郭洪波医生的科普号

经常有患者问，为什么同样是肺结节，最后也经手术病理证实都是肺癌，但有的患者做了楔形切除，有的做了肺段切除，更多的患者则切了肺叶，楔形切除也能像肺叶一样达到根治吗？梳理这些患者问题的关键点，第一，手术方式的选择，做楔形切除是不是合适？第二，做了楔形手术担心会不会更容易复发？虽然都是罹患肺结节，但不同个体的情况肯定不一样，这是外科手术必须面对的个体化，如何选择合适的治疗，需要根据对肺肿瘤生物学行为的辨析，通过个体化诊疗针对患者个体采用量身定制的手术方案，这也是精准治疗的理念和精髓；回顾肿瘤外科发展史，大多数癌种都经历了大范围切除--标准范围术式（不同阶段各异）--保全脏器或保全脏器功能的发展史。那种“无问西东，一刀切之”的时代已经过去了，现在是兼顾根治性与安全性、脏器功能与生活质量的时代，甚至某些部位的手术还要追求美容效果，以及生理和心理的满足，比如能非常自信地参加各种社交活动，外出旅游等。这一点对发病越来越趋于年轻化的患者非常重要。那么哪些肺结节适合做楔形切除呢？上期我们回顾了亚肺叶探索之路，解读了JCOG系列研究，再次强调，虽然网络上有大量国内外针对亚肺叶的研究资料，但从试验设计的严谨性，临床资料的完整性以及严格的术后随访等方面考量，绝大多数研究要么样本量不够，要么局限于单一医疗机构，试验设计也存在选择性偏倚，最重要的是多数研究都缺乏详尽的术后长时间的随访资料，要知道很多年轻的肺早癌患者，生存目标可能是至少10年以上。只有JCOG研究独树一帜，成为亚肺叶探索中的一股清流，这就是本系列要反复学习和回顾的原因。再次回顾，JCOG中根据患者结节的两个测量纬度分为4组人群，在JCOG0201的基础探索性研究中，把直径≤3cm、CTR≤0.5的结节，也就是A/B组列入亚肺叶的重点针对人群。针对这一结果发起的验证性研究有两项——JCOG1211和JCOG0804。复习前面我们的系列科普文章有助于理解以下内容：一、JCOG1211研究：针对2-3cm，CTR值为≤0.5的患者群体（B组），结果仍在随访中，但根据目前的阶段性报告，虽然研究提出针对这组人群的优选术式为肺段切除，但超过2cm直径很难完成肺段，更多外科医生选择了大楔形切除（extensivewedge），但这组人群在JCOG0201的前研究中是适合保留肺叶的。二、JCOG0804研究：针对直径≤2cm、CTR≤0.25的外周型IA期肺磨玻璃癌（A组）。共51个日本的医疗机构，总计333例患者纳入，314例最终资料完整，目前已公布结果，患者肿瘤平均直径1.2cm，大部分患者选择了肺楔形切除，共258例，另外56例选择了肺段切除；术中仍建议淋巴结采样或清扫，该项研究不管生存率还是肺功能保留方面，均获得了令人欣喜的结果，术后5年无复发生存为99.7%，术后1年的肺功能指标：FEV1.0比率变化中位数仅降低0.036，是目前肺切除术式中对肺功能保留最好的术式，患者术后生活质量几乎没有影响。美国国立综合癌症网络（NCCN）也曾推出针对直径≤2cm的外周型非小细胞肺癌的亚肺叶切除指南（如上图），但日本学者的研究给出了更多的确定性信息：1.即使术中冰冻显示为浸润癌，仍然可以选择保留肺叶，这部分患者长时间随诊没有复发；2.NCCN指南限定结节直径小于2cm，JCOG纳入2-3cm，同样IA期的患者，综合JCOG0201和JCOG1211的结果，进一步拓展了符合亚肺叶切除指征的患者子集（如下图）；3. 基于之前的研究结果，磨玻璃结节的影像特点和病理结果高度关联，可以单纯根据术前影像测量，在满足手术切缘的前提下以楔形切除为适宜人群手术，并获得根治疗效，简化了患者的检查，正如前面系列文章中提到的那样，“挂图作战、读片手术”，在临床实践中更容易执行。现在可以回答本文开始患者的问题，如果经准确的术前评估和术中切缘的验证，同时肿瘤符合以下标准，楔形切除是最佳选择（妥协性手术除外），既能达到肿瘤根治的长期生存，又能最大限度保护肺功能，满足“既活得长，又活得好”的两好目标。1. 周围型肺结节，直径＜2cm；2. 以磨玻璃成分为主，也就是磨玻璃成分在CT显示的部分超过一半；3. 满足手术切缘要求（需要术中病理定性、定切缘）。总结：JCOG研究是对NCCN指南高质量的验证和补充，根据CT结节显示的特点个体化选择术式；此外，JCOG1211的研究结果将对NCCN指南中亚肺叶切除的适应证做进一步的拓展和延伸。

