张栩医生的科普号

宁夏医科大学总医院 张栩 我国是乙型肝炎病毒（HBV）高流行国家，据估计，目前我国有慢性乙型肝炎（CHB）患者约2000万~3000万例。在肝硬化患者中，由HBV所致者约占77%。一旦被确诊为肝硬化，诸多患者可能陷入恐慌，并迫切希望得到有效的治疗。当然，也有一些患者可能因对病情了解不足、经济压力等，逐渐丧失治疗信心，甚至产生“自暴自弃”的想法。其实，从肝硬化发生、发展的过程来看——由肝脏炎症、肝纤维化、肝硬化代偿期到肝硬化失代偿期，它是经历了一个缓慢的转化过程的。无论病程发展到那个阶段，只要我们能遏制肝纤维化进程，即抗肝纤维化治疗，患者都会受益的。因此，即便肝脏已经发生硬化了，不是自暴自弃的理由，抗肝纤维化治疗永远不会太迟。一、知己知彼，再战不迟肝脏作为人体最大的消化器官，主要参与糖、脂肪、蛋白质代谢，合成凝血因子、储存脂溶性维生素、合成人血白蛋白、分泌胆汁，还发挥解毒、免疫等功能。当肝脏受到病毒、药物、酒精等损伤后，可引起肝细胞水肿、炎症坏死，肝损伤进一步进展，患者出现肝功能异常，可表现为乏力、恶心呕吐等消化道症状，可伴有胆红素及脂肪等代谢障碍、血清转氨酶等酶类增高等。炎症坏死持续存在或反复出现是慢性HBV感染者进展为肝硬化的重要因素。当肝损患者经有效治疗后，临床症状可基本缓解，肝功能亦恢复正常，但是受损伤的肝细胞恢复较慢，有些坏死的肝细胞还没有来得及修复，其空间就被增生的纤维组织所填充形成纤维瘢痕。如果肝脏炎症反复发生，这一损伤修复过程就会持续存在，则纤维瘢痕组织愈来愈多，逐渐形成肝纤维化和肝硬化。肝纤维化就如我们皮肤上长了疤痕，只是“疤痕”或硬节长在了肝脏上。皮肤上的疤痕，通过软化等治疗，可阻止皮肤疤痕扩长，甚至消除疤痕。同样，通过有效合理的抗纤维化治疗，肝硬化进程也可被减缓或阻止，甚至肝纤维化组织还能逆转。因此，我们一定要有信心，无论乙肝肝硬化进展到早期、中期、甚至晚期，抗纤维化治疗都来得及，即进行有效的抗病毒和抗肝纤维化的治疗，均可干预肝纤维化进程，治疗效果以肝硬化代偿期为佳，当然如果在早期肝纤维化阶段就进行抗纤治疗效果就更好了。二、单纯的抗病毒治疗不能完全逆转乙肝肝硬化，抗纤治疗同样很重要治疗乙肝肝硬化，西医主要采取抗病毒治疗（病因治疗），而中医则强调“急则治标，缓则治本，标本兼治”。中医认为肝纤维化的基本证候病机为“正虚血瘀”，在抗病毒治疗地位不可动摇的基础上，中医重视抗肝纤维化治疗，以纠正“正虚血瘀”，且抗肝纤维化，中成药具有明确的优势。常用抗纤维化中成药有扶正化瘀胶囊（片）、安络化纤丸、复方鳖甲软肝片等。肝硬化的形成是一种损伤后的修复反应，其中心环节为肝脏星状细胞活化，还包括正常肝细胞外基质降解，纤维瘢痕组织聚集、血管扭曲变形等。肝脏受损时，星状细胞被激活，星状细胞转化为增殖型肌成纤维细胞，遂形成肝硬化。肝星状细胞激活途径有旁分泌途径和自分泌途径，旁分泌途径为炎症刺激肝脏细胞，而自分泌途径则是由肝细胞自身产生的循环，这如同多米诺骨牌，当第1个骨牌被推倒了，第2个、第3个骨牌自然也就哗哗向前推进，即使把前面推倒的骨牌扶起来，仍然无法阻止其他骨牌前行。何况慢性乙肝抗病毒治疗所使用的是抑制乙肝病毒的药物，而不是直接清除乙肝病毒的药物，相当多的慢性乙肝患者即使抗病毒治疗成果卓著，仍是留了HBV的“火种”，星星之火燎原的危险始终存在。临床上还有少数患者抗病毒治疗中发生耐药的，他们虽在抗病毒，但是效果不佳。以上类比和事实均说明，单纯抗病毒治疗并不能完全阻断肝硬化。近年来，临床尝试使用（抗病毒治疗+抗纤维化治疗）“双抗”联合用药治疗慢性乙型肝炎之肝纤维化，表明“双抗”疗效优于单用抗病毒药物。上海中医药大学附属曙光医院2015年联合20余家医院完成了一项关于中西医结合逆转乙肝肝硬化的大型随机对照研究，共纳入908例患者，其中685例完成治疗前后二次肝穿刺，研究组联合服用恩替卡韦及扶正化瘀胶囊，对照组则服用恩替卡韦及安慰剂，结果表明，48周后，联合服用扶正化瘀胶囊组比对照组的肝硬化逆转率高14.6%，具有显著统计学差异。三、遵医嘱，坚持长期抗纤治疗，远期治疗获益值得期待对于肝硬化患者，抗纤维化的疗程值得我们关注。2019年版《肝纤维化诊断及治疗共识》指出，肝纤维化发展过程缓慢，其逆转也需要较长时间，因此，抗肝纤维化药物治疗的周期及观察疗程应不少于12个月，或更长时间。众所周知，中药温和、疗效较为持久，但起效缓慢，中医认为，肝纤维化的基本证候病机为“正虚血瘀”，为慢性疾病进展，需长期治疗以达到固本培元、扶正祛邪的目的。且肝纤维化逆转缓慢，临床上我们给抗肝纤维化治疗的患者1年行2次肝穿刺检查，常发现其纤维化组织变化非常缓慢。因此，从临床实践来说，12个月的抗纤维化疗程往往是不够的。那么，抗纤维化治疗何时停药呢？2019年版的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》明确了停药指标，即肝硬度值（LSM）降至正常范围后，随访1年，1年期间至少2次以上LSM均正常，并且血清转氨酶和影像学指标稳定，肝纤维化证候消失，可考虑停抗纤维化治疗，并长期随访。这样，大家可能会发现，参照有关共识和指南，患者抗纤维化治疗疗程都不能过短。比如部分患者服用扶正化瘀胶囊（片）后，自觉身体机能各方面恢复较好，他看到了效果了，就愿意遵医嘱继续服用，我们也赞成。一些患者服用12个月后，因各种原因不愿继续服用，我们就告知他可以停一段时间，而1年2次的肝硬度检测仍有必要，未达逆转标准，我们仍建议患者恢复抗肝纤维化治疗。近期北京地坛医院发布的研究结果，再次验证了“双抗”治疗的远期效益。该研究纳入842例5年规律抗病毒治疗的乙肝肝硬化患者，其中累计服用扶正化瘀胶囊超过6个月的患者共270人。对比研究发现，扶正化瘀组肝癌发生风险显著降低，随着扶正化瘀胶囊使用时间的延长，这些患者肝癌发生风险降低更明显。肝硬化患者普遍担心寿命和肝癌发生风险，综上，临床研究发现，如果及早阻断肝纤维化的进展，“乙肝—肝硬化—肝癌”的并非必由之路。经过综合治疗的乙肝肝硬化患者也能收获延年益寿的良好结果。

