洪道俊医生的科普号

各位病友、朋友大家好，非常感谢大家的信任，我会尽我最大的努力为各位服务。我在南昌大学第一附属医院神经内科工作，致力于神经肌肉病、神经遗传、线粒体病、重症肌无力、肌炎、周围神经病、运动神经元病、脊髓小脑共济失调、中枢神经系统感染等各类神经系统疑难罕见病的诊疗工作。从医数十年来，先后在北大医院、北京大学人民医院、南昌大学第一附属医院学习工作。目前担任南昌大学第一附属医院神经内科科主任的职务。近年来，在院领导的大力支持下，南昌大学第一附属医院成为首批中国罕见病联盟成员单位，并由国家卫生健康委员会颁发“全国罕见病诊疗协作网省级牵头医院”挂牌。同年底神经内科牵头成立“江西省罕见病联盟”，每周至全省各县市级医院进行巡回授课。同时开设神经内科“遗传咨询·罕见病门诊”。从现在开始我会在好大夫平台回复大家的简单问题，如若因为工作原因回复不够及时还望海涵，如果症状严重时请及时就医。我出门诊时间如下：周一上午在东湖院区门诊，出诊地点：南昌大学第一附属医院（东湖院区）急诊创伤大楼3楼神经内科门诊。周二上午在象湖院区门诊，出诊地点：南昌大学第一附属医院（象湖院区）门诊大楼一楼C1区神经内科门诊。如有需要的可以提前预约挂号，门诊预约请关注“南昌大学第一附属医院”微信公众号。如未挂到号，可以在出诊时间来我门诊找我加号。在此祝各位病友早日诊断，早日康复。

2011年刚刚博士毕业回到南昌上班，有一天科室老主任告诉我病房有一个奇怪的病人，每次这个患者莫名其妙地就昏迷了，除了脑白质有一点病变，什么都查不出，过上几天患者慢慢就好了。这个患者反反复复发生过好几次，科里曾经大查房，但是也没有个结论。我仔细的看了这例患者的资料，最后也是一头雾水，但是这个病例一直留在我的心头。2016年10月份在导师的学习群里，程丝博士转发了1篇10月份刚刚在线发表在《Brain》上的文章“Clinicopathological features of adult-onset neuronal intranuclear inclusion disease（NIID）”。文章的内容很精彩，但最精彩的是文章配的病理图。太精美了，日本人做的病理图的确很认真。但是，当时只留心图片的精美，但是没有细读文章，没有意识到NIID患者可以出现反复可逆的脑病或者意识障碍发作。2017年10月江西省神经病学会交流群内也在传播NIID的帖子，我突然想起了2011年遇到的那例患者，以及2017年早些时候遇到的另一例患者，随即在群里喊了一声“我们医院今年已经诊断2例了”，引来哗声一片，到那时才感知，原来大家对这个病如此有热情。于是静下心查查文献，国内竟然还没有病理确诊的NIID，顿时感觉对待前面两例临床疑诊的NIID太随性了，没有深入进行病理检查，毕竟以我自己的实验室平台做个皮肤活检是分分钟钟的事情。从2017年10月开始，我利用自己的病理平台先后诊断了近20例NIID的患者。起步时更专注于NIID的临床和病理改变，而且在2018年10月总结了9例NIID患者的临床和病理特点，书写成英文文章进行投稿。由于各方面的原因，先后投送了两个杂志都被拒稿了。时间来到了2019年2月，在同行的建议下，刚过完年就投送到国内某核心英文期刊，希望我们中国人这方面的研究发在中国人自己的英文杂志上。然而，事与愿违，投稿以后石沉大海，我整整等了3个月零21天，直到2019年5月30日编辑部才给我发来邮件告诉我“Although the disease is rare, but nine cases is small, the scientific significance is limit.”，然后就直接拒稿了。最令人费解的是这个时候国内尚没有真正意义上的NIID病例队列报道。痛定思痛，我投送了《Clinical Neuropathology》，这一次幸运之神向我招手，2019年6月3日编辑部通知我，文章被接受了，不需要我做任何修改。我在NIID文章上经历的就像NIID患者病情演变本身一样，非常具有戏剧性。随着研究的深入，2018年1月我第一次遇到了NIID的家系患者，随后北京大学第一医院的王朝霞教授也遇到了类似的家系患者，再然后我们遇到了好多个NIID的家系患者。