南昌大学一附院神经内科科普号

各位病友、朋友大家好，非常感谢大家的信任，我会尽我最大的努力为各位服务。我在南昌大学第一附属医院神经内科工作，致力于神经肌肉病、神经遗传、线粒体病、重症肌无力、肌炎、周围神经病、运动神经元病、脊髓小脑共济失调、中枢神经系统感染等各类神经系统疑难罕见病的诊疗工作。从医数十年来，先后在北大医院、北京大学人民医院、南昌大学第一附属医院学习工作。目前担任南昌大学第一附属医院神经内科科主任的职务。近年来，在院领导的大力支持下，南昌大学第一附属医院成为首批中国罕见病联盟成员单位，并由国家卫生健康委员会颁发“全国罕见病诊疗协作网省级牵头医院”挂牌。同年底神经内科牵头成立“江西省罕见病联盟”，每周至全省各县市级医院进行巡回授课。同时开设神经内科“遗传咨询·罕见病门诊”。从现在开始我会在好大夫平台回复大家的简单问题，如若因为工作原因回复不够及时还望海涵，如果症状严重时请及时就医。我出门诊时间如下：周一上午在东湖院区门诊，出诊地点：南昌大学第一附属医院（东湖院区）急诊创伤大楼3楼神经内科门诊。周二上午在象湖院区门诊，出诊地点：南昌大学第一附属医院（象湖院区）门诊大楼一楼C1区神经内科门诊。如有需要的可以提前预约挂号，门诊预约请关注“南昌大学第一附属医院”微信公众号。如未挂到号，可以在出诊时间来我门诊找我加号。在此祝各位病友早日诊断，早日康复。

2011年刚刚博士毕业回到南昌上班，有一天科室老主任告诉我病房有一个奇怪的病人，每次这个患者莫名其妙地就昏迷了，除了脑白质有一点病变，什么都查不出，过上几天患者慢慢就好了。这个患者反反复复发生过好几次，科里曾经大查房，但是也没有个结论。我仔细的看了这例患者的资料，最后也是一头雾水，但是这个病例一直留在我的心头。2016年10月份在导师的学习群里，程丝博士转发了1篇10月份刚刚在线发表在《Brain》上的文章“Clinicopathological features of adult-onset neuronal intranuclear inclusion disease（NIID）”。文章的内容很精彩，但最精彩的是文章配的病理图。太精美了，日本人做的病理图的确很认真。但是，当时只留心图片的精美，但是没有细读文章，没有意识到NIID患者可以出现反复可逆的脑病或者意识障碍发作。2017年10月江西省神经病学会交流群内也在传播NIID的帖子，我突然想起了2011年遇到的那例患者，以及2017年早些时候遇到的另一例患者，随即在群里喊了一声“我们医院今年已经诊断2例了”，引来哗声一片，到那时才感知，原来大家对这个病如此有热情。于是静下心查查文献，国内竟然还没有病理确诊的NIID，顿时感觉对待前面两例临床疑诊的NIID太随性了，没有深入进行病理检查，毕竟以我自己的实验室平台做个皮肤活检是分分钟钟的事情。从2017年10月开始，我利用自己的病理平台先后诊断了近20例NIID的患者。起步时更专注于NIID的临床和病理改变，而且在2018年10月总结了9例NIID患者的临床和病理特点，书写成英文文章进行投稿。由于各方面的原因，先后投送了两个杂志都被拒稿了。时间来到了2019年2月，在同行的建议下，刚过完年就投送到国内某核心英文期刊，希望我们中国人这方面的研究发在中国人自己的英文杂志上。然而，事与愿违，投稿以后石沉大海，我整整等了3个月零21天，直到2019年5月30日编辑部才给我发来邮件告诉我“Although the disease is rare, but nine cases is small, the scientific significance is limit.”，然后就直接拒稿了。最令人费解的是这个时候国内尚没有真正意义上的NIID病例队列报道。痛定思痛，我投送了《Clinical Neuropathology》，这一次幸运之神向我招手，2019年6月3日编辑部通知我，文章被接受了，不需要我做任何修改。我在NIID文章上经历的就像NIID患者病情演变本身一样，非常具有戏剧性。随着研究的深入，2018年1月我第一次遇到了NIID的家系患者，随后北京大学第一医院的王朝霞教授也遇到了类似的家系患者，再然后我们遇到了好多个NIID的家系患者。于是在王教授的主导下，2018年10月我和王教授开始了NIID的基因搜寻的研究。然而就在我们用三代测序技术对NIID患者进行全基因组测序的时候，2019年1月9日日本研究NIID的大牛Sone教授在bioRxiv上发表《Long-read sequencing identifies GGC repeat expansion in human-specific NOTCH2NLC associated with neuronal intranuclear inclusion disease》，他们发现NOTCH2NLC基因5’端的GGC异常重复是NIID的致病原因。其实，那时我们的三代测序结果已经下机了，我们的结果证实了Sone研究的结论。可惜就是差了那么一点点，但是我们仍然往下做了一些工作，在2019年5月6日向《Journal of Medical Genetics》投送了NIID基因诊断的文章。2019年4月23日湖南湘雅唐北沙教授团队向《The American Journal of Human Genetics》投送了《Expansion of human-specific GGC repeat in Neuronal Intranuclear Inclusion Disease-related Disorders》，2019年6月6日文章就被在线发表，非常的迅速，非常的令人措手不及。此时，我们投送《Journal of Medical Genetics》的文章刚刚审完正在with editor。唐教授团队的文章做的非常好，提供了25个NIID患者，同时发现在个别AD和PD患者中也存在GGC的异常扩增。做学术研究就像比赛，特别是在一些热点问题上都是你追我赶，所以学术研究没有最快只有更快。NIID基因的发现历程让我有很深的感触，在恭喜Sone教授和唐北沙教授团队的同时，我也希望我们的文章能够尽快顺利发表，毕竟都是处于同一个起跑线的研究。同时，我也对国内某杂志的专业性和严谨性表示深深地怀疑，如此莫名其妙地延误，仍然让我心有余悸。最后，向国内的NIID患者表示最崇敬的感谢，正是因为你们的无私付出，才有我们学术的推进，最终可能让更多的NIID患者受益。

1.引言小王是一名软件工程师，大学毕业后在一家著名的公司上班，薪资不错，但经常伏案工作夜以继日。当初为什么选择“程序猿”这个专业，小王有不得已的苦衷，原来他自小就运动能力差，体育重来没有及格过，更别说搬弄重的物品，或者跑步上楼等体力活。所以，在报考志愿时，选择了一个只要脑力，不要力气的专业。现在随着经济能力的改善，小王非常想知道自己无力的原因。互联网是他的强项，所以他直接就找到了我的门诊。看到小王的第一感觉：就是“瘦”，均匀性的全身肌肉欠饱满；第二个发现：四肢近端肌力受累较重；第三个发现：手指和腕关节过伸，比舞蹈演员还要有柔性；第四个发现：肘关节不能完全伸直。有经验的神经科医生看到这里，心里大概就能想到“Bethlem肌病”的诊断了。2. Bethlem myopathy的历史1930年Ullrich描述了一种先天性肌硬化症，表现为肌无力和婴儿期发病的多发关节挛缩[1]。1976年Bethlem报道了3个常染色体显性遗传的家系病例，主要表现为先天性肌病伴关节挛缩[2]。1996年Speer发现2q37位点和Bethlem肌病相关[3]。1996年Jbsis发现collagen VI突变导致Bethlem肌病[4]。2001年Vanegas发现Ullrich先天性肌营养不良是collagen VI隐性突变导致[5]。2014年Bnnemann课题组发现collagen XII突变也可以导致Bethlem肌病和Ullrich先天性肌营养不良[6]。