上期文章我们回顾了肺癌外科的术式沿革以及胸外科对亚肺叶的持续探索历程。作为一项探索中的术式，首先必须确认它的优势，同时要找到适合的患者人群，通过开展临床试验以获取证据，这是循证医学的要求，是一种治疗方法走入临床实践规范的必由之路。一、亚肺叶切除的优势与挑战胸腔镜和亚肺叶是胸外科发展史上的两大重要里程碑。胸腔镜通过降低开胸的创伤，达到了切口层面的微创，即“切口微创”；而亚肺叶切除属于更深层次的“器官微创”。前者（胸腔镜）在表，后者（亚肺叶）在里。如果胸腔镜下做亚肺叶切除，“内外兼修”，微创优势将更明显。但除了优势，必须看到亚肺叶面临的挑战，这也是在亚肺叶治疗肺癌必须回答的问题——缩小了手术范围，与标准的肺叶切除相比，总生存期会不会下降，术后复发率会不会增高？要回答这个问题，临床上常用而且比较直观的方法是通过生存曲线图和统计学方法，评估不同术式之间哪一种疗效更有优势，涉及到两项重要指标：1.生存期和生存率（overallsurvival，OS）。对早期肿瘤，治愈和生存是第一要务，常用指标是5年生存期和生存率，在当今肿瘤高发且年轻化的趋势下，甚至要评估10年乃至20年生存情况。2.无复发生存(relapse-freesurvival，RFS)，特别是手术区域内的复发受到极大关注。再次复习北美肺癌研究小组(LCSG)开展的临床试验，研究结果中肺叶vs亚肺叶治疗I期肺癌的生存情况如图1所示，最初3年内，两种术式的曲线交织在一起，但第5年，两条曲线拉开，说明肺叶组的生存，也就是OS明显好于亚肺叶组。同时亚肺叶组复发率是肺叶组的3倍，也就是亚肺叶的RFS也明显低于肺叶组。这项研究之后，很多同类研究（图2）也未能打破这一魔咒，亚肺叶在生存和/或复发方面无法与标准的肺叶切除相比拟。二、选择合适的患者人群，在试验证据中深入探索亚肺叶的手术指征。综上所述，选择亚肺叶的底线原则是至少不降低生存，不增加术后复发，要综合OS/RFS指标，才能考虑亚肺叶带来的红利——微创和脏器保护。这样看，亚肺叶切除似乎陷入了“鱼和熊掌不可兼得”的悖论，如何打破这种僵局（图3）？进一步研究必须调整探索方向：第一，必须找到适合做亚肺叶的人群；第二，结合对肿瘤生物学行为和转移模式的研究以区分肺结节的危险度（高危vs低危）；第三，针对特定人群开展临床试验，可以考虑采用非劣效检验，如果亚肺叶术后生存情况不比肺叶差，亚肺叶就可能成为和标准肺叶方案“共存”的另一种合理选择。现实临床实践中，很多新术式、新疗法都有这样“共存”的过程，就像靶向治疗、免疫治疗大行其道之时，化疗仍然是肿瘤科医生无法放弃的基础抗肿瘤手段一样。开展一项临床试验将耗费大量的人力物力，特别是早期癌，需要超长时间的随访，还要考虑试验中患者的依从性，伦理等要素，研究实施起来要求非常严格，毕竟对于早期癌，手术是治愈的唯一手段，选择合适的术式可以理解成“一锤子买卖”，显然从试验设计，患者群体还是随访时间，既往国内外的研究都不足以指导当前日趋精准化、个体化的临床实践。纵览国际上林林总总的众多亚肺叶研究，唯日本的JCOG系列和美国的CALGB140503是符合这些严苛标准的，但考虑到发病人群和治疗理念的不同，JCOG系列更值得国内同道借鉴和参考。该研究系列集日本国内50多家权威医疗中心的通力合作，历经2002年到2021年，20年磨一剑，单是这种匠人精神的执着，足以令人敬佩。三、亚肺叶探索之路——JCOG研究解读JCOG是日本临床肿瘤学会的缩写，研究命名的前两位数字是研究启动的时间，比如JCOG0201是2002年启动，1211是2012年开始，该系列包括4项重要研究，针对的目标人群是近年来发病率逐年增高的外周型肺结节，尤其是磨玻璃肺癌，“磨玻璃”是对结节影像特征的描述，顾名思义，薄层CT显示的云雾状淡薄阴影，其密度不足以掩盖肺的本底结构（肺血管或气道的纹理），称为磨玻璃病灶。根据其密度、大小、实性成份比例和空泡、牵拉征等表现，可判断病理层面的侵袭程度。JCOG0201是其他3项研究的重要基础，该项目根据CT影像特征中的两项参数将肺结节人群分组，并进一步通过其他3项试验的验证或对照研究确定亚肺叶的适合人群和手术指征，可以说是JCOG0201衍生了JCOG0804/1211/0802（图4），因此本文将重点解读JCOG0201研究。JCOG0201招募了来自日本31所权威医疗中心的肺结节患者，最终543例患者进入研究队列，首先通过手术切除探索影像特征与结节病理的关联度，接下来对患者进行长期随访以获得最终的生存数据。JCOG0201很重要的贡献是磨玻璃肺结节危险度分级，采用了两项参数（图5）：薄层CT显示的结节大小（最大径，φ），和实性成份占比（实性部分最大直径/肿瘤最大直径，CTR）。根据这两项参数将患者分为4组（图5）：A组：φ≤2cm，CTR≤0.25；B组：φ≤3cm，CTR≤0.5；C组φ≤2cm，CTR＞0.5；Dφ≤3cmCTR＞0.5。经过肺叶切除术后，研究首先分析哪组患者可能对应病理上的非浸润癌，结果发现，A组患者的CT特征预测病理诊断为非浸润癌的敏感度96.4%，特异度为98.7%，如果按国际标准定义的非浸润癌CT参数（直径小于2cm，CTR小于0.5），也就是当CTR从0.25扩大至0.5，相当于JCOG定义的AB两组综合后的标准，这时预测病理非浸润癌的特异度显著降低至30.4%。当然这只是根据影像-病理对照分析的结果，实际为了检验这一结果的效能，需要继续评估前文提到的OS/RFS生存指标，毕竟，生存数据才是确定肿瘤生物学行为的金标准！当所有入组患者经10年随访后，长期生存数据显示，A/B组的生存均十分优异，OS分别为94%和92.7%，这时研究组进行第二次修订，确定CT直径≤3cm，CTR≤0.5的结节，也就是A+B组，才是关联病理非浸润癌的群体，这部分患者可能是亚肺叶切除的最佳适宜人群。