于是在王教授的主导下，2018年10月我和王教授开始了NIID的基因搜寻的研究。然而就在我们用三代测序技术对NIID患者进行全基因组测序的时候，2019年1月9日日本研究NIID的大牛Sone教授在bioRxiv上发表《Long-read sequencing identifies GGC repeat expansion in human-specific NOTCH2NLC associated with neuronal intranuclear inclusion disease》，他们发现NOTCH2NLC基因5’端的GGC异常重复是NIID的致病原因。其实，那时我们的三代测序结果已经下机了，我们的结果证实了Sone研究的结论。可惜就是差了那么一点点，但是我们仍然往下做了一些工作，在2019年5月6日向《Journal of Medical Genetics》投送了NIID基因诊断的文章。2019年4月23日湖南湘雅唐北沙教授团队向《The American Journal of Human Genetics》投送了《Expansion of human-specific GGC repeat in Neuronal Intranuclear Inclusion Disease-related Disorders》，2019年6月6日文章就被在线发表，非常的迅速，非常的令人措手不及。此时，我们投送《Journal of Medical Genetics》的文章刚刚审完正在with editor。唐教授团队的文章做的非常好，提供了25个NIID患者，同时发现在个别AD和PD患者中也存在GGC的异常扩增。做学术研究就像比赛，特别是在一些热点问题上都是你追我赶，所以学术研究没有最快只有更快。NIID基因的发现历程让我有很深的感触，在恭喜Sone教授和唐北沙教授团队的同时，我也希望我们的文章能够尽快顺利发表，毕竟都是处于同一个起跑线的研究。同时，我也对国内某杂志的专业性和严谨性表示深深地怀疑，如此莫名其妙地延误，仍然让我心有余悸。最后，向国内的NIID患者表示最崇敬的感谢，正是因为你们的无私付出，才有我们学术的推进，最终可能让更多的NIID患者受益。

在日常看病过程中，经常会遇到一些腰痛无力来就诊的患者。这些患者中无一例外的都在各级骨科或者脊柱外科反复就诊，做了一大堆的腰椎片子，甚至做了腰椎手术，然而腰椎并没有多大问题，甚至有些患者接受了手术治疗，术后并没有改善临床症状。腰部疼痛无力，顾名思义是腰部范围的组织感觉疼痛，甚至出现无力症状，不能伸直腰部。其原因是多样性的：（1）腰椎病变可能是最常见，也是老百姓最容易想到的，所以绝大多数的患者首先就诊于骨骼。这种思维没有问题，腰椎间盘突出，腰椎骨质疏松压缩变形，的确是腰部疼痛无力的重要原因。我也建议所有的腰部疼痛无力的患者进行一下腰椎的检查，排外相关的病变。但是腰椎病变对神经根的刺激，临床上有相关的特征，比如神经根受压迫时，患者容易在特定的体位或者活动时出现由腰臀部向腿部的放射牵拉感。再如，神经根的受压通常是单侧的，短期内一般不会同时出现双侧的症状。（2）腰肌劳损是另一个腰部疼痛无力不可忽视的原因。腰肌劳损又称功能性腰痛、慢性下腰损伤、腰臀肌筋膜炎等，实为腰部肌肉及其附着点筋膜或骨膜的慢性损伤性炎症，是腰痛的常见原因之一，主要症状是腰或腰骶部胀痛、酸痛，反复发作，疼痛可随气候变化或劳累程度而变化，如日间劳累加重，休息后可减轻时轻时重，为临床常见病，多发病，发病因素较多。其日积月累，可使肌纤维变性，甚而少量撕裂，形成瘢痕、纤维索条或粘连，遗留长期慢性腰背痛。（3）神经科的一些疾病也是导致腰痛无力的重要原因，这其中就包括帕金森病和肌肉病变。很多的帕金森患者在病程的不同时期会出现腰痛无力，甚至驼背，进而导致腰椎骨质继发性损害。我在临床中就遇到多例帕金森患者的腰痛肌无力患者，在骨科进行了手术，手术并没有缓解患者的症状，反而可能增加了患者的痛苦。此外一些肌营养不良症患者，脂质代谢性肌病患者，中轴性肌病患者也可以出现腰部疼痛无力，这些患者首先就诊于骨科门诊，但是骨科医生对于这些疾病没有基本的认识，导致患者长期得不到确诊，也耽误了治疗。这也是我写这篇科普的重要原因，我想传递一个清晰的信号：当患者出现腰痛无力症状时，可以去骨科评估一下腰椎的情况，当腰椎的情况不能解释临床症状时，应该到神经科就诊，以排外神经科相关的情况，而不要盲目的做手术。