国内关于Bethlem和Ullrich先天型肌营养不良的研究主要集中在北大医院的神经科袁云团队和儿科熊辉团队[7,8]。3.Bethlem myopathy的临床Bethlem肌病和Ullrich先天性肌营养不良是由一组肌细胞外胶原蛋白突变导致的肌肉病，目前已知VI型胶原（共有三个基因Col6A1、Col6A2、Col6A3）和Col12A1基因，但部分患者既无VI型胶原，也无XII型胶原基因突变，提示存在更多的其他致病基因。VI型胶原突变导致Bethlem肌病1型和Ullrich先天性肌营养不良1型，而Col12A1基因突变导致Bethlem肌病2型和Ullrich先天性肌营养不良2型。VI型胶原和XII型胶原连接肌膜和间质组织，对维持肌细胞的营养环境起到重要作用（土壤学说）。Bethlem肌病通常为常染色体显性的杂合突变，而Ullrich先天性肌营养不良通常为常染色体隐性的复合突变，文献报道个别患者为Col6A1和Col6A2双基因突变。位于Gly-Xaa-Yaa重复序列的Gly是热点突变区域，Bethlem肌病的突变通常为点突变或者剪切突变，导致VI型胶原下降，而Ullrich先天性肌营养不良通常为截短突变或者剪切突变，导致VI型胶原缺失。文献也有显性遗传的单个杂合突变导致Ullrich先天性肌营养不良，但是否存在未能探测到的第二个突变点尚不能下定论。Bethlem肌病临床较轻，10-20岁出现肌无力症状，仔细询问病史部分患者出现胎动减少、软婴儿、运动里程碑延迟、斜颈，但也有部分患者成年期自诉无肌无力症状。儿童期出现关节的挛缩，关节挛缩呈波动性，可复发缓解，最终出现屈曲挛缩，主要为掌指关节、腕关节、肘关节、踝关节的挛缩，其中以中指关节的屈曲挛缩和其他指关节的过度柔性并存最具特征性。肌无力和肌萎缩主要累及近端肢体，伸肌较屈肌受累重。大部分患者50岁以后仍能辅助行走，膈肌受累的呼吸功能下降较常见，但几乎没有心脏受累的表现。滤泡状过度角化、雪茄样伤疤、疙瘩形成等皮肤改变也可以见于Bethlem肌病。Ullrich先天性肌营养不良临床较重，出生就有临床症状，进展较快，10余岁就会出现呼吸困难。经典表现肌张力低下，肢体近端和躯干无力，远端关节过伸而柔韧性显著增高，近端关节挛缩。此外，先天性髋关节脱位，斜颈，跟骨后突，脊柱强直、侧弯，多汗等表现也相对常见。Bethlem肌病和Ullrich先天性肌营养不良其实是一个肌肉组织胶原蛋白病的谱系病。通常而言Bethlem肌病临床较轻，而Ullrich先天性肌营养不良临床较重，但也有重型Bethlem肌病的报道，也有相对良性的Ullrich先天性肌营养不良的报道，极少Ullrich先天性肌营养不良呈常染色体显性遗传突变。研究显示VI型胶原障碍导致线粒体PT膜孔障碍，进而导致肌纤维凋亡。因而有研究者给予环孢素A剂量为5 mg/kg/d，分两次使用，治疗一个月，患者肌肉细胞的线粒体功能显著改善，肌力增加。肌肉活检显示肌丝表达上调，凋亡细胞减少。尽管为开放小样本研究，但提示环孢素A为代表的线粒体调节剂可能对Bethlem肌病和Ullrich先天性肌营养不良治疗有一定作用。Bethlem肌病和Ullrich先天性肌营养不良的病理改变主要表现为肌纤维的肥大萎缩和间质增生，免疫组化如发现VI型胶原的缺失诊断价值较大，但很多患者仅部分缺失，需要结合IV型胶原免疫双标综合判断，特别是多数Bethlem肌病VI型胶原的染色仅轻度减低。此外，肌纤维线粒体损害较为常见，伴随凋亡的核改变。4.后记第一次遇到3-4个基因导致一种肌病，而且傻傻的分不清的情况。我化了很多时间阅读文献，在平时诊疗中也花了很多心思，想通过临床病理找出Col6A1、Col6A2、Col6A、Col12A1基因导致的临床型-基因型之间的关系，但至少目前我是失败的，似乎他们导致的临床相互交叉，彼此之间没有特征性，前面也有提到甚至个别Ullrich患者为Col6A1和Col6A2双基因突变。目前只知道COL6A1基因除了导致Bethlem和Ullrich外，和脊柱后黄韧带钙化相关。COL6A3基因除了导致Bethlem和Ullrich外，还可以导致隐性遗传的Dystonia27型。哪位高人如果能讲讲Col6A1、Col6A2、Col6A、Col12A1这四个葫芦娃之间的临床差异，请不吝赐教！说到Bethlem肌病和Ullrich先天性肌营养不良，就不得不说到曾被我忽悠的丹华师妹。当年熊辉教授想做Ullrich先天性肌营养不良的基因诊断，100多个外显子呀（那是还没有二代测序），找到我，希望我能帮忙做，但我非常残酷地推给了丹华小师妹，那段时间她天天在实验室PCR，让我现在心里都不好意思，心里何有愧疚感呀[touxiao]。当然，也因为我们脚踏实地的工作，北大医院在Bethlem肌病和Ullrich先天性肌营养不良这两个病的研究方面，也走在了国内的前列。5.参考文献1.Ullrich O. Kongenitale atonisch-sklerotische Muskeldystrophie, ein weiterer Typus der heredodegeneration Erkrankungen des neuromuskularen Systems. Z. Ges. Neurol. Psychiat. 1930;126: 171-201.2.Bethlem J, Wijngaarden GK. Benign myopathy, with autosomal dominant inheritance. A report on three pedigrees. Brain. 1976;99:91-100.3.Speer MC, Tandan R, Rao PN, et al. Evidence for locus heterogeneity in the Bethlem myopathy and linkage to 2q37. Hum Mol Genet. 1996;5:1043-6.4.Jbsis GJ, Keizers H, Vreijling JP, et al. Type VI collagen mutations in Bethlem myopathy, an autosomal dominant myopathy with contractures. Nat Genet. 1996;14:113-5.5.Vanegas OC, Bertini E, Zhang RZ, et al. Ullrich scleroatonic muscular dystrophy is caused by recessive mutations in collagen type VI. Proc Nat Acad Sci. 2001;98: 7516-21.6.Zou Y, Zwolanek D, Izu Y, et al. Recessive and dominant mutations in COL12A1 cause a novel EDS/myopathy overlap syndrome in humans and mice. Hum Mol Genet. 2014;23:2339-52.7.Fu J, Zheng YM, Jin SQ, e al. "Target" and "Sandwich" Signs in Thigh Muscles have High Diagnostic Values for Collagen VI-related Myopathies. Chin Med J (Engl). 2016;129:1811-6.8.Zhang YZ, Zhao DH, Yang HP, et al. Novel collagen VI mutations identified in Chinese patients with Ullrich congenital muscular dystrophy. World J Pediatr. 2014;10:126-32.