综合影像特征-病理结果-10年生存结果，才能确定进一步的研究策略，即通过对影像特征分组，对应不同患者群体，接受不同的手术方式，如图6所示，A/B两组均可采用亚肺叶切除，采用验证性分析，不设对照组；其中A组可采用简单的楔形切除术式，对应0804研究；B组可能适合楔形或肺段切除，需要根据具体情况分析，对应1211研究；C组对应病理的浸润癌，是否适合做亚肺叶需要做严格的随机对照研究，这也是被重点关注的研究JCOG0802;D组患者10年生存仅68%，在身体耐受的前提下，只能选择肺叶切除，不能缩小手术范围。四、本期小结：1.胸腔镜和亚肺叶是当代肺癌外科发展的里程碑事件，胸腔镜技术已经纳入临床规范，但亚肺叶的指征需要进一步探索，包括对适宜人群的选择，早期肺癌生物学行为的研究和转移模式的分析等。2.磨玻璃肺癌的CT影像特征与病理侵袭度具有良好的关联性。3.JCOG研究是目前唯一适合中国人群亚肺叶临床实践的重要研究，其中JCOG0201是其他研究的重要基础，该研究确认了磨玻璃肺结节灶的CT影像特点与病理侵袭度的高度关联性,将患者分组并选择不同的个体化术式，其研究结果可以指导手术医生“读片手术，挂图作战”！

局限期小细胞肺癌，放化疗结束后，有部分患者会在随访复查过程中出现局部复发，面对这种情况，我们如何制定治疗策略？首先，判定复发部位是不是原来有肿瘤的部位，如果是原来有肿瘤的部位，必须调阅放疗靶区和计划，确认是否放疗野内！如果是原有肿瘤部位复发但非放射野内，病变又比较局限，强烈建议局部补照，根据肿瘤大小，选用SBRT,大分割或者常规分割模式！如果是放疗野内复发，根据上次放疗距本次复发的时间间隔，考量二次放疗的可行性！当然，二次放疗，质子的绝对优势是损伤小！如果因为距离上次放疗时间较短不能做二次放疗，考虑给予全身治疗，必要时再补二次放疗！

1.局限期小细胞肺癌同步放化疗结束后，DLL3抗体TARLAmab免疫巩固，免疫药物免费2.广泛期小细胞肺癌化疗联合免疫进展后，脂质体伊立替康联合双抗卡度尼利二线治疗，药物免费如有需要，请周一上午和周四上午山东省肿瘤医院门诊二层三通道八诊室就诊咨询

CONVERT研究的随访数据，自2017发表后，今年欧洲肺癌年会公布长期随访数据，结果显示，一天两次的放疗，5年生存率达34%，也就是说，三分之一的病人能活五年！怎么才能保证这么好的疗效呢？我觉得以下几点非常重要:第一，放疗的加入:很多局限期小细胞肺癌初诊时遇到的是呼吸内科或者肿瘤内科的专家，两周期化疗效果很好，就忽略了放疗的加入！实际上，百分之八十的患者初始化疗都很有效，但这种疗效是暂时的，如果只化疗，一半的患者都会在半年复发！因此，局部放疗很重要！！！第二，放疗的早期加入:我们为什么强调早期加入？化疗两周期，基本都能达到PR，残留的病灶是相对化疗耐药的，再化疗，也基本不会再缩小，因此，如果病灶比较小，初始就加入放疗；如果病灶比较大，初始放疗比较难，建议两周期化疗后再放疗最佳时机！第三，放疗剂量和模式:小细胞肺癌为什么会有一天两次的放疗是由小细胞肺癌的生物特性决定的，细胞倍增时间短，一天两次，有利于克服这点！因此，如果病灶不太大，我们建议一天两次，3周完成30次放疗！绝大多数患者很接受一天两次，因为在院时间短，其他花费也会节省！对于剂量方面，一天一次的放疗30次60Gy和一天两次30次45Gy的疗效一样！但一天两次模式基础上再加量到54Gy或者60Gy，目前国内外研究已看到疗效提高，我的患者如果完成30次放疗还有残留，我一般会加量！但一天一次模式30次基础上再加量，所有的研究都显示未提高疗效！因此，一天一次，我不再加量！第四，治疗的不良反应:同步放化疗，尤其是一天两次的放疗，白细胞和血小板减少，是大家担心的！化疗后预防使用长效粒细胞集落刺激因子，是我常用的，很少出现因骨髓抑制影响放疗的！目前我和省内几家肿瘤中心，回顾性数据已达二百多例，数据已显示了安全性和可行性，也已经在院内外推广！规范的胸部放疗是提高局限期小肺生存的关键！！！

作为肺外科医生，经常碰到门诊患者表达如下疑惑：1.查体发现了肺结节，门诊医生看了片子告诉可以手术，但住院后却告知不能做了，是什么原因呢？2.之前看网络的视频或文章介绍跟医生取得了联系，也通过网上APP平台把片子发给医生看了，医生却只是给了初步判断，对是否做手术以及具体的治疗方案没有明确答复……两个问题的核心有类似之处，很符合肺结节问诊的特点，都是查体发现了肺结节，通过线上或线下的方式找医生咨询或看了片子，但医生首诊给出的意见与最终执行的诊疗方案可能不同。特别是有些患者或家属按门诊给的建议都跟单位请好了假，并规划好了住院陪护等日程，但最终被告知手术要推迟或不做了，除了可能导致患者的焦虑和紧张以外，更有甚者会引发医患纠纷和矛盾。首先回答，单纯一套CT片子能否定夺手术？少数情况下是可以的，比如一部分磨玻璃结节由于其高度典型的影像表现，从片子和HU（通过CT图像测量的一项指标）可以推测为原位癌、微浸润癌或早期浸润癌，这些类型均不会转移，只要患者身体条件好，完全可以直接预约住院与手术。