刘景洲医生的科普号

一、 临床表现无痛性睾丸肿物是睾丸癌的典型病症。此外，患者出现睾丸不适或肿胀怀疑附睾炎或睾丸炎时，可给予试验性抗生素治疗，持续的触痛、肿胀或可触及的异常均提示应行睾丸超声进一步检查。大多数情况下需行睾丸超声以确定病灶，但当物理检查即可明确时则将超声作为备选手段(TEST-1)。如果确定睾丸内肿块，进一步的检查包括血清甲胎蛋白(AFP)、乳酸脱氢酶(LDH)和β-人类绒毛膜促性腺激素(β-HCG)检测和胸片。β-HCG, LDH,或AFP升高，应重复检查以精确分期。经腹股沟睾丸切除术是大多数怀疑睾丸肿块的患者的最根本的治疗。如发现为GCT，则需行腹盆腔计算机断层扫描(CT)。精原细胞瘤患者血清HCG和LDH可升高，而AFP的升高则提示为非精原细胞瘤，应相应地进行处理。如果腹盆腔CT示腹膜后腺病或胸片示异常结果应行胸部CT检查。对侧睾丸的经腹股沟开放性活检并非常规进行，除非存在隐睾或显著性萎缩。当存在可疑的睾丸内异常，如经超声确认低回声肿块或巨大钙化时则应行活检。相反，如除微小钙化之外未见其它异常则不必行睾丸活检。这些检查，以及其它有临床指征的检查可确定临床分期并指导进一步处理。如果出现转移的临床征象，还应行脑核磁共振(MRI)和骨扫描。进一步治疗根据组织学，诊断为精原细胞瘤或非精原细胞瘤，以及分期共同决定。患者在进行任何可能影响生育能力的治疗性干预之前应考虑保存精子，如放疗，手术以及化疗。二、治疗精原细胞瘤IA和IB期 IA和IB期的患者接受膈下区域的放疗(20-30Gy)，包括主动脉旁淋巴结±同侧回肠－腹股沟区淋巴结放疗。不推荐预防性纵隔区放疗，因为此区域极少出现复发。现有研究将卡铂单次给药作为放疗的替代治疗。Oliver等5报道了一项随机临床试验的结果，1477名1期睾丸癌患者接受了放疗或卡铂单次注射。研究中卡铂的给药剂量为AUC=7，中位随访时间4年，两组的无复发生存期相似。因为晚期复发或继发性生殖细胞肿瘤可能发生在5年或10年后，作者对这些患者继续进行了随访。2008年的ASCO年会上报道了这1,148名患者的更新的随访结果。一项意向性治疗分析中，5年的无复发生存率在卡铂组中为94.7%，而放疗组中为96%(风险比,1.25; P = .37)。新发生殖细胞肿瘤的发生率在两组中有显著性差异(卡铂组的2 vs 放疗组的15)，其风险比为(HR) 0.22 (95% CI 0.05, 0.95 p=0.03)。作者总结到在睾丸切除术后I期精原细胞瘤患者中，单次剂量卡铂的在预防疾病复发方面其疗效与辅助放疗相当，且毒性更小，因此现在NCCN专家组建议在IA和IB期患者中可将单次剂量的卡铂(1类)作为放疗的替代。如果睾丸切除术后未行辅助放疗，约有15%-20%的精原细胞瘤患者会复发。复发的中位时间约为12个月，但在睾丸切除术后5年仍有可能出现复发。因为放疗和化疗均可能导致晚期复发，对于I期的精原细胞瘤患者监督也是处理的选择之一(1类)。尤其是对某些特定的患者应密切观察，如T1或T2的患者(2B类)需进行长期的随访(TEST-3)。观察期后出现的复发实际上表明治疗领先时间的延长。因此，这些患者因按照复发时的分期进行治疗。未进行放疗的患者包括那些放疗后致病风险高的患者，即指IA和IB期的患者伴发马蹄肾或骨盆异位肾，炎症性肠病以及既往有放疗史的患者。随访包括病史采集和体检，以及血清肿瘤标志物的检测，第一年每3-4个月一次，第2年每6个月一次，之后每年一次。对于未行放疗的患者建议进行更加密集的随访-前3年应每3-4个月进行病史采集和体检，以及血清肿瘤标志物的检测，接下来的3年每6个月一次，之后每年一次。对于接受主动脉旁放疗的患者建议前3年每年行盆腔CT检查，而对于进行单次剂量的卡铂治疗或监督期内的患者，建议每次随访时行腹/盆腔CT并间断行胸片检查直至满十年。IS期IS期的患者应行膈下区放疗(25-30 Gy)，包括腹主动脉旁淋巴结±同侧回肠－腹股沟区淋巴结。4随访的建议与1A和1B期患者相似。如果怀疑为晚期播散的病变，则应根据高危GCT的指南进行全程。IIA和IIB期IIA期定义为CT扫描上直径小于2cm的病变，而IIB期则为最大径2-5cm间的病变。对于IIA和IIB期的患者，应给予35-40 Gy膈下区放疗，包括腹主动脉旁淋巴结±同侧回肠－腹股沟区淋巴结。与I期病变的处理相同，不推荐预防性纵隔区放疗。对于放疗相对禁忌的IIA和IIB期患者，不能单纯进行监督。而建议行4周期的依托泊苷和顺铂(EP)治疗。IIA和IIB期患者随访包括病史采集，和体检以及血清肿瘤标志物的检测，前3年应每3-4个月一次，第4年每6个月一次，之后每年一次。第一年的4个月后建议行腹部CT。IIC或III期IIC或III期的患者被定义为高危或中危。除III期伴肺以外的内脏转移之外，所有的IIC或III期病变均定义为中危。两组患者均进行标准的化疗，但对于高危患者，建议行4周期的EP或3周期的博来霉素、依托泊苷和顺铂(BEP)治疗，而中危的患者则建议行4周期的BEP。这些建议均为1类证据。开始化疗后，应用血清肿瘤标志物和胸腹盆CT扫描对IIC或III期的患者进行评价。根据是否存在残留肿块和血清肿瘤标志物的状态对患者进行分类。如无残余病灶且肿瘤标志物正常则无需进一步治疗而进行监督。对于存在残余病灶但肿瘤标志物正常的患者，建议行正电子发射断层扫描(PET)以评价残余病灶的肿瘤活性。为减低假阳性结果的发生率，PET扫描应在化疗结束后6周内进行。值得注意的是，肉芽肿病，如结节病常是导致假阳性结果的原因。如果PET扫描为阴性，则无需进一步治疗，但该患者应密切观察有无复发。如果结果为阳性，则应考虑行手术切除活检(2B类)，或解救治疗。也可考虑行放疗(2B类)。对于不能行PET扫描的患者，化疗后的处理则根据CT扫描结果进行。当残余病灶大于3cm时，关于最佳的处理尚存在争议，因为这些患者中约25％存在可生育的精原细胞瘤或既往未确定的非精原细胞瘤。处理的选择包括手术(2B类)，放疗(2B类)以及观察。如果选择手术，则需行残余病灶的切除或多点活检。不进行完全的双侧或改良的腹膜后淋巴结清扫术(RPLND)，一方面由于在精原细胞瘤患者中技术上的困难，另一方面广泛的纤维化可能导致致病率的增加。如果残余病灶≤3cm，则对患者进行观察。复发病变根据复发时的分期开始治疗。建议对肿瘤标志物升高或CT扫描提示肿块增大的患者进行解救治疗。精原细胞瘤和非精原细胞瘤的解救治疗相似，将在非精原细胞瘤部分进一步探讨。精原细胞瘤发生于生殖腺外部位的患者，如纵隔，则根据危险分层进行标准化疗方案治疗。约90％的晚期精原细胞瘤患者通过含铂方案化疗可治愈。非精原细胞瘤经腹股沟睾丸切除术后按照分期进行的治疗选择包括观察，化疗以及RPLND。尽管RPLND的时机不同，但大多数非精原细胞瘤患者会在治疗过程中的某个时期因为诊断或治疗的原因进行RPLND。双侧切除的主要后遗症为逆行射精，从而导致不育。神经分割技术可保存90％的患者的射精功能。模版切除可避开对侧的交感神经干，节后交感纤维以及下腹神经丛，从而保存80％的患者的射精功能。总之，建议行开放性保留神经的RPLND而非腹腔镜下RPLND治疗。取样不完全导致假阴性结果尚存在担忧，而且还没有关于腹腔镜下切除的疗效的报道。由于推荐的化疗周期数是根据阳性淋巴结数来确定的，因此取样不完全可能导致治疗不足。IA期对于睾丸切除术后IA期的患者有两种处理的选择：(1)监督(对依从性好的患者)或(2)开放性保留神经的RPLND。每种方法的治愈率均超过95%。然而，选择监督的患者，高治愈率依赖于患者对定期随访检查的遵循，以及20%-30%的患者在复发后的后续化疗。监督的随访检查包括腹盆CT扫描，第一年每2-3个月一次，第2年每3-4个月一次。肿瘤标志物检查和胸片在第一年因每1-2个月一次而第2年每两个月一次。不能配合的患者则选用RPLND治疗。开放性保留神经的RPLND常在CT扫描后4周内以及重复的血清肿瘤标志物检测后7-10天内进行以确保精确的术前分期。如果切除的淋巴结中未发现肿瘤转移(pN0)，则RPLND术后不需行辅助化疗。然而，如果切除的淋巴结中发现肿瘤，是否行辅助化疗则取决于淋巴结侵犯的分级和患者对监督的顺应性。对于pN2或pN3的患者化疗优于监督。推荐的方案包括EP或BEP；pN1或pN2的患者建议行其中一种方案治疗两个周期，而pN3的患者则应行4周期EP和3周期BEP(更优)方案治疗。IB期开放性保留神经的RPLND是IB期患者的治疗选择之一而后续的辅助治疗与IA患者相似。另一种选择为两个周期的BEP方案治疗后(2B类)行开放性保留神经的RPLND或监督(TEST-8)。最终，对于依从性好的T2患者可以仅行监督(2B类)。在睾丸切除术后单纯进行监督的患者中，血管侵犯是复发的重要预后因素。对T2伴血管侵犯的患者一般不建议监督，因为50％的患者会复发。可根据个体情况对依从性好的患者可例外。当T2病变的患者选择监督时，患者和医生均应遵循随访的建议。IS期IS期的患者表现为标志物的持续性升高但无病灶的影像学证据。这些患者应行4周期EP或3周期BEP的标准化疗(TEST-6)。任一方案均优于初期的开放性保留神经的RPLND，因为这些患者几乎均有播散的病变。IIA和IIB期IIA期非精原细胞瘤患者的治疗取决于血清肿瘤标志物的水平。当肿瘤标志物的水平持续升高时，应行4周期EP或3周期BEP的化疗，之后行开放性保留神经的RPLND或监督。肿瘤标志物为阴性时，有两种治疗的选择。患者可先行4周期EP或3周期BEP的化疗(2B类)，之后行开放性保留神经的RPLND或监督(TEST-7)。当患者存在多个病灶时，这种治疗最为适宜。此外，患者还可行开放性保留神经的RPLND之后行辅助化疗或监督，取决于确定的阳性淋巴结数及患者的依从性。例如依从性良好的pN1患者中首选监督，而pN2的患者中首选化疗，pN3的患者则不推荐监督。推荐的化疗包括两周期的BEP或EP，无复发生存率将近100%。II期患者的治疗取决于肿瘤标志物水平和影像学结果。当肿瘤标志物为阴性时，则由CT结果决定治疗的时程。如果异常的影像学结果仅限于淋巴系引流区，有两种治疗的选择。其中一种为开放性保留神经的RPLND，而II A期患者应行辅助化疗(TEST-9)。第二种选择为先行4周期EP或3周期BEP的化疗，之后行开放性保留神经的RPLND或监督(TEST-8)。如果转移病灶非局限于淋巴引流区(如，淋巴引流区外的多个淋巴结转移)，建议先行类似的化疗而不推荐开放性RPLND。