韩玲医生的科普号

五临床遗传学近年有了长足发展，明确大多LVNC患者的遗传方式是X-连锁隐性或常染色体显性遗传。常染色体隐性及线粒体遗传（母系遗传）亦有报道。X-连锁的LVNC常伴多系统异常，如Barth综合征（TAZ基因突变），均为男性发病，个别有伴心肌病女性的报道。伴先天性心血管畸形的LVNC有遗传倾向，符合常染色体显性遗传规律。这些家族并非患相同的心血管畸形，一些成员可能仅仅是轻微的畸形，如小VSD，ASD，PDA，甚至已自然闭合而未得诊断，而有些为严重先心，如左心发育不良综合征、Ebstein畸形等。一些家族其遗传的外显率可有下降趋势。Ichida等报道44%的LVNC是遗传性的，其中70%常染色体显性遗传，30%X-连锁隐性遗传。除了基因突变外，多种染色体异常导致的LVNC亦应引起临床的关注，突变包括1p36缺失、7p14﹒3p14﹒1缺失、18p亚端粒趋势、22q11﹒2缺失、22q11﹒2远段缺失、18三体和13三体、8p23﹒1缺失、5q35﹒2-5q35四体、。LVNC的遗传学诊断路线，首先排除染色体异常的因素，再做基因学检测可能是更合理的。 随着分子遗传学的飞跃发展，LVNC的基因突变研究有大量的报道。几种基因变异引起常染色体显性遗传的LVNC，包括引起先天性心脏病合并LVNC的基因突变。在左心发育不良合并LVNC的患者中发现了DTNA的致病突变。在LVNC合并房间隔缺损的儿童中确定了NKX2-5的突变，而在LVNC合并Ebstein畸形的患者中发现了MYH7突变。 在不合并先天性心脏病的LVNC中发现了编码Z线蛋白LDB3突变，而编码肌小节的MYH7、ACTC1、TNNT2、MYBPC3、TPM1和TNNI3基因突变占单纯LVNC的20%以上。Hoedemaekers等研究显示LVNC与两种钙离子处理基因TAZ和LMNA的突变有关。Probst等进一步的研究表明肌小节基因突变的重要性，约占29%，其中MYH7和MYBPC3最常突变（分别为13%和8%）。除了肌小节编码基因和细胞骨架编码基因的突变外，钠离子通道基因SCN5A的突变与LVNC和心律失常有关。另一种与LVNC有关的细胞骨架蛋白为肌营养不良蛋白，编码这种蛋白的基因突变引起男孩Duchenne和Becker肌营养不良。此外，DSP是一种半桥粒蛋白编码基因，其突变可引起致心律失常性心肌病和扩张性心肌病，而在LVNC中发现了DSP接合区域2 bp缺失的纯合子突变。线粒体基因组的突变亦与LVNC有关。我们对53例LVNC儿童筛查了与遗传性心肌病相关的已知基因突变，检出率41.5%（22/53），已知突变基因10个，29个突变点，按出现频率列举：MYH7, MYBPC3, SCN5A, TNNT2, ACTC1, TPM1, PRDM16, LDB3,TAZ, CASQ2.大量的功能验证还待进一步完成，总之，LVNC近年来已引起世界关注，并逐渐成为临床及基础研究的热点，我们认为LVNV可能是一种相同心肌结构异常，但不同临床表现，不同病因的综合征。结合影像学诊断及临床表现，辅以精准医学的理念，建立合理的临床诊断路径是必要的也是可行的。 中华儿科年会讲座2015-9厦门

四LVNC临床诊断主要是无创检查：经胸UCG及MRI。但这两种方法的诊断标准目前仍有高度争议。经胸超声心动图，因易识别、广泛应用、费用低廉，是最常用的诊断方法。超声诊断方法目前主要采用Jenni 等[8]2001提出的4项诊断标准，以收缩末非致密心肌层（non-compaction , NC）与致密心肌层( compaction, C)的比值大于2为主要诊断。但是因为各超声医师对正常变异及LVNC之间的判断及观点不同，NC/C的诊断标准2:1至3:1之间报道不一，未得到统一。应用NC/C或肌小梁厚度的影像学诊断之所以难以确切判断，主要是因为肌小梁的位置、密度及形态各异造成的。Punn及Silverman等应用美国AHA及美国超声学会的心室壁16段法回顾性分析LVNC患者，发现左室EF值与非致密心肌累及心段数成反比。即累及范围越大，心功能越差。小年龄组尤其0-3岁之间累及范围越广预后（死亡及心脏移植）差更明显。随着超声技术的发展，如应变，应变率及斑点追踪都曾用来研究LVNC。虽然一些研究者也应用NC/C做了统计学分析，但仍缺乏金标准，正是因为诊断不同意，致使LVNC一直处于过度诊断或诊断不足的局面。心脏的MRI应用于儿童及成人LVNC的诊断方面均在不断增多。心脏MRI对LVNC的诊断标准是舒张末NC/C > 2.3。但与超声心动图对LVNC的诊断一样也存在同样的争议。Jacquier等曾提出肌小梁层质量占左心室全部心肌质量20%以上为LVN C的诊断标准。放射专家认为采用MRI心肌17解剖段分析能更清楚地辨析肌小梁层，并且MRI对心肌纤维化及钆延迟显像能提供更多的信息。需要注意的是心脏MRI显示的LVNC心尖区致密心肌层变薄，应与心尖室壁瘤相鉴别。2001年开始心脏CT对 LVNC的诊断研究，并认为可以清晰显示左心室非致密心肌层的结构。2007年以来有增多的趋势，但因放射线辐射导致肿瘤风险，尤其对儿童及需长时期随诊的患者，尚不提倡CT诊断。美国辛辛那堤儿童医疗中心对LVNC的影像学诊断采用多种数据分析的方法。首先以经胸超声心动图测定NC/C，并用彩色多普勒观察左心室血流与小梁间隙的交通，详细测量非致密心肌层累及的范围及致密心肌层的厚度，并与正常值比较。用经胸短轴切面逐步旋转切面寻找可能存在的非致密心肌。另外利用CMRI辅助LVNC的诊断，采用钆显像观察心肌瘢痕，同时观察左室大小，室壁厚度，及心室收缩、舒张功能，同时注意排除先天性心脏病。最后在心脏动态下仔细观察心室及肌小梁情况。