然而更多情况下，一套CT片子最多只能是初步的诊断意向，而且可能是拟诊，就是在诊断后面还要加个问号，比如：左肺下叶结节，左肺癌？这时首先确诊肺结节的性质就成了第一要务，一般还要经历以下流程：门诊首诊——住院或门诊继续检查——检查完善后评估手术可行性——收入院实施手术或其他治疗。流程中可能还涉及是否做穿刺或气管镜等有创检查，显然这些都不是靠一套片子能事先决定的。那么，流程中继续检查需要完善哪些项目呢？对于高度怀疑为肿瘤的肺结节，或患者合并肺癌发病的高危因素，比如高龄，嗜烟、有慢性肺病，长期工作在空气重度污染的职业环境中，主要包括定性检查，分期检查，身体一般情况评估涉及的检查项目；请注意，上述一系列检查是非常必要的，引用一句古话：“不打无准备之战”，看病也是一样，下面我们从诊疗流程将这些检查项目做分类解析：1.临床诊疗的流程需要我们首先建立一种系统性思维，这是由于任何一种症状或疾病表现都可能涉及到五脏六腑，某个部位的不适很可能是其他某个脏器或全身系统出现了紊乱，并非简单的”头疼医头，脚痛医脚”，打个比方，一个患者主诉是左上腹部绞痛，接诊医生如果只是开个CT，查个B超就“果断”地告诉你吃点胃药就可以了，那这个医生反而是不负责任的。因为深入检查有可能是阑尾炎（先上腹痛，再变化为右下腹痛，称为转移性腹痛）、坏死性胰腺炎（可以出现迟发性休克）、心梗（不典型性心绞痛的疼痛部位可以发生在腹部）等。有些看似很不起眼的小病小灾，不经过系统全面的检查，最终可能延误治疗甚至导致不可挽回的后果。当然不可能每个腹痛的病人都这么“点背”，但针对症状根源的仔细考量和病因排查是临床医生的“必修课”，医学上叫“鉴别诊断”。至于需要做多少项检查，做哪些检查，取决于疾病的性质、严重程度、医患沟通、医生的经验等多种因素。2.对于高度怀疑为肿瘤的肺结节，需要进一步做包含多个脏器的系统的分期检查，部分患者可能还需要做气管镜、穿刺等取得病理学诊断。综合上述结果，才能给出更细致的治疗方案，比如是否手术，做什么样的手术，微创还是开放？具体切多少肺组织才能达到根治肿瘤的目的。3.确定手术的患者还必须评估一般情况，包括心肺功能、心脑血管、肝肾功能等，目的是看患者能否耐受手术，手术后是否可能发生并发症，以及患者出院后生活质量如何。我们今天的医疗模式，必须兼顾活得久（生存时间）和活得好（生存质量）两大目标。为了规范临床医疗行为，国家制订了18项临床诊疗的核心制度和标准化管理细则，针对肿瘤，在本文中提到的定性诊断，明确分期，多学科诊疗都是从制度层面要求每位临床医生必须严格遵守的。回到文章开头的问题，当某位医生通过一套片子判断可手术，最有可能的表达是通过对片子上病灶的解剖关系判断这个病灶能切掉，但最终是否手术，以及手术方案的制定仍然需要走完上文中提到的一步步流程，简要概括如下：1.进一步确诊或明确肿瘤类型；2.评估是否适合手术，手术是放在抗肿瘤治疗之前（新辅助）还是之后（辅助）？3.评估患者对手术的耐受性、手术风险以及对生活质量的影响。最后提醒广大患者朋友，互联网诊疗的确提供了极大便利，但不能代替线下的诊疗方式。任何疾病的治疗，都离不开最初的“望闻问切（中）、望触叩听（西）”，现代医学科技高速发展的今天，也离不开精密仪器设备的深入“探查”。也只有通过线下医患之间一对一的面谈沟通，才能补充之前线上问诊信息的不足；经过细致诊疗的系列流程后，要客观对待必要的修正诊断和治疗方案的变更，这是提高患者医疗安全和质量的重要保障。

类癌，从名称理解，好像有种“另类”的感觉。的确，它属于癌中的“非主流”，就像外语系里的“小语种”，相关的专业知识有些晦涩难懂，加上发病率不高，目前也没有高级别的循证医学证据，不管是同行之间的学术探讨，还是医患双方关于病情的沟通交流都存在不同程度的困扰。首先看一个病例，患者女性，54岁，自2023年初“阳过”后一直感觉乏力，面部和颈部常有皮肤发红、发烫的感觉，稍一活动即感觉喘憋并出汗，曾到多家医院就诊，外院胸部CT报告：“双肺纹理粗乱，左肺下叶见直径约1.3cm的实性结节，边缘光滑，密度不均”，诊断“肺良性肿瘤，更年期，新冠后遗症？”，为进一步诊疗，患者预约了我的门诊。由于病程较长，患者很焦虑，一直不停诉说自己的不适，经查体并未发现异常，进一步确认月经史，确实难以排除“更年期”症状，但查阅外院CT时引起了我的重视：1.只做了胸部平扫CT，实性肺结节如果没有强化和薄层扫描，单纯根据大体形态表现容易误诊；2.结合患者近半年来的症状与CT发现的“肺结节”，是两种病，还是可以用一种病解释？这里要谈到一项临床诊断的基本原则，如果患者的病情、检查综合起来能用一种病解释，就要首先考虑到该病的可能。随后患者从门诊入院，进一步做了强化CT和PET-CT检查，经科室术前讨论，推翻了先前良性肿瘤的诊断，最终经手术治疗，病理证实为“不典型类癌”。非常幸运的是，患者经历了半年之久的病痛折磨，分期仍属于早期，术中清扫的淋巴结病理也未检出转移。虽然这个病案的病理是不典型类癌，但实际上却是典型的“类癌”病例，不是“绕口令”，而是涉及类癌特有的一组临床症候群，称为“类癌综合征”，属于副癌综合征的一种，特点如下：1.