前几天到北大医院神经科监考研究生临床技能测试，有个学生被安排了一例周期性麻痹患者。患病的男孩似乎对这个病非常的熟悉，医学生问他有什么不适，为什么来就诊？男孩脱口而出：“周期性麻痹3年了”。我们大家顿时都相视而笑。今天门诊有位从江苏来的男孩，也是周期性麻痹患者，已经1个月没有去上学了，因为他出现了持续性的肌无力症状。每年季节变化之际，特别是秋冬转化之时，是周期性麻痹患者的高发季。很多患者都是年轻的小男孩。周期性麻痹又可以称为周期性瘫痪，是指一组以反复发作性的骨骼肌弛缓性瘫痪为主要表现的疾病，发作时大多伴有血清钾离子浓度水平的异常改变，但是很多时候我们并不能发现显著的血钾异常。这篇小科普希望大家记住几点：（1）周期性麻痹的原因有很多。继发的因素，如肾小管酸中毒，呕吐失钾等。原发的因素，如钠通道突变，钙通道突变，甲亢毒性周期性麻痹等等。（2）周期性麻痹有很多诱发因素，因人因病而异，一般包括饱餐（尤其是碳水化合物进食过多）、酗酒、剧烈运动、过劳、寒冷或情绪紧张或小睡后等均可诱发。特别容易出现在早晨睡醒时，发现四肢无力，不能起床。（3）周期性麻痹急性期血钾可以低下，可以升高，也可以正常，但大家应该重视血镁的水平。（4）通常周期性麻痹根据病史容易诊断，但是部分患者在早期仅仅出现疲劳，焦虑，肢体酸胀等不典型症状，容易导致确诊时间延迟。（5）周期性麻痹多数预后良好，但有些患者可以出现呼吸肌麻痹，心律异常，横纹肌溶解等严重情况，处理不及时，有导致死亡病例的发生。（6）周期性麻痹的预后，因人而异，有些患者随着年龄的增长，在40余岁时发作逐渐减少并停止，有些患者出现频繁发作，导致持续性肌无力，并出现肌纤维结构性损害，导致周麻性肌病。（7）周期性麻痹的治疗，近几年取得一定的进展，乙酰唑胺、沙丁胺醇、大剂量辅酶Q10可能都有一些效果。但是最好能通过基因测定，明确分型，治疗可能更加精准。（8）周期性麻痹的运动诱发实验，葡萄糖诱发实验，肌肉核磁，肌肉活检等检查均有其一定的价值，可以根据情况选择。本文系洪道俊医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

在日常的诊疗中，经常遇到一系患者拿着肌酸激酶（CK）升高的化验单来咨询医生，但这些患者通常都是在医院转了好几圈，换了很多医生才找到了神经内科，所以有必要向各位患者朋友介绍一下发下高肌酸激酶该怎么办？1、肌酸激酶通常存在于人体的心脏、肌肉以及脑等组织的细胞浆和线粒体中，是一个与细胞内能量运转直接关系的重要激酶。肌酸激酶正常参考值受性别、年龄、种族、生理状态的影响而有所不同。而且很多的人会出现肌酸激酶偏高的现象。2、高肌酸激酶血症常见于各种神经肌肉疾病，通俗的说：发现血高肌酸激酶血症，特别是持续的升高，往往提示肌肉系统出现了问题。一般伴随肌肉受累的临床表现，但有些高CK血症患者无肌肉受累的临床表现，或者仅表现为肌痛、抽筋、肌僵直等肌肉受累的非典型症状，而无典型的肌肉受累症状，如肌无力、假性肥大、肌萎缩、肌强直等。目前医学界将此类患者的临床表型统称为无症状高CK血症。3、很常见的情景是，孩子入托体检发现血肌酸激酶升高，有时特别高（10000以上），这种情况高度提示肌营养不良症的可能（DMD）。4、当发现高肌酸激酶血症时，应该及时到医院就诊，记住千万不要首先去心脏科（被误诊为心肌炎）、传染科（被误诊为肝炎）、消化科（被误诊为肝病）、风湿科（想当然是肌炎），而是应该到神经内科的神经肌肉病门诊医生那里，先做一个仔细的评估，确定高肌酸激酶血症的原因。5、临床上有很多降低肌酸激酶的药物，不要简单的用药降肌酶，而是应该找到原因，针对性治疗。因为单纯的降低肌酸激酶，并不能改变病情的发展，有时反而掩盖了病情。肌酸激酶升高并不可怕，它仅仅代表着一个结果，可怕的是导致肌酸激酶升高的原因。本文系洪道俊医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