1、前言 谈起Sarcoglycanopathy就让我想起刚刚组建实验室的那段时间，没有购买各种sarcoglycan亚型抗体（没钱也没资源），那时临床怀疑Sarcoglycanopathy的患者，因为没有免疫组化的佐证，只能下一个肢带型肌营养不良（LGMD）的诊断，草草了事（那年代二代测序也没有普及呀）。直到2013年下半年，实验室购买了各类抗体后，就一直希望能诊断Sarcoglycanopathy的患者。患者小胡来的很突然，12岁的男孩，肢带型分布的肌无力，大大的腓肠肌，高高的CK，不由自主地让人想到BMD的诊断，然而肌肉病理显示α-sarcoglycan的缺失，基因也证实了病理诊断。回头分析这例LGMD2D患者，似乎没有特别之处，就是一经典型肢带型肌营养不良症，只是有一点类Dystrophinopathy。肌聚糖蛋白（sarcoglycan）是肌纤维膜蛋白复合体的重要组成部分，其亚基蛋白肌聚糖蛋白-α、β、γ、δ缺陷导致相应的肢带型肌营养不良症，统称为肌聚糖病（Sarcoglycanopathy）。该组蛋白是一种单跨膜的糖蛋白，分子量在35-50kDa之间。该组蛋白小部分位于跨膜和胞内，而大部分位在胞外分布。与胞膜外的Dystroglycan和胞膜内的Dystrophin构成Dytrophin-associated glycoprotein complex（DGC）。DGC对于维持肌细胞收缩状态下的细胞膜完整性，以及肌细胞与基质的信号交换起着重要作用，其组成蛋白的变异构成了肌营养不良症的主要组成部分。本小结主要讲述Sarcoglycanopathy，涵盖了LGMD2C-2F。2、Sarcoglycanopathy的历史 1957年Kloepfer描述了常染色体隐性遗传的肌营养不良症，临床表型和X连锁的Duchenne肌营养不良症非常相似[1]。1992年Ben Othmane在两个突尼斯患者的肌营养不良症基因定位于13q[2]。1993年Azibi 提出常染色体隐性遗传重症儿童型肌营养不良症（severe childhood autosomal recessive muscular dystrophy，SCARMD）的概念[3]。1995年Noguchi发现LGMD2C的致病基因为γ- sarcoglycan[4]。1994年Romero发现一组临床症状较LGMD2C轻的LGMD患者，且排外了13q位点连锁，故为一种新的LGMD亚型[5]。1994年Roberds发现α- sarcoglycan是该新型LGMD的致病基因，即为LGMD2D[6]。1968年Jackson在印第安纳的Amish人群中发现一种常染色体隐性遗传的肢带型肌营养不良症[7]。1995年Bnnemann发现β-sarcoglycan基因突变导致LGMD2E[8]。1996年Nigro在巴西患者中发现δ-sarcoglycan基因突变导致LGMD2F[9]。2001年沈定国教授运用免疫组化的方法在国内对Sarcoglycanopathy进行了病理和临床分型。2017年北大医院王朝霞教授运用二代测序技术对Sarcoglycanopathy进行了测序分型[10]。3、Sarcoglycanopathy的临床第一次一口气写四个疾病，有点凌乱呀[笑]。这四个疾病放在一块陈述，除了他们有一个共同的名字Sarcoglycanopathy之外，临床方面的确也很相似，而且都是在上世纪90年代中期被集中发现报道，早期都被笼统的称为SCARMD，什么意思：常染色体隐性遗传的，儿童期发病的，类似于Duchenne肌营养不良，但又不是dystrophin基因突变导致的一组肢带型肌营养不良症。理解这点很重要，因为Sarcoglycanopathy占了LGMD患者10%以上，在儿童型LGMD中约为37%，所以当临床上遇到类DMD或BMD的患者，排外Dystrophinopathy之后，首先要想到的就是Sarcoglycanopathy。本质上，疾病的临床表型和基因表型之间多多少少存在一定的联系，当sarcoglycan重度缺失时，Sarcoglycanopathy的表型较重，而当sarcoglycan部分残留时，Sarcoglycanopathy的表型可以较轻。下面我们分段分疾病对这四种疾病进行描述。LGMD2C是由γ- sarcoglycan基因突变导致的一组LGMD，由于较早被基因定位，因而γ- sarcoglycan这个排名第三的肌聚糖导致的疾病，反而超越α和β，占领了LGMD2C的位置。LGMD2C主要在北非人群高分布。LGMD2C患者多数在10岁前发病，平均5-6岁发病，表现为肢带肌无力和萎缩， Gowers征阳性，腓肠肌或者舌肌肥大，腰椎前突，非常高的血CK（30-100倍以上），在10-20岁之间丧失运动能力，20-30岁左右因为呼吸衰竭或者心肌病死亡。LGMD2C的心脏受累较Dystrophinopathy相对少，但也可以达到30%左右，在Sarcoglycanopathy中偏高。根据临床症状轻中，可以分为（1）Duchenne-like型，常见；（2）中间型，介于Duchenne-like和Becker-like之间；（3）Becker-like型，偶见；还有1例患者表现为嗜酸性肌炎。LGMD2C的病理改变呈肌营养不良样改变，伴随肌纤维变性和炎细胞浸润，免疫组化显示γ-sarcoglycan表达缺失，可以伴随α、β、δ-sarcoglycan的表达减弱，以及dystrophin的表达减弱，特别是β-sarcoglycan可以完全缺失，因而根据免疫组化染色做出诊断时需要谨慎。LGMD2D是由α-sarcoglycan基因突变导致的一组LGMD，是最常见的Sarcoglycanopathy的亚型，我国的资料也显示LGMD2D患者数量远高于其他类型的Sarcoglycanopathy。LGMD2D的发病年龄变异较大（2-26岁），但多数患者在20岁之间发病，表现为肢带肌无力和萎缩，Gowers征阳性，腓肠肌肥大，跟腱挛缩，高CK血症，在疾病后期丧失运动能力。少数患者出现心肌病（扩张型为主），但较多患者出现呼吸肌受累。除了表现为经典的LGMD2D表型外，个别患者可以表现为无症状高CK血症或者假代谢性肌病。甚至有杂合子发病的报道，表现为肌痛、翼状肩胛、腓肠肌肥大等。LGMD2D的病理改变呈肌营养不良样改变，伴随成组的坏死再生肌纤维，免疫组化显示α-sarcoglycan表达缺失，可以伴随γ、β、δ-sarcoglycan和dystrophin的表达异常。对于特殊变异型（高CK血症或者杂合突变患者），α-sarcoglycan免疫组化可以正常，但是蛋白印迹显示α-sarcoglycan表达下降。LGMD2E是由β-sarcoglycan基因突变导致的一组LGMD，LGMD2E的发病年龄多在青少年期，表现为肢带肌无力和萎缩，Gowers征阳性，腓肠肌或舌肌肥大，翼状肩胛，高CK血症，在疾病后期丧失运动能力（25岁左右）。