三LVNC临床表现各异，严重程度不一，发病年龄可自胎儿—老年，可无症状或终末期心力衰竭，或致命性心律失常、猝死，或血栓栓塞，或各种临床表现共存。许多无症状患者因心脏杂音，或因家族中LVNC筛查中诊断，或因心律失常或传导阻滞而获诊断。其转归报道不一，一般认为儿童预后差于成人，但是各报道相差很大。Ichida报道儿童病例几乎无症状且生存良好，很少死亡或心脏移植，而chin报道7例中3例死亡。Towbin JA报道，虽然新生儿及小婴儿常因伴有全身性疾病如线粒体病或遗传代谢病临床危重且死亡率高，但18月至3岁儿童LVNC的预后较好， 5年非心脏移植存活率达75%。多个报道成人LVNC有室速及心源性猝死的高风险。成人患者自诊断开始计算6年内死亡率47%，有症状者6年内死亡75%。Bhatia等复习了241例超声诊断的孤立性LVNC，随访39个月，每年心源性死亡4%，心源性死亡、心脏移植及ICD植入共6.2%，总体每年8.6%心脏事件（死亡、卒中、ICD、休克、心脏移植）。一级亲属超声筛查LVNC占比30%。目前LVNC的恶性室性心律失常率尚不确定，但是近年来良性过程的LVNC及更低的室性心律失常率的报道明显增多。心室肌小梁的形态和增多是诊断的关键，现有孤立性LVNC及合并先心的LVNC两种临床诊断。LVNC的临床表现多样，轻重相差极大，正是因为不在少数人的心室心肌虽然符合LVNC的诊断标准，但终生无临床症状，降低了临床医生对心肌肌小梁增多的重视，进而影响了预后不良LVNC患者的早诊断早干预，严重影响了预后。Towbin JA提出的8种LVNC亚型的诊断思路，值得我们考虑。对符合超声LVNC诊断标准的患者给出合理的随诊，集大数据以解决目前的LVNC的过度诊断或诊断不足的局面，避免高危LVNC患者的恶性预后。在我们工作中有同样的认知，不仅有以下8类分型，也存在混合型或称分类不明型。（1）良性LVNC：左心室无扩大，室壁无增厚，且心室收缩舒张功能正常称为良性LVNC，约占35%。如果不出现心律失常，预后良好。对这种类型，一些成人心脏科医生认为不能归为心脏病，属于正常变异。换言之，严重临床表现的LVNC多发生在儿童阶段，而这些患儿或成功治愈、或心脏移植或死亡，大多未到成人心脏病医生就诊。良性LVNC可以归类为正常人群，但应给予规范随诊。（2）心律失常型LVNC：LVNC伴有心律失常，左室大小，收缩功能，及室壁厚度均正常。但不除外心律失常是隐匿的，多出现心律失常时才给予诊断。室性心律失常是死亡的独立风险因子。伴心律失常的LVNC预后较无LVNC的室性心律失常预后差。重视LVNC超声筛查较易诊断。（3）扩张型LVNC：LVNC扩张亚型为心室扩大，且左室收缩功能不良。临床过程中可以出现心室壁增厚，心功能正常，以后发展为心室扩大，心功能下降。成人扩张型LVNC与原因不明性扩张型心肌病预后相似。但新生儿及婴儿LVNC扩张型较其他扩张型心肌病预后差，可能与并存的遗传代谢病、遗传性心律失常有关。（4）肥厚型LVNC：肥厚型LVNC表现为左室壁增厚，不对称间隔肥厚，舒张受限，及收缩过度增强。某些伴左室扩张，收缩功能不全可发生在晚期。其预后与肥厚型心肌病相似。（5）肥厚扩张型LVNC：临床表现多样，表现为左室壁增厚，心室扩大，收缩功能不全。这种类型死亡率高，儿科患者多合并遗传代谢病或伴线粒体病。肥厚扩张型LVNC是症状多变LVNC中最常见的一类，其结果左心扩大，心功能不全，心力衰竭。这种类型较其它混合型LVNC预后最差。（6）限制型LVNC：极少见，表现为左房或双房扩大及舒张功能不全。临床症状及预后与限制型心肌病极相似，预后差。典型病例心律失常猝死高危，较少因心力衰竭死亡。（7）右室或双室LVNC：顾名思义即右心室LNVC或双心室LVNC，但目前尚无明确的右心室LVNC 的诊断标准，有文献报道应用左室LVNC的诊断标准。JA Towbin等以右心室心肌肌小梁明显增多，类似海绵样诊断。这些病例大多肌小梁累及右室侧壁，甚至延伸到三尖瓣水平。双心室LVNC罕见，临床尚不明确。（8）伴先天性心脏病LVNC：几乎各种先天性心脏病都有伴LVNC的报道，LVNC可导致心功能不全及心律失常，或两者均有。先天性右心结构异常更多见，尤其Ebstein畸形、肺动脉狭窄、肺动脉闭锁、三尖瓣闭锁、右室双出口。间隔缺损或左心发育不良亦不少见。预后有赖于心血管畸形。然而LVNC增加了术后风险，术前存在心力衰竭，预后不良。[5] 有了良性LVNC的诊断，利于向无症状LVNC患者解释，并给出更合理的临床诊断路径及随诊方案。

二LVNC的发病机制是近年来研究的热点，虽已有不少鼠模型的研究，但仍不明确，迄今为止最普遍的结论是，大量的肌小梁是由室壁形成过程中细胞增生、分化和成熟的异常调控引起，特别是NOTCH信号转导通路的影响，但也存在其他的假说。LVNC的流行病学至今缺乏确切的数据，因此LVNC仍被认为是少见异常，实际它的发病率并不明确。文献报道LVNC占心肌病的前三位。近年来报道的发生率有所升高与临床对其认识增强及超声图像分辨率提高密切相关。认识到家族高聚集，强调了一级亲属的超声筛查，也是其中一个因素。北京安贞医院小儿心脏科自2012年加强了LVNC的一级亲属的筛查，120例LVNC儿童先证，其父母240例全部完成超声心动图检测，LVNC 21例（21/240，8.8%），其中UCG左心室收缩功能明显下降6例（EF< 55%），占21例父母的28.6%，EF<50% 4例，这是一个令人震惊的数字。而且这些筛查出的父母大多没有明显的临床症状。虽然，我们缺少中国LVNC的流行病学资料，但是，心脏超声医生对心肌肌小梁的关注及详细的测量，必将促进临床对LVNC的更多认识，对LVNC先证一级亲属的超声筛查又会检出潜在的严重心脏病患者，并给予早期干预，改善预后。