IIC期和III期IIC期和III期患者根据危险分层进行化疗。同样，原发部位位于生殖腺外的患者，无论是腹膜后还是纵隔，均行初期化疗。危险分层源于对化疗的研究，目的在于在保持最多疗效的情况下降低毒性。70年代研究的早期化疗联合包含顺铂、长春碱以及博来霉素，在70%-80%的转移性GCT患者中达完全缓解。这些方案的不良反应严重，包括神经肌肉毒性，骨髓抑制或博来霉素相关肺纤维化导致的死亡，以及雷诺现象。顺铂、长春碱及博来霉素方案的高治愈率和毒性使得人们根据危险度对患者进行分层。疾病程度和血清肿瘤标志物水平被确定为重要的预后因素，并确立了将患者分为低危和高危两类的模型。低危(IIC和IIIA期)非精原细胞瘤低危GCT的治疗计划的设计在保证最大疗效的情况下以降低毒性为主。随机临床试验显示即达要到此目的，可以用长春碱替代依托泊苷，24,25或者将博来霉素减量或不用。25,26目前在美国，对于低危GCT患者有两个标准治疗方案：4周期EP或3周期BEP(TEST-B)。这两个方案的耐受性良好且对低危患者治愈率约90％。中危(IIIB期)和高危(IIIC期)非精原细胞瘤有20％-30%的转移性GCT患者经传统的铂类治疗不能治愈。对于这些患者，诊断时的不良预后因素包括肺外内脏转移和高浓度血清肿瘤标志物或非精原细胞瘤原发于纵隔。28对存在这些危险因素的患者，临床试验的目的在于提高疗效。对于中危的患者，4周期BEP的标准治疗的治愈率约为70％。而在高危的患者中(IIIC期)，4周期BEP治疗仅能使不到50％的患者获得持续性的完全缓解，因此治疗首选临床试验。专家组建议对不能耐受博来霉素的患者行4周期依托泊苷，异环磷酰胺和顺铂(VIP方案)的治疗。对于检测到脑转移的患者应行初步化疗联合放疗。任何具备临床指征也可行手术。IIC期和IIIA–IIIC期 非精原细胞瘤的化疗后处理在诱导化疗结束后应行腹腔和盆腔的CT扫描及血清肿瘤标志物分析。对残余病灶的PET扫描有一定的预测性价值。如果获得完全缓解且肿瘤标志物为阴性，则有两种处理选择：监督(2B类)或开放性保留神经的RPLND(2B类)。如果仍有残余病灶但血清肿瘤标志物正常，应切除所有的残余病灶。如果仅发现坏死性碎屑或成熟畸胎瘤，则无需进一步治疗，而应开始标准的观察。还有15％的患者仍存在可发育的残余肿瘤，则还需行两周期化疗(EP, VelP[紫杉醇/异磷酰胺/顺铂]，或TIP [长春碱/异磷酰胺/顺铂])。当患者进入无病生存后，即开始标准的观察。对于一线治疗不完全缓解和存在不能切除的病变的患者，应行解救治疗。解救治疗一线治疗未获得完全缓解的患者被分为预后良好和预后不良两组。良好的预后因素包括肿瘤原发于睾丸，一线治疗获得完全缓解，血清标志物的水平低以及病灶的体积小。对具有以上特征的患者其标准治疗为4周期的顺铂和异磷酰胺联合长春碱或紫杉醇(TEST-C)。结束长春碱治疗的患者中有50％获得完全缓解，25％获得持续性完全缓解。如果患者仍为不完全缓解或在解救治疗后复发首选自体干细胞支持下大剂量化疗。如果存在可切除的单部位转移可考虑外科解救。其它的选择包括参加临床试验或最佳支持治疗。对于应用传统剂量解救治疗预后不良的患者(如，一线治疗不完全缓解)以及需要三线解救治疗的患者可考虑行自体干细胞支持下大剂量化疗(2B类)，参加临床试验，或最佳支持治疗。三线治疗为两周期的大剂量顺铂加依托泊苷，±环磷酰胺(或异环磷酰胺)，可使15-20％的患者获得完全缓解。对于考虑行大剂量治疗方案的患者，应用预后因素来确定治疗。原发部位为睾丸且一线治疗期间标志物升高的患者建议二线治疗采用大剂量方案。含铂方案大剂量化疗的预后不良因素包括血清HCG浓度升高，原发于纵隔，以及缺乏对顺铂的敏感性(绝对难治性疾病)。具有这些特征的患者往往对该治疗无效，应考虑行研究性治疗或手术切除——尤其是那些原发于纵隔或存在单部位转移灶的患者。对于大剂量治疗仍未获得完全缓解的患者，该疾病几乎是不可治愈的；仅有的例外是极少见的血清肿瘤标志物升高且有实质性部位转移(常为腹膜后)的患者接受了手术切除。35其它所有患者应考虑行姑息性门诊化疗或放疗。对于既往曾行密集治疗，铂类抵抗并复发的生殖细胞肿瘤，推荐的一种姑息性二线解救方案为吉西他滨联合奥沙利铂(2A类)。这一建议来源于II期试验的数据。这些试验研究了在复发的或铂类抵抗的GCT患者中吉西他滨加奥沙利铂(GEMOX)的疗效和毒性。发现的毒性为血液学毒性并且是可控制的。这些结果显示吉西他滨联合奥沙利铂对铂类抵抗的睾丸GCT患者是安全的，并为其提供了获得长期生存的机会。

作为世界范围内流行，而地域差异极大的食管癌，其发病率居恶性肿瘤第五位，死亡率居恶性肿瘤第四位，一直是肿瘤学界棘手的问题。我国食管癌的发病及死亡人数占世界一半以上。迄今为止，除早期食管癌外，大部分食管癌还是难以治愈的、预后较差的疾病。但不负肿瘤学界的共同努力，食管癌的诊治在近年取得了令人瞩目的成绩，现将2011年ASCO会议食管癌主要进展及NCCN指南最新更新做一概述。新辅助治疗进展 最近日本H.Hara针对Ⅱ/Ⅲ期食管鳞癌行多西他赛、顺铂以及5-Fu(DCF)新辅助化疗可行性研究，结果显示新辅助DCF方案耐受性良好，且其抗肿瘤效能有很大潜力。德国P.C.Thuss-Patience等报道应用多西他赛、顺铂以及卡培他滨(DCX)对胃食管腺癌行围术期化疗的Ⅱ期AIO研究，研究显示DCX方案可以安全地用于局部进展期食管腺癌的围术期治疗，而其13.7%的pCR率在应用三药化疗的可对比试验中最高。 2011年NCCN食管癌指南最新变化2011年NCCN食管癌指南新辅助放化疗做了以下调整。新增内容：卡铂+5-Fu(2B级)、奥沙利铂+多西他赛+卡培他滨(2B级)。证据级别变动：紫杉醇+卡铂为2B-1级；顺铂+5-Fu类(5-Fu或卡培他滨)为2A-1级；奥沙利铂+5-Fu类为2B-2A级；紫杉醇+顺铂为2B-2A级。删减内容：多西他赛+顺铂(2B级)。提升了卡铂、奥沙利铂、卡培他滨的地位。 联合放化疗进展 日本H. Iwase等针对局部进展期食管癌的包括两疗程S-1和顺铂的同步放化疗Ⅱ期临床试验显示，包括S-1和顺铂的两周期放化疗效果显著，毒性轻微。提示该方案有望成为局部晚期食管癌的一线治疗选择。 晚期、转移复发食管癌的治疗进展 2011年NCCN食管癌指南最新变化 鉴于该方面的深入研究，2011年NCCN指南变动较大，治疗细分为一线、二线和其他治疗三个方面。一线治疗：首选单药或两药联合，三药联合仅用于体力状态好，可经常行毒性评估的患者；曲妥珠单抗联合化疗用于Her2/neu过表达的食管癌患者(化疗方案5-Fu加顺铂为1级证据，其余方案为2B级证据，不推荐与蒽环类联合)(图1)；增加多西他赛的应用，提升奥沙利铂、卡培他滨的地位。二线治疗：根据患者体力状态评分(PS)和先前治疗决定；着重伊立替康(irinotecan)为基础的治疗；伊立替康+顺铂证据级别为2A级。其他治疗：增加厄洛替尼、西妥昔单抗两种靶向治疗药物选择；以5-Fu类为基础，加上一线、二线未用过的药物吉西他滨、依托泊苷、丝裂霉素等或高效低毒阿霉素脂质体联合化疗；合适时可与其他疗法联合，以提高生活质量为主。

化疗和放疗都是治疗恶性肿瘤的主要手段，而恶心、呕吐则是最常见的化、放疗不良反应之一。急性剧烈的恶心、呕吐可能导致患者脱水、电解质紊乱、营养不良，严重者可能因消化道黏膜损伤而发生出血、感染甚至死亡。因此，如何防治化、放疗诱发的恶心、呕吐已是临床肿瘤科医生面临的重要课题之一。本文对《美国国立综合癌症网络（NCCN）2011年第2版（v2. 2011）止吐临床实践指南》进行详细解读，以进一步规范国内的止吐治疗。化疗诱导的恶心和呕吐CINV的分类预期性CINV 预期性化疗诱导的恶心和呕吐（CINV）是指既往化疗时出现过难以控制的CINV患者在下1个周期化疗开始前即发生的恶心、呕吐，见于18%~57%接受过化疗的患者，恶心较呕吐更常见，年轻患者更多见。精神心理因素是导致预期性CINV的主要原因，与既往CINV控制不良有关，一旦发生，现有止吐药物治疗基本无效，可采取镇静、行为调节、系统脱敏等手段治疗。急性CINV 急性CINV通常发生在使用化疗药物后24小时（h）内，5~6 h达到高峰，可能持续18 h以上，之后呕吐停止或转为慢性呕吐。此类CINV的程度最为严重，与化疗药物导致的肠嗜铬细胞释放5-羟色胺（5-HT）有关。5-HT3受体拮抗剂联合糖皮质激素是常用治疗方案。急性症状若不能被及时有效控制，则会增加延迟性CINV的发生风险。延迟性CINV 延迟性CINV一般发生于化疗后24~48 h，有时可持续1周。约40%~50%的化疗患者会出现。此类反应发生晚、持续时间较长、症状相对较轻。其发生机制不明。爆发性CINV 爆发性CINV是指尽管已对患者进行了预防性处理，但其仍然发生了严重的恶心、呕吐，须行挽救性止吐治疗。难治性CINV 难治性CINV是指患者在既往预防性和挽救性止吐治疗失败之后再次出现的呕吐。CINV的发生机制目前认为CINV主要通过以下途径引起：① 化疗药物刺激胃肠道，嗜铬细胞释放神经递质，神经递质与相应受体结合，由迷走神经和交感神经传入呕吐中枢而导致呕吐；② 化疗药物及其代谢产物直接刺激化学感受器触发区（CTZ，位于第4脑室底部），进而传递至呕吐中枢引发呕吐；③ 感觉、精神因素直接刺激大脑皮质通路导致呕吐，此类多见于预期性CINV。导致呕吐的神经递质主要有多巴胺、组胺、5-HT、P物质等；其中多巴胺、5-HT和P物质是与CINV最为相关的3种神经递质，分别与相应的多巴胺受体2、5-HT3受体和NK-1受体结合，刺激CTZ和呕吐中枢，诱发呕吐反应。CINV的影响因素影响因素分为药物和非药物两大类。药物因素 药物因素与化疗药物致吐作用的强弱、药物单次剂量、用法及既往化疗是否合理有效应用止吐药物等有关（图）。非药物因素 非药物因素包括年龄、性别、酒精摄入耐受量、妊娠期呕吐程度和既往化疗恶心呕吐程度等。通常年龄较轻、女性、酒量差、既往妊娠呕吐反应重、既往CINV控制不良的患者，发生恶心、呕吐的风险增大。控制癌症患者化疗呕吐的基本原则预防恶心、呕吐是根本目标。接受具有中、高度致吐风险药物化疗的患者，在化疗结束后，恶心、呕吐仍可能分别持续2天和3天，止吐治疗须贯穿化疗呕吐风险期始终。多药联合方案化疗诱发的恶心、呕吐，其治疗方案应基于致吐风险最高的药物制定。此外，还须注意癌症患者的其他潜在致吐因素，包括肠梗阻、前庭功能障碍、脑转移、电解质紊乱、尿毒症、使用阿片类麻醉药物、伴有胃部疾病和精神心理因素等。 