吴登斌医生的科普号

DG News肿瘤学 2015年11月11日，伦敦英国癌症研究所，研究者们发现，乳腺癌患者内分泌治疗耐药时，有一项高敏感性血液检测试验，可以指导患者的内分泌治疗。研究证实，患乳腺癌妇女在内分泌治疗发生耐药时，血液中ER ESR1基因突变可以被检测到，尤其是应用芳香化酶抑制剂的患者。在血液中检测到DNA基因的突变，可以帮助医生快速确定哪些患者不会在内分泌治疗中获益，同时帮助她们找到合适的替代药物。 这项工作，11月11日在转化医学期刊上发表，研究者们最初的血液样本来源于ER阳性的乳腺癌患者，而且在三组独立的病人中证实了他们的结果。他们发现ESR1的突变是通过超敏感的方法-数字PCR方法，可以检测到血液中释放的微量DNA基因编码。另一种方法，是通过检测穿刺肿瘤样本组织DNA错误编码，作为药物敏感性的确定方法，两种检测方法97%吻合，未来很可能会舍弃后者的侵袭性诊断方法。 Nicholos Turner 博士说，在血液中寻早癌症DNA，在癌症细胞中分析基因变化，而不需要侵袭性穿刺活检的方法，这就是所说的液体活检，可以应用到大多数类型的乳腺癌患者的内分泌治疗的预测疗效。

小细胞肺癌和肺外神经内分泌肿瘤是浸润性神经内分泌肿瘤的主要类型，临床治疗手段仍依赖于常规的化学治疗和放射治疗，而且常常复发。目前的临床前试验证实，PD-1/PD-L1/PD-L2的通道是抗肿瘤免疫治疗主要的靶点，异常表达可能会导致免疫抑制，应用其PD-1的抑制剂可达到免疫治疗效果，在前列腺癌等肿瘤的治疗上获得令人欣喜的结果。德国学者AM Schulthies等人，通过免疫组化、RNA测序的方法研究PD-1和配体的表达，为抗肿瘤免疫治疗寻找靶点和提供依据。方法，94例小细胞神经内分泌肿瘤，小细胞肺癌61例、肺外33例，免疫组化方法选择两种不同的单克隆抗体（5H1、E1L3N），43例RNA表达选用RNA测序法。结果显示，PD-L1蛋白表达存在于小细胞神经内分泌肿瘤的间质组织中，在肿瘤细胞中不表达。应用免疫组化方法观察到，18.5%（17/92)病例PD-L1表达于肿瘤浸润性巨噬细胞（TIM），48%（45/94）病例表达于PD-1阳性的肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL），PD-L1可能与巨噬细胞和T细胞标志物有关。除常规免疫组化方法外，RNA测序方法PD-L1/PD-L2的缺失表达，可以对抗PD-1肿瘤免疫治疗有效，不久的将来小细胞肺癌等神经内分泌肿瘤在免疫治疗上获益。

2014年9月ESMO年会，公布一项来自韩国一组临床试验研究，检测DNA合成酶表达的水平可能会预测肺癌治疗的疗效。这项随机、II期临床试验研究，应用培美曲赛+顺铂联合化疗，发现胸苷酸合成酶（TS）低表达水平其化疗疗效优于高表达水平的肺癌患者。胸苷酸合成酶（TS），是合成蛋白的一种酶，也是化学药物培美曲赛作用的一个靶点，同时其为非鳞性非小细胞肺癌广泛应用的化学治疗方案的常用药物。这项研究，试验组为培美曲赛+顺铂，对照组为吉西他滨+顺铂，TS作为化学疗效的预测因子，终点目标为RR和PFS，结果为培美曲赛联合方案的低表达TS组的临床获益由于对照组（其他方案）。肿瘤细胞TS表达大于10%的患者定义为TS+组，≤10%定义为TS-组，TS-组组患者培美曲赛方案和吉西他滨组的中位PS分别为47.0%与21.5%，统计学处理有差异，临床获益，TS表达水平可以预测培美曲赛的化学治疗疗效。