一心肌致密化不全心肌病再认识New concept of left ventrichlar non-compaction cardiomyopathy首都医科大学北京安贞医院 韩玲美国AHA2006年将心肌致密化不全心肌病（left ventrichlar non-compaction cardiomyopathy， LVNC）归类为原发性遗传性心肌病。病理特征为心室肌小梁异常增多及深陷的小梁隐窝，多累及左心室的心尖部，亦可累及双心室或右心室。二LVNC的发病机制是近年来研究的热点，虽已有不少鼠模型的研究，但仍不明确，迄今为止最普遍的结论是，大量的肌小梁是由室壁形成过程中细胞增生、分化和成熟的异常调控引起，特别是NOTCH信号转导通路的影响，但也存在其他的假说。LVNC的流行病学至今缺乏确切的数据，因此LVNC仍被认为是少见异常，实际它的发病率并不明确。文献报道LVNC占心肌病的前三位。近年来报道的发生率有所升高与临床对其认识增强及超声图像分辨率提高密切相关。认识到家族高聚集，强调了一级亲属的超声筛查，也是其中一个因素。北京安贞医院小儿心脏科自2012年加强了LVNC的一级亲属的筛查，120例LVNC儿童先证，其父母240例全部完成超声心动图检测，LVNC 21例（21/240，8.8%），其中UCG左心室收缩功能明显下降6例（EF< 55%），占21例父母的28.6%，EF<50% 4例，这是一个令人震惊的数字。而且这些筛查出的父母大多没有明显的临床症状。虽然，我们缺少中国LVNC的流行病学资料，但是，心脏超声医生对心肌肌小梁的关注及详细的测量，必将促进临床对LVNC的更多认识，对LVNC先证一级亲属的超声筛查又会检出潜在的严重心脏病患者，并给予早期干预，改善预后。三LVNC临床表现各异，严重程度不一，发病年龄可自胎儿—老年，可无症状或终末期心力衰竭，或致命性心律失常、猝死，或血栓栓塞，或各种临床表现共存。许多无症状患者因心脏杂音，或因家族中LVNC筛查中诊断，或因心律失常或传导阻滞而获诊断。其转归报道不一，一般认为儿童预后差于成人，但是各报道相差很大。Ichida报道儿童病例几乎无症状且生存良好，很少死亡或心脏移植，而chin报道7例中3例死亡。Towbin JA报道，虽然新生儿及小婴儿常因伴有全身性疾病如线粒体病或遗传代谢病临床危重且死亡率高，但18月至3岁儿童LVNC的预后较好，5年非心脏移植存活率达75%。多个报道成人LVNC有室速及心源性猝死的高风险。成人患者自诊断开始计算6年内死亡率47%，有症状者6年内死亡75%。Bhatia等复习了241例超声诊断的孤立性LVNC，随访39个月，每年心源性死亡4%，心源性死亡、心脏移植及ICD植入共6.2%，总体每年8.6%心脏事件（死亡、卒中、ICD、休克、心脏移植）。一级亲属超声筛查LVNC占比30%。目前LVNC的恶性室性心律失常率尚不确定，但是近年来良性过程的LVNC及更低的室性心律失常率的报道明显增多。心室肌小梁的形态和增多是诊断的关键，现有孤立性LVNC及合并先心的LVNC两种临床诊断。LVNC的临床表现多样，轻重相差极大，正是因为不在少数人的心室心肌虽然符合LVNC的诊断标准，但终生无临床症状，降低了临床医生对心肌肌小梁增多的重视，进而影响了预后不良LVNC患者的早诊断早干预，严重影响了预后。Towbin JA提出的8种LVNC亚型的诊断思路，值得我们考虑。对符合超声LVNC诊断标准的患者给出合理的随诊，集大数据以解决目前的LVNC的过度诊断或诊断不足的局面，避免高危LVNC患者的恶性预后。在我们工作中有同样的认知，不仅有以下8类分型，也存在混合型或称分类不明型。（1）良性LVNC：左心室无扩大，室壁无增厚，且心室收缩舒张功能正常称为良性LVNC，约占35%。如果不出现心律失常，预后良好。对这种类型，一些成人心脏科医生认为不能归为心脏病，属于正常变异。换言之，严重临床表现的LVNC多发生在儿童阶段，而这些患儿或成功治愈、或心脏移植或死亡，大多未到成人心脏病医生就诊。良性LVNC可以归类为正常人群，但应给予规范随诊。（2）心律失常型LVNC：LVNC伴有心律失常，左室大小，收缩功能，及室壁厚度均正常。但不除外心律失常是隐匿的，多出现心律失常时才给予诊断。室性心律失常是死亡的独立风险因子。伴心律失常的LVNC预后较无LVNC的室性心律失常预后差。重视LVNC超声筛查较易诊断。（3）扩张型LVNC：LVNC扩张亚型为心室扩大，且左室收缩功能不良。临床过程中可以出现心室壁增厚，心功能正常，以后发展为心室扩大，心功能下降。成人扩张型LVNC与原因不明性扩张型心肌病预后相似。但新生儿及婴儿LVNC扩张型较其他扩张型心肌病预后差，可能与并存的遗传代谢病、遗传性心律失常有关。（4）肥厚型LVNC：肥厚型LVNC表现为左室壁增厚，不对称间隔肥厚，舒张受限，及收缩过度增强。某些伴左室扩张，收缩功能不全可发生在晚期。其预后与肥厚型心肌病相似。（5）肥厚扩张型LVNC：临床表现多样，表现为左室壁增厚，心室扩大，收缩功能不全。这种类型死亡率高，儿科患者多合并遗传代谢病或伴线粒体病。肥厚扩张型LVNC是症状多变LVNC中最常见的一类，其结果左心扩大，心功能不全，心力衰竭。这种类型较其它混合型LVNC预后最差。（6）限制型LVNC：极少见，表现为左房或双房扩大及舒张功能不全。临床症状及预后与限制型心肌病极相似，预后差。典型病例心律失常猝死高危，较少因心力衰竭死亡。（7）右室或双室LVNC：顾名思义即右心室LNVC或双心室LVNC，但目前尚无明确的右心室LVNC的诊断标准，有文献报道应用左室LVNC的诊断标准。JA Towbin等以右心室心肌肌小梁明显增多，类似海绵样诊断。这些病例大多肌小梁累及右室侧壁，甚至延伸到三尖瓣水平。双心室LVNC罕见，临床尚不明确。