非常感谢各位患者对我的信任。我愿意尽我最大的努力为各位服务。如果您是神经遗传病、肌肉病、重症肌无力、肌炎、周围神经病、运动神经元病、神经系统疑难病患者。如果挂不到我的号，可以周一上午，周五上午10点钟之前，到北京大学人民医院门诊三楼神经内科门诊，我可以为您加号。请您带好已经做过的所有检查资料。

在日常诊疗过程中，经常遇到一些患者说：“大夫，我得了肌肉萎缩”。我有时会问：“谁和你说的？”。“大夫呀”他们立刻回复到。真的有时很无语，肌肉萎缩只是一个症状，只要人体全身的肌肉或者部分肌肉出现萎缩，都可以称为“肌肉萎缩”，这个表象根本不能作为疾病的名称。所以我想在这里简洁地向大家讲述：发现肌肉萎缩该怎么办？1、肌肉萎缩是指：肌肉组织内的肌纤维变细，甚至消亡等导致的肌肉体积/容积的缩小。可以是全身性均匀萎缩，也可以是局限性的肌萎缩，要注意和生理性消瘦区别。肌萎缩患者由于肌肉萎缩、肌无力而长期卧床，易并发肺炎、压疮等，加之大多数患者出现延髓麻痹症状，给患者生命构成极大的威胁。2、肌肉萎缩仅仅是一种临床表象，最重要的是需要找到肌肉萎缩的原因，因而发现肌肉萎缩症状，应该到神经内科专门看神经肌肉病的医生那里就诊，不要轻易被不负责任的医生忽悠。常见的原因包括：神经源性肌萎缩、肌源性肌萎缩、废用性肌萎缩和其他原因性肌萎缩。神经源性肌萎缩是由于前角病变、神经根、神经丛、周围神经的病变等均可引起神经兴奋冲动的传导障碍，从而使部分肌纤维废用，产生废用性肌萎缩，通过肌电图等手段可以帮助诊断。肌源性肌萎缩是由于肌肉本身疾病，比如肌营养不良症、炎性肌病、代谢性肌病、先天性肌病等，通过肌肉活检的形态学检查可以帮助诊断。3、局限的肌萎缩往往更提示处于疾病状态，重点观察：面肌、舌肌、肩胛肌、上肢远近端、下肢远近端、臀肌、手部或者足部小肌肉等等，然后进行临床组合，可以为临床诊断提供非常大的参考价值。4、肌肉萎缩的治疗需要根据病因进行，不可盲目治疗。如果是营养不良性或者废用性，可以注意饮食，多吃一些高蛋白、高能量饮食补充；进行合理的康复功能锻炼。如果是遗传性等先天性因素导致，应该在明确病因的情况下，进行针对性的康复训练，也需要根据病情，进行合理的膳食配方，注意保持健康的心理，做好遗传咨询。

周围神经活检顾名思义就是通过小创口切取患者的小段周围神经，进行病理检查，辅助疾病诊断的过程。一下列出周围神经活检需要注意的一些常识： 1，周围神经活检通常选取下肢的腓肠神经或者腓浅神经，因为这两条神经都是纯感觉神经，活检后不会因为神经切断导致肌无力和肌萎缩等症状。但神经切断后，会导致足背或者足底远端的感觉麻木，持续约1-3个月，逐步会缓解。因此，神经活检是一种会产生缺失症状的有创检查，临床选择应该慎重。 2，神经活检的指针主要是，通过临床检查，肌电图等常规手段不能明确的周围神经病。神经活检对于血管炎性周围神经病，淀粉样周围神经病变，肿瘤浸润性周围神经病，遗传性周围神经病有较高的阳性诊断价值。 3，神经活检是一项技术含量比较高的检查，需要强大的实验室平台支撑。活检的神经标本通常分为三份：一份做石蜡切片，进行横切和纵切包埋，进行HE染色（查看组织形态和炎症等），LFB染色（查看髓鞘形态），刚过红染色（查看是否有淀粉物质沉积），进行免疫组化染色（包括炎性细胞CD系列和NF以及MBP）；第二份做电镜检查，进行横切和纵切包埋，甲苯胺蓝半薄切片染色（神经活检病理诊断的核心染色和制片），电镜超微观察；第三份做冰冻切片，做HE染色，MGT染色，免疫组化染色。经典的神经活检病理还包括第四份标本进行撕单神经，观察节段性髓鞘观察，但是该项技术繁琐，难度较大，国内几乎失传啦！ 4，周围神经活检的病理观察指标主要包括三个方面：一是神经束衣血管结缔组织，二是观察轴索的数量，分布，形态，轴索变性和轴索再生，三是观察髓鞘的分布，形态，洋葱样再生。此外，电镜下观察轴索内的线粒体形态，朗飞氏节区的形态也有重要价值，但这需要非常专业的知识背景。 5，周围神经活检是高技术含量的特殊检查，对于大多数周围神经病变不是必须的，但有时具有不可替代的价值。对患者进行神经活检检查，需要按正规的流程进行检查，如果不具备相应的技术能力，最好不要进行神经病理活检。患者在选择神经活检时，也应该多一个心眼，需要看看活检的医院是不是有专业的神经肌肉病医生，是不是能做电镜检查，是不是能做完整的免疫组化检查。总之，希望医生选择神经活检要审慎，患者选择神经活检后能解决问题。 本文系洪道俊医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