部分患者出现心肌病，个别患者表现为单纯的扩张型心肌病。LGMD2E的病理改变呈肌营养不良样改变，伴随成组的坏死再生肌纤维，免疫组化显示β-sarcoglycan表达几乎完全缺失，可以伴随γ、β、δ-sarcoglycan和dystrophin的表达异常，但是β-sarcoglycan在Sarcoglycanopathy中特别容易继发性完全缺失。LGMD2F是由δ-sarcoglycan基因突变导致的一组LGMD。LGMD2F相对其他类型的Sarcoglycanopathy相对少见，但是在巴西人群中LGMD2F却相对常见。LGMD2F的发病年龄多在2-9岁，表现为肢带肌无力和萎缩，Gowers征阳性，腓肠肌或肌痉挛，高CK血症，通常在16岁之间丧失运动能力，20岁之前死于各类并发症。个别患者临床表型相对良性，类似于Becker型肌营养不良。多数患者不出现心脏受累，但也有个别患者出现单纯的扩张型心肌病。LGMD2F的病理改变呈肌营养不良样改变，伴随成组的坏死再生肌纤维，免疫组化显示δ-sarcoglycan表达几乎完全缺失，可以伴随γ、β、δ-sarcoglycan和dystrophin的表达异常。4、结束语Sarcoglycanopathy是四种肌病的总称，因而算作一个相对常见的病，所以他的治疗相对于其他罕见类型的肌病而言，有很多的探索。目前已经有腺病毒介导的α-sarcoglycan表达质粒对LGMD2D的临床I/II期治疗，结果显示注射区域的肌纤维恢复了α-sarcoglycan蛋白的表达，且没有不良事件报道。腺病毒介导的γ-sarcoglycan质粒对LGMD2C的治疗也显示了初步疗效。另外，针对内质网蛋白降解系统的靶点蛋白的药物，如：Kifunensine或者E3泛素连接酶抑制剂对肌细胞膜上sarcoglycan的表达均有显著的调节表达作用。Sarcoglycanopathy有其特征性的临床表型，即为常染色体隐性遗传重症儿童型肌营养不良症（SCARMD），说的通俗一些就是“类DMD或者类BMD”。肌肉病理上也和dystrophinopathy之间存在相互的重叠，而且不同的sarcoglycan蛋白亚型之间还存在原发和继发性缺失，特别是β-sarcoglycan易出现继发性完全缺失，这些无疑都增加了依靠临床和病理来确诊Sarcoglycanopathy的难度。所以在基因检测变得越来越可获得的今天，也许Sarcoglycanopathy的诊断会有质的飞跃，毕竟足够的病例数才是将来进行临床治疗研究的源泉。参考文献1. Kloepfer HW, Talley C. Autosomal recessive inheritance of Duchennetype muscular dystrophy. Ann Hum Genet. 1958;22:138-43.2. Ben Othmane K, Ben Hamida M, Pericak-Vance MA, et al. Linkage of Tunisian autosomal recessive Duchenne-like muscular dystrophy to the pericentromeric region of chromosome 13q. Nat Genet. 1992;2:315-7.3. Azibi K, Bachner L, Beckmann JS, et al. Severe childhood autosomal recessive muscular dystrophy with the deficiency of the 50 kDa dystrophin-associated glycoprotein maps to chromosome 13q12. Hum Mol Genet. 1993;2:1423-8.4. Noguchi S, McNally EM, Ben Othmane K, et al. Mutations in the dystrophin-associated protein gamma-sarcoglycan in chromosome 13 muscular dystrophy. Science. 1995;270:819-22.5. Romero NB, Tomé FM, Leturcq F, et al. Genetic heterogeneity of severe childhood autosomal recessive muscular dystrophy with adhalin (50 kDa dystrophin-associated glycoprotein) deficiency. C R Acad Sci III. 1994;317:70-6.6. Roberds SL, Leturcq F, Allamand V, et al. Missense mutations in the adhalin gene linked to autosomal recessive muscular dystrophy. Cell. 1994;78:625-33.7. Jackson CE, Strehler DA. Limb-girdle muscular dystrophy: clinical manifestations and detection of preclinical disease. Pediatrics. 1968;41:495-502.8. Bnnemann CG, Modi R, Noguchi S, et al. Beta-sarcoglycan (A3b) mutations cause autosomal recessive muscular dystrophy with loss of the sarcoglycan complex. Nat Genet. 1995;11:266-73.9. Nigro V, de Sá Moreira E, Piluso G, et al. Autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy,LGMD2F, is caused by a mutation in the delta-sarcoglycan gene. Nat Genet. 1996;14:195-8.10. Yu M, Zheng Y, Jin S, e al. Mutational spectrum of Chinese LGMD patients by targeted next-generation sequencing. PLoS One. 2017;12:e0175343.