类癌综合征对应的全身性症状与肺肿瘤是关联的，本例患者看似不相干的“更年期”症状实际是由肺结节导致的，所以，类癌综合征的存在有助于对肺结节的良恶性鉴别；2.这一系列症状并非因肿瘤扩散或转移引起，而是由于肿瘤分泌了一些物质而引起。所以，副癌综合征还有个更贴切的叫法——伴癌综合征，“伴随”肿瘤而发生。3.既然和扩散转移无关，那么早期肿瘤也可以出现类癌综合征。像本例患者，手术后1个月门诊复查，那些酷似“更年期”的症状都奇迹般地消失了。不过，在临床工作中，更多患者可能不那么典型，甚至可以没有任何症状，仅仅表现为“肺结节”，那么临床上有哪些蛛丝马迹可帮助我们辨别类癌呢？一、类癌的分类——从病理起源理解“类癌综合征”1.类癌是笼统的概括性命名，狭义上的类癌指典型类癌和不典型类癌两种；而广义上分四种类型：类癌、不典型类癌、小细胞癌和大细胞神经内分泌癌，合起来统称为神经内分泌肿瘤（癌）。2.类癌不仅可发生于呼吸系统（肺或呼吸道），全身其他系统或脏器均可发病，癌瘤起源于神经内分泌细胞，在人体呼吸道内，正常的神经内分泌细胞可以调节肺的通气与换气，气道的收缩与舒张，同时可以感知肺泡或血液内的氧、二氧化碳浓度与分压。癌变后会释放大量激素类物质入血，作用于全身各个部位和器官出现明显症状，比如消化系统（腹泻、腹痛等），内分泌系统（血糖升高、皮肤变黑等），心血管系统（心慌、心衰或高血压等）等。3.呼吸道类癌对应的激素类物质，一种是5羟色胺（5-HT，也称血清素），前面例举的患者就属于此类；另一种物质学名叫促肾上腺皮质激素（ACTH），患者会出现典型的库欣氏综合征表现。二、类癌的临床特征与诊断——强调尽早定性＆确切分类！类癌和神经内分泌肿瘤都是笼统的叫法，既包含首诊就可能转移的小细胞，也有长期惰性生长的典型类癌，对应的处理策略肯定是不一样的，不可“张冠李戴”。因此，除了强调尽早定性诊断外，还要确切分类！不管哪种肿瘤，最确切的诊断手段是穿刺或气管镜活检明确病理。四种类型中，小细胞癌预后最差，但临床较常见，往往较早出现转移灶，有特异的肿瘤标志物，影像和病理也非常典型；除了小细胞，其他三类神经内分泌癌的发病率均较低，预后也有很大差别，比如典型类癌预后最好，肿瘤生长缓慢，罕见转移；不典型类癌预后稍差，但一部分也可以通过手术或辅助治疗治愈；大细胞神经内分泌癌对治疗不敏感，预后也是这三类中最差的。需要强调的是，多数类癌的影像并不典型，病理诊断以及分类对病灶的取材以及病理技术水平要求较高，一定程度上容易造成治疗上的延误。复习我们既往手术过的病例，穿刺标本或术中快速，与最终的石蜡病理比较，类癌诊断的符合率约76.3%，而确切分类的一致率仅19.1%。临床上类癌的确切诊断，往往需要石蜡切片，并综合常规HE染色、特殊染色和免疫组化的多项指标才能“拍板”！由此可以解释为什么绝大多数关于类癌的临床资料都是回顾性分析，而且很难开展高质量的前瞻性研究。尽管如此，我们依旧可以通过总结肺类癌的临床特征和发病规律，找到共性特点，帮助我们做出正确决策，列举如下：1.一是必检项目：多数类癌患者首诊时仅表现为查体发现的肺结节，缺乏特异性症状，强调两项必做的检查——强化CT和PET-CT。注意CT必须强化。类癌结节通常缺乏典型的毛刺、分叶、胸膜凹陷等征象，大多数边缘清晰、光滑，类圆形或圆形（大细胞神经内分泌癌可以显示为不规则形态），甚至可以有钙化，平扫CT容易误诊为良性结节，但这些良性特征的“伪装”在联合强化CT和PET-CT检查后会露出马脚，比如典型类癌和一部分不典型类癌CT强化后提示富血供肿瘤，而PET-CT往往显示示踪剂FDG低代谢或无代谢。对比之下，绝大多数肺鳞癌和腺癌，CT表现为不均匀的中等程度强化（20-60HU）,PET往往提示示踪剂高代谢。2.二看人群特征：女性、年轻、不吸烟的患者，典型类癌多见；大细胞癌多半会“瞄上”中老年男性、特别是重度吸烟患者；不典型类癌的发病人群规律尚不明确。3.三看位置大小：若肿瘤位于呼吸道或肺的中央区（中央型肿瘤），多半属于典型类癌；外周型的类癌缺乏规律性。直径＜2cm的绝大多数属于典型类癌，＞2cm的多数为不典型类癌。三、类癌的治疗——分类施治，因“型”定策；除小细胞癌以外，绝大多数神经内分泌肿瘤对放化疗均不敏感；即使现在如火如荼的免疫治疗（PD-1、PD-L1单抗），也未能发现可靠的疗效。在为数不多的针对类癌的基因研究中，发现RET突变可能为甲状腺髓样癌（也是一种神经内分泌癌）的致病基因，现有的研究结果还提示RET可能与家族发病的遗传倾向有关，但针对肺类癌的治疗靶点迄今尚无突破性进展。综上，针对除了小细胞癌以外的类型，治疗原则如下：1.由于对放化疗不敏感，缺乏有效的靶向药物和可靠的免疫疗效，早期或部分进展期（III期）肺类癌，手术是唯一有效的治疗方法，手术适应症可适当放宽，特别是对合并类癌综合征的患者，能缓解相关症状，并改善患者的生活质量。2.不建议对可手术切除的类癌进行手术前的新辅助治疗，否则，新辅助治疗过程中可能会出现肿瘤进展而变成无法切除的肿瘤，最终延误治疗时机。3.类癌的术式选择与原则：典型类癌具有惰性生长的特点，预后非常好，手术应尽量多保留肺组织，比如对于中心型的病灶，尽量保留肺叶，采用支气管袖状切除重建代替全肺切除或联合肺叶切除；周围型的病灶，可以考虑肺段切除替代肺叶切除。