1、前言说起Dystrophinopathy（DMD或者BMD），相信每一位神经科或者儿科医生都有很多感触，特别是做神经肌肉病的医生。人事间悲苦的事，一幕又一幕的在眼前重复，时间久了，不仅仅导致人变得麻木，也会让人变得坚强，希望竭尽全力的帮助这帮苦难的孩子，也希望帮助那些可怜的妈妈们。今年上半年，刘妈妈给我发来微信，她生下了一个健康漂亮的男宝宝，在微信了她们一家都非常谢我。这是一个Dystrophinopathy家系，她的第一个男孩在3岁时被发现高CK血症，随后被确诊为Duchenne肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）。网络时代，知识变得随意可得，当她初步了解DMD这个恶魔时，顿时陷入了巨大的恐惧和绝望当中。当她找到我时，小男孩已经获得基因确诊，但是儿科医生仍然建议进行肌肉活检。我当时非常困惑，为什么要做这么不合伦理的决定。原来刘妈妈受到了丈夫家里人的责难，而她自己也无法接受这个事实，几乎强迫症般的想要证明孩子的DMD诊断可能是错误的，故她选择了进行肌肉活检。当然在我的解释下，刘妈妈最后放弃了进行肌肉活检的决定。我给孩子启动了激素治疗，同时我告诉她：通过科学的产前诊断有极大机会获得一个健康的宝宝。就是这个消息弥合了她们家庭的裂痕，在家属的配合下，在北京张博士的帮助下，才有了前面那个感谢微信。古语：救人一命胜造七级浮屠；其实，造一健康生命胜造七级浮屠。2、Dystrophinopathy的历史1852年Meryon首先描述了对该种疾病[1]。1868年Duchenne系统地对该病进行了总结，并提出诊断标准[2]。1955年Becker描述了一些和Duchenne型肌营养不良具有类似特点的病例，但症状较轻，这种疾病在后来被命名为Becker型肌营养不良（Becker muscular dystrophy,BMD）[3]。1979年Lindenbaum偶然发现DMD的致病基因位于X染色体短臂上[4]。1986年Monaco最终确定DMD/BMD的基因为dystrophin[5]。国内关于Dystrophinopathy研究，哪家单位最早开先河，已经很难考证[哪位大侠如果知道，请不吝指正]，但是广州中山一院关于该病的研究一直很有沉淀，1988年中山大学谢冰医生的硕士论文就涉及到Dystrophinopathy的基因诊断。目前国内多家单位均有大宗的病例报道，2016年郑大一附院报道了433个家系的DMD/BMD总结。此外，广州张成教授、上海李西华教授、北京吴世文教授分别建立了Dystrophinopathy临床数据库。3、Dystrophinopathy的临床Dystrophin又称为肌萎缩蛋白，定位于Xp21，是一个编码427kDa的大蛋白。其C端与肌聚糖蛋白结合，N端与actin结合，中间是一个巨大的杆状结构，在保护肌细胞收缩时的肌膜完整性方面起着重要作用。Dystrophinopathy患者的致病突变约65-70%是Dystrophin基因单个或者多个外显子的缺失，约30%为点突变，约6%为外显子的重复突变。在外显子缺失突变中，外显子44-55和2-19两个区间是热点突变区域。Dystrophinopathy是最常见的一种肌营养不良症，DMD在男性新生婴儿中的发病率为1/3500到1/5618，BMD相对少见，在男性新生儿中发病率为1/12000到1/18518。2009年法国一项基于基因诊断的DMD数据库的研究发现，BMD的发病率接近DMD的一半（43%），提示可能有大量症状轻微的BMD患者尚未被诊断。但由于BMD患者存活时间较长，所以在整个人群中这两种疾病的患病率近似。