（8）伴先天性心脏病LVNC：几乎各种先天性心脏病都有伴LVNC的报道，LVNC可导致心功能不全及心律失常，或两者均有。先天性右心结构异常更多见，尤其Ebstein畸形、肺动脉狭窄、肺动脉闭锁、三尖瓣闭锁、右室双出口。间隔缺损或左心发育不良亦不少见。预后有赖于心血管畸形。然而LVNC增加了术后风险，术前存在心力衰竭，预后不良。[5]有了良性LVNC的诊断，利于向无症状LVNC患者解释，并给出更合理的临床诊断路径及随诊方案。四LVNC临床诊断主要是无创检查：经胸UCG及MRI。但这两种方法的诊断标准目前仍有高度争议。经胸超声心动图，因易识别、广泛应用、费用低廉，是最常用的诊断方法。超声诊断方法目前主要采用Jenni等[8]2001提出的4项诊断标准，以收缩末非致密心肌层（non-compaction , NC）与致密心肌层( compaction, C)的比值大于2为主要诊断。但是因为各超声医师对正常变异及LVNC之间的判断及观点不同，NC/C的诊断标准2:1至3:1之间报道不一，未得到统一。应用NC/C或肌小梁厚度的影像学诊断之所以难以确切判断，主要是因为肌小梁的位置、密度及形态各异造成的。Punn及Silverman等应用美国AHA及美国超声学会的心室壁16段法回顾性分析LVNC患者，发现左室EF值与非致密心肌累及心段数成反比。即累及范围越大，心功能越差。小年龄组尤其0-3岁之间累及范围越广预后（死亡及心脏移植）差更明显。随着超声技术的发展，如应变，应变率及斑点追踪都曾用来研究LVNC。虽然一些研究者也应用NC/C做了统计学分析，但仍缺乏金标准，正是因为诊断不同意，致使LVNC一直处于过度诊断或诊断不足的局面。心脏的MRI应用于儿童及成人LVNC的诊断方面均在不断增多。心脏MRI对LVNC的诊断标准是舒张末NC/C > 2.3。但与超声心动图对LVNC的诊断一样也存在同样的争议。Jacquier等曾提出肌小梁层质量占左心室全部心肌质量20%以上为LVN C的诊断标准。放射专家认为采用MRI心肌17解剖段分析能更清楚地辨析肌小梁层，并且MRI对心肌纤维化及钆延迟显像能提供更多的信息。需要注意的是心脏MRI显示的LVNC心尖区致密心肌层变薄，应与心尖室壁瘤相鉴别。2001年开始心脏CT对LVNC的诊断研究，并认为可以清晰显示左心室非致密心肌层的结构。2007年以来有增多的趋势，但因放射线辐射导致肿瘤风险，尤其对儿童及需长时期随诊的患者，尚不提倡CT诊断。美国辛辛那堤儿童医疗中心对LVNC的影像学诊断采用多种数据分析的方法。首先以经胸超声心动图测定NC/C，并用彩色多普勒观察左心室血流与小梁间隙的交通，详细测量非致密心肌层累及的范围及致密心肌层的厚度，并与正常值比较。用经胸短轴切面逐步旋转切面寻找可能存在的非致密心肌。另外利用CMRI辅助LVNC的诊断，采用钆显像观察心肌瘢痕，同时观察左室大小，室壁厚度，及心室收缩、舒张功能，同时注意排除先天性心脏病。最后在心脏动态下仔细观察心室及肌小梁情况。五临床遗传学近年有了长足发展，明确大多LVNC患者的遗传方式是X-连锁隐性或常染色体显性遗传。常染色体隐性及线粒体遗传（母系遗传）亦有报道。X-连锁的LVNC常伴多系统异常，如Barth综合征（TAZ基因突变），均为男性发病，个别有伴心肌病女性的报道。伴先天性心血管畸形的LVNC有遗传倾向，符合常染色体显性遗传规律。这些家族并非患相同的心血管畸形，一些成员可能仅仅是轻微的畸形，如小VSD，ASD，PDA，甚至已自然闭合而未得诊断，而有些为严重先心，如左心发育不良综合征、Ebstein畸形等。一些家族其遗传的外显率可有下降趋势。Ichida等报道44%的LVNC是遗传性的，其中70%常染色体显性遗传，30%X-连锁隐性遗传。除了基因突变外，多种染色体异常导致的LVNC亦应引起临床的关注，突变包括1p36缺失、7p14﹒3p14﹒1缺失、18p亚端粒趋势、22q11﹒2缺失、22q11﹒2远段缺失、18三体和13三体、8p23﹒1缺失、5q35﹒2-5q35四体、。LVNC的遗传学诊断路线，首先排除染色体异常的因素，再做基因学检测可能是更合理的。随着分子遗传学的飞跃发展，LVNC的基因突变研究有大量的报道。几种基因变异引起常染色体显性遗传的LVNC，包括引起先天性心脏病合并LVNC的基因突变。在左心发育不良合并LVNC的患者中发现了DTNA的致病突变。在LVNC合并房间隔缺损的儿童中确定了NKX2-5的突变，而在LVNC合并Ebstein畸形的患者中发现了MYH7突变。在不合并先天性心脏病的LVNC中发现了编码Z线蛋白LDB3突变，而编码肌小节的MYH7、ACTC1、TNNT2、MYBPC3、TPM1和TNNI3基因突变占单纯LVNC的20%以上。Hoedemaekers等研究显示LVNC与两种钙离子处理基因TAZ和LMNA的突变有关。Probst等进一步的研究表明肌小节基因突变的重要性，约占29%，其中MYH7和MYBPC3最常突变（分别为13%和8%）。除了肌小节编码基因和细胞骨架编码基因的突变外，钠离子通道基因SCN5A的突变与LVNC和心律失常有关。另一种与LVNC有关的细胞骨架蛋白为肌营养不良蛋白，编码这种蛋白的基因突变引起男孩Duchenne和Becker肌营养不良。此外，DSP是一种半桥粒蛋白编码基因，其突变可引起致心律失常性心肌病和扩张性心肌病，而在LVNC中发现了DSP接合区域2 bp缺失的纯合子突变。线粒体基因组的突变亦与LVNC有关。我们对53例LVNC儿童筛查了与遗传性心肌病相关的已知基因突变，检出率41.5%（22/53），已知突变基因10个，29个突变点，按出现频率列举：MYH7, MYBPC3, SCN5A, TNNT2, ACTC1, TPM1, PRDM16, LDB3,TAZ, CASQ2.大量的功能验证还待进一步完成，总之，LVNC近年来已引起世界关注，并逐渐成为临床及基础研究的热点，我们认为LVNV可能是一种相同心肌结构异常，但不同临床表现，不同病因的综合征。结合影像学诊断及临床表现，辅以精准医学的理念，建立合理的临床诊断路径是必要的也是可行的。中华儿科年会讲座2015-9厦门