预期性呕吐的防治 在每个周期化疗期间，采取最佳止吐治疗方案是防止预期性呕吐的关键。行为治疗包括放松疗法、系统脱敏，催眠、遐想，音乐治疗，针灸、针压等。在药物治疗方面，目前推荐从治疗前1晚开始口服阿普唑仑或在治疗前1晚和当天早晨口服劳拉西泮。爆发性CINV的治疗对于爆发性CINV而言，预防比治疗更重要，也更容易。一般处理原则是联合应用不同作用机制的其他有效止吐药物，包括抗精神病药物、苯二氮卓类药物、大麻酚类药物、多巴胺受体拮抗剂、吩噻嗪类药物、5-HT3受体拮抗剂和类固醇药物，各类药物间并无优劣之分。治疗爆发性CINV强调按时给药，而非按需给药。若恶心、呕吐得到控制，则继续以原方案治疗，反之则应使用高一级的止吐治疗。若患者频繁呕吐无法口服药物，则直肠或静脉用药更合适，同时须保证足够入液量，以防电解质紊乱。在下1个周期化疗前，须重新评估本次化疗止吐方案的疗效，若疗效不佳，则须更换止吐药物。此外，须注意各种与爆发性CINV相关的非化疗因素，如脑转移、电解质紊乱、肠道肿瘤浸润或胃肠道功能异常等。当止吐疗效不佳时，推荐以下措施：① 既往未使用阿瑞吡坦者可加用该药；② 联合其他止吐药物；③ 调整5-HT3受体拮抗剂的使用强度或频率，或换用其他同类药物；④ 若患者接受的是姑息性化疗，可考虑使用其他疗效相似、致吐风险小的化疗方案；⑤ 在以止吐药物治疗同时联合使用抗焦虑药物。放疗诱导的恶心和呕吐防治指南预防放疗诱导的恶心和呕吐（RINV），关键要参考放疗部位和是否联合化疗；放化疗联合应用时可参考CINV的防治指南。对于接受上腹部或全身放疗者，推荐每天口服昂丹司琼或格拉司琼，必要时口服地塞米松；其他部位放疗不推荐预防用药。对于出现爆发性呕吐者，推荐每天口服昂丹司琼。处理多日化疗呕吐的治疗原则接受多日化疗的患者将面临急性和延迟性呕吐双重风险，致吐性跟化疗药物及其使用顺序有关。化疗首日过后，急性和延迟性呕吐将会重叠，延迟性呕吐的治疗方案须参考上周期化疗呕吐严重程度制定。对于接受中-高度致吐风险化疗者，推荐在每天化疗前最先使用5-HT3受体拮抗剂，地塞米松每天使用1次；对于接受延迟性呕吐风险较高的化疗者，在化疗结束后再使用2~3天地塞米松。若化疗方案中已含有糖皮质激素，则不推荐加入地塞米松。帕洛诺司琼的使用，避免了以往在多日化疗中须每日使用第一代5-HT3受体拮抗剂的烦琐。推荐将阿瑞吡坦用于具有高度致吐或延迟性呕吐风险的多日化疗，可与5-HT3受体拮抗剂、地塞米松联合使用。

2011年4月13日，美国国立综合癌症网络（NCCN）发布了2011年第3版《黑色素瘤临床实践指南》，新版指南主要增加了将美国FDA最新批准上市的新药CTLA-4单抗ipilimumab用于治疗进展期或转移性黑色素瘤的推荐，同时也增加了5年长效干扰素辅助治疗的选择。主要更新 推荐将ipilimumab用于进展期或转移性黑色素瘤患者（1类）。霍迪（Hodi）等证实，与疫苗相比，ipilimumab治疗可使进展期或转移性黑色素瘤患者的总生存期延长3.7个月。但指南指出，由于可能导致免疫介导的治疗并发症，用药时的风险评估和（或）既往使用经验及密切随访都至关重要，否则将给患者带来潜在的严重自身免疫功能紊乱。 进展期患者治疗选择由根据一线、二线划分变为“在初始治疗失败后，若患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0~2或卡氏评分≥60分，可继续给予序贯治疗”。 将Ⅲ期患者（前哨淋巴结阳性或临床检查淋巴结阳性）辅助治疗中的干扰素选择修订为“大剂量干扰素治疗1年或长效干扰素α-2b治疗5年”，但这对于总生存的益处不明。EORTC 18991研究显示，对于1256例Ⅲ期术后患者，5年长效干扰素治疗组的5年无复发生存率显著高于观察组（45.6%对38.9%）。基于此结果，指南作出以上修订，该注释同样适用于淋巴结区域复发后再次行淋巴结清扫术后的患者。 新增放疗原则，提供了对放疗选择和剂量的建议。放疗指征包括：手术无法切净的特殊部位，淋巴结囊外侵犯，转移淋巴结≥4枚，转移淋巴结直径≥3 cm，颈部转移淋巴结≥2枚、直径≥2 cm，行淋巴结清扫后局部再次复发（均为2类）；但目前尚有争议。对于脑转移患者，可选择行立体定向放疗或全脑放疗；在脑转移灶切除后，考虑行全脑辅助放疗（2类证据）。其他更新病理报告 “有丝分裂率”更改为“真皮层有丝分裂率”； “有无卫星灶，若有，须写入报告”更改为“有无微卫星灶，若有，须写入报告”。 增加对“单纯粘连”的描述；不良指标增加“克拉克（Clark）Ⅳ级”，去掉“年龄更轻”。活检病理原则 增加描述Clark分级（对于病灶≤1 mm者推荐，＞1 mm者最优）；活检边缘及深度（阳性或阴性）；是否有单纯粘连形成（单纯粘连对混合粘连）；使用荧光原位杂交（FISH）技术检测组织学不明病变；真皮层有丝分裂率应通过“热点”技术测定，记录每平方毫米的数量。分期检查 对于ⅠA期，删除“影像学检查仅限于评价特异症状或体征”，改为注释。 对于ⅠA、ⅠB期低危患者（病变厚度≤0.5 mm，有丝分裂≤2/mm2），除非有特殊的临床适应证，否则不推荐常规行前哨淋巴结活检（SLNB）（2B类）。临床分期 0期原位癌或ⅠA期增加“无溃疡”；对于IA期，强调“有一个或多个不良预后因素”。影像学检查 将“若出现症状、体征、实验室检查异常等临床指征，可行影像学检查”改为“考虑行基线影像学检查分期”（适于所有分期，2A类）。随访 对于ⅡB~Ⅳ期无肿瘤证据的患者，改为每6~12个月进行胸部X线和（或）CT或正电子发射体层摄影（PET）-CT复查；不推荐行常规血液学检查。活检原则 对于某些术后切缘阳性的患者，增加了“局部以咪喹莫特治疗或放疗”的建议（2B类）。手术切缘判定 扩大切除的切缘计算应以手术当时实际切除的切缘为准，而非病理医生根据大体标本或镜下测量的切缘。广泛转移的患者 基于靶向治疗的发展，推荐若符合临床试验要求，应获取组织作遗传学分析。 大剂量白细胞介素2（IL-2）不能用于器官功能不全、一般情况差、未治疗或有症状的脑转移患者。 对于脑部转移病灶小、肿瘤周围无明显水肿者，IL-2治疗可予考虑。 多药联合方案及大剂量IL-2治疗处理复杂，毒副作用大，须在有丰富经验的中心开展。可考虑对无症状脑转移患者行切除和（或）放疗，对有症状者行姑息性切除和（或）放疗或最佳支持治疗。根据美国国立综合癌症网络（NCCN）黑色素瘤指南，并结合中国的临床实际及相关循证医学依据，中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）黑色素瘤专家委员会于2008年4月制定了《中国黑色素瘤诊断治疗共识》，作为对中国黑色素瘤患者的治疗推荐。随着国内黑色素瘤诊治的逐步发展及多项临床研究结果的公布，CSCO黑色素瘤专家委员会于2009年参照NCCN指南并结合中国实际，制定了《中国黑色素瘤诊治指南（2009版）》，并在临床推广使用。2011年4月，随着国内关于术后大剂量干扰素辅助治疗、伊马替尼治疗c-kit突变黑色素瘤患者等多项临床研究的发表，CSCO黑色素瘤专家委员会对2009版中国黑色素瘤诊治指南进行了修订，此次修订由国内外20多位黑色素瘤专家共同参与，新指南预计在2011年CSCO大会上正式发布，这无疑将进一步提高国内黑色素瘤诊治的科学性与规范性。新版《中国黑色素瘤诊治指南》解读流行病学 新增中国黑色素瘤的流行病学、发病特点及预后特征，指出我国患者原发灶溃疡比例高、厚度深、病理类型以肢端和黏膜黑色素瘤为主等明显不同于欧美患者的特点，但关于肢端、黏膜黑色素瘤大规模研究的数据仍较为缺乏。病理 新增了新的分型和中国黑色素瘤基因突变情况。近期研究显示，某些类型黑色素瘤与特异的基因变异相关，由此将其分为5型：肢端型、黏膜型、慢性日光损伤型（CSD）、非CSD型和原发病灶不明型（也可归入非慢性日光损伤型）。对于国内常见的肢端型和黏膜型，患者发生KIT基因变异较多，其次为BRAF突变。该分型有利于后续治疗方案制定和准确地把握患者预后。放疗参照NCCN指南推荐，中国指南也提出了针对中国患者的放疗建议，但基于多项对于放疗后患者生存期的研究结果，术后放疗的益处仍有争议。辅助治疗 新增了中国实践经验，对于肢端黑色素瘤，推荐大剂量干扰素治疗1年（1500 wiu/m2，第1~5天，共4周；900 wiu，每周3次，共11个月）；对于ⅢB~ⅢC期、转移淋巴结≥3枚的患者，1年方案较有益（2类证据）。其他 对于进展期或转移性黑色素瘤患者的全身治疗，新增了中国临床试验证据，对于伴有KIT基因突变或扩增的患者，建议以伊马替尼400 mg，每日一次治疗（2类证据）。其他治疗选择（如ipilimumab等）主要参考了国外的临床证据。

NCCN指南是建立在循证医学基础上的应用最广泛、最权威的肿瘤学临床诊治指南之一。肾癌诊治领域近年来进展迅速，NCCN肾癌临床实践指南也不断推出新的版本，以跟进最新的前沿进展。本文对最新的2011年第2版NCCN肾癌指南进行解读，希望能为临床医生深入理解和应用指南指导肾癌诊治提供帮助。一、肾癌的诊断流程、分期以及预后因素按照指南推荐的标准诊治流程，对于肾脏可疑肿块进行病史收集、体格检查、实验室检查、腹盆腔CT/MRI、胸部CT检查，以建立初步的临床分期诊断。对于有临床指征的患者考虑进行脑部MRI或骨ECT显像检查以进一步明确诊断。对于取得组织学类型后可以决定下一步手术或其他治疗策略的患者，可以考虑进行细针穿刺活检。实验室检查应包括血常规、生化（包括血清钙、肝功能、血肌酐、LDH）、尿常规等。尤其血红蛋白、血清钙、LDH等，是预后判断的重要指标。NCCN指南对于肾细胞癌患者不良预后因素进行了定义，包括以下六项指标：LDH高于正常值上限的1.5倍、血红蛋白低于正常值下限、校正血清钙水平高于10 mg/dL、确诊至开始系统治疗的时间间隔小于1年、KPS评分≤70、转移器官数目≥2个；同时具有上述3个或3个以上因素的患者为高危患者，预后不佳。本次新版指南的一大更新在于，对于疾病分期采用了2010年AJCC肾癌的最新分期，在此不做赘述。二、肾癌的手术治疗手术治疗仍是肾癌治疗的主要手段。新版指南的手术治疗推荐较老版进一步细化，对于Ⅰ~Ⅲ期的各期手术选择均提供了推荐。手术治疗推荐进一步细化对于临床诊断为ⅠA期患者，指南推荐进行保留肾单位手术（Nephron-sparing surgery，NSS）；有条件的单位可以在机器人辅助或腹腔镜下进行NSS（指南同时提出还没有开放式手术或腔镜下手术的直接对比数据）。