病毒性肝炎是由多种肝炎病毒（甲、乙、丙、丁、戊、庚等）引起的以肝损害为主的国家法定乙类传染病。临床表现：乏力、食欲减退、厌油食、恶心、腹胀、肝脾肿大及肝功能异常，部分病人可出现黄疸。甲型、戊型通过粪-口途径传播，有季节性，可引起暴发流行，主要表现为急性，2~4月恢复。乙型、丙型、丁型和庚型主要通过血液或体液途径传播，无季节性，多为散发，能转为慢性肝炎，或发展为肝硬化或肝细胞癌。人类对病毒性肝炎的认识过程：肝炎历史久远。中国古代人们就将肝炎称为“肝胆湿热”“急黄”。20世纪30年代，在西方国家人们称肝炎为流行性黄疸，卡他性黄疸，以后又称为传染性肝炎，血清型肝炎，1963年Bulumberg在澳大利亚发现了澳大利亚抗原也叫（澳抗“+”）（现在人们称为乙肝表面抗原），因此，60年代人们将传染性肝炎称为A型肝炎（甲型肝炎），将澳抗“+”者称为B型肝炎（乙型肝炎），Bulumberg由此获得1976年诺贝尔医学生理学奖。1974年Goldfield发现了NANB(非甲非乙型肝炎)，1977年一名意大利人Rizzetto发现了δ因子，称为D型肝炎病毒(丁型肝炎)，1989 年美国人choo首次利用单克隆技术从输血型非甲非乙型肝炎患者血清中分离出C型肝炎病毒（丙型肝炎），在同一时期，人们通过电子显微镜肠道型非甲非乙型肝炎患者粪便中分离出E型肝炎病毒（戊型肝炎），在90年代人们又发现了G型肝炎病毒（庚型肝炎），TTV，相信，随着科学的发展，人们还会发现更多的肝炎病毒。