我作为一个资深小儿心内科医生，在与有胎儿心脏病或/和胎儿有异常迹象的准妈妈，准爸爸的密切接触中感触颇多，因此很想和你们推心置腹的、像朋友一样的聊聊。这里不想谈过多的学术，那是医生和患者的交流，是工作。我是国内接触胎儿心脏病诊断最早的医生之一了，1989年我在美国匹兹堡大学医学院附属儿童医院小儿心脏内科进修学习的时候，就经常跟儿童医院的一位小儿心内科医生到医学院附属妇产医院，给孕有先天性心脏病胎儿的母亲做胎儿心脏超声，并做诊断，随诊，制定娩出后的治疗方案。那时，胎儿心脏病就引起了我的关注，给我印象很深的是对一例严重主动脉瓣狭窄的胎儿随诊，目的是为了娩出后对其加强监护，如果出现心源性休克，可及时给与主动脉瓣球囊扩张手术，使其安全的度过危险期，改善生命质量，为将来手术奠定条件。他们开展胎儿心脏超声的主要目的是降低复杂先天性心脏病的新生儿早期死亡率，改善手术的效果，提高患儿的生存质量，尽量延长他们的生命。给我印象更深刻的是西方国家对胎儿心脏病的介入和手术治疗的研究和开展，他们的目的是希望解决一些严重心血管畸形在随胎儿生长发育时可能导致的更严重后果，影响孩子的远期治疗效果。如主动脉瓣狭窄可能引发左心发育不良，即左心室过小，主动脉过细，出生后死亡率极高，如果得不到积极治疗，生后一周内90%死亡。如果能获得好的医疗，也需三次手术，而且最终手术后只能终生单个心室循环，既缺少右心室，全身的静脉血不经右心室直接回到肺动脉。为此，他们开展了胎儿心导管介入主动脉瓣球囊扩张成型术的研究，并且付之临床实施，在美国波士顿儿童医院的小儿心内科医生，产科医生，超声医生等团队合作下已经完成了多例的胎儿心导管介入治疗。那时，给我的深刻印象是美国的医学人文太深了，他们对每一个生命的尊重和保护是我们所不及的，甚至是一些人不能理解的。当然这和他们85%以上的虔诚宗教信徒有关，他们认为自受精卵开始就是一条生命的开始，是上帝赐予他们的，不能随意抛弃，他们有生存的权利，作为父母、社会应担起对他们的责任。即便是残疾人，在那里，从家庭、社会得到的是更多的关爱。在那里，对疾病的歧视是零容忍。近年来，基于我们国家的优生优育计划生育的政策，也为了尽量降低五岁以下儿童死亡率，与国际水平接轨。为减轻家庭、社会负担，国家在多年的调查研究基础上，也开展了对重大残疾的疾病加强产前诊断筛查工作，并适当采取终止妊娠的办法，降低严重畸形的出生率。几十年来，在政府和儿科医务工作者的不断努力下，五岁以下儿童死亡率不断下降，越来越接近世界先进水平。尤其近十余年开展的胎儿排畸筛查，包括胎儿染色体异常，各系统结构严重异常的排查，紧跟国际先进水平技术，取得了很大的成绩。在英国，胎儿超声心动图的诊断正确率平均能够达到85%左右，在我国一些大的专科医院已经超过了这个水平，可以达到95%以上的诊断符合率，当然由于我国各地区水平参差不齐，平均水平较低，仍有待于普及和提高。以北京为例，2011年诊断21-三体（先天愚型，唐氏综合症）患者222例，在胎儿期诊断并终止妊娠157例（70.7%），但是仍有65个唐氏综合症的孩子出生。2009-2011三年中，出生的婴儿中患先天性心脏病的比例分别为7.31‰,6.27‰,4.58‰。从这两组数字中，我们可以得出两个结论：1.胎儿排畸筛查确实可以降低重大残疾或可终生致残的疾病；2. 没有任何检测方法可以保证所有出生的孩子百分之百的不存在畸形，严重残疾尚且如此，更不要讲人类存在的数不胜数的畸形及残缺。这种态势一方面激励科研人员不断研究出更先进的方法，医务人员对自己的排畸技能提出更高的要求，培训更多的人力资源。另一方面也展示给世人一个必须承认的事实，再精确的方法也难以排查出所有自然力量的结果，“人定不能胜天”。我们的准妈妈，准爸爸都希望医生保证自己的孩子是完全健康的，然而，毕竟目前我们的医学科学、医学技术还不能达到那样高的水平。我们都希望自己的孩子是精英，但设想一下，如果出世的都是精英，那又是怎样的一个世界？毕竟社会中的弱者是慈善事业、发扬人类善良之面的推动力。说到这里，像是聊天快结束了。下面的话绝不是为医务人员推脱，医生队伍本应“自律”“自强”，不断提高我们的医疗质量，尽量满足我们服务对象的要求。但是，一旦检查出胎儿有问题怎么办？有些准父母非常痛苦，准妈妈们甚至痛哭流涕，难以入睡，无所适从。有的猜测是哪一方的基因出了问题，是哪一方的责任，有的自我谴责，后悔怀孕时没有好好准备，有的埋怨医生为什么没有早检查出来，等等。在这里，我发自内心的劝告准妈妈准爸爸，在你们希望做人母人父的时候，不仅仅想到的是天伦之乐，而且也要充分准备承担为人父母的责任。医学技术发展到今天，已使得复杂畸形，严重残疾的产前检出率大大增加，给准父母提供了更多的选择机会。然而，如果千分之一甚至万分之一的几率不幸让你赶上，命运让你得到了有残疾的孩子，你也应做到勇敢的担当，理智的接受。因为这不是孩子的错，不是父母的错，也不是医务人员的错，这是自然规律的必然存在，只是更多的责任落在了你的身上，命运既然这样安排，欣然接受心态会更平和，生活也会美好。退一万步讲，如果医务人员认为社会和准父母不理解他们工作的困难和诊断方法的局限性，知难而退，不积极开展胎儿排畸筛查工作，那又如何呢？因为胎儿排畸筛查的主要目的，本也不是为了终结生命，而是让残疾生命更加有所准备的来到这个世界上，与我们共同享受生活的美好。以上仅是我个人的一些体会，水平有限，可能还有错误，希望和朋友们，和我的服务对象交流，希望对准父母们有些许启迪，希望你们享受孕期的全过程。韩玲 2012-2-18本文系韩玲医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