而对于不典型类癌和大细胞癌，要坚持“一次到位、决不姑息”的手术原则，以肺叶为标准切除单元，必要时适当扩大切除范围，同时，辅以系统清扫淋巴结以提高疗效。四、简要总结：1.类癌是一类癌的统称，广义上指神经内分泌肿瘤（癌）。2.类癌综合征特指因肿瘤分泌的物质导致一系列全身症状，并非肿瘤已扩散或转移，早期肿瘤也可以伴发。3.除了小细胞癌，绝大多数类癌的临床表现和影像不典型，疾病初期可以表现为单发肺结节，容易漏诊、误诊或治疗延误。4.借助临床特征有助于识别类癌和细分类型：一是必检项目；二看人群特征，三看位置大小。5.分类施治，因“型”定策；对可手术病例，要合理选择术式与手术方案！

很多肺结节患者就诊时经常会问一个问题：事先了解到PET-CT是一项针对肿瘤较全面的检查手段，患有肺的磨玻璃结节，是否需要做PET-CT呢？本文将回答这个问题。首先我们需要了解PET或PET-CT的工作原理，细心的朋友会发现PET检查的全称一般写作“18F-FDGPET”，先看名称的前半部分，其中18F（氟18）是一种放射性同位素，被病灶摄取后会发出γ射线，射线经PET设备采集，生成可供分析与测量的图像；由于肿瘤与氟的亲和力与正常组织不易区分，需要在PET检查时加入肿瘤更容易亲合，或高选择性摄取的另一种物质才能显像，这种物质就是FDG，它是一种葡萄糖类似物，叫脱氧葡萄糖。氟18和脱氧葡萄糖结合的产物，称为氟18脱氧葡萄糖，缩写为18F-FDG。这就是在PET检查前需要经静脉注射的显像剂，就像增强CT扫描的强化针，医学术语叫同位素示踪剂，那为什么PET的示踪剂中要加入葡萄糖类似物呢？我们可以这样理解，绝大多数恶性肿瘤也像一个有机体，在生长过程中需要能量物质的滋养。最主要的也是糖类，但肿瘤和正常人体细胞的糖代谢有很大区别，人类等高等生物以有氧代谢为主，而肿瘤更多情况下依赖无氧糖酵解，也就是不管环境中有氧无氧均可生长，这点很像低等生物体。值得注意的，有氧代谢的高等生物看似高级，实际脆弱，比如正常人缺氧超过4分钟就可能出现不可逆的器官损伤；同时，也不要小瞧那些低级物种，比如宇宙生命诞生之初空气中是没有氧气的，那些广泛存在的细菌、藻类等微生物，即使无氧，都会顽强地快速生长，具体可以百度“荷塘效应”。利用肿瘤“无氧”“嗜糖”的特点，科学家制造出氟同位素和糖类似物的复合分子作为示踪剂，就可以更精准地探测出肿瘤病灶，这就是PET的基本显像原理。那为什么现在的PET检查都叫PET-CT？这是由于PET是同位素检查，图像分辨率低，需要借助高分辨率的CT图像补充其空间与解剖信息，我们可以把PET-CT看成加强版PET，一份是根据病灶功能代谢的高低程度生成的PET图，另一份是能清晰显示病灶形态结构的CT图，两者对位叠加，生成了最终的融合图像，可以得出病灶更全面和客观的影像信息，融合后的图像在PET-CT报告中一般是彩色的，病灶（或肿瘤）摄取的示踪剂越多，相应部位的色彩就越浓，对应PET报告中经常用到的一个指标——SUV，也称作标准摄取值，超过2.5往往提示为恶性肿瘤，数值越大，往往恶性程度也越高。接下来回答：磨玻璃病灶是否建议做PET？答案是不常规推荐。刚才提到，肿瘤PET显像依赖于糖代谢的活跃程度。与其他绝大多数快速生长的恶性肿瘤不同的是，磨玻璃肺癌属于肺肿瘤中的“另类”，很重要的特点是惰性生长，代谢增殖均不活跃，对糖类能量物质的需求很低，很大一部分病灶在PET图像上并不显示活性，包括一部分浸润癌（图1）。这种“超长待机”的特点也决定了其对应的临床处理策略，比如可以复查随诊，大多数情况下需要判断合适的时机，决定是否临床干预。除了磨玻璃结节的PET-CT检查不容易显像外，由于磨玻璃肺癌很少发生转移，PET在分期方面的优势也十分有限。既然不常规推荐，那什么情况下或哪些磨玻璃结节可以考虑做PET呢？四项标准可以协助我们决策：一看大小，参考国际规范和指南中有关对磨玻璃结节干预时机的界定，一般推荐对直径＞8mm的磨玻璃结节，经随诊排除炎症，或结节有动态变化时进行干预，这是由于直径＞8mm的磨玻璃结节，恶性概率增高，并且代谢活性也有所增强。尽管如此，复习我们做过手术的病例发现，直径0.8-1.0cm的磨玻璃结节，仅15.3%的病灶PET显示为高代谢。而直径＞1cm的磨玻璃结节，PET显像的比例升高到87.6%，当然病灶的活性也仅仅是轻度增高。再次强调，准备做PET的肺结节必须是事先随诊并排除了炎症可能，否则将出现PET的假阳性诊断，这对于疾病诊断显然是没有意义的。二看密度，密度指标主要关联磨玻璃结节中较密实的部分，分两种情况：1.结节整体密度高，但CT扫描的纵隔窗不显影，说明病灶依然是透光的，这样的磨玻璃结节称异质性磨玻璃灶。异质性磨玻璃结节参考第一项——大小指标，仅对直径＞1cm的考虑做PET。2.部分区域密度增高，这种情况更常见，临床上称为混合磨玻璃灶，实性区域和磨玻璃区域各占一定比例，通常实性区域直径超过5mm，病灶总直径大于1cm，可以考虑做PET。