10.新生儿如何阻断处理？乙型肝炎病毒感染的哺乳期妇女能否喂奶？新生儿出生后立即移至复苏台，离开母血污染的环境；彻底清除体表的血液、黏液和羊水；处理脐带前，需再次清理、擦净脐带表面血液等污染物，按操作规程安全断脐。婴儿免疫：①出生12 h内，在大腿前部外侧肌肉或上臂三角肌内注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）100 IU；同时在另一侧大腿前部外侧肌肉或上臂三角肌内注射重组酵母乙型肝炎疫苗10 μg/0.5 ml，在婴儿1月龄和6月龄时分别注射第2和第3针乙型肝炎疫苗（各10 μg/0.5 ml）；②若婴儿第2针乙型肝炎疫苗延迟时间在3个月以内，则尽快补打第2针，第3针仍在6月龄时注射；若超过3个月，应尽快接种第2针疫苗，至少间隔2个月后可接种第3针；③低体质量儿（＜2000 g）或早产儿的免疫接种：低体质量儿（＜2000 g）或早产儿于出生12 h内接种HBIG 100 IU+重组酵母乙型肝炎疫苗10 μg/0.5 ml，并于1、2和7月龄各注射一针乙型肝炎疫苗10 μg/0.5 ml；④如母亲HBsAg不详，则按母亲HBsAg阳性处理，即于出生12小时内接种HBIG 100 IU+乙型肝炎疫苗10 μg/0.5 ml，同时尽快检测母亲HBsAg，如母亲HBsAg阳性，婴儿于1、2和7月龄各注射一针乙型肝炎疫苗10 μg/0.5ml；如母亲HBsAg阴性，出院时或1月龄时接种乙型肝炎疫苗10 μg/0.5 ml，并在2和7月龄各注射一针乙型肝炎疫苗10 μg/0.5 ml。我个人依据临床经验认为婴儿出生后应当立即接种HBIG100IU＋乙型肝炎疫10ug/0.5ml,，越早越好。关于乙型肝炎病毒感染的哺乳期妇女能否喂奶？鉴于一下4种情况：（1）母亲未服用抗病毒药物者，尤其是HBV DNA结果在检测基线值以下的，新生儿接受规范的联合免疫之后，可以进行母乳喂养；如母乳喂养期间母亲出现乙型肝炎活动，及时医院就诊；（2）以阻断母婴传播为目的而服用抗病毒药物替比夫定的孕妇，分娩后停药，可以母乳喂养；（但是，突然停药有可能引起乙肝病毒反弹，对婴儿有一定的风险）（3）以治疗乙型肝炎为目的而服用物替比夫定抗病毒药物的孕妇，分娩后继续用药，由于乳汁中存在少量的抗病毒药物对婴儿的安全性尚不清楚，不建议母乳喂养。（4）服用TDF替诺福韦进行母婴阻断的孕妇，分娩后在乳汁中药物含量少、毒性有限，不禁忌母乳喂养。（可以不停药哺乳）