经皮球囊瓣膜成形术已经成为先天性及后天性瓣膜狭窄的主要治疗手段。本节主要介绍经皮球囊肺动脉瓣和主动脉瓣成形术。经皮球囊肺动脉瓣成形术（PBPV）1982年Kan首先应用球囊扩张导管对先天性肺动脉瓣狭窄进行瓣膜成形术获得成功。80年代中期我国的一些心血管中心开始开展这一技术。经过20多年的改进和发展，PBPV已达到与外科开胸手术相同的疗效，且并发症少，如适应证合适可替代外科手术。指证PBPV主要适用于典型的肺动脉瓣狭窄，轻中度发育不良型肺动脉瓣狭窄，或肺动脉瓣狭窄球囊扩张或外科手术后的残余狭窄。具有典型体征，肺动脉跨瓣压差≥30mmHg，心电图提示右心室肥厚，超声心动图可以给出明确诊断。隔膜型室间隔完整的肺动脉闭锁，可先行射频将闭锁的瓣膜穿孔，再进行球囊扩张。复杂先心病伴肺动脉瓣狭窄暂不能行根治手术者也可行PBPV作姑息治疗，缓解缺氧。有如下情况者不适合PBPV治疗：（1）肺动脉瓣重度发育不良，（2）合并瓣上或瓣下狭窄，（3）重度右心室发育不良，（4）伴有右心室依赖性冠状动脉循环，（5）伴三尖瓣重度返流需外科处理。操作过程术前行右心导管检查和右心室造影，测量肺动脉跨瓣压差和瓣环直径，评价狭窄的类型和严重程度。选择球囊/瓣环直径的比值为1.2～1.4，经股静脉送入球囊导管至狭窄处，扩张球囊使凹腰（狭窄处在球囊上形成的切迹）快速消失，一般扩张时间为5～10秒，重复1～2次。瓣环较大单一球囊难以达到合适的球囊/瓣环比值时可选择双球囊扩张。并发症严重并发症包括心脏穿孔、心包填塞，可致死亡。球囊选择过大可导致肺动脉瓣环撕裂。球囊导管穿过三尖瓣腱索，扩张时可引起三尖瓣腱索损伤和重度三尖瓣关闭不全。其他还有血管并发症（静脉血栓形成、股静脉撕裂、穿刺部位出血）、呼吸暂停、心律失常和右室流出道损伤。依据患者体重，瓣环直径恰当选择球囊大小和长度，规范操作，是减少并发症的关键。预后对单纯PS患者，PBPV疗效较好，与外科开胸手术效果相当，目前基本替代了外科手术治疗。并发症发生率为5%左右，总死亡率＜0.5%。术后患者的活动耐量明显增加，右心室功能得到改善。经皮球囊主动脉瓣成形术（PBAV）1984年Lababidi行首例PBAV成功治疗先天性或后天性主动脉瓣狭窄。自1989年我国一些心脏中心开展了PBAV。指证PBAV主要适用于典型的主动脉瓣狭窄，无明显瓣环发育不良；心排血量正常时主动脉瓣跨瓣压差≥50mmHg，无或仅有轻度主动脉瓣返流。有如下情况者不适合PBAV治疗：（1）伴有中度以上主动脉瓣返流，（2）发育不良型主动脉瓣狭窄，（3）纤维肌性或管样主动脉瓣下狭窄，（4）主动脉瓣上狭窄。操作过程术前行左心导管和左心室造影，测量主动脉跨瓣压差和瓣环直径，评价狭窄的性质和严重程度。选取球囊/瓣环直径的比值为0.8～1.0，经股动脉送入球囊导管至狭窄处，扩张球囊使凹腰快速消失，扩张时间为5～10秒，反复2～3次。严重狭窄可先以小球囊扩张，再换较大球囊或双球囊扩张。PBAV成功的标准为主动脉跨瓣压差下降50%以上，主动脉瓣口面积增加25%以上，无明显主动脉瓣返流。预后和并发症PBAV总死亡率4%左右，大多发生在新生儿期。中远期的随访报道少见。可能的并发症包括主动脉瓣返流、血管并发症、左心室或升主动脉穿孔、二尖瓣损伤、心律失常和栓塞。参考文献[1] 周爱卿，黄美蓉，李渝芬. 经皮球囊瓣膜成形术. 见：周爱卿主编. 先天性心脏病心导管术. 第一版. 上海：上海科学技术出版社，2009，456-481[2] Rao PS. Percutaneous balloon pulmonary valvuloplasty: state of the art. Catheter Cardiovasc Interv. 2007;69(5):747-63. Review.[3] Akagi T, Hashino K, Maeno Y, Ishii M, Sugimura T, Kawano T, Kato H. Balloon dilatation of the pulmonary valve in a patient with pulmonary atresia and intact ventricular septum using a commercially available radiofrequency catheter. Pediatr Cardiol. 1997;18(1):61-3. ( 韩玲 )

引言心肌致密化不全（Noncompaction of the Ventricular Myocardium, NVM）目前认为是胚胎发育过程中心内膜和心肌层发育停滞引起的心肌病，常与其他先天性心脏病并存，也可单独存在。临床上可无症状，也可表现为心力衰竭、心律失常或体循环血栓栓塞，超声心动图是诊断的主要方法。由于与其他的心肌病相似以及对本病缺乏认识，临床上常误诊或漏诊。胚胎学在胚胎发育的早期，心肌是由纵横交错的纤维形成的松散网状结构，其间的深陷隐窝与心室腔交通。在胚胎发育的5到8周，这种类似海绵的纤维网状结构的心肌从心外膜到心内膜，从心底到心尖发生缓慢的致密化，同时小梁间的隐窝演变为毛细血管，参与冠状动脉循环的形成。此期间的发育停滞可导致NVM（图1）。类型NVM最初在先天性心脏病中发现，例如右室或左室流出道狭窄、复杂青紫型先心病或冠状动脉畸形，病因可能与心腔压力负荷增加或心肌缺血阻断窦状隙的胚胎发育有关。深陷隐窝同时与心室腔及冠状动脉循环交通。孤立型心肌致密化不全（Isolated NVM, INVM）表现为胚胎心肌形态持续存在而不合并其他心脏畸形。