对于肿瘤位于肾中部等无法进行NSS的患者应考虑根治性肾切除术（Redical nephrectomy，RN）。部分局限性肾肿瘤患者可以考虑接受密切的观察而暂缓手术；研究显示，对于肾脏小肿瘤选择密切随访，待肿瘤进展时再进行手术是一种合理的治疗策略；另外，对于预期生存较短或伴有多种合并症导致手术风险较大的局限性肾肿瘤患者，应首选密切观察。指南对于ⅠA期患者还推荐了热消融治疗，主要是考虑其侵袭性更小，同时远处无复发生存与传统手术相似。无论是NSS或是RN，均为ⅠB期患者的标准治疗推荐。而对于Ⅱ、Ⅲ期患者则一致推荐RN。对于伴有下腔静脉或心房内癌栓的患者，其根治性肾切除术由于涉及癌栓切除而需要心外科医师或心肺支持，故建议在有条件、有经验的单位进行。部分Ⅳ期患者仍然可以从手术当中获益。比如初诊时发现可切除的原发肾肿瘤合并孤立转移灶的患者、根治性肾切除后出现孤立复发或转移灶的患者都是原发灶和转移灶进行手术切除的适应人群。原发灶切除和转移灶切除可以同时进行或择期分开进行。对于原发灶可切除同时伴有多发转移灶的患者，指南仍然推荐在全身系统治疗前进行细胞减容性肾切除术。细胞减容性手术的患者选择非常重要，指南提出，仅有肺转移、预后良好、PS评分好的患者最有可能从中获益。而对于伴有原发病灶所致的血尿或其它症状的转移性患者，如果有手术可能，也推荐进行姑息性的肾切除术。总的手术原则增新新版指南在总的手术原则部分增加了较多新的内容。其中更新了NSS的适应证，包括：单侧肾脏小肿瘤，或者需要保留肾功能的患者如孤立肾、伴有肾功能不全、双侧肾脏肿瘤、或家族遗传性肾细胞癌（Renal cell carcinoma，RCC）如VHL综合症，同时指出NSS也必须由有经验的外科医师来完成。新版指南对于热消融治疗提出了警示，指出其局部复发风险要高于手术，因此应谨慎选择治疗对象。指南对于细胞减容性肾切除术增加了新的适应证，包括PS评分<2分、无脑转移。老版指南仅提出区域淋巴结清扫术是可以选择的，但新版中增加了解释，提出在术前影像学检查怀疑淋巴结转移或术中发现淋巴结转移时推荐进行淋巴结清扫术。对于肾上腺是否切除，新版指南仍维持原版的观点，认为肾上腺未受侵或者判断为非高危的肾上腺转移时，不需要进行肾上腺切除。三、肾癌的术后辅助治疗多项随机研究显示，细胞因子（IL-2、IFN-α）术后辅助治疗并未带来无复发生存（RFS）和总生存（OS）的延长。最近的研究正在探索靶向药物对于肾癌术后辅助治疗的价值。但是迄今为止，对于肾切除术后患者包括原发灶及孤立转移灶完全切除后达到无瘤状态的患者，辅助治疗的地位仍未确定，而观察仍是这些患者的标准术后选择。四、转移性或不可切除的透明细胞为主型肾细胞癌的一线治疗IL-2以及IFN-α治疗转移性透明细胞为主型肾细胞癌（Clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）所报道的客观缓解率（ORR）在5%~27%之间。这些细胞因子治疗的临床获益有限，同时具有较高的毒性。但其中的高剂量IL-2治疗在小部分RCC患者中获得了长期维持的完全缓解（CR）或部分缓解（PR），而IFN-α获得的持续CR非常少。因此NCCN专家组仍推荐高剂量IL-2作为转移性ccRCC的一线治疗选择，但新版的指南增加了对于高剂量IL-2治疗的选择性患者的解释，即PS评分好、具有正常器官功能的患者。舒尼替尼对照IFN-α一线治疗转移性肾细胞癌（mRCC）的大型（750例患者）多中心临床试验（Motzer等）证实，舒尼替尼较IFN-α有更长的无疾病进展时间（PFS），两组分别为11个月和5个月。ORR分别为31%（舒尼替尼组）和6%（IFN-α组）。舒尼替尼组的OS也优于IFN-α组，分别为26.4个月和21.8个月。AVOREN和CALGB90206研究奠定了贝伐珠单抗+IFN-α一线治疗mRCC的地位。两个研究分别入组649例和732例mRCC患者，结果贝伐珠单抗+IFN-α对比单药IFN-α的PFS分别为10.2个月vs. 5.4个月和8.5个月vs. 5.2个月，ORR分别为30.6% vs. 12.4%和25.5% vs.13.1%，提示贝伐珠单抗联合IFN-α具有更好的疗效，尽管OS方面均未获得统计学差异（23.3个月vs. 21.3个月和18.3个月vs. 17.4个月）。帕唑帕尼对比安慰剂治疗mRCC的国际多中心临床研究中（Sternberg等），一线治疗患者为233例，获得的PFS分别为11.1个月和2.8个月，ORR分别为30%和3%，两者均有显著性差异。因此，以上三种血管内皮生长因子受体（VEGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）均被NCCN专家组作为mRCC患者一线治疗的1类治疗推荐。ARCC研究将626例既往未治疗的高危mRCC患者随机分为三个治疗组：IFN-α组、替西罗莫司组、替西罗莫司+IFN-α组。结果替西罗莫司组的OS为10.9个月，明显高于IFN-α组的7.3个月，两者的PFS分别为5.5个月和3.1个月。而联合治疗组并未提高OS和PFS，相反却增加了毒性。因此专家组将mTOR抑制剂替西罗莫司作为mRCC高危患者一线治疗的1类推荐。索拉非尼与IFN-α直接对比一线治疗mRCC仅有Ⅱ期试验结果，两组的PFS分别为5.7个月和5.6个月，副反应也类似，但生活质量上索拉非尼组要好于IFN组；而且绝大多数IFN治疗后进展的患者交叉接受了索拉非尼治疗，可能导致了IFN-α组的PFS延长，从而提示索拉非尼在一线治疗mRCC中的潜在临床益处。因此NCCN专家组也将索拉非尼作为一线治疗推荐，但推荐级别仅为2A类。综上所述，目前NCCN指南推荐的转移性或不可切除ccRCC的一线治疗包括：舒尼替尼、或帕唑帕尼、或贝伐珠单抗+IFN（以上均为1类推荐）；以及高剂量IL-2和索拉非尼（以上均针对选择性患者），均为2A类推荐；替西罗莫司（对于高危患者为1类推荐；对于其它患者为2B类推荐）；最佳支持治疗（BSC）；此外NCCN鼓励患者积极参与临床试验。五、转移性或不可切除的透明细胞为主型肾细胞癌的后续治疗TARGET研究将索拉非尼或者安慰剂作为一线治疗（绝大多数是细胞因子治疗）失败后的后续治疗选择。结果两组的PFS分别为5.9（索拉非尼）和2.8个月（安慰剂）。上文提到Sternberg等进行的帕唑帕尼对比安慰剂的Ⅲ期研究中还包括了202例细胞因子失败的mRCC患者；这部分二线治疗患者中，帕唑帕尼组与安慰剂组的PFS分别为7.4和4.2个月。另外Motzer等针对舒尼替尼二线治疗细胞因子失败后的mRCC患者也都获得了PFS的获益。从而指南将上述TKI类药物均作为细胞因子失败后的后续治疗1类推荐。那么一线TKI失败后如何进行进行二线选择？指南也给出了循证医学的证据。RECORD-1研究确立了mTOR抑制剂依维莫司作为TKI一线治疗mRCC失败后的后续治疗地位。该项Ⅲ期研究对比了依维莫司与安慰剂治疗舒尼替尼或索拉非尼失败的410例mRCC患者的疗效。两组的PFS分别为4.9（依维莫司）和1.9个月（安慰剂），疗效差异显著，因此依维莫司成为一线TKI失败后的后续治疗1类推荐。一种TKI失败后更换另一种TKI进行治疗仍能使患者获益，比如索拉非尼和舒尼替尼序贯治疗mRCC，并未出现完全的交叉耐药现象，但相关研究大多数为回顾性研究，循证级别不如Ⅲ期试验，因此NCCN将索拉非尼和舒尼替尼作为其他TKI失败的后续治疗2A类推荐，而帕唑帕尼治疗其他TKI失败后患者的数据还没有，因此仅作为3类推荐。其他药物包括替西罗莫司、贝伐珠单抗、IFN或IL-2也都可以作为后续治疗的选择，但证据级别更低。综上所述，目前NCCN指南对于转移性或不可切除ccRCC的后续治疗推荐包括：依维莫司（TKI失败后的1类推荐）；索拉非尼或舒尼替尼（细胞因子失败后的1类推荐；TKI失败后的2A类推荐）、帕唑帕尼（细胞因子失败后的1类推荐；TKI失败后的3类推荐）、替西罗莫司或贝伐珠单抗（细胞因子失败后的2A类推荐；TKI失败后的2B类推荐）；以及IFN或IL-2（均为2B类推荐）；最佳支持治疗；同样鼓励患者积极参加临床试验。六、转移性或不可切除的非透明细胞为主型肾细胞癌的治疗上文提到的ARCC研究中，亚组分析显示替西罗莫司不仅对于透明细胞癌疗效显著，对于非透明细胞癌也同样有效，尤其是高危的非透明细胞癌患者。因此替西罗莫司被NCCN指南作为高危非透明细胞癌患者的1类治疗推荐，非高危患者的2A类治疗推荐。此外基于现有的数据，非透明细胞癌患者还能够从舒尼替尼或索拉非尼治疗中获益，因此这两种药物均为非透明细胞为主型肾细胞癌的2A类治疗推荐，而帕唑帕尼在非透明细胞癌患者的研究还没有相关数据，仅成为指南的3类推荐。另一个被作为3类推荐的选择是表皮生长因子受体（EGFR）的TKI类药物厄洛替尼，Gordon等研究显示厄洛替尼治疗乳头状肾细胞癌获得了11%的ORR和64%的疾病控制率（DCR），并且OS达到27个月。厄洛替尼作为3类推荐是新版指南的又一个更新。吉西他滨联合多柔比星化疗治疗伴有肉瘤样分化的肾细胞癌获得了一定的疗效，也被NCCN指南作为了3类治疗推荐。