Lee S.Schwartzberg医学博士对一项关于随机II期试验的点评，拓扑替康周疗法加或不加Ziv-aflibercept治疗铂类失败的小细胞肺癌。最近，在一些癌症的治疗上有了令人振奋的进展如恶性黑色素瘤、慢性髓性白血病等。对于大多数癌症变化不多，如前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌，仍有一小部分的肿瘤在PFS、OS方面有局限性的进步。小细胞肺癌应然是大多数面临挑战的癌症之一，过去的20年内，其在一线治疗或后续治疗方面无变化或无进步。大多数的临床试验结果是令人沮丧的，铂类药物的二药联合方案缓解率高但快速耐药形成难治性小细胞肺癌。 相对于非小细胞肺癌，小细胞肺癌的分子靶向药物寥寥无几。众所周知，这种肿瘤可以产生大量的VEGF，应用抗血管生成的药物可能是合理的。诸如一项研究，基于二线治疗，由SWOG的Allen领导的团队设计。他们随机选择难治性、铂类敏感或不敏感的小细胞肺癌，接受周疗法的拓扑替康，证实方案具有最强抗肿瘤活性，加或不加Ziv-aflibercept，一种抗血管生成的药物应用于结肠癌的治疗。 这项研究的终点结果：3个月PFS从10%提高到27%，尽管统计学是阳性结果，PFS的临床获益没有转化为OS获益，联合疗法药物毒性大。作者认为，加入Ziv-aflibercept药物临床获益，但是这项研究没有对人们关心的这种新药的经济负担进一步阐述。 试验设计源于几年前，今天很多试验建立在靶向药物提高成功的基础上，我们似乎还不能从抗血管生成药物方面获益。希望转化医学的研究将从分子机理方面改变这种状况。

Kamran博士（MINNEAPOLIS）：474例小肺癌采用楔形切除术，手术切缘达到或超过15mm，明显降低了局部复发率。Kamran Mohiuddin博士说：没有观察到其他的获益，手术切缘超过15mm，资料来源于波士顿妇产医院的手术研究小组。 同手术切缘长度5mm组相比，局部复发的危险较切缘长度10mm组低45%（HR，0.55），较切缘长度15mm组低59%（HR，0.41），较切缘长度20mm组低54%（HR，0.46）。 在美国胸科手术年会上Kamran博士说：增加手术切缘的长度显示降低局部复发的趋势。通常，对于小非小细胞肺癌（NSCLC）楔形切除术的切缘长度小于2cm，资料并没有明确说明目标的切缘长度。一项多中心回顾性研究，建议目标切缘长度应该大于肿瘤的最大径（Ann Thorac Surg 2004；77:415-20）。 Scott博士和ACS的同事们说，讨论袖状切除术或缩小切除术的切缘，一般都是在手术室根据实际情况来决定的。他们根据结果来指导实践，但是不十分清楚选择切缘为15mm还是多少数字为目标长度。 “15mm是准确的切缘长度吗？我不能确定，我们不知道在所有的病例中准确的答案，但是当手术医生切除肿瘤时，切缘长度小于等于2cm，这组有用的数据将保持着手术医生的头脑”，他在被采访时说的。其他被调查者说，似乎15mm切缘长度目标要好于大于肿瘤的最大径。 目前资料分析包括来自于所有的病人，年龄21-85岁，实施楔形切除对于非小细胞肺癌、切缘≤2cm，来源于研究所2001年1月至2011年8月。切缘长度，确定的长度来自于肿瘤到临近组织的切缘，0.1-0.5cm占36%，0.6-1.0cm占25.5%，1.1-2.0cm占28.5%，超过2cm占10%。 肿瘤中位直径是1.33厘米，肿瘤位于右肺上叶占36%，VATS引导下的手术占57.5%。病人的一秒FEV1占79.8%，平均年龄为68.5岁。 Mohiuddin博士说：手术一例病人发生死亡，在41例病人中至少一例发生主要的并发症。一年局部复发率为5.8%，2年复发率为11.3%，3年复发率为16.8%，中位随访时间是3.9年。在多中心资料分析中，增加切缘长度显著降低局部复发的危险，另外获益的长度为15mm（P=0.031）。 资料来源于IMMG Medical Media，2013 Jun 19，P Wendling