心内膜心肌纤维间的深陷隐窝仅与心室腔连接，而不与冠状动脉循环交通。INVM在世界卫生组织的分类中被列为未分类心肌病。左心室通常受累，但双心室致密化不全也有报道。右心室受累见于不到一半的患者。由于右心室肌小梁发达，正常与致密化不全的右心室较难区分，所以一些学者质疑是否真正存在右心室致密化不全。组织学INVM可有心肌间质纤维化、心内膜增厚及弹力纤维增生等表现。此外，在致密化不全的粗大肌小梁处可见坏死的心肌细胞。遗传学儿童INVM的家族复发率大约为50%，成人为18%（可能与随访不完全有关）。目前认为INVM为X染色体连锁遗传，Xq28上G4.5基因的突变可引起INVM，但此位点的突变也见于累及心脏的其他肌病，例如Barth综合征、Emery-Dreifuss肌营养不良和肌小管性肌病。流行病学儿童和成人，甚至是老年人，都可见INVM。普通人群的发病率尚不明确，超声心动图室的检出率为0.014%。男性比例高于女性，大约占56%至82%。临床特征INVM的临床表现轻重不一，严重者有心力衰竭、心律失常和血栓栓塞。1. 心力衰竭INVM轻者可无症状，严重者可表现为致残性的心力衰竭。超过2/3的患者有心功能不全的症状，可有收缩和舒张功能不全。心导管检查时血流动力学表现可类似限制性心肌病，而且儿童INVM最初可表现为限制性心肌病。收缩功能不全可能与心内膜下心肌灌注不足以及微循环障碍有关，冠脉血流储备下降不仅见于致密化不全的节段，也见于“正常”的心肌。2. 心律失常INVM常有各种类型的心律失常。25%的成人患者并发房颤。室性心动过速的发生率可高达47%，半数患者的死亡为心源性猝死，但室性心动过速和猝死在儿童中罕见。此外，阵发性室上性心动过速和完全性房室传导阻滞也可见于IVNM患者。大多数患者静息心电图异常，但缺乏特异性，包括左心室肥厚、复极异常、T波倒置、ST段改变、电轴偏移、室内传导阻滞以及完全性房室传导阻滞。44%的成人患者存在左束支传导阻滞，但在儿童中较少见。儿童预激综合征高达15%，但在成人中罕见。3. 血栓栓塞INVM血栓栓塞的发生率在21%至38%之间，与心室内血栓形成、收缩功能降低和房颤有关，可引起脑梗塞、短暂的脑缺血发作、肺梗塞和肠系膜梗死。但儿童血栓栓塞未见报道。4. 面部畸形儿童患者可有特殊面容：前额突出、低位耳、斜视、上颚高弓、小额畸形。诊断INVM的诊断主要依靠超声心动图。二维超声心动图可见心室腔表面粗大的肌小梁和小梁间的深陷隐窝，彩色多普勒可显示这些隐窝与心室腔有血流交通（图 2）。在排除了半月瓣狭窄和冠状动脉畸形后可诊断IVNM。INVM最常累及的节段包括左室心尖部、下壁和侧壁的中间段，右室心尖部也可受累。左室的收缩功能常明显降低，通过二尖瓣和肺静脉的血流频谱常可显示舒张功能受损和限制性血流动力学改变。室壁运动低下可见于致密化不全和正常的节段。INVM的定量诊断可通过测量二尖瓣、乳头肌和心尖水平的X与Y之比获得，X代表心外膜表面至小梁隐窝底部的距离，Y代表心外膜表面至小梁顶端的距离，比值越小致密化不全越严重，乳头肌和心尖水平诊断价值较高，但心尖水平常存在操作者差异。另一方法是将异常增厚的心肌分为两层：正常致密化的心肌外层和梳状增厚的心肌内层。在胸骨旁短轴切面上测量计算收缩末期非致密化层和正常心肌层最大厚度的比值，将比值超过2作为INVM定量诊断的标准。经食道超声心动图、心脏声学造影适用于经胸图像质量欠佳时。其他的影像学诊断方法包括CT、MRI和心室造影。MRI与超声在心肌致密化不全的定位和定量诊断方面具有良好的相关性，MRI信号强度的差异预示发生致命性心律失常的风险。有创性的电生理检查在临床上并不常用。信号平均心电图可显示晚电位和QT离散度的改变，有助于识别室性心律失常和猝死的高危患者。鉴别诊断INVM应注意与正常粗大的肌小梁（少于3个）、心尖肥厚性心肌病、扩张性心肌病、致心律失常性右室发育不良、心内膜弹力纤维增生症、心脏肿瘤转移灶及左室血栓鉴别。治疗INVM的治疗主要针对其3个主要临床表现：心力衰竭、心律失常和血栓栓塞。收缩或舒张功能不全需常规的药物治疗。心脏移植适用于难治性心力衰竭。β受体阻滞剂卡维地洛对改善左室功能和神经体液紊乱有益。由于存在发生室性心律失常和心源性猝死的风险，患者至少每年应做一次动态心电图以评价是否存在房性和室性心律失常。高危患者可植入自动复律除颤器（ICD）。双心室起搏适用于宽QRS间期的心衰患者。INVM治疗的另一重要环节是预防血栓栓塞的发生。一些学者建议不论是否发现血栓形成，所有患者均应接受长期的预防性抗凝治疗。预后大约半数INVM患者在随访过程中发生死亡或接受心脏移植。与成人患者相比，儿童发生体循环栓塞、室性心律失常和死亡的风险较低，但重症病例不罕见。较高的左室舒末径、纽约心脏协会心功能分级（NYHA）III-IV级、永久或持续性的房颤以及束支传导阻滞往往提示预后不良，需早期采取ICD或心脏移植等干预措施。参考文献[1] Chin TK, Perloff JK, Williams RG, Jue K, Mohrmann R. Isolated noncompaction of left ventricular myocardium. A study of eight cases. Circulation. 1990;82(2):507-13.[2] Weiford BC, Subbarao VD, Mulhern KM. Noncompaction of the ventricular myocardium. Circulation. 2004;109(24):2965-71.[3] 马沛然，韩波. 孤立的心室肌致密化不全. 见：杨思源主编. 小儿心脏病学. 第三版. 北京：人民卫生出版社，2005，419-420[4] 王霄芳 韩玲 孤立性心室肌致密化不全四例报告. 中华儿科杂志. 2002;40:81-83 （韩玲）