根据Dystrophinopathy的临床表现[6]，可以分为：DMD、BMD、IMD（Intermediate Muscular Dystrophy）、无症状的高CK血症、肌痉挛伴肌痛综合征、孤立的股四头肌肌病、X-连锁性扩张型心肌病、精神发育迟滞、女性携带者、X染色体微缺失综合征等类型。Duchenne型肌营养不良症（DMD）患儿5岁内起病，幼年出现生长里程碑延迟，由患儿家长发现的第一个症状依次为：运动发育迟滞（42%）、步态异常（30%）、学步晚（20%）、学习困难（5%）、语言功能异常（3%）。近端力弱导致了鸭步和攀爬困难以及Gower征阳性。腓肠肌假性肥大见于90％以上患儿，偶尔有腓肠肌痛。膝腱反射常在病程早期即减弱或消失，相反跟腱反射可存在多年。肌无力自躯干和四肢近端开始缓慢进展，下肢重于上肢，四肢近端肌萎缩明显。脊柱侧凸和关节挛缩逐渐出现。多在12岁前逐渐失去独立行走能力而需依靠轮椅。伸颈肌力丧失使头进行性前屈，晚期面肌亦受累。DMD患者10余岁时出现心肌病变，18岁以后几乎所有患者均出现心肌病。DMD相关扩张型心肌病以左心室扩张和充血性心力衰竭为特点，由心脏纤维化和心肌纤维节律性及传导性的损坏所引起。1/4的患儿在6岁以前可出现亚临床心脏表现，即顽固的心动过速。男性患儿在10余岁时病情迅速进展，诊断后1-2年内死于心力衰竭。患者存活很少超过20岁，常死于呼吸道并发症和心肌病。少量幸存者寿命可超过30岁，此时呼吸系统并发症和心肌病仍为主要死因。此外，DMD患者可以出现胃肠平滑肌受累、非进展性认知障碍、非进展性红绿色盲、血小板功能异常等多系统受累表现。Becker型肌营养不良症（BMD）骨骼肌力弱发生较晚，多于12岁左右出现症状，患者20岁后仍可保留行走能力，但其肌无力分布和受累模式和DMD相似。有以运动耐力下降和反复肌红蛋白尿为唯一表现的BMD病例报道。虽然BMD骨骼肌受累较轻，心肌病变引起的心衰发病率很高，且成为该病的主要死因，平均死亡年龄约45岁。心脏受累在病程的早期常无症状，但有时可出现窦性心动过速或其他类型的心电图异常。超声心动正常或出现区域性异常。尽管90%的DMD/BMD患儿可出现临床下或临床心肌受累，但是在DMD患儿中仅20%，在BMD中50%死于心脏疾病。智能损害同样见于BMD患者，但并不如在DMD患者中常见。IMD临床介于DMD和BMD之间，Dystrophinopathy的临床谱系从重型到轻型是一个连续的分布，因而IMD在临床中并不少见。此外，一定比例女性携带者出现骨骼肌症状，甚至典型DMD表现，可能的原因包括：(1)X染色体失活的倾斜，使得超过半数的X染色体表达突变基因；(2)X染色体与常染色体发生易位，截断或干扰了DMD基因(3)X染色体单倍体或Turner syndrome合并DMD基因突变；(4)携带DMD突变的X染色体单亲二体。Dystrophinopathy表型的严重程度与基因突变是否破坏了开放阅读框使蛋白合成提前停止有关。96%的DMD由框外突变引起，突变产生提前终止密码，导致过早地停止转录信使RNA，这些不稳定的RNA很快被降解，最终导致截短蛋白无法翻译或产量极低。如果突变保持翻译阅读框，即框内缺失，则产生质和量均降低的dystrophin，特别是保留完整N端和C端的缩短版Dystrophin蛋白，还保留部分功能，则表现为BMD，约96%的DMD和93%的BMD患者符合这一规则。Dystrophinopathy的肌肉病理改变主要为肌营养不良样改变，伴随成小组分布的坏死再生肌纤维，较多的嗜酸性高收缩肌纤维也是其病理特点之一。免疫组化染色需要同时选择对dystrophin的N端、R部、C端的三种抗体进行分析，肌膜上可见dystrophin不同程度的缺失：DMD患者出现阴性或少数阳性纤维；BMD患者外观正常或淡染，也可出现部分消失，呈补丁样；而女性携带者则可能出现镶嵌阳性。BMD患者由于突变保留了阅读框，dystrophin C端区域可正常表达，故大多数BMD病例可见C端保留，而在DMD中缺失。皮肤活检观察平滑肌细胞的dystrophin的表达，因其创伤小、已操作、可重复等优点，在治疗随访中发挥着重要的作用。4、结束语Dystrophinopathy的治疗目前已经有了较大的进步，其中激素治疗已经是指南性建议。糖皮质激素可以保护DMD患者肌力、推迟心肺功能不全的出现时间，进而延缓病程的作用。