前几天到北大医院神经科监考研究生临床技能测试，有个学生被安排了一例周期性麻痹患者。患病的男孩似乎对这个病非常的熟悉，医学生问他有什么不适，为什么来就诊？男孩脱口而出：“周期性麻痹3年了”。我们大家顿时都相视而笑。今天门诊有位从江苏来的男孩，也是周期性麻痹患者，已经1个月没有去上学了，因为他出现了持续性的肌无力症状。每年季节变化之际，特别是秋冬转化之时，是周期性麻痹患者的高发季。很多患者都是年轻的小男孩。周期性麻痹又可以称为周期性瘫痪，是指一组以反复发作性的骨骼肌弛缓性瘫痪为主要表现的疾病，发作时大多伴有血清钾离子浓度水平的异常改变，但是很多时候我们并不能发现显著的血钾异常。这篇小科普希望大家记住几点：（1）周期性麻痹的原因有很多。继发的因素，如肾小管酸中毒，呕吐失钾等。原发的因素，如钠通道突变，钙通道突变，甲亢毒性周期性麻痹等等。（2）周期性麻痹有很多诱发因素，因人因病而异，一般包括饱餐（尤其是碳水化合物进食过多）、酗酒、剧烈运动、过劳、寒冷或情绪紧张或小睡后等均可诱发。特别容易出现在早晨睡醒时，发现四肢无力，不能起床。（3）周期性麻痹急性期血钾可以低下，可以升高，也可以正常，但大家应该重视血镁的水平。（4）通常周期性麻痹根据病史容易诊断，但是部分患者在早期仅仅出现疲劳，焦虑，肢体酸胀等不典型症状，容易导致确诊时间延迟。（5）周期性麻痹多数预后良好，但有些患者可以出现呼吸肌麻痹，心律异常，横纹肌溶解等严重情况，处理不及时，有导致死亡病例的发生。（6）周期性麻痹的预后，因人而异，有些患者随着年龄的增长，在40余岁时发作逐渐减少并停止，有些患者出现频繁发作，导致持续性肌无力，并出现肌纤维结构性损害，导致周麻性肌病。（7）周期性麻痹的治疗，近几年取得一定的进展，乙酰唑胺、沙丁胺醇、大剂量辅酶Q10可能都有一些效果。但是最好能通过基因测定，明确分型，治疗可能更加精准。（8）周期性麻痹的运动诱发实验，葡萄糖诱发实验，肌肉核磁，肌肉活检等检查均有其一定的价值，可以根据情况选择。本文系洪道俊医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

肌肉活检顾名思义就是切取人体某个部位的小块肌肉组织，然后通过一些列规范化的标本处理和染色，最后在显微镜下观察病理改变特点，为疾病的诊断提供思路和方向。肌肉活检是有创性检查，但目前在部分性疾病的诊断中尚不能由其他检查所代替，因此医生建议肌活检检查时，患者或患者家属要充分理解肌活检的必要性。那么关于肌肉活检有哪些注意细节呢？以下我将逐一介绍：1.肌肉活检是有创检查，医生应该严格把握肌肉活检的适应证。（1）必需做活检的疾病包括：先天性肌肉病，远端型肌病，炎性肌肉病，代谢性肌肉病，以及临床证据相互矛盾或者鉴别困难的情况。（2）选择性实施活检疾包括：有较强临床证据指向DMD或BMD，肢带型肌营养不良症，面肩肱型肌营养不良。（3）一般不做肌肉活检疾病包括：明确的神经源性损害、神经肌肉接头病、离子通道病、内分泌代谢性肌病等。但上述陈述不要绝对化，当临床需要鉴别诊断时，患者应该听从医生的建议进行必要的肌肉活检。2.活检的肌肉标本通常只有一个花生米大小，在有经验的诊疗中心，按规划化的流程取材，不会对患者产生大的伤害。取材部位根据病情选择：（1）急性病变，通常选取病变较重的部位。（2）慢性病变，不要选取病变受累最严重的部位。（3）如果可以，尽量选择肌腹位置取材，对后续的形态观察有非常大的帮助。（4）取材部位难以判断时，进行适当的影像学评估，有利于提高取材的成功率。3.活检的肌肉标本一定要进行冰冻切片，然后进行系列的组织学染色、酶组织化学染色、免疫组化染色，同时应该留备电镜标本，必要时进行电镜检查。而且肌肉标本应该长期储存在-80度冰箱，以备随时切片复查。如果不能进行上述系统的肌肉病理检查，建议不要进行肌肉活检，毕竟患者忍受了巨大的痛苦，但不规范化的病理流程，会让患者白受活检痛苦。国内有些单位对肌肉标本进行石蜡包埋，那是对患者的极度不负责任，也是对肌肉病理认识的极度不足。4.肌肉活检的病理报告，是一种疾病辅助诊断，不同于外科病理肿瘤病理，需要密切的结合临床，因而需要神经科专科医生主导病理报告的解读。患者选择肌肉活检时，应该看看该医院到底有没有神经肌肉病（病理）研究室，有没有神经肌肉病的专病门诊。5.肌肉活检对疾病的诊断有重要的价值，但通常也只能解决大概80%左右的问题，仍然有部分患者做了肌肉活检后，仍然得不到确诊，有些患者往返于国内的几个肌肉病诊治中心，甚至反复进行肌肉活检。无论是医生还是患者对此要有正确的认识和把握。6.目前基因诊断已经越来越普及，但是我不建议所有的患者都采取基因诊断代替肌肉活检诊断的思路。基因诊断通常由第三方公司完成，他们对于基因数据的解读存在很大的局限性，而普通的临床医生对基因突变解读也可能有巨大的知识鸿沟。对于一些临床表型显而易见的肌病类型，比如：DMD或者面肩肱肌营养不良，先进行基因检查是合理的，但是对于多数肌肉病变应该先进性肌肉活检，这样才能精准的为患者是否需要基因检查提供方向，也为后续的基因结果判读提供最直接的证据。7.总之，肌肉活检作为一种重要且不可替代的诊断手段，其本身并不是个很复杂的手术，但患者仍然要承受一定的痛苦，因而建议在有神经肌肉病专科的医院进行，应该严格的进行冰冻切片和一系列的染色诊断，在专科医生主导下进行病理解读，应该密切结合临床表现和基因突变进行分析。我衷心希望患者通过一次肌肉活检就能解决问题，但是在一些特殊情况下，有可能需要重复肌肉活检，当它发生时，希望患者能够理解。本文系洪道俊医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