9.妊娠分娩采取哪种方式好？分娩方式与母婴传播风险没有确切关系，孕妇需根据产科指征决定分娩方式，也就是由产科医生决定分娩方式。10.新生儿如何阻断处理？乙型肝炎病毒感染的哺乳期妇女能否喂奶？(待续)

8.妊娠期乙型肝炎母婴阻断治疗有哪些药物可以选择？对胎儿及婴幼儿有影响吗？各有什么特点？1979年，美国食品药品管理局(FDA)针对药物对胎儿的可能影响，将药物分为5类，这个分类目前被全世界广泛接受和使用：A类:对照研究没有发现在妊娠期会对人类胎儿有风险，这类药物可能对胎儿影响甚微。B类:动物研究未发现对动物胎儿有风险，但无人类研究的对照组；或已在动物生殖研究显示有不良影响，但在很好的人类对照研究中未被证实有不良反应。C类:动物研究显示对胎儿有不良影响，但在人类没有对照研究；或者没有人类和动物研究的资料。只有当对胎儿潜在的益处大于潜在的风险时才可以使用该类药物。D类:有确切的证据表明对人类胎儿有风险，但为了孕妇的获益这些风险是可以接受的，例如在危及生命时，或是病情严重只用安全的药物无效时使用该类药物。X级:动物或人类的研究均证实可引起胎儿异常，或基于人类的经验显示其对胎儿有危险，或两者兼有，且其潜在风险明显大于其治疗益处。该类药物禁用于孕妇或可能已经怀孕的妇女。在抗慢性乙型肝炎病毒的核苷类药物中，1）拉米夫定LAM、恩替卡韦ETV、阿德福韦ADV为妊娠C级药物（动物研究显示药物对胎儿有致畸性，或致死亡的危险，只有在权衡药物对孕妇的益处大于对胎儿的危害后，方可使用）:2）TDF替诺福韦、LdT替比夫定两种药物为妊娠B级药物（研究未见到药物对胎儿的不良影响）：，TDF替诺福韦对母婴阻断有明显疗效，且安全性良好，EASL 2017不推荐TDF以外的药物9.妊娠分娩采取哪种方式好？（待续）

母方健康/父方HBV感染者，其胎儿的器官、组织内可检出HBV感染的存在，提示父方HBV感染者有可能通过精子携带HBV造成胎儿感染（但实际发生率尚待查明）。通过HBV感染父方在准备孕前口服核苷类抗病毒药物治疗，最大限度的降低体内HBVDNA水平，（首选B级药物）。以减少精子携带HBV造成胎儿感染的可能。目前尚无证据表明核苷类抗病毒药物治疗对精子的不良影响。可在与患者充分沟通的前提下考虑生育（C2） 慢性乙型肝炎防治指南2015年版8.妊娠期乙型肝炎母婴阻断治疗有哪些药物可以选择？对胎儿及婴幼儿有影响吗？各有什么特点？(待续）