但母亲啊关于激素剂量、疗程及合适开始治疗能够达到最好疗效，尚无统一标准。激素的给予方法也有不同[7]：（1）每日法，强的松的剂量在0.5-0.75mg/kg/d剂量，Deflazocort的剂量在0.8mg/kg/d（该药其他副作用较小，但易并发白内障）；（2）10天间隔法，强的松0.75mg/kg/d，连用10天，停10天，然后用10天，停10天，如此反复；（3）周末法，强的松2-2.5mg/kg/d（仅周五和周六，2天）。糖皮质激素目前国内已经广泛使用，但是非常遗憾还没有中国自己的数据，毕竟中国孩子和国外孩子的个体特性不同，照搬国外的剂量是否合适，需要验证观察。基因治疗也在日新月异，其中最明星的是反义寡核酸链（antisense oligonucleotides,AONs），2016年FDA批准了Eteplirsen用于治疗51号外显子缺失的DMD患者。腺病毒介导的小dystrophin转基因治疗在小样本DMD患者中也取得成功。CRISPR/Cas9介导的基因编辑治疗、Utrophin表达调控、肌母细胞移植治疗等都在进行中。除了特异性的治疗之外，定期的心肺功能监测，各种对症支持治疗，对Dystrophinopathy患者也意义重大。当然还有产前诊断这个意义非凡的干预，但是不知道反堕胎的国家是如何处理这个问题的，知道的同僚请多赐教。在写这篇小札记之前，我一直很犹豫，担心写不好这个病，不是因为没有诊断过这个病，反而是遇到过很多这种病，知道这个病博大精深，变化多端，怕掌控不住它。不管怎样，国内学者在Dystrophinopathy的研究方面已经百花齐放，比如：最近吸引我研究的是中山大学张成教授团队关于血肌酐水平对DMD和BMD预判的研究[8]，非常的有临床深度，也非常的有价值，由此可以看出国内学者在该病方面的研究是真真地接地气，实实在在地观察患者的每一个数据。我们大家都会说，我国有10多亿人口，病源数量巨大，但是这么多年过去了，我们仍然没有拿出我们自己的数据。其实国外大部分关于激素治疗DMD的RCT研究，病例数一般都没有超过100例，看到这里，我们是不是应该多思考一下呢？参考文献1.Meryon E.On granular and fatty degeneration of the voluntary muscles.Med Chir Trans.1852;35:73-4.2.Duchenne G.Recherches sur la paralysie musculaire pseudo-hypertrophique ou paralysie myo-sclerosique.Arch Gen Med.1868;11:5-25.3.Becker PE,Kiener F.Eine neue X-chromosomale Muskeldystrophie.Arch Psychiatr Nervenkr.1955;193:427-48.4.Lindenbaum RH,Clarke G,Patel C,et al.Muscular dystrophy in an X;1 translocation female suggests that Duchenne locus is on X chromosome short arm.J Med Genet.1979;16:389-92.5.Monaco AP,Neve RL,Colletti-Feener C,et al.Isolation of candidate cDNAs for portions of the Duchenne muscular dystrophy gene.Nature.1986;323:646-50.6.Brandsema JF,Darras BT.Dystrophinopathies.Semin Neurol.2015;35:369-84.7.Matthews E,Brassington R,Kuntzer T,et al.Corticosteroids for the treatment of Duchenne muscular dystrophy.Cochrane Database Syst Rev.2016;(5):CD003725.8.Wang L,Chen M,He R,et al.Serum Creatinine Distinguishes Duchenne Muscular Dystrophy from Becker Muscular Dystrophy in Patients Aged≤3 Years:A Retrospective Study.Front Neurol.2017;8:196.