非常感谢各位患者对我的信任。我愿意尽我最大的努力为各位服务。如果您是神经遗传病、肌肉病、重症肌无力、肌炎、周围神经病、运动神经元病、神经系统疑难病患者。如果挂不到我的号，可以周一上午，周五上午10点钟之前，到北京大学人民医院门诊三楼神经内科门诊，我可以为您加号。请您带好已经做过的所有检查资料。

1、不相关的家族史忙碌的医护，嘈杂的家属，神经科病房每日都在重复着相同的节奏。小李医生刚刚接诊完一位新入院的脑梗死患者刘老太，坐在电脑前面低声嘀咕：“家族里有多名成员猝死，但都是她老伴家的人，似乎和老太太没多大直接关系．．．．．．”。原来，在询问家族史的过程中，刘老太告诉医生：她老伴在40多岁时突然夜里就死了；她老伴的姐姐多年前也是莫名其妙的突然死亡了；最令人后怕的是老伴姐姐的大儿子1年前也突然死亡了；老伴的父亲似乎因为心脏不好，40多岁就死亡了（具体不详）。家里的人都很担心，推测家族内可能存在什么致死性的遗传病。因而这次入院除了治疗急性脑血管病，刘老太希望医生能为她心中的疑虑提供一些帮助。2、正在治“肝病”的患者儿子第二天查房，根据临床表现和头颅核磁共振影像，刘老太诊断为右侧脑室旁的腔隙性脑梗死相对明确。详细向她解释了此次的病症，以及相对良好的预后，然而刘老太拉住医生却不愿医生离开，她说：“自己中年丧夫，拉扯两个儿子长大吃了很多苦．．．．．．，最近小儿子又被查出得了肝病，正在吃护肝药．．．．．．”。当我听到“肝病”这两个字时，脑中瞬间划过“肌肉病”的身影，在日常的行医过程中，我们已经遇到了N个肝酶升高的“肌肉病”患者，患者长期被诊断为“肝病”，哪怕患者所有的“肝炎”指标和“自身免疫”指标均正常，患者仍然被医生诊断为“肝病”，长期吃着护肝降酶的药物。我立刻询问刘老太：“你孩子四肢力量怎么样？他得肝病多久了？”刘老太告诉我：“1年前小儿子开始感觉乏力，但没在意．．．．．．1个月前医生告诉他肝功能异常，考虑肝病，需要．．．．．．”。当即我们和刘老太约好，第二天让刘老太小儿子带着所有的就诊资料到病房找我们。3、高肌酸激酶血症陈先生32岁，是一名当地建筑公司的小工头，日常在工地里上下跑动十分辛苦，但家里的经济状况因为他的努力工作有了保障。他递给我几张检查单：“血常规”、“肝肾功能”、“乙肝六项”、“丙肝抗体”、“肝胆B超”显示：谷丙转氨酶（ALT）78 IU/L；谷草转氨酶（AST）102 IU/L，其他都正常。他告诉我：约1年前感觉下班后疲劳，有时两个小腿酸胀，一直以为是工作的原因，没有放在心里；1个月前公司职工体检，医生告诉他肝功能有异常，建议他进一步做肝炎方面的检查；他在当地医院做了肝炎抗体和肝胆B超未发现异常，所以目前吃了一些护肝的药物。查体我们发现陈先生四肢肌力基本正常，心脏听诊也没有发现异常，但我们仍然建议陈先生进行血清肌酶谱检查。结果很快出来：血清肌酸激酶（CK）852 IU/L，乳酸脱氢酶（LDH）323 IU/L，心肌同工酶（CKMB）30 IU/L。根据化验结果，我们诊断陈先生为高肌酸激酶血症，他的肝酶升高为继发性的改变。血清肌酸激酶是一种可靠的、易于检测的肌细胞受损的生化指标。高肌酸激酶血症常见于各种神经肌肉疾病，一般伴随肌肉受累的临床表现，但有些高肌酸激酶血症患者无明显肌肉受累的临床表现，或者仅表现为肌酸胀、肌痛、肌痉挛等肌肉受累的非典型症状，而无典型的肌肉受累症状如肌无力、假性肥大、肌萎缩、肌强直等。目前医学界将此类患者的临床表型统称为无症状高肌酸激酶血症。鉴于陈先生的血清肌酸激酶提示骨骼肌受累，因而我们建议陈先生进一步进行肌肉活检。4、肌纤维中的红疙瘩临床常规的肌肉活检、切片、染色，终于等到了病理切片。粗约看上去肌间结蹄组织没有明显的增生，肌纤维没有明显的肥大萎缩，也没有明显的肌纤维坏死再生，似乎和患者的临床比较吻合。但当我们把显微镜放大倍数提高，仔细观察肌纤维内结构的时候，我们发现了小小的“红疙瘩”散布在肌纤维内，总共只有5根肌纤维发现了这种病理异常。当时心中有点小激动：“幸亏是有备而来，不然一不小心就让它跑掉了．．．．．．”。接下来的过程就很顺理成章，结蛋白染色显示这些“红疙瘩”阳性沉积，初步考虑“肌原纤维肌病”，结合陈先生家族中多名猝死事件，首先考虑“结蛋白病”。基因结果很快出来证实了我们的诊断。结蛋白病(desminopathy)，又称骨骼肌心肌病，是由于结蛋白基因突变导致的一种遗传性肌肉病，属于肌原纤维肌病的一种亚型。其病理改变特点是肌纤维内出现异常的蛋白沉积，在电镜下可以发现肌原纤维之间存在大量颗粒细丝物质。其临床特点是成年发病，表现为骨骼肌、心肌和平滑肌的不同程度受累。部分结蛋白病患者骨骼肌受累可以很轻微，而以心脏受累突出，表现为各种类型的心肌病，更有些患者表现为隐袭起病的完全性房室传导阻滞，进而发生猝死，及时诊断并及时安装心脏起搏器是最佳的治疗方法。5、让死亡梦靥停止幸运的是，陈先生的心脏超声和动态心电图没有发现异常，刘老太也很快康复出院了。为了进一步追踪，我们对陈先生的家系进行了基因筛查，结果显示陈先生的哥哥也携带了相同的结蛋白基因突变，目前没有不适症状。在我们的强烈建议下，完善了心电图检查，结果显示为2度II型房室传导阻滞。电话随访得知陈先生的哥哥半年前已经安装了心脏起搏器，目前正健康的生活和工作。非常的高兴，通过我们的工作让陈先生一家从死亡阴影中走了出来．．．．．．

肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）是一组选择性累及运动神经元和其传导纤维的神经变性疾病，这是一组临床异质性明显，而又具有一些共同的细胞分子生物学基础的疾病体(C. Carlesi，2011)。目前根据临床表型可以将ALS细分为：经典型、球肌型、呼吸肌型、锥体束型、单纯下运动神经元型、单纯上运动神经元型、连枷臂型、连枷腿型等8种临床亚型。不同的亚型都具有运动神经元选择受累的典型临床特征，但是在受累部位、临床预后等方面具有一定的差异性，其中连枷臂综合征和连枷腿综合征是ALS少见的临床亚型。国内学者曾报道过数例连枷臂综合征患者，此类患者在疾病早期表现为突出的上肢近端肌无力和肌萎缩，后期可以出现其他部位的受累，病程相对良性，然而最近的研究发现连枷臂患者可以出现快速进展的呼吸肌麻痹，因而其临床表型需要进一步的确认。相对于连枷臂综合征而言，连枷腿综合征是一个更新的概念，临床表现为不对称下肢远端无力和萎缩，晚期伴随轻微上运动神经元体征，病程相对良性。目前该综合征在国际上刚刚被提出，仅有少量病例报道，国内尚缺乏相关病例描述，在此我们总结3例连枷腿综合征患者的临床、电生理及骨骼肌的病理改变特点。材料和方法1．临床资料患者1，男性，56岁，因左下肢无力2年伴小腿肌肉萎缩半年于2011年3月22日求诊于我院门诊。患者与2年前无明显原因出现左下肢远端无力，走路脚尖拖地，尚可上楼，此后无力渐加重，1年前易摔跤，上楼费力，半年前发现小腿肌肉萎缩，3个月前出现右脚尖托地，无上肢无力和胸闷，憋气和咳嗽费力。查体：神志清楚，言语流利，记忆力减退，认知功能下降，未见舌肌萎缩及肌束颤动。感觉系统检查未见异常。双上肢肌力Ⅴ级，双下肢近端肌力Ⅳ级，左下肢远端肌力Ⅰ级，右下肢远端肌力Ⅱ级。左小腿腓肠肌萎缩。双侧腹壁反射消失，双上肢腱反射正常，双侧膝腱反射减低，跟腱反射未引出，右巴氏征阳性。实验室检查：肌酸激酶154 IU/L（正常值25-195IU/L），周围神经抗体阴性，脑脊液有核细胞0个【正常值（0-6）×106/L】，蛋白质600mg/L(正常值150-450mg/L)。胸椎核磁未见明显异常。门诊给予维生素B1、B12等药物治疗，院外观察。患者2，外籍男性，52岁，因双足跟疼痛10年伴双下肢无力半年于2011年1月11日收入我科病房。患者于10年前出现双足部疼痛，不知冷热，未予特殊治疗。自述近半年有好转，同时自觉双下肢有无力出现，自远端开始伴双足感觉下降，渐加重，双小腿外侧更明显，目前上升至小腿中部，未见排汗障碍。查体：神志清楚，言语流利，未见明显颅神经阳性体征。双上肢肌力Ⅴ级，双下肢远端肌力Ⅳ-级，近端Ⅴ级，双足痛温觉下降，双上肢腱反射正常，双下肢腱反射未引出。病理征阴性。实验室检查：肌酸激酶400IU/L（正常值25-195 IU/L）,血常规，血生化，甲功，叶酸维生素B12未见明显异常，胸椎核磁示占位。入院后给予神经生长因子、B族维生素等药物治疗，症状无明显改善或加重。患者3，男性，35岁，因双下肢乏力1年伴全身肉跳于2008年9月23日就诊我科门诊。患者于1年前自觉左下肢无力伴肌肉跳动，不能跑步，上楼及蹲下站起费力，当地医院查肌电图和核磁考虑为运动神经元病变，未予治疗。半年后右下肢也出现上述症状且左下肢症状加重，近来无力进展，行走困难，肉跳有加重，二便正常。既往体健，其表兄因运动神经元病死亡。查体：颅神经（—），双上肢肌力Ⅴ级，右下肢远近端肌力Ⅴ-级，左下肢近端肌力Ⅲ级，左小腿肌肉萎缩变细远端肌力Ⅰ级，左足下垂，背屈跖屈差，双手见不自主颤动。感觉系统（-）。双上肢反射正常，双下肢反射减弱，病理征未引出。辅助检查;CK1806 IU/L（正常值25-195 IU/L）,胸椎核磁正常，腰椎核磁示L3/4,L4/5椎间盘膨出。未予特殊治疗，院外观察。2．方法3例患者均进行了常规肌电图检查，同时进行了运动和感觉神经传导速度检查。经知情同意对3例患者行左胫前肌活体组织检查。肌肉组织标本在液氮冷冻固定后冰冻切片，片厚8μm，常规组织学和酶组织化学染色：苏木素伊红（HE）、改良Gomori三色（MGT）、高碘酸Schiff反应（PAS）、油红O（ORO）、三磷酸腺苷酶（ATPase）、还原型辅酶I四氮唑还原酶（NADH-RT）、琥珀酸脱氢酶（SDH）、细胞色素c氧化酶（COX）、非特异酯酶（NSE）染色，光镜下观察。结果1．电生理检查患者1 检查项目包括正中神经、尺神经、胫神经和腓总神经传导速度，F波、H反射；右胫前肌、左第一骨间肌、左腹直肌肌电图。结果显示:(1)左正中神经各段MCV正常，波幅下降；双胫神经、腓总神经MCV正常，波幅明显下降；右正中神经、双尺神经各段MCV正常，波幅正常；（2）双正中神经、尺神经、腓肠神经SCV正常低限，波幅正常范围；（3）双正中神经、尺神经F波潜伏期正常，出现率50-70％％；（4）双胫神经H反射潜伏期未测出。（5）肌电图示左第一骨间肌安静时可见多量正锐波、纤颤电位，小力收缩MUAP平均时限、波幅正常，大力收缩呈单纯混合相；左腹直肌安静时可见2-3处正锐波、纤颤电位，大力收缩呈混合相；右胸锁乳突肌安静时未见失神经电位，小力收缩MUAP平均时限、波幅正常，大力收缩呈混合相。患者2 检查内容包括双腓肠神经、正中神经、右腓总神经、左胫神经；右胫前肌、左顾四头肌、右胸锁乳突肌。结果显示：（1）双腓肠神经感觉传导速度正常，双正中神经运功感觉神经传导速度正常，右腓总神经运动传导速度正常，诱发电位波幅降低，左胫神经运动传导速度正常，诱发电位波幅降低。（2）右胫前肌、左顾四头肌、右胸锁乳突肌均呈肌源性损害。患者3 检查内容包括左腓总神经、胫神经、腓浅神经的传导速度；左侧腓肠肌、胫前肌、股内肌肌电图。结果显示：（1）左腓总神经、胫神经、腓浅神经的运动传导速度正常。