2011年2月9日美国国家综合癌症网络（NCCN）膀胱癌专家组根据膀胱癌临床研究的最新进展对《膀胱癌临床实践指南》V.1.2011版进行了修订，推出NCCN《膀胱癌临床实践指南》V.2.2011版。与V.1.2011版相比，V.2.2011版在讨论部分中将V.1.2011版中的2009年膀胱癌流行病学资料更新成2010年膀胱癌流行病学资料，对部分内容进行了修改，在诊治原则上并没有明确更新内容。虽然只有25％新发膀胱癌病例属于肌层浸润膀胱尿路上皮癌，但其中部分患者在确诊时已没有手术机会。即使有机会接受全膀胱切除术，仍有50％的患者最终会发生复发转移。因此，全身性化疗在膀胱癌的多学科综合治疗中非常重要。本文仅对《膀胱癌临床实践指南》V.2.2011版（以下简称《指南》）中膀胱尿路上皮癌的全身化疗、新辅助化疗和辅助化疗的治疗原则进行解读，供大家临床应用时参考。中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 杜春霞 马建辉 万金万转移性膀胱尿路上皮癌全身化疗一线化疗方案：推荐含铂方案2011 V2版《指南》中推荐的一线方案没有变动，含铂方案仍然是主要的推荐方案，包含GC方案（吉西他滨＋顺铂）和MVAC（丝裂霉素＋长春花碱＋多柔比星＋顺铂）方案。GC方案与MVAC方案治疗膀胱尿路上皮癌随机比照Ⅲ期临床研究的长期随访结果显示，GC方案与MVAC方案疗效相当，两组患者中位无进展生存期分别为7.7个月和8.3个月，中位生存期分别为14.0个月和15.2个月，5年无进展生存率分别为9.8％和11.3％，5年总生存率分别为13.0％和15.3％，均无显著差异。GC方案与MVAC方案都是1类推荐，但GC方案毒副反应较轻，耐受性更好，因此对于绝大多数患者是更好的选择。这一研究结果也进一步巩固了GC作为一线标准方案的地位。紫杉类药物也是对膀胱癌非常有效的一类药物，已经在众多研究中得到验证，但目前尚缺乏大型的Ⅲ期临床研究阳性结果的证实。仅有的一项大型Ⅲ期研究结果显示，DC方案（多西他赛＋顺铂）疗效不如MVAC方案，有效率分别为37.4％和54.2％（P＝0.017），至治疗进展时间分别为6.1个月和9.4个月（P＝0.003），中位生存期分别为9.3个月和14.2个月（P＝0.026）。因此，紫杉类药物目前还未能被推荐用于膀胱癌的一线化疗。三药方案（吉西他滨＋紫杉醇＋顺铂）也并未证实优于双药方案（吉西他滨＋顺铂），因此不被推荐用于一线化疗。当然，具体选择哪一方案还要根据患者的实际情况，如一般状况、肝肾功能以及有无合并症。对于肾功能良好的患者，并不推荐用肾毒性较小的卡铂取代顺铂。但如果患者肾小球滤过率不足60 ml/min，则卡铂联合紫杉醇或者紫杉醇联合吉西他滨的双药方案都是不错的替代选择。二线化疗方案：尚无标准方案目前膀胱癌患者在一线化疗进展后，还没有标准的二线化疗方案，因此2011 V2版《指南》力推参加新药临床研究。对膀胱癌有效的单药包含博来霉素、铂类（顺铂、卡铂）、紫杉类（紫杉醇、多西他赛）、环磷酰胺、异环磷酰胺、吉西他滨、培美曲塞、氟脲嘧啶、长春酰胺和甲氨蝶呤。可以在这些药物中选择一线化疗未使用过的药物进行二线治疗。新辅助化疗推荐级别由2A类升至1类越来越多的数据支持对局部晚期的肌层浸润性膀胱癌采用含顺铂联合方案进行新辅助化疗。特别是对于T3期患者，2011 V2版《指南》推荐级别由2A类升至1类。SWOG 8710（INT-0080）研究是膀胱癌新辅助化疗的一项重要Ⅲ期随机比照研究。这项研究入组历时11年，共入组317例T2~4a N0M0局部晚期膀胱癌患者，最终研究结果发表于2003年《the Lancet》杂志。试验组给予3周期MVAC新辅助化疗联合膀胱根治术，比照组仅接受膀胱根治术。试验组和比照组中位生存期分别为77个月和46个月（P=0.06）。MVAC方案还有明显的病理降期作用，手术病理显示38%的患者达到T0。尽管MVAC方案存在一定毒副反应，但术前新辅助化疗并未增加术后并发症或死亡率。此外，2010年SWOG 8710研究的后续分析显示，混合病理类型（尿道上皮癌混合鳞癌或腺癌等病理成分者）也可以从新辅助化疗中获益（HR=0.46，P=0.02），而且获益大于单纯尿道上皮癌患者（P=0.09）。北欧三国（瑞典、挪威和芬兰））分别于1985～1987年和1991～1997年开展了两项膀胱癌新辅助化疗研究即Nordic-1研究和Nordic-2研究。化疗方案分别为顺铂联合多柔比星和顺铂联合甲氨蝶呤。结果均未能显示出总生存获益。由于两项研究的各项设计相当，因此研究者将这两项研究进行了荟萃分析，期望得到足够的统计学效力以检测出轻度～中度的生存获益。荟萃分析结果显示，含铂方案新辅助化疗可以提高5年生存率（56% vs. 48%，P=0.0485），死亡风险降低了20%；T3期患者生存获益更为明显，5年生存率分别为48%和37%（HR=0.69）。因此，2011 V2版《指南》中T3 期患者进行新辅助化疗的推荐级别是1类。以上临床研究的入组条件均要求患者一般情况良好，WHO评分或者SWOG评分均＜2分。2011 V2版《指南》不推荐对ECOG≥2者进行新辅助化疗。肾功能不佳者可以考虑含卡铂或紫杉类的联合方案，或者单药化疗。高危复发风险患者可考虑辅助化疗根治性膀胱切除术是局部晚期膀胱癌的标准治疗，但是术后仍有50％的病例会出现复发，其中10%～30％为局部复发，更多的则发生远处转移。多项研究结果显示术后辅助化疗可带来总生存期的获益，但由于这些研究都不是随机比照研究，预后分析的选择性偏差较大。同时几个随机比照研究又都因中期分析显示无病生存期或无复发生存期有显著差异而提前结束入组，导致样本量很小以至于后续总生存期分析不能达到足够的统计学效力。但无论如何，现有研究结果已经提示，术后辅助化疗可延长无复发生存期或无病生存期，因此对于具有高危复发风险的患者可以考虑给予辅助化疗。方案可以考虑MVAC、MVEC（甲氨蝶呤＋长春酰胺＋表柔必星＋环磷酰胺）或CAP（环磷酰胺＋多柔比星＋顺铂），至少化疗3周期。鉴于GC方案治疗晚期膀胱癌时表现出与MVAC相似的疗效和更好的耐受性，也可以考虑将其应用于辅助化疗。

美国国立综合癌症网络(NCCN)每年均根据新的循证医学证据对其临床实践指南进行修订更新。2011版NCCN卵巢癌临床实践指南已发布了更新后的第2版，与2010年相比，更新的内容并不多，现将一些重要的更新内容予以介绍和解读。手术：推荐首次治疗尽量行减瘤术NCCN临床实践指南对于卵巢癌的手术治疗一直持积极的态度，今年在手术方面的更新也体现了这个观念。对于任何期别的卵巢癌首次治疗，NCCN认为均应尽量行满意的减瘤术，并指出“已发表的资料显示由妇科肿瘤医生实施的初次评估和减瘤术可使患者生存受益。关于手术问题，2011版指南中有以下的修订：(1)对于满意的减瘤术，定义仍为残留肿瘤≤1 cm，但2011版在此定义后补充了“应尽最大努力减灭肿瘤，尽可能无肉眼可见残留肿瘤。(2)为达到满意的减瘤术，去年的指南中增加了可行“肝脏部分切除术、胆囊切除术、部分胃切除术、膀胱部分切除术、输尿管膀胱切除术”等推荐，2011版对于上述手术方式又增加了一项“胰体尾部切除术“。(3)近期完成并发表的EORTC-GCG和NCIC-CTG前瞻性随机临床试验(N Engl J Med. 363：10，2010)表明，新辅助化疗可降低术中和术后并发症的发生率，可显著降低手术风险，提高满意减瘤术的比率，但并不改善患者的生存，其结论认为对于大块型ⅢC或Ⅳ期卵巢癌患者，新辅助化疗后间歇性减瘤术的疗效不差于初始减瘤术加术后化疗，但“对分期低于ⅢC期或小病灶的ⅢC期卵巢癌患者，不建议采用新辅助化疗”。以往的NCCN指南中对于初次评估考虑无法行满意减瘤术的患者，推荐在取得病理学依据后可考虑先行新辅助化疗，然后再进行间歇性减瘤术。2011版指南对这一建议增加了注释：“接受新辅助治疗手术评估的患者，在被认定为不可手术之前，应当由一位有过fellowship训练资历的妇科肿瘤医生诊视过”。由此可见，NCCN对于卵巢癌的首次手术治疗继续持更加积极的态度，强调无论是初始手术或新辅助化疗后进行间歇性减瘤术，尽可能完全切除所有肉眼可见的肿瘤是最重要的目标,包括应用一些创伤性及风险更大的手术方式。(4)NCCN对于手术的积极态度还表现在复发性卵巢癌上。对于铂类敏感型复发性卵巢癌，以往的指南推荐对于“局灶复发或病灶可切除时”考虑行再次减瘤术，2011年版本将“局灶复发或病灶可切除时”字眼去除，直接推荐对于铂敏感型复发性卵巢癌可考虑再次减瘤术。一项最近发表的荟萃分析表明，在无疾病间期达6个月及以上的复发性卵巢癌患者，完全的减瘤术有利于改善患者的预后。化疗：化疗方案及相关药物反应处理2011版指南对于卵巢癌化疗方案变动不大，一线方案仍推荐了包括腹腔化疗和紫杉醇周疗在内的4种方案。关于复发性上皮性卵巢癌的化疗，培美曲塞从“首选药物”中取消，更改为“其他可能有效的药物”。而“其他可能有效的药物”中增加了白蛋白结合型紫杉醇(纳米紫杉醇)。近年一些Ⅱ期临床试验的结果显示，白蛋白结合型紫杉醇在治疗铂敏感型复发性卵巢癌、腹膜癌或输卵管癌中，有效率可达63.6%~86.2%。在耐药型复发病例中，有效率也可达48%。此外，在可接受的复发治疗方案中，对于性索间质细胞瘤增加了芳香化酶抑制剂(阿那曲唑、来曲唑)的推荐。这方面似乎并没有什么新的证据。NCCN指南对于卵巢癌化疗的药物反应处理方面已有详细的建议，2011年版指南新增了一些细节内容，如：(1)药物反应可发生在静脉滴注或腹腔灌注化疗的患者中。(2)铂类相关的药物不良反应较少发生在初始化疗将要完成的最后疗程中。(3)脱敏治疗常用于药物过敏反应中，也可用于严重输液反应中。减慢输液速度不同于脱敏治疗。(4)使用铂类药物时也可能发生轻度的反应。(5)如果患者在使用铂类时已经发生轻度反应，那么即使减慢速度滴注，仍可能发生更为严重的过敏反应。对于此类患者，应该在有经验的专科专家的指导下进行脱敏治疗。靶向治疗：尚不推荐贝伐珠单抗常规用于一线治疗关于靶向药物的应用，贝伐珠单抗在此前的NCCN指南中已经被推荐用于复发卵巢癌的治疗。2011版指南中新增了注解：“NCCN卵巢癌指南专家组认为贝伐珠单抗用于卵巢癌一线治疗和维持治疗的数据即将获得，并鼓励参加临床试验”。这主要是基于两项重要的贝伐珠单抗用于卵巢癌初次治疗的大样本国际多中心前瞻性随机对照研究的结果。2010年，GOG-0218试验初步结果公布，该研究入组1873例上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌和输卵管癌患者，随机分为3组：紫杉醇+卡铂(CP)组、紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗(CP+BEV)组、紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗并加贝伐珠单抗维持治疗(CP+BEV→BEV)组，贝伐珠单抗的剂量为15 mg/kg。结果显示，三组中位无进展生存期(PFS)分别为10.3、11.2和14.1个月。其中，与紫杉醇+卡铂组相比，贝伐珠单抗维持治疗组PFS有显著改善(P≤0.0001)，这是第一项显示抗血管生成药物一线治疗卵巢癌有临床获益的随机研究(表)。同时，欧洲的一项类似的研究(ICON7试验)也取得了相同的结果。该研究入组1528例新诊断的卵巢上皮癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者，随机分为2组，一组给予卡铂+紫杉醇化疗，另一组给予卡铂+紫杉醇同步联合贝伐珠单抗一线治疗后续以贝伐珠单抗维持治疗，贝伐珠单抗的剂量为7.5 mg/kg。结果显示，联合治疗组PFS较单纯化疗组显著改善(19.1个月vs. 17.3个月，P=0.0041)。目前这两项临床研究的结果均提示，贝伐珠单抗联合一线化疗后再用于维持治疗有利于改善PFS，但尚无总生存的获益。基于这两项研究结果，2011版NCCN指南持保守态度：在更成熟的生存数据出来之前，目前NCCN指南不推荐在卵巢癌一线治疗中常规增加贝伐珠单抗。NCCN指南推荐卵巢癌患者在初始治疗或复发治疗时参加关于抗血管生成药物的临床试验，如果患者对于贝伐珠单抗的治疗感兴趣，那么他们应该在治疗前向医生了解该项治疗的风险、益处及有效性。筛查及治疗后监测：CA125作用待明确对于卵巢癌的大规模筛查，目前尚未找到经济实用的办法。2011版NCCN指南中提到了一项卵巢癌筛查试验(2010美国肿瘤年会报告)，这项研究应用了一个结合年龄及CA125水平变化的计算公式预测女性患卵巢癌风险(ROCA)，如果评价结果某位女性是有风险的，则推荐进行经阴道超声检查。然而，美国妇科肿瘤学会(SGO)及其他一些学术组织认为，在英国的一项大样本随机对照研究结果发表前，暂时没有足够的证据支持这一方法适合用于低危女性的卵巢癌筛查。关于CA125用于卵巢癌初次治疗后监测，基于一项欧洲的多中心研究，2011版指南指出，对于随访期间单纯CA125升高但无症状的患者，立即进行治疗不能改善生存，却会降低患者的生活质量。然而，NCCN及SGO也指出，这项研究有一定的局限性，患者可以与医生讨论CA125用于监测的利与弊。