本文系洪道俊医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

肌肉活检顾名思义就是切取人体某个部位的小块肌肉组织，然后通过一些列规范化的标本处理和染色，最后在显微镜下观察病理改变特点，为疾病的诊断提供思路和方向。肌肉活检是有创性检查，但目前在部分性疾病的诊断中尚不能由其他检查所代替，因此医生建议肌活检检查时，患者或患者家属要充分理解肌活检的必要性。那么关于肌肉活检有哪些注意细节呢？以下我将逐一介绍：1.肌肉活检是有创检查，医生应该严格把握肌肉活检的适应证。（1）必需做活检的疾病包括：先天性肌肉病，远端型肌病，炎性肌肉病，代谢性肌肉病，以及临床证据相互矛盾或者鉴别困难的情况。（2）选择性实施活检疾包括：有较强临床证据指向DMD或BMD，肢带型肌营养不良症，面肩肱型肌营养不良。（3）一般不做肌肉活检疾病包括：明确的神经源性损害、神经肌肉接头病、离子通道病、内分泌代谢性肌病等。但上述陈述不要绝对化，当临床需要鉴别诊断时，患者应该听从医生的建议进行必要的肌肉活检。2.活检的肌肉标本通常只有一个花生米大小，在有经验的诊疗中心，按规划化的流程取材，不会对患者产生大的伤害。取材部位根据病情选择：（1）急性病变，通常选取病变较重的部位。（2）慢性病变，不要选取病变受累最严重的部位。（3）如果可以，尽量选择肌腹位置取材，对后续的形态观察有非常大的帮助。（4）取材部位难以判断时，进行适当的影像学评估，有利于提高取材的成功率。3.活检的肌肉标本一定要进行冰冻切片，然后进行系列的组织学染色、酶组织化学染色、免疫组化染色，同时应该留备电镜标本，必要时进行电镜检查。而且肌肉标本应该长期储存在-80度冰箱，以备随时切片复查。如果不能进行上述系统的肌肉病理检查，建议不要进行肌肉活检，毕竟患者忍受了巨大的痛苦，但不规范化的病理流程，会让患者白受活检痛苦。国内有些单位对肌肉标本进行石蜡包埋，那是对患者的极度不负责任，也是对肌肉病理认识的极度不足。4.肌肉活检的病理报告，是一种疾病辅助诊断，不同于外科病理肿瘤病理，需要密切的结合临床，因而需要神经科专科医生主导病理报告的解读。患者选择肌肉活检时，应该看看该医院到底有没有神经肌肉病（病理）研究室，有没有神经肌肉病的专病门诊。5.肌肉活检对疾病的诊断有重要的价值，但通常也只能解决大概80%左右的问题，仍然有部分患者做了肌肉活检后，仍然得不到确诊，有些患者往返于国内的几个肌肉病诊治中心，甚至反复进行肌肉活检。无论是医生还是患者对此要有正确的认识和把握。6.目前基因诊断已经越来越普及，但是我不建议所有的患者都采取基因诊断代替肌肉活检诊断的思路。基因诊断通常由第三方公司完成，他们对于基因数据的解读存在很大的局限性，而普通的临床医生对基因突变解读也可能有巨大的知识鸿沟。对于一些临床表型显而易见的肌病类型，比如：DMD或者面肩肱肌营养不良，先进行基因检查是合理的，但是对于多数肌肉病变应该先进性肌肉活检，这样才能精准的为患者是否需要基因检查提供方向，也为后续的基因结果判读提供最直接的证据。7.总之，肌肉活检作为一种重要且不可替代的诊断手段，其本身并不是个很复杂的手术，但患者仍然要承受一定的痛苦，因而建议在有神经肌肉病专科的医院进行，应该严格的进行冰冻切片和一系列的染色诊断，在专科医生主导下进行病理解读，应该密切结合临床表现和基因突变进行分析。我衷心希望患者通过一次肌肉活检就能解决问题，但是在一些特殊情况下，有可能需要重复肌肉活检，当它发生时，希望患者能够理解。本文系洪道俊医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。