AM Algra等人做了一项观察性研究和随机性试验对证据进行全面的评估，来自于《Lancet Oncol》2012年5月。 背景：一项长期随访服用阿司匹林预防心血管事件的随机性试验，已经证实每日服用阿司匹林能够降低结直肠癌的发生率，以及另外一些癌症的转移率。可是，统计学的证据是建立在不常见的几种癌症和女性癌症上，证据不充分。观察性研究提供的信息结果，可能表现出是合理的。因此我们设计了观察性的研究和随机性试验，来比较阿司匹林对未来癌症发生危险是否有作用。 方法：由于做全面回顾性的调查，我们搜集了1950-2011年病例，做对照和队列研究，报告了应用阿司匹林与癌症发生危险的相关性。通过Meta分析和分层设计，合并研究阿司匹林的剂量、频度和癌症的分期等因素。我们比较了阿司匹林与20年癌症死亡危险相关性的回顾性研究，阿司匹林与癌症发生转移性危险的相关性的随机性试验性的结果。 结果：病例对照研究，有规律的服用阿司匹林可以减少结直肠癌的发生率（OR 0.62 95%CI 0.58-0.67，P<0.0001,17项研究），组间无异质性（P=0.13）研究组之间。随机性的试验获得了满意结果，降低了结直肠癌20年死亡危险度（OR0.58，95%CI 0.44-0.78,P=0.0002）。在食管癌、胃癌、胆管癌和乳腺癌，也获得类似结果，胃癌获益最大。其他几项研究分析，有规律的服用阿司匹林可以减少癌症远处转移率的比例，不能减少局部扩散。推荐的服用阿司匹林的剂量为75-100mg。

PublishedinOncology(journalScan/Research.July27,2024背景：患有胃粘膜相关性淋巴样组织淋巴瘤（MALT）预后好，治疗相关性毒性都较低。我们将尝试去证实适应性反应的应用4Gy放射治疗的疗效。方法：我们在MDAnderson癌症中心（Houston,TX,USA），单中心，单臂，前瞻性临床试验，适应性反应超低剂量放射治疗。选择病人大于等于18岁、新诊断或幽螺旋杆菌阴性胃MALT淋巴瘤，I-IV期疾病。期望得到毒性更低的治疗方案，健康状态不作为排除标准。病人接受体外光子放射治疗，总剂量4Gy分两次实施。病人4Gy达到完全缓解，通过内镜和影像学每3-4个月观察到。达到部分缓解的病人经6-9个月证实。9-13个月残存病灶或稳定或进展，在任何时候都需要额外给与20Gy的治疗。主要终点目标胃部4Gy治疗后1年完全缓解率（第二个证据时间点）。所有的分析都是为了加强治疗。临床试验注册（NCT03680586）