2011版NCCN乳腺癌指南更新解读2011乳腺癌临床实践指南（NCCN中国版） 2011-04-10 美国国家综合癌症网络-中国版(NCCN中国版,National Comprehensive Cancer Network-China Edition)解读下载：更新1 地诺单抗用于预防骨相关事件 地诺单抗（Denosumab）是靶向核因子κB受体活化因子（RANK）配体的完全人源化单克隆抗体。 Stopeck等发表于2010年《美国临床肿瘤学杂志（JCO）》上的一项随机分组临床试验比较了地诺单抗和唑来膦酸在延缓或预防乳腺癌骨转移患者骨相关事件（SREs）方面的效果。研究入组患者被随机给予地诺单抗120 mg皮下注射和安慰剂静脉滴注治疗（1026例）或唑来膦酸4 mg静脉滴注（根据肌酐清除率调整剂量）和安慰剂皮下注射治疗（1020例），每4周1次。主要研究终点为至首次SRE（定义为病理性骨折、骨放疗或骨手术、或脊髓压迫）时间。 结果显示，地诺单抗组至首次SRE时间以及至首次和后续（多次） SRE时间均显著优于唑来膦酸组。地诺单抗组骨转换标志物下降更明显。两组总生存期（OS）、疾病进展时间、不良事件（AEs）发生率和严重AEs发生率相似（表1）。唑来膦酸组肾毒性相关AEs和急性期反应发生率较高；地诺单抗组低钙血症发生率较高，下颌骨坏死发生率较低（地诺单抗组2.0% vs. 唑来膦酸组1.4%，P=0.39）。 对于乳腺癌骨转移患者，地诺单抗在延迟或预防SREs方面优于唑来膦酸，且耐受性良好。由于皮下注射方便，而且治疗期间无需监测肾功能，地诺单抗为骨转移患者提供了新的治疗选择。 根据以上研究结果，新版指南建议对乳腺癌骨转移患者使用地诺单抗、唑来膦酸或帕米膦酸预防SRE。更新2 Eribulin用于治疗晚期乳腺癌 甲磺酸艾日布林（Eribulin Mesylate ）是大田软海绵素的合成类似物，可阻断微管蛋白多聚体的形成。 2010年ASCO年会上报道了EMBRACE研究的结果。这是一项开放性、随机分组的Ⅲ期临床试验，主要研究终点为OS。研究入组762例既往经多程治疗后失败的局部晚期或转移性乳腺癌患者，按2：1的比例随机分入接受艾日布林治疗组（508例）或按医生选择的治疗组（TPC组，254例）。 结果显示，艾日布林组和TPC组有效率分别为12%和5%（P＝0.002），临床获益率分别为23%和17%，中位PFS分别为3.7个月和2.2个月（HR=0.87，P＝0.14），中位OS分别为13.12个月和10.65个月（HR=0.81，P=0.041），1年OS率分别为53.9%与43.7%。 据此，美国FDA于2010年11月15日批准艾日布林上市，其适应证包括：用于之前针对转移性肿瘤至少用过两个方案化疗的转移性乳腺癌患者的治疗。之前治疗包括在辅助或转移阶段用过一种蒽环类和一种紫杉类药物。2011版NCCN指南也将其列入治疗晚期乳腺癌的单药之一。更新3 CYP 2D6能否预测TAM疗效或毒性？ 他莫昔芬（TAM）经过细胞色素P450 2D6酶（CYP 2D6）代谢为活性产物4－羟－N－去甲基他莫昔芬（Endoxifen）。Big－198试验的探索性研究等试图回答CYP 2D6基因多态性引起TAM代谢程度的改变是否会影响TAM的疗效或毒性，然而现有研究结果互相矛盾，尚不清楚该基因型是否能够预测TAM的疗效或毒性，因此，新版指南对此保持沉默，不推荐常规检测CYP 2D6。更新4 转移灶ER、PR、HER2重新检测 既往的一些研究结果提示，乳腺癌转移灶的ER、PR和HER2可发生改变。ER阳性转为阴性的比例为21%～31%、ER阴性转为阳性的比例为8%～60%，HER2发生改变的比例为3%～8%。因此，新版指南建议，对ER/PR和HER2状态未知、原发灶检测结果阴性或没有过度表达的肿瘤，需要考虑重新活检予以确认（表2）。更新5 部分SLND阳性乳腺癌可不行ALND ACOSOG Z0011试验是一项对前哨淋巴结活检（SLND）阳性的临床T1~2N0M0期乳腺癌患者，比较进一步接受腋窝淋巴结清扫（ALND）与不做进一步外科处理的随机分组临床试验。中位随访6.3年的结果显示，ALND组（420例）和SLND组（436例）的肿瘤局部区域复发率分别为4.1%和2.8%（P=0.11）。无局部区域复发生存率、无病生存率和OS率均无显著差异。 有关SLND阴性是否应做进一步的ALND，目前仅有上述一项随机分组临床试验，该试验结果提示：对临床上LN阴性、T1~T2病变、前哨淋巴结转移数目<3个以及接受保乳手术和全乳房照射的患者，与单纯前哨淋巴结活检相比，全腋窝淋巴结清扫的并发症增加，但并未降低局部区域复发率，OS也无显著差异。基于这一研究结果，新版指南增加了“对经选择的SLND阳性乳腺癌患者，可能不必行ALND”的建议。其他更新 晚期患者贝伐珠单抗治疗推荐：虽然美国FDA撤销了贝伐珠单抗治疗晚期乳腺癌的适应证，但NCCN指南专家组基于E2100试验的主要研究终点及其长期随访结果，仍然建议保留贝伐珠单抗联合紫杉醇作为晚期乳腺癌的治疗方案之一。HER2阳性小肿瘤（0.6~1.0 cm）的辅助治疗：2011版NCCN指南建议对肿瘤直径≥1cm的患者给予曲妥珠单抗辅助治疗，新版指南基于一些回顾性研究结果，建议对肿瘤直径0.6~1.0 cm的患者考虑辅助曲妥珠单抗治疗。放疗：增加对选择性患者考虑进行部分乳房照射（PBI） 推荐中，放疗范围在锁骨上区域的基础上增加“锁骨下区域”。即≥4个阳性腋窝淋巴结→化疗后行胸壁（1类）+锁骨下和锁骨上区域放疗。可以考虑内乳淋巴结放疗（3类）；1~3个阳性腋窝淋巴结→强烈考虑化疗后行胸壁+锁骨下和锁骨上区域放疗；如要进行放疗，可以考虑内乳淋巴结放疗（3类）；腋窝淋巴结阴性但肿瘤>5 cm或切缘阳性→考虑行胸壁±锁骨下和锁骨上淋巴结放疗。可以考虑内乳淋巴结放疗（3类）。

近年来，随着人口的老龄化，恶性肿瘤对老年患者的生存影响越来越明显。美国的调查显示：肿瘤是60~79岁人群的主要死因，＞50%的肿瘤患者年龄＞65岁，＞70%的肿瘤相关死亡发生在65岁以上，预计美国2030年将有超过70%的癌症初诊患者＞65岁。如何治疗老年肿瘤患者这一特殊人群是临床医务人员面临的现实问题。由于该类患者较为特殊，又缺少针对某种老年肿瘤疾病的指导意见，因此，美国国立综合癌症网络（NCCN）今年推出的老年肿瘤指南为临床医师提供了重要的参考。老年患者的生存时间预估 实际年龄并不能提示患者的预期生存时间、功能状况及治疗并发症，根据医生个人经验预测每位老年患者的生存时间亦不科学。沃尔特（Walter）等的调查显示，根据一般状况可将老年人分成三组并预估其生存时间，在年龄为75岁的老年女性中，25%一般状况良好者生存时间可长达17年，另有50%身体状况一般者有12年的预估生存期，25%一般状况差者预期生存期可能不超过7年。根据老年患者功能状态、年龄及性别而建立的2年及4年死亡风险模型，了解老年人群的生存规律将为我们制订合理的治疗策略提供有利的依据。老年肿瘤临床与研究现状 美国对近3万例肿瘤患者的资料分析显示，随着年龄的增加，能参加临床研究的老年患者比例越来越低，65岁以上及75岁以上患者参加临床研究的比例从约60%降至约10%。老年乳腺癌患者参加临床研究的比例最高，中枢神经系统肿瘤患者参与比例最低。在多数肿瘤中，老年患者占多数，如肺癌患者中老年人占大部分，但临床资料却几乎都来自于非老年人，只有一些小样本的老年患者亚组分析。显然不能按照非老年人的研究指导老年人的治疗，尽管欠缺老年肿瘤治疗的循证依据，但不能忽视老年人的治疗，临床经验告诉我们，不能单纯从年龄上限制老年患者使用有效的药物，但应避免应用明显影响生活质量且没有生存获益的治疗手段。指南的临床指引 我们首先应根据患者的功能状态、合并疾病及预期寿命对其进行评估，然后才能制定恰当的治疗策略。评估包括肿瘤疾病本身的风险评估，包括临床分期，复发进展风险等；干扰肿瘤治疗和耐受性的合并症状况评估，包括营养不良、感觉障碍、复合用药、社会支持、抑郁、痴呆、跌倒等；以及患者对治疗的期望目标等的评估。在此基础上，根据肿瘤死亡或预期寿命时间及并发症风险的高低进行分层。中、高风险者须进一步评价功能依赖和合并症情况，并再次评估患者的期望目标，根据功能状态的三个等级分别处理。低风险者可予以症状控制和支持治疗。指南还对外科、放疗科和内科的总体治疗原则及某些肿瘤在老年患者中的特点进行了阐述。老年综合评估（CGA）体系 老年综合评估 （Com-prehensive Geriatric Assessment，CGA）体系是老年肿瘤评估的核心，该评估体系有别于既往所用的卡诺夫斯基体能状态（KPS）评分、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分。KPS、ECOG评分系统较为笼统，并没有对脏器功能进行系统评估、分级，即使KPS或ECOG评分较好的患者，其中也有部分患者功能状态较差，不能耐受常规治疗。