主要影响宫内感染的因素有：1）.母血中HbeAg阳性 2）.高HbsAg滴度 3）.高HBV DNA水平（≥1*10^8拷贝/ml） 4）.母亲在妊娠期间先兆早产 5）.父方HBV感染注：1、若母亲HBV DNA水平≥1*10^8拷贝/ml，新生儿出生后即使用标准主动及被动免疫预防，母婴垂直传播率仍高达8.5%注：2、乙型肝炎病毒感染的妊娠期妇女需尽量避免羊膜腔穿刺检查防止乙型肝炎病毒宫内感染。7.如何减少父婴传播乙型肝炎病毒的危险性？（待续）

临床回顾性研究显示，高HBV DNA水平是母婴传播的独立危险因素，所以肝功能正常或轻度异常的未服用抗病毒药物的孕妇，在妊娠中期检测HBV DNA水平（推荐用高灵敏试剂检测），根据HBV DNA水平，决定是否需要进行抗病毒治疗，以阻断母婴传播。①若孕妇HBV DNA≥2×10^6 IU/ml，在充分沟通和知情同意的情况下，可于妊娠24~28周给予TDF或LdT进行抗病毒治疗。分娩前应复查HBV DNA，以了解抗病毒治疗效果及母婴传播的风险；②若孕妇HBV DNA＜2×10^6 IU/ml，则不予干预，继续观察。我个人认为，“指南”中所规定的抗病毒HBV DNA水平，和时间界限在一般情况下，对大多数孕妇是可以的，但不是绝对的，在遇到一些特殊情况，如孕妇非常担心传染，有强烈的抗病毒治疗要求的，在充分沟通和知情同意的情况下，只要HBV DNA水平在10^4IU/ml以上，妊娠满20周，甚至满3个月，都是可以考虑开始给予替诺福韦酯（TDF）或替比夫定（LdT）进行抗病毒治疗的。6.影响妊娠期乙型肝炎病毒宫内感染的因素有哪些？（待续）

因为宫内感染的发生率为2%-15%，主要由于妊娠中晚期胎盘老化，胎盘屏障受损，母血中的HBV可侵入婴儿血液循环，其主要发生在妊娠第三期（29-40周）。5.乙型肝炎病毒感染的妊娠期妇女病毒载量达到多少需要服用核苷类抗病毒药物进行母婴阻断治疗？为什么？（待续）

（1）筛查所有在门诊初次产检的孕妇，按要求筛查乙型肝炎、梅毒和艾滋病，其中乙型肝炎病毒血清标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc；若HBsAg阴性，提供检测结果咨询，并指导常规孕期保健；若HBsAg阳性，需继续评估乙型肝炎相关病情。（2）评估对于HBsAg阳性的孕妇，需进一步检测HBV DNA水平、肝功能生化指标和上腹部超声。①若HBV DNA阳性，排除其他相关因素后，出现ALT显著异常，≥5×正常值上限（ULN），或诊断为肝硬化者，在充分沟通和知情同意的情况下，经感染科医生或肝病科医生评估后，建议立即给予替诺福韦酯（TDF）或替比夫定（LdT）进行抗病毒治疗；②若HBV DNA阳性，ALT 在≥2×ULN~＜5×ULN时可继续观察，如果观察期间ALT≥5×ULN，则建议给予替诺福韦酯（TDF）或替比夫定（LdT）进行抗病毒治疗；如果ALT＜2×ULN，则暂不处理，继续随访观察；如果随访至妊娠24周ALT仍在≥2×ULN~＜5×ULN，在充分沟通和知情同意的情况下，给予TDF或LdT进行抗病毒治疗；③若HBV DNA阳性，ALT正常或仅轻度异常（ALT＜2×ULN）、无肝硬化表现，建议暂不处理，继续随访观察。在随访期间，如果出现ALT持续升高（ALT≥2×ULN），则则建议给予替诺福韦酯（TDF）或替比夫定（LdT）进行抗病毒治疗；注意加查总胆红素（TBil）和凝血酶原活动度（PTA）。4.为什么全世界各国的乙肝指南均将母婴阻断服用核苷类抗病毒药物治疗的时间定在妊娠期的24到28周？(待续)