免疫疾病的生物学标记物，包括僵人综合征（stiff person syndrome, SPS）、CA、LE 等[23]，还可介导 1 型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病等非神经系统疾病[24]。接近 70%的患者可同时表现为上述一种或多种症候群[24]。抗 GAD65 抗体相关 CA（GAD65-CA）尽管临床罕见，但已被广泛认可[25-26]。GAD65-CA 临床上主要见于中老年女性，平均发病年龄 58 岁，亚急性或慢性隐袭起病，多表现为进行性 CA[26]。临床症状和体征主要包括头晕、步态和肢体共济失调、构音障碍、复视、眼球震颤等，还可伴有 SPS、重症肌无力及其他非神经系统免疫疾病病史或家族史[26]。头颅 MRI 通常表现为小脑萎缩，主要见于不伴 SPS 的 CA 患者[24]。CSF 细胞数和蛋白多正常，抗 GAD65 抗体鞘内合成和OCB 阳性常见。疾病严重程度、临床表型及对治疗的反应性与 CSF-GAD 抗体滴度并无明确相关性。尽管 GAD65 抗体的自身免疫性通常为非副肿瘤性，但对于特定神经综合征如 CA、LE 或同时合并其他 ONAs 的患者需积极查找肿瘤[27]（ 参见 PCD 部分）。目前有关 GAD65-CA 的治疗尚缺乏标准免疫方案。对于亚急性起病的患者，激素、IVIg、血浆置换和利妥昔单抗可作为急性期诱导治疗，绝大多数患者经过免疫治疗后远期预后良好[14]。缓解期建议重复 IVIg、长期口服激素或硫唑嘌呤等免疫抑制剂预防复发[14]。而对于慢性型患者，免疫治疗效果有限，大多数患者远期预后不佳[14]。（四） 谷蛋白共济失调（乳糜泻相关共济失调）乳糜泻（Celiac disease，CD），亦称麦胶敏感性肠病或谷蛋白病，由古希腊医生 Aretaeos 于 100AD 首次描述。CD 为一类具有遗传易感性个体摄入谷蛋白后导致不同系统产生过度免疫反应的自身免疫性疾病，可累及多个脏器，主要表现为肠病、疱疹样皮炎和神经系统疾病[28]。目前已知 CD 的发病与人类白细胞抗原（HLA）II 类分子强烈相关，尤其是 HLA-DQ2 和 HLA-DQ8。谷蛋白共济失调（Gluten ataxia, GA）由 Hadjivassiliou 等于 1998 年首次定义[29]，为谷蛋白过敏的血清学标记物（抗谷胶蛋白抗体，AGA）阳性的特发性散发共济失调。GA为 CD 神经系统损害最常见的类型，占欧美人群进行性共济失调患者的 25%[30]。GA 的发病被认为是小脑 PC 上的抗原成分与谷蛋白存在交叉免疫反应[28]。GA 通常表现为单纯的 CA，多数患者起病隐匿，缓慢进展；平均发病年龄53 岁，男女均可患病。临床上几乎全部患者均表现为步态共济失调，肢体（尤其是下肢）共济失调、眼球震颤及其他小脑眼征亦较常见[28, 31]。多达 60%的 GA患者同时存在长度依赖的感觉运动轴索性神经病[28]。少数患者可伴有肌阵挛、舞蹈症、腭肌震颤等运动症状。GA 患者腹泻等胃肠道症状不足 10%，但超过 1/3患者的十二指肠活检可发现肠道病变[1, 28]。GA 也可与其他免疫疾病共病。60％的 GA 患者头颅 MRI 提示小脑萎缩，但全部患者均存在以小脑蚓部为主的磁共振波谱异常（NAA/Cr 比例显著下降），提示 GA 患者小脑在发生结构性病变之前已经存在功能异常[1, 28, 31]。IgA 型抗组织谷氨酰胺转移酶（tTG2）抗体仅见于38%的 GA 患者，且滴度较 CD 低[28]。此外，73%的伴 AGA 抗体阳性 CA 可检测到抗 tTG6 抗体[31]。因此，对于进行性 CA 患者推荐常规进行 IgG 和 IgA 型AGA 及 tTG 抗体初筛，再进行特异度更高的抗肌内膜（EMA）抗体和抗脱酰胺麦胶肽（DGP）抗体进行验证。对于伴有 tTG2 抗体阳性的 GA 应进行十二指肠活检[28]。GA 的治疗首选无麸质饮食（gluten-free diet, GFD）治疗，治疗效果取决于 CA 的病程（PC 的丢失为不可逆性损害）长短[28]，因此尽早识别并早治疗显得极为必要。对于 GFD 无效的患者可考虑联合免疫治疗[1, 28]。四、 免疫介导小脑共济失调的诊断要点由于 IMCAs 分类繁多，临床异质性较大，目前尚无法制定统一的诊断标准。尽管各型 IMCAs 临床表现各异，仍有共同点可循，可作为提示免疫因素的诊断要点：（1）发病年龄相对偏晚，病程进展迅速或存在波动性（与遗传病相鉴别）；（2）以躯干共济失调为早期且主要表现；（3）HLADQ2 或 HLADQ8 基因检测呈阳性；（4）血清和/或脑脊液（CSF）可检出相关的自身抗体；（5）疾病早期多无小脑萎缩或仅为轻度萎缩，后期以小脑蚓部更易受累（与变性病相鉴别）；（6）多伴有其他自身免疫疾病，如甲状腺功能减低、1 型糖尿病等；（7）免疫治疗或无麸质饮食可部分甚或全部改善 CA 症状。五、 总结及展望在过去的 30 余年间，一类新型且临床可逆的获得性 CA，即 IMCAs 被逐渐关注，相关自身抗体及其靶抗原亦被陆续发现。IMCAs 的提出不仅能够打破以往对不明原因 CAs 冠以“变性病”或“先天性疾病”等不可治疗性因素的思维壁垒，还有助于对 CNS 自身免疫性疾病发病机制的深入探讨。然而，遗憾的是目前IMCAs 的诊断率并不高，且多为单病种个案报道，究其原因可能是大多数医生对 IMCAs 的认知不足。毕竟将其作为怀疑的对象才是尽早诊断的首要一环。因此，尽管缺乏特征性表现，在临床实践过程中，对于进展较快且无明确家族遗传病史的 CAs，应尝试进行免疫学及相关抗体的筛查。参考文献及图表略。