李（Li）等对我国700例≥65岁的老年肿瘤患者的评估显示，在ECOG 0~2分的患者中，日常生活完全不能自理者占12%。而CGA评估体系包括功能状况、合并症、复合用药、社会经济状况、老年综合征及营养状况几方面内容，主要分三个部分：①功能评估；②合并症评估；③复合用药评估。功能评估 功能依赖和损伤程度往往反映了老年人的真实健康和身体功能的实际情况，是CGA评估的核心，也是选择治疗的重要依据。功能评估主要是日常生活能力（ADL）及日常生活工具使用能力（IADL）。 ADL主要为室内正常生活的基本功能，包括吃饭、穿衣、洗澡等自理能力；而IADL则是指能在社区保持行动独立的复杂功能，包括乘交通工具、理财、服药、购物、打电话、打扫卫生等。 对于老年患者，具有独立IADL与可耐受化疗及生存时间延长相关。评估同时还可结合实验室检查评估患者功能降低和死亡增加的风险，例如，研究发现白细胞介素-6（IL-6）和D二聚体升高与≥71岁的社区独居者的功能依赖及死亡相关，≥70岁、IL-6和C反应蛋白升高与行走缓慢和握力下降相关，D二聚体升高与认知功能下降有关。今后，炎性标记物（IL-6、D二聚体）的检测也许能预测老年患者的生理年龄。合并症评估 随着患者年龄的增加，合并症如心脏疾病、肾衰、痴呆、抑郁、贫血、骨质疏松等也会明显增加，显著影响肿瘤的治疗及耐受性，须注意老年患者并发疾病与肿瘤之间的相互影响。 合并症通过以下3条途径影响肿瘤的疗效：①严重的合并症使治疗的不良反应过于明显；②并发疾病与肿瘤治疗间的相互作用影响患者机能；③因并发疾病使肿瘤治疗没有延长患者生存。所以，治疗前应对患者并发疾病进行评估。 肿瘤治疗可能干扰合并症而影响患者功能状况（如肾功能不全）；因严重合并症而导致肿瘤治疗风险增加（如心肌病）；肾功能不全、糖尿病、肺部疾病、吸烟和心功能不全会降低预期寿命。有研究发现，合并糖尿病（DM）的大肠癌患者无病生存（DFS）期短于无DM患者。评估合并症还要对其严重程度进行评价，特别须注意消化道问题、肾功能不全、心脏病、DM、贫血、痴呆、抑郁症、骨质疏松症、肺部疾患、吸烟和饮酒。其他评估 药物与药物、药物与患者间的相互作用也是老年患者治疗中的重要问题，合并症较多的患者，复合用药越明显，药物不良反应和药物间相互作用也越多。比尔斯（Beers）等建立了一种发现老年患者多药处方时潜在风险的方法。萨姆萨（Samsa） 等也研究了老年患者多药处方时的安全性，应用这些手段可使老年患者多药处方时的风险降至最低。 CGA体系还包括对同时使用多种药物的评估、对营养状况的评估、对认知功能的评估、对社会经济状况的评估、对老年综合征特别是痴呆、抑郁、跌倒、谵妄、骨质疏松等的评估。其他应注意的问题 该指南同样关注老年患者的常见症状，因为这些症状会导致功能依赖，特别是对那些已有IADL依赖的患者。严重的症状可导致患者功能下降而影响治疗，如在晚期肿瘤患者中，超过50%~70%的患者会出现肿瘤相关性疲乏，其程度甚至较疼痛或恶心呕吐严重，将导致老年患者功能的迅速下降而影响预后。 当然，CGA体系不可能针对所有老年患者，一些专科评估方法可作为CGA的补充，以便对特殊问题进行更全面的评价。小结 运用CGA体系可选择合适的患者实施有效和安全的治疗，基于筛查和CGA体系将老年患者分为高、中、低风险组，对高、中风险组将进一步评估功能依赖程度及并发疾病，而对于低风险患者，只需控制症状或姑息治疗。 根据中、高风险组患者的功能评估将患者分为功能独立组、功能中度受损组、主要功能受损和（或）有合并疾病组。功能独立且无严重并发疾病的患者可接受多数正常的治疗，而不用考虑年龄，若有禁忌证则只进行症状控制或支持治疗；对于功能中度受损患者，无论是否合并严重的疾病，均容易发生治疗并发症，该类患者应考虑个体化治疗，特别考虑其治疗剂量，若有禁忌证仍考虑只进行症状控制或支持治疗；对主要功能损伤和（或）有合并症者，无论有无严重并发疾病都应只进行支持治疗。CGA体系对临床的指导 老年综合评估（CGA）体系应用于临床中可将患者分成可治疗、经调整后可治疗及支持治疗人群。内科治疗 既往一些研究的亚组分析发现，年龄≥70岁的患者对化疗的耐受性与非老年患者没有显著差别，但这些临床研究中的老年患者均经过筛选，可能比一般老年人更健康，研究结果不能代表全体老年患者的状况。 陈（Chen）等对60例年龄≥70岁的患者化疗前后状况的分析表明，老年患者总体上可耐受化疗的不良反应，对功能依赖、并发症和生活质量的影响有限，对老年患者的治疗应及时观察和监测。赫里亚（Hurria）等在500例老年患者资料建立的模型中发现，≥73岁、消化道、泌尿道肿瘤、使用标准化疗方案、多药、6个月以内复发、功能依赖且缺少社会支持的患者化疗后易出现≥3级的不良反应。埃克斯特曼（Extermanna）等建立了可预测老年患者化疗后不良反应的数学模型，他还归纳了CGA目前在临床中的应用情况，包括预测化疗毒性、生存概率、围手术期并发症、延长术后住院时间等方面。CGA在临床应用中的不断扩展将使老年患者的治疗进入个体化时代。 针对老年人的研究发现，蒽环类药物的心脏毒性和曲妥珠单抗相关的心脏毒性（CHF）与年龄相关。阿糖胞苷所致小脑神经毒性与年龄（＞60岁）和肾功能降低密切相关。 从65岁开始，化疗的骨髓抑制作用明显升高，生长因子的应用可使骨髓抑制降低50%，对于某些肿瘤，药物剂量的降低可能会牺牲疗效，有必要使用集落刺激因子，且可缩短老年患者的住院时间。老龄与大细胞淋巴瘤环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（CHOP）方案治疗后出现粒细胞下降导致的感染相关，NCCN指南建议，对≥65岁的淋巴瘤患者用CHOP或CHOP样方案治疗时，应预防性使用生长因子。 随着年龄的增长，肾小球滤过率（GFR）下降导致药物排泄降低，使经肾脏排泄的药物（铂类、甲氨蝶呤、博来霉素）蓄积，导致毒性增加。老年肿瘤患者、泌尿生殖系统肿瘤、多发性骨髓瘤、既往肾脏疾病者经常会出现肾功能障碍，应尽量避免使用具有肾毒性的药物。在评估肾功能时，血肌酐指标不能反映肾功能状况，应选用肌酐清除率进行评估，以便调整药物剂量。 在老年患者的治疗中，某些药物应特别注意：贝伐珠单抗导致的动脉血栓、胃肠穿孔及高血压风险。另外，ECOG4599研究表明，对≥70岁患者的亚组分析发现，与单纯化疗相比，化疗联合贝伐珠单抗并未延长患者的生存时间。此外，专家组建议，老年淋巴瘤患者使用利妥昔单抗时应严密监测乙肝病毒（HBV）的活动状况。外科治疗 有研究通过CGA分析了460例≥70岁的肿瘤患者的术后风险，结果显示，复杂手术术后并发症较中等手术和简单手术多，但在每种手术中，不同年龄（70~74岁、75~79岁、≥80岁）阶段患者的并发症发生率及住院时间延长的情况无差异。手术前对患者术后风险的预测结果显示，年龄不是手术考虑的首要因素，一般状况和合并疾病较年龄更重要，患者术后还应进行后续治疗以尽快恢复至术前功能。该指南还建议术前使用外科标准评估工具进行评估。放射治疗 不能进行手术及化疗的老年患者，可从根治性或姑息性放疗中获益。对于不能耐受常规放疗的患者，可选择超分割放疗，有资料显示，其对老年患者治疗有效，耐受性好，且年龄不是限定性因素。老年患者的同步放化疗应非常谨慎，特别是老年局部晚期非小细胞肺癌的治疗，化疗药物剂量需调整以降低毒性反应，头颈部肿瘤放疗时可用氨磷汀。 NCCN老年肿瘤治疗指南实现了对患者人性化治疗的理念，通过筛查和对老年患者功能的评估更重视老年人的功能状况而非实际年龄；关注并客观评估老年患者的预期寿命，使治疗更加符合老年人的期望目标；关注合并症和复合用药情况，使治疗尽可能避免减少寿命和功能损伤；关注老年症状的控制和管理，使患者保持较好的生存质量和耐受性。老年肿瘤患者的治疗获益目标是延长生存，保持和改善生存质量与功能，更好地缓解症状。使患者从治疗中获益并避免减少预期寿命和耐受性是对我们提出的新的挑战。指南不仅给我们提供了知识和方法，更使我们树立起新的理念，并将这些理念通过我们的行为去实现。老年肿瘤领域是具有挑战性的，越来越需要关注的领域。我们将通过不断学习，认真实践，将理论付诸于临床实践，并不断进取，勇于创新。

NCCN即美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network），是由美国最顶尖的21家美国癌症中心组成的学术联盟。该组织通过文献回顾、专家共识等对常见恶性肿瘤的诊断、治疗进展每年进行更新，“为医生和患者提供当前最佳的治疗建议，改善和提高肿瘤治疗水平”。2006年NCCN首次与中国肿瘤专家合作，推出NCCN中国版。新近2011年第一版NCCN胃癌指南推出，笔者以本文作一解读，以飨读者。2011年第一版指南的修订较为广泛，调整内容包括检查及分期、病理学分析和HER2检测、内窥镜分期和治疗、围手术期辅助治疗、支持治疗原则以及随访等。值得注意的是，本次修订着重强调新版TNM分期的采用，增加了内窥镜、病理学分析、HER2检测和曲妥珠单抗的使用强调采用新版TNM分期胃癌的合理分期对综合治疗方案的选择、疗效及预后判断均具有重要意义。自1977年第1版发布以来，TNM分期一直是胃癌临床分期的主要方法之一。自2010年起，美国癌症联合会（AJCC）及国际抗癌联盟（UICC）的第7版TNM分期标准颁布实施，与2002年第6版TNM分期相比，新版分期系统对肿瘤浸润、淋巴结转移等判定进行了比较大的调整，主要内容包括如下及表。TNM分期：（1）将原T1N1（3~6）M0/T2bN0M0由ⅠB期改为ⅡA期；（2）将原T2aN1（1~2）M0由Ⅱ期改为ⅡA期，原T2bN1（3~6）M0由Ⅱ期改为ⅢA期，原Ⅱ期的其余情况则调整为ⅡB期；（3）将原T2bN2M0/T3N1（3~6）M0由ⅢA期改为ⅢB期；（4）原ⅢB期调整为ⅢC期；（5）原Ⅳ期中M0的情况按照T、N的变化分别调整为ⅡB、ⅢA、ⅢB及ⅢC期，新Ⅳ期仅包括M1。新版分期发布后，有不少学者从不同角度进行验证。Qiu等对1000例胃癌患者进行回顾性分析，发现第七版NCCN分期在预测5年生存率方面较第六版没有优势。Ahn等对9998例胃癌患者，使用两种分期标准，第七版分期中每一期5年生存率都存在统计学差异；进一步对比T2和T3、N1和N2的病例，发现5年生存率均存在统计学差异；在第六版中处于同一期的病例，采用第七版重新分期，也发现存在5年生存率的差异。我们认为第七版分期对于胃癌分期和预后判断更加细化、准确。