（2）左侧腓肠肌、胫前肌、股内肌放松均可见正锐波及纤颤电位；轻收缩见所检肌肉运动单位电位平均时限增宽（30-40％），平均波幅增宽，左股内肌可见8mv的巨大电位；强收缩见左侧腓肠肌、胫前肌呈单纯型，平均电压3-4mv,左股内肌呈混合型，电压1-2mv，峰位电压8mv。2.肌肉病理改变光镜下显示：肌束衣结构无明显异常，肌束内多角状肌纤维排列紧密，可见成组状分布的萎缩小角状肌纤维以及部分肥大肌纤维（图A）。部分肌纤维呈现嗜碱性改变伴随核肥大，个别肌纤维出现核内移，未见肌纤维坏死、分裂、环状改变以及空泡形成。未见典型或非典型破碎红纤维（RRF）。高碘酸Schiff反应肌纤维无明显深染。油红O脂肪染色显示肌纤维内脂肪滴轻度增多。在ATP染色酸性和碱性反应系列中，Ⅱ型肌纤维病理性占优势，萎缩和肥大肌纤维累及Ⅰ型和Ⅱ型（图B）。NADH-TR染色可见个别靶样肌纤维（图C）, 非特异酯酶（NSE）染色可见部分萎缩的小角状肌纤维深染，血管壁无明显深染。讨论连枷腿综合征主要表现为不对称下肢远端无力和萎缩出现，伴下肢腱反射消失，进展缓慢，较晚出现轻微的上运动神经元体征，曾被认为是ALS的变异型或者ALS的小腿型(Wijesekera LC2009)。2011年在对一组1332例ALS患者的临床分型中，连枷腿综合征的概念才被正式完善，其诊断标准为：（1）下肢的下运动神经元病（2）以下肢远端无力萎缩进展为特征（3）在疾病的某些阶段可以出现下肢的病理征（但没有反射亢进或阵挛）。排除标准：（1）下肢症状出现后的12个月内出现上肢、延髓和呼吸肌明显的无力和萎缩（2）下肢反射亢进或阵挛（3）下肢开始的近端无力或萎缩而没有远端受累。本组3例患者临床上均为下肢远端开始的无力和肌肉萎缩，伴随下肢的腱反射减弱或消失，病程12个月内均没有出现上肢、球肌和呼吸肌的受累症状，电生理和肌肉病理改变均符合典型的神经源性损害，因而诊断考虑连枷腿综合征。连枷腿综合征男女发病比例大致相当，不同于连枷臂综合征男性高发的特点（4：1），然而我们的3例患者均为男性患者。文献报道连枷腿综合征平均发病年龄59岁，患者1和患者2与此类似，但是患者3发病年龄为35岁，远低于文献报道，提示连枷腿综合征患者的发病年龄有较大的差异性。连枷腿综合征的临床异质性不显著，本研究3例患者均表现为下肢的下运动神经元受累，没有出现下肢的上运动神经元性损害以及球麻痹。双下肢无力和肌肉萎缩的不对称性是连枷腿综合征的一个临床特点之一，我们的两例患者在起病和病程中均表现为明显的不对称性。有研究发现在连枷腿患者病程后期有58.9％的病人可以出现上运动神经元受累表现，我们的患者1在病程的第二年也发现存在右下肢的病理反射。患者3家系内存在明确的运动神经元病患者，尽管其遗传模式尚不清楚，提示连枷臂综合征与遗传密切相关。此外，患者1出现了认知功能障碍，患者3出现了震颤，这些症状在ALS中均可出现（Benjamin Rix Brooks2000）。连枷腿综合征患者的平均存活时间为69个月，平均五年存活率为64％，提示其为相对良性的ALS。我们的患者平均病程均已超过24个月，患者3的病程已有48个月，目前尚没有出现呼吸肌受累等预后不良的临床征象。本研究中3例患者的电生理改变符合神经源性骨骼肌损害之特点，包括宽大运动电位和自发电位。骨骼肌病理改变特点为，出现成组分布累及两型小角状萎缩肌纤维，伴随肌纤维的群组化现象以及肌纤维肥大，符合神经源性损害特点，与大多数ALS的肌肉病理改变相一致。这一结果支持连枷臂综合征是ALS的特殊变异型观点。同时也发现1例萎缩的肌纤维NSE深染，提示疾病在不断发展。总之，连枷腿综合征是一种少见的ALS特殊亚型，其临床早期表现为单纯的下肢下运动神经元病变，后期可以伴随上运动神经元病变。 其病程进展慢，预后相对良性。电生理提示为典型的神经源性损害特点，肌肉病理改变符合神经源性损害，但可以伴随慢性肌病样改变。

在日常的诊疗中，经常遇到一系患者拿着肌酸激酶（CK）升高的化验单来咨询医生，但这些患者通常都是在医院转了好几圈，换了很多医生才找到了神经内科，所以有必要向各位患者朋友介绍一下发下高肌酸激酶该怎么办？1、肌酸激酶通常存在于人体的心脏、肌肉以及脑等组织的细胞浆和线粒体中，是一个与细胞内能量运转直接关系的重要激酶。肌酸激酶正常参考值受性别、年龄、种族、生理状态的影响而有所不同。而且很多的人会出现肌酸激酶偏高的现象。2、高肌酸激酶血症常见于各种神经肌肉疾病，通俗的说：发现血高肌酸激酶血症，特别是持续的升高，往往提示肌肉系统出现了问题。一般伴随肌肉受累的临床表现，但有些高CK血症患者无肌肉受累的临床表现，或者仅表现为肌痛、抽筋、肌僵直等肌肉受累的非典型症状，而无典型的肌肉受累症状，如肌无力、假性肥大、肌萎缩、肌强直等。目前医学界将此类患者的临床表型统称为无症状高CK血症。3、很常见的情景是，孩子入托体检发现血肌酸激酶升高，有时特别高（10000以上），这种情况高度提示肌营养不良症的可能（DMD）。4、当发现高肌酸激酶血症时，应该及时到医院就诊，记住千万不要首先去心脏科（被误诊为心肌炎）、传染科（被误诊为肝炎）、消化科（被误诊为肝病）、风湿科（想当然是肌炎），而是应该到神经内科的神经肌肉病门诊医生那里，先做一个仔细的评估，确定高肌酸激酶血症的原因。5、临床上有很多降低肌酸激酶的药物，不要简单的用药降肌酶，而是应该找到原因，针对性治疗。因为单纯的降低肌酸激酶，并不能改变病情的发展，有时反而掩盖了病情。肌酸激酶升高并不可怕，它仅仅代表着一个结果，可怕的是导致肌酸激酶升高的原因。本文系洪道俊医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。