三看特征，指结节在CT上的形态结构特征，比如是否含有空泡、毛刺、胸膜牵拉等高度可疑的肺癌征象；这些征象往往提示肿瘤不再是“待机”的状态，开始蠢蠢欲动了，对应肿瘤代谢也有所增高。四看动态，指病灶随诊过程中出现明显增大、变得密实，或出现明显的肺癌形态特征。动态变化往往是考虑外科手术干预的重要指标。作为手术前的检查组套，可以考虑增加PET-CT检查。需要注意的是，四项标准并非孤立存在，必须综合起来做客观评估。其中大小和密度两项最直观，可以从CT图像上准确测量；动态随诊对绝大多数磨玻璃结节，特别是纯磨玻璃结节是非常必要的；病灶特征一项，基于解剖成像的高分辨率薄层CT仍然具有PET-CT无法比拟的优势。综上所述，对文章开头的提问回答如下：1.CT显示的纯磨玻璃结节直径不足8mm，混合磨玻璃病灶中的实性成份不足50%，不推荐PET-CT检查；2.如果病灶直径、密度或实性占比满足标准1，特别是动态随诊中结节有增大、变密实的趋势，或结节本身显示出可疑的肺癌征象，可以增加PET-CT检查。若PET显示代谢活性增高，要积极手术干预。虽然部分浸润癌在PET检查时也可以不显像（如图1），但如果PET提示病灶高代谢，往往意味着对应的标本病理可能是微浸润癌或以上级别，这时外科手术更推荐肺叶切除（仍需要结合术中冰冻病理结果综合决策）。3.多原发肿瘤，如果除了肺磨玻璃结节，患者还合并其他部位肿瘤（乳腺癌、结直肠癌、食管癌等），PET-CT可以提供更全面的诊疗信息，加上PET在肿瘤分期方面的独特优势，有助于协助临床医生判断哪个部位的肿瘤需要优先处理，选择更合理的治疗决策，以提高多原发肿瘤的综合疗效。文章最后，再给大家画个重点供参考：1.高分辨率薄层CT完全可以满足磨玻璃肺结节的诊疗需求，而且对磨玻璃结节的诊疗也是不可缺少的；2.对于磨玻璃结节，PET-CT虽然对鉴别良恶性，判断干预时机和手术切除范围有参考价值，但不常规推荐。3.对于多原发肿瘤，PET-CT仍具有不可替代的优势。

化疗联合PDL1抑制剂，做为一线治疗方案已经在临床应用2年多了，绝大多数患者会出现耐药后进展，一旦治疗失败，后续怎么办？要根据进展的方式不同分别对待？1、局部某一个部位出现进展，在这样情况下，我们不停免疫维持，局部可以加上放疗或者射频消融等局部治疗！2、如果广泛进展，只能停掉原来的治疗，换用二线方案，目前二线方案是单药化疗，包括伊立替康，紫杉醇类药物等，三线可以考虑安罗替尼3、期待新机制药物在二线治疗中获批：DLL3的双特异性抗体TARLATA，一期临床试验显示客观缓解率百分之二十以上，而且有效或者中位缓解时间可以达到13个月，但临床拿不到这个药物，我们非常荣幸做为全球临床试验费入组单位，即将开展二期临床试验！！替莫唑胺联合PARP抑制剂，也显示出了不错的疗效，目前这两个药物临床可及！还有一个药物，RNA聚合酶抑制剂卢比替定，目前可以在海南特区用到这个药！3、我们目前可以入组的临床试验：针对一线化疗联合PDL1抑制剂进展的患者，我们开展了白蛋白紫杉醇联合安罗替尼和PD1抑制剂斯鲁利单抗的临床研究，目前可以入组！4、一线治疗失败的患者，也可以入组我们的全国注册类临床研究，CD47抑制剂联合替雷利单抗

CT影像表现为周围型实性肺结节的肺癌，若最大径≤2cm，各项检查排除了转移，临床分期属于T1N0M0，IA期，可以看作实性肺结节分期最早的一组人群，病理往往是浸润癌，手术方式选择标准的肺叶切除还是缩小范围的亚肺叶（肺段或楔形）一直存在争议，目前两项重磅研究结果出炉，试验得出的新证据均支持对这类肺结节采用亚肺叶切除。本期内容将试图回答：在两项国际试验证据的支持下，对于实性肺结节的早癌人群，能否改变肺叶切除为标准的外科实践？能否以亚肺叶替代标准的肺叶切除？一、两项研究纵览：两项研究的目的相同，都是比较肺叶和亚肺叶切除治疗早期外周型实性肺癌的手术疗效，上期科普中我们简要复习了JCOG0802研究（以下简称日本研究），研究公布后，学术界对其颠覆性的结论更多保持了理性思考；无独有偶，2022年另一项国际研究落地，研究结果发表在国际一流期刊《新英格兰医学杂志》上，这就是欧美共83个医疗机构参与的多中心随机对照试验——CALGB140503（简称美国研究）。两项研究均采用了严谨的试验设计，术后有足够长的随访期，80%以上的患者采用微创胸腔镜技术，符合目前的主流外科实践规范；试验数据均显示对周围型小肺癌（≤2cm），亚肺叶的手术相关不良事件可控，生存率方面，亚肺叶切除并不劣于肺叶切除。二、两项试验的不同之处：1：入组人群和病灶特征不同：日本研究入组患者绝大部分为腺癌，45%的磨玻璃癌（含磨玻璃成份比例＜50%）。美国研究中腺癌以外的病理达40%，包括鳞癌（14.1%）和其他非小细胞癌（大细胞、神经内分泌等，一般预后很差），同时患者绝大多数为实性癌。因此，两项研究也反应了东西方人群特征和肺癌疾病谱的差异。2：入排程序和淋巴结处理方式不同：美国研究规定必须通过术前微创技术的纵隔分期或术中冰冻病理证实纵隔、肺门淋巴结阴性（可采样），方可随机化入组，这也是美国研究的亮点所在，通过强化淋巴结分期质控，尽可能保证入组的患者属于真正的病理IA期；日本研究更强调术式为解剖性肺段切除，但淋巴结清扫在方案执行中，各中心所持标准不同，超过一半的患者采用了选择性淋巴结清扫，可能与入组了较多磨玻璃肺癌有关。