但相应治疗策略的调整尚需进一步探讨。毋庸置疑，本次分期的更新更加体现了个体化治疗的趋势。 在第七版分期中，对于食管和胃食管结合部腺癌的分期也进行了修订：根据肿瘤侵犯深度（T），淋巴结情况（N），远处转移（M）和肿瘤分化级别（G）进行综合分期。 T分期 （1）Tis由旧版的上皮内癌修改为重度非典型增生或上皮内癌。（2）T4，即肿瘤侵犯临近结构，细分为T4a和T4b。T4a指肿瘤侵犯临近结构，可以切除，例如侵犯胸膜、心包或纵隔。T4b指肿瘤侵犯临近结构，无法切除，例如侵犯主动脉、椎体或气管。 N分期 区域淋巴结定义为颈部淋巴结到腹部淋巴结之间的食管周围淋巴结。N0为无淋巴结转移，N1为1~2枚淋巴结转移，N2为3~6枚淋巴结转移，N3为≥7枚淋巴结转移。 M分期 M0定义为无远处转移，M1定义为远处转移。 组织学级别 G1为高分化，G2为中分化，G3为低分化，G4为未分化。 分期 0期（TisN0M0G1），ⅠA期（T1N0M0G1~2），ⅠB期（T1N0M0G1~2，T2N0M0G1~2）， ⅡA期（T2N0M0G3）， ⅡB期（T3N0M0， T1~2N1M0）， ⅢA期（T1~2N2M0，T3N2M0，T4aN0M0），ⅢB期（T3N2M0），ⅢC期（T4aN1~2M0，T4bM0，N3M0），Ⅳ期（M1）。 值得注意的是，第七版分期中胃食管结合部腺癌的分期放在食管癌部分，显然会引起较大争议。东西方胃食管结合部腺癌的差异及亚型分布不同，病因也有较大差异，值得进一步研究。食管鳞癌的分期引入了分化程度（G），提示对肿瘤生物学特性的关注及今后肿瘤分期的趋势将会朝向分子分型的趋势发展。增加了内窥镜的内容，中国尚不宜过于积极开展在2011年第一版NCCN指南中，强调了内窥镜在胃癌的诊断、分期、治疗和复查中的重要作用。在诊断方面，内窥镜可以确定肿瘤的位置和大小，使用内窥镜钳取活检送病理来明确诊断。对于早期胃癌，内镜下黏膜切除术（EMR）和内镜黏膜下切除术（ESD）是一种有效、创伤小、恢复快的治疗方式，现在已经成为治疗早期胃癌的选择之一。超声内镜可以确定肿瘤的侵犯深度（T），发现胃周肿大淋巴结（N），是治疗前分期的重要检查方法。通过超声内镜下细针穿刺活检还可以确定有无淋巴结转移。对于早期胃癌，超声内镜是确定能否实施EMR或者ESD手术的必要检查。对于出血、梗阻的肿瘤患者，可以使用内镜金属支架置入术、经皮内镜胃造瘘术等治疗方案，已经占据了与传统外科手术治疗同等重要的位置。内窥镜在胃癌治疗后的随访中也有重要作用，通过定期内窥镜检查，可以及时发现胃黏膜的异常改变，发现肿瘤复发，同时使用超声内镜，可以大大提高其敏感性。虽然在2011年第一版指南中推荐内窥镜进行分期和治疗，但是我国目前早期胃癌比例很低（不到20%）；超声内镜以及超声内镜下穿刺活检在我国也没有广泛开展。考虑到目前我国胃癌发展现状，中国专家并不推荐过于积极的内窥镜分期和治疗。首增病理学检查和HER2检测在2011年第一版NCCN指南中，首次提出了病理学检查、报告的规范形式、放化疗治疗效果的评估方法和 HER2检测的方法和相关的判定标准。 本指南中增加的新内容，将在下文中进行详述手术切除标本的病理报告格式 内镜下黏膜切除标本 病理标本报告应包括大体类型、组织学类型、分化程度、侵犯深度、血管侵犯、肿瘤边缘情况等。指南中还特别指出肠型肿瘤HER2阳性表达率较高，因此区分肠型和弥漫型肿瘤对于治疗是有指导意义的。但是，Lauren分型比较主观，没有明确的定义，且在亚洲并未广泛采用。所以，Lauren分型的确定存在一定困难。胃切除标本（未行术前放化疗） 病理报告包括EMR切除标本的内容，还要包括肿瘤中心与胃食管交界部的关系，肿瘤是否跨越胃食管交界部，切除淋巴结和阳性淋巴结数目，强调切除淋巴结个数不少于15枚，以免产生分期偏倚。指南中提到要区分位于近端胃和跨越胃食管交界部的肿瘤，目的是两种肿瘤需采用不同标准进行分期。胃切除标本（已行放化疗） 病理报告除应包括上述内容，尚应包含放化疗效果的评估。如果放化疗以后肉眼未见明确肿瘤存在，必须充分、多点取材确定肿瘤位置。治疗效果评估在本版指南中，首次提出了评估放化疗治疗效果的标准。指南推荐采用一种在直肠癌中广泛使用的判定方法，并指出较大的非细胞性粘液池的出现，不应当认为是肿瘤残存的表现。具体评估方法是：肿瘤退化级别（TRG）分为0~4级。0级是完全反应，未见肿瘤细胞；2级是中度反应，单个细胞或小团肿瘤细胞残留；3级是微小反应，残余肿瘤部分纤维化；4级是弱反应，大量肿瘤细胞残留，对治疗没有反应或反应微弱。HER2检测方法和判定在本版指南中，建议不能切除的局部进展期胃癌、复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌，考虑使用曲妥珠单抗治疗，具体检测标准和判定方法采用ToGA试验中的采用方法。ToGA试验共有3807例进展期胃癌或者胃食管结合部癌患者进入筛查，其中HER2阳性患者584例，实验组采用曲妥珠单抗联合化疗治疗（5-FU、顺铂、卡培他滨），对照组仅用化疗治疗。初步结果显示试验组患者的中位生存期从11.1个月延长至13.5个月（P=0.0048， 95%CI 0.60~0.91）。进一步对比研究发现，对于HER2免疫组化为（+++）/（++）的患者，曲妥珠单抗治疗效果更好。因此，本指南中推荐采用免疫组化的检测方法来检测HER2表达情况。具体判定标准:对于手术切除标本，0为无反应或10%细胞胞膜染色微弱，（++）为>10%肿瘤细胞胞膜完整（基底膜侧）弱到中度染色，（+++）为>10%肿瘤细胞胞膜完整（基底膜侧）中到强度染色；对于活检标本，0为在任何细胞中均无反应，（+）为细胞团微弱染色，（++）为细胞团完全（基底膜侧）弱到中度染色，（+++）为细胞团全（基底膜侧）强度染色。判定标准为0和（+）判定为阴性，（+++）判定为阳性，（++）需要加做FISH，才最终确定HER2的表达情况。 胃癌检查方面 新版指南推荐用超声胃镜判断新辅助化疗的效果。对于早期胃癌患者，在进行ESD或EMR手术之前，必须行超声胃镜来判定肿瘤侵犯深度和淋巴结情况。不建议将PET/CT作为常规检查手段，但是对于怀疑有远处转移又无明确影像学证据的病例，可行PET/CT检查。而对于有远处转移的胃癌患者，ToGA试验证实应该行HER2检测并接受曲妥珠单抗治疗。因此，我们也推荐有远处转移的病例应行HER2检测。 幽门螺杆菌（Hp）的处理方面 本版指南删除了关于幽门螺杆菌检测的内容。但是在我国，中华医学会消化病分会Hp学组于2001~2004年在全国进行了一项涉及全国19个省市39个中心的大规模Hp流行病学调查，我国Hp的现症感染率范围42%~64%，平均为55%，但存在很大地域差异。感染率最低的地区是广东省，为42%，Hp感染率最高地区是西藏喇嘛为90%。Hp与远端胃癌的发病率存在较强相关性，与近端胃癌也有一定的关联，因此，有必要引起从事胃癌诊治人员足够的重视。 术前新辅助治疗领域 以紫杉醇联合放疗的术前放化疗推荐用于无法切除或无法耐受手术的患者。回顾以往的研究，美国RTOG9904研究术前以紫杉醇和5-FU联合放疗治疗，病理完全缓解（PCR）率可达26%，D2手术切除率和R0切除率分别为50%和77%，其治疗安全性也得到肯定。近期Stahl等进行Ⅲ期临床试验，对比术前化疗和术前放化疗治疗效果的差别。研究显示，对于食管或胃食管结合部腺癌，术前放化疗组比单纯术前化疗组PCR率更高（15.6% vs. 2.0%），放化疗组的3年生存率也有优势（47.4% vs. 27.7%，P=0.07）。但是目前对于术前放化疗的意见还不一致。 术后辅助治疗领域 2011年NCCN指南增加了术前未行新辅助治疗的情况下，术后辅助治疗的治疗指南。并指出进展期胃癌（T2以上或N+），术后可以行紫杉醇联合放疗的治疗方案（Ⅰ级证据）。对于术前未行新辅助治疗的病例，指南中没有推荐使用ECF方案进行辅助化疗；而术前接受过治疗的病例，本指南建议可以使用ECF或改良方案进行辅助治疗（Ⅰ级证据）。亚洲国家学者主张进展期胃癌行根治性胃癌术后应行S-1单药化疗。日本ACTS-GC研究结果显示，亚洲患者接受D2胃癌根治术后，联合S-1辅助化疗，可以有效延长生存期，3年生存率从单纯手术组的70.1%可以提高到80.1%。最新随访数据显示，S-1单药辅助化疗可以提高胃癌术后患者5年生存率。 外科治疗领域 腹腔镜探查的作用受到重视。本版指南中建议T3或淋巴结阳性的肿瘤患者考虑行腹腔镜探查确定分期，并同时行腹腔冲洗。如果发现腹腔冲洗液细胞学检查阳性，则分期为M1，提示预后较差。但是，目前腹腔镜探查费用较高，在我国开展腹腔镜探查的中心也不多。因此，进展期胃癌常规腹腔镜探查存在一定困难。腹腔镜探查的同时规范腹腔冲洗的方式也有待于进一步确定。对于局部转移和广泛转移是否采用同样的冲洗方式，冲洗液进行细胞学检查还是有其他标志物，这些都需要进一步的研究来规范腹腔冲洗的方式。姑息治疗后再分期方面 对于无法手术或者不能耐受手术的病例接受姑息治疗后，需要进行重新分期，我们认为除了常规行胸片、腹部CT和血液学检查以外，还建议行超声内镜，女性患者需行盆腔超声；如果怀疑有M1，行PET/CT检查。 放疗领域 NCCN指南增加了调强放疗的治疗方式，调强放疗的使用可以在保证靶病灶接受足够放疗剂量的基础上，尽量避免其他组织器官的损伤。但是，必须要慎重设计放疗计划，才能达到预期的治疗效果。 综合治疗领域 本版指南提出食管和胃食管结合部腺癌、鳞癌和胃癌的化疗方案可以通用。但是这一观点我们并不完全同意。考虑到胃食管结合部腺癌和鳞癌存在许多不同点，我们并不认为两种肿瘤可以使用通用的化疗方案。另外，卡铂在胃癌治疗中的作用也缺乏有力的证据证实。因此对于胃癌综合治疗的最佳方案，我们还需要进一步的试验和研究。 最佳支持治疗领域 其目的是预防和减轻患者的病痛，并使患者尽可能获得最佳的生活质量，对于胃癌患者来说，合理的干预措施可能延长其生存期，因此已成为胃癌治疗中非常重要的组成部分。本版指南在吸收相关研究的最新进展的基础上新增“胃癌最佳支持治疗原则”，从而对指南中提及的最佳支持治疗给出了具体的推荐。 出血的处理 本版指南尤其强调了多学科联合的综合支持治疗的重要性。而对于梗阻的患者，内窥镜下放置自扩性金属支架（SEMS）被置于与传统外科手术治疗同等重要的位置，一项系统性回顾分析表明对于预期寿命较短的患者SEMS可获得更有利的结果，而胃空肠吻合则更适于预期生存期较长的患者。