Survival Outcomes With Combination Cediranib and Olaparib vs Olaparib in Relapsed Platinum-Sensitive Ovarian Cancer西地尼布和奥拉帕尼联合应用与奥拉帕尼在治疗难治的铂类敏感卵巢癌的生存结果主要内容 这是一项Ⅱ期随机临床研究，比较了西地尼布联合奥拉帕尼与奥拉帕尼单独治疗难治性铂敏感性卵巢癌的疗效。在90名参与的患者中，使用西地尼布联合奥拉帕尼与奥拉帕尼单独治疗相比，是明显延长患者的中位无进展生存期。两组患者的总生存时间是无差异的。然而，在种系（germline）BRCA野生型/未知的肿瘤患者中，使用西地尼布联合奥拉帕尼与单独使用奥拉帕尼相比，OS更长(37.8 vs 23.0个月)。 在难治性铂类敏感的卵巢癌患者中，与单用奥拉帕尼相比，在奥拉帕尼中添加西地尼布延长了PFS，这可能很大程度上在PFS的延长是由于种系（germline）BRCA野生型/未知肿瘤患者，同时也在OS上有一些获益。摘要研究背景奥拉帕尼是一种多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（RARP）抑制剂，西地尼布是一种口服的抗血管生成药物（泛血管内皮生长因子（pan-VEGF）受体酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR）。在初始的2期临床研究的数据中，难治性的铂类敏感的卵巢癌患者，西地尼布联合奥拉帕尼与奥拉帕尼单药相比延长了PFS。这一数据的更新用于描述总生存(OS)和更新PFS结果。结果在这项更新的分析中，奥拉帕尼+西地尼布与奥拉帕尼单药相比显著延长患者中位PFS(16.5 vs. 8.2 mos, HR 0.50; p=0.007)。风险比（hazard ratio,HR）［HR=暴露组的风险函数h1(t)/非暴露组的风险函数h2(t),t指在相同的时间点上］。亚组分析分层定义BRCA突变状态，gBRCA野生型/未知的病人显著提高PFS (23.7 vs 5.7 mos, p = 0.002)和OS(37.8 vs 23.0 mos, p = 0.047),虽然OS整体研究人群中没有统计学意义(44.2 vs. 33.3 mos, HR 0.64; p=0.11)。在gBRCAm患者，两组间PFS和OS相似。西地尼布和奥拉帕尼联合最常见的3/4级不良事件仍然是疲劳、腹泻和高血压。患者和研究方法在2011年10月至2013年6月期间，90名患者被纳入这项随机、开放式的二期研究，研究对象遍及美国9个学术中心。数据截止日期为2016年12月21日，中位随访时间为46个月。研究对象是高级别的浆液性或上皮来源的难治性铂类敏感的卵巢癌患者，或存在有害种系BRCA1/2突变(gBRCAm)。受试者随机分为奥拉帕尼胶囊400mg 日两次 或西地尼布30mg 日一次、奥拉帕尼胶囊200mg 日两次，直至疾病进展。结论在这项更新的分析中，奥拉帕尼+西地尼布与奥拉帕尼单药相比显著延长患者中位PFS(16.5 vs. 8.2 mos, HR 0.50; p=0.007)。风险比（hazard ratio,HR）［HR=暴露组的风险函数h1(t)/非暴露组的风险函数h2(t),t指在相同的时间点上］。亚组分析分层定义BRCA突变状态，gBRCA野生型/未知的病人显著提高PFS (23.7 vs 5.7 mos, p = 0.002)和OS(37.8 vs 23.0 mos, p = 0.047),虽然OS整体研究人群中没有统计学意义(44.2 vs. 33.3 mos, HR 0.64; p=0.11)。在gBRCAm患者，两组间PFS和OS相似。西地尼布和奥拉帕尼联合最常见的3/4级不良事件仍然是疲劳、腹泻和高血压。

美国NCCN乳腺癌2014年第3版，关于乳腺导管原位癌手术阴性切缘的处理意见：1.乳腺导管原位癌（DCIS）阴性切缘的确定存在着较大的分歧（substantial controversy)。还不够充分的证据表明，其主要的焦点是缘于这种疾病的异质性（heterogeneity），很难区分原位癌和增殖状态、解剖状态切缘的位置及预后因素。2.切缘大于10mm被广泛认为是切缘阴性（可能过多的切除会影响未来美容的效果）。3.切缘小于1mm考虑为切缘不够充分。4.病理切缘介于1-10mm，手术切缘充分与较低的局部复发率相关。近胸壁或皮肤的乳腺腺体的手术切缘（小于1mm），不建议再手术切除，但可能适合于保乳手术的推量照射（2B证据）。

肺癌应采取三级预防。第一级预防又称病因预防，是在疾病未发生时针对病因采取的措施，加强对病因的研究，减少危险因素，是一级预防的根本。第二级预防又称三早预防，包括早期发现、早期诊断、早期治疗。第三级预防是在疾病的临床期为了减少疾病的危害而采取的措施，主要包括对症治疗和康复治疗，目的是为了防止伤残和促进功能恢复，以提高患者的生存质量，延长生命，降低病死率。 关于肺癌的病因和致病因素的研究比较充分，主要包括吸烟、环境污染、职业因素和遗传易感性等。由于肺癌进展迅速且预后不良，缺乏有效的二级预防措施，故对肺癌的预防应把一级预防放在第一位。