同时，日本研究中术后病理出现了较高比例的分期上移（upstage），比如从IA期跃迁为II期甚至III期（见图1），术后约10%的患者需要接受辅助治疗（化疗）。3：针对原发灶的手术方式：美国研究并不强调肺段技术，实际执行中楔形切除占比甚至高达60%左右，不过美国研究对应的生存结果出乎意料，即便是病理高侵袭性的腺癌，鳞癌和较少比例的其他病理型，亚肺叶切除术后患者局部复发率与对照组肺叶相比，并没有增高！反而是强调解剖性肺段技术的日本研究，肺段组的局部复发率几乎是肺叶组的一倍（10.5%vs5.4%）！两项研究复发率差异的原因可能来自术前对切缘的规划，以及术中对切缘的控制。美国研究告诉我们，如果控制好切缘和淋巴结，楔形也能打！4：患者的生存与转归不同：除了复发率，两项研究中各自对应的患者总体生存率也不同，其中日本研究总体患者的5年生存率超过90%，远处转移的发生率仅约5%。而美国研究中5年生存率徘徊在80%左右，局部区域复发和远处脏器转移分别是13.8%和16.0%，明显差于日本研究！但实质上，美国研究的生存和复发结果却与当前国内外早期肺癌的外科治疗大数据相吻合!必须强调，两项研究术后疗效的差异并不是源于技术水平的高低，而是前文提到的东西方入组人群的差异和肿瘤恶性程度的不同。美国研究纳入的纯实性癌其恶性程度高于磨玻璃肺癌。那么，日本研究肺段组高复发的劣势为什么没有影响最后的生存结果？舍弃前几期科普采用的RFS和OS等晦涩的术语，我们用常见的竞技比赛规则去理解，日本的“肺段队”经历了一负（复发率败给“肺叶队”）、一胜（“肺叶队”出现了高比例的非肿瘤原因的死亡，比如死于心脑血管病和其他的原发癌），两轮角逐之后，最终比赛结果：肺段：肺叶，1：1踢平，甚至“肺段队”还有轻微的优势，因为局部复发可以通过二次手术等方式补救，使患者再次获得根治机会。美国研究则不同，亚肺叶和肺叶两队均发挥稳定，复发率和术后转归均以平局收场，最终双方0：0握手言和，肺叶和亚肺叶任何一方都没有优势可言。尽管两项试验设计存在上述诸多不同，但并没有出现“针尖对麦芒”的对立，反而是相互补充，进一步印证和支持以下结论：对于早期实性肺癌（IA期，≤2cm）患者，解剖性肺段或楔形切除是值得推荐的。三、研究细节探索：临床实践中，两项研究结果和试验中的诸多细节仍值得进一步探索：1.早期实性肺癌不能放松淋巴结清扫，美国研究通过术中淋巴结冰冻质控是值得学习的，结合相关文献，至少淋巴结术中冰冻应包含多站点，在实际临床价值上，增加淋巴结采样或切除的站数可能大于个数。2.高危病理亚型，或腺癌以外的类型，比如鳞癌和其他类型癌，亚肺叶是否可行？虽然美国研究中腺癌以外亚型的亚组分析结果并没有发现亚肺叶的劣势，但在日本研究中我们看到，NoguchiF型一旦经术中快速病理报告证实，需要升级肺叶切除。两项研究启动时间均在10年以前，当时WHO国际肺腺癌新分类标准没有出炉，并未涉及高危病理亚型的概念。当然，如果能根据新病理分型标准对两项研究的数据重新提取分析，也许能够回答这个问题。3.对于直径1.0~2.0cm的亚组，亚肺叶疗效如何也无法通过两项试验回答，至少在美国研究中，随着直径增大，1.5cm-2.0cm亚组选择亚肺叶切除的复发和死亡风险有所增加（HR=1.24，90%CI0.92-1.67）。这也可以解释为什么第八版TNM分期（国际肺癌研究学会）会区分出T1a（＜1cm）和T1b（1-2cm），两者对应的IA1和IA2期生存率是不同的，由此推测，直径1cm以下的实性癌选择亚肺叶更安全，直径1.5cm以上的实性癌还是应该推荐肺叶切除。4.亚肺叶的切缘问题不容忽视，两项研究均强调病理验证的切缘阴性，对切缘最基本的评估流程，术中肉眼-术中冰冻-术后病理，依次递进和验证，不能以手术肉眼或触摸的判断代替病理验证，我们强调在术前做好规划，就像盖房子之前选块好地，画好图纸才能动工，术前CT三维重建有助于病灶切除范围的规划与结节定位（强调充足切缘），术中切缘的精确切割，加上术中淋巴结清扫的质控，有助于亚肺叶术后局部复发的控制。基于上述四点分析，同时结合个人体会，外周型小肺癌的手术方式，选择亚肺叶切除还需要避开以下情形：高危病理分型、位置靠近肺门，直径大于1.5cm，切缘不能保证，还有一些其他试验未涉及或未能回答的细节比如合并基因突变或高表达的PD-L1（属于肿瘤发病的分子特征，多数是通过手术标本检测判断，也就是在手术后才能得到的信息），具备这些特征的患者肺叶切除是更合理的选择。文章最后，我们回答本系列之初的问题，“亚肺叶是新瓶装旧酒，还是时代新潮流？”，对于经过筛选的早期实性肺癌，通过术前规划、术中冰冻病理以及淋巴结清扫的质控，亚肺叶切除是安全可行的新术式标准，将可能成为未来周围型小肺癌的主流术式。亚肺叶切除不仅为发病率越来越高的多原发肺结节的外科治疗提供余地，同时也为高龄、合并基础病等特殊群体提供更广泛的治疗空间，这在当下疫情常态化的背景下更值得推荐。