心内膜弹力纤维增生症（Endocardial Fibroelastosis，EFE）一词最早由Weinberg和Himmelfarb 在1943提出，指大量胶原纤维和弹力纤维增生浸润，使心内膜弥漫性增厚，由正常的薄而透明变为瓷白不透明。临床上常表现为心力衰竭，多见于婴儿，但在儿童和成人也偶见报道。本病可单独存在，也可继发或并存于多种先天性心脏病，如：动脉导管未闭、左心发育不良综合征、主动脉瓣狭窄或闭锁、主动脉缩窄、左冠状动脉起源于肺动脉（ALCAPA）等。病理机制EFE的特征为心内膜弥漫性增厚和心功能降低。目前认为心内膜增厚是心肌受损或二尖瓣关闭不全导致长期室壁张力增高的结果，而且随年龄增长进行性加重。心内膜可弥漫增厚至1-2mm，呈乳白色、反光、不透明。心脏呈球形扩大，主要累及左心室和左心房。纤维化可累及乳头肌和腱索，乳头肌起源位置较高，腱索短粗，二尖瓣瓣缘卷曲，对合不良。50%的病例有二尖瓣或主动脉受累，引起瓣膜狭窄或关闭不全。心内膜表面可有微血栓附着。室壁厚度和冠状动脉内径大致正常。本病可能与病毒感染有关。1962年Fruhling等发现柯萨奇病毒流行后EFE的发病率明显增高，尸检可见单纯心肌炎、心肌炎合并EFE、心肌炎治愈后残留EFE的不同阶段，并且可在组织中培养出柯萨奇病毒。Noren等将腮腺炎病毒注射到鸡胚胎中，鸡最初表现为心肌炎，一年后出现典型的EFE，并且可见两者之间的不同阶段。Towbin等将腮腺炎预防接种年代之前的EFE尸检标本用现代遗传学的方法处理，80%的病例组织中可发现腮腺炎病毒的基因组。因此认为腮腺炎病毒经胎盘传播过去可能是EFE的主要致病原因，而且随着腮腺炎预防接种的开展，EFE的发病率显著下降。EFE也存在非感染性致病因素。本病可为常染色体或X染色体隐性遗传。G4.5基因（tafazzin）突变与EFE和Barth综合征相关，而且可引起妊娠18周胚胎心脏的形态改变。流行病学1964年美国EFE的发病率为1：5000，随后显著降低，其原因不明，目前认为与腮腺炎的患病率降低有关。1978年国外统计EFE约占所有先天性心脏病的1-2%。本病在发达国家已很罕见，但在我国并不少见。国内9省市心肌炎协作组统计本病约占全部住院患儿的0.3%。本病多为散发，家族病例可见于10%的患者。80%的病例发病年龄在生后3-6个月，确诊年龄常在生后2-12个月。性别方面无差异。临床表现本病临床上常表现为左心功能不全，主要症状包括呼吸急促、多汗、喂养困难、发育迟缓等。20%的患儿有反复或近期呼吸道感染的病史。本病也可引起心源性休克或猝死。本病的体征常有心脏扩大、第一和第二心音正常或减低、第三心音甚至奔马律、二尖瓣关闭不全的收缩期杂音、肝脾增大等。辅助检查1. 实验室检查除血常规、肝肾功能、电解质、心肌酶等常规检查外，可行病毒抗体和自身免疫性抗体检查，如抗-Ro和抗-La抗体。2. 心电图75%以上的患儿可见左室肥厚。生后数周内心电轴右偏和单纯右室肥厚更常见。年长患儿可有肺高压，心电图可表现为双室肥厚。5%的患者在病程早期心衰或终末期可有低电压。50%的患儿可有左房、右房或双房增大。ST段压低、T波倒置或低平也是常见的心电图表现。可能的心律失常包括预激综合征、左束支传导阻滞、室上性或室性心律失常以及不同程度的房室传导阻滞。3. 胸片主要表现为心脏扩大和肺静脉淤血。心影形态多样，但常为球形扩大，50%的患儿心胸比率超过0.65。心脏扩大可在生后出现，也可生后正常，数周或数月后才增大。25%的患儿由于左房扩大压迫左主支气管引起左下肺叶不张。4. 超声心动图超声心动图是EFE的主要诊断方法。可见左房左室增大、室壁运动低下、左室射血分数减低和不同程度的二尖瓣反流。左心室心内膜增厚、回声增强对诊断有重要价值。5. 核磁共振（MRI）MRI在EFE诊断中的价值近年来受到重视。MRI通过灌注和心肌延迟增强显像可确定EFE的存在。灌注显像时EFE表现为心内膜表面的一圈低强度信号，而心肌延迟增强显像时表现为高强度信号。6. 心内膜活检对于诊断不明确的病例可行心内膜活检。病理改变主要在心内膜，表现为胶原纤维和弹性纤维增生浸润。电镜还可见心内膜表面纤维蛋白沉积。心肌层大致正常，心肌有炎性改变的可称心内膜心肌病。诊断和鉴别诊断参考9省市心肌炎协作组的诊断标准：（1）早期（常在1岁以内，尤其是6个月以内）出现心衰，洋地黄治疗有效，但病程较长，常有反复；（2）杂音一般较轻或无，II级以上的收缩期杂音提示二尖瓣关闭不全；（3）胸片示肺淤血和心影增大，以左心为主；（4）心电图示左室肥厚，ST-T改变，少数病例有心律失常；（5）超声心动图发现心内膜改变和心功能降低可提供最重要的诊断依据；（6）排除其他的心血管疾患。 本病需与左冠状动脉起源于肺动脉（ALCAPA）、糖原累积症等疾病鉴别。心电图I、avL、V4-V6出现异常深宽Q波伴T波倒置高度提示ALCAPA，超声心动图的特征包括右冠状动脉与主动脉根部内径的比值超过0.20、左冠位置未见血管或正常血流、室间隔见侧支血流、乳头肌回声增强，肺动脉瓣上见汇入肺动脉的红色血流束。治疗EFE的治疗主要针对慢性心功能不全。地高辛可增加心肌收缩力，减慢心率，抑制交感神经。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）可降低后负荷，改善左室重构。呋噻米、螺内酯是临床上常用的利尿剂。早期应用上述药物并长期维持治疗可改善患儿的预后。β-受体阻断剂可改善成人心衰的临床预后， 在儿童疗效仍在观察中。病情较重或治疗效果不满意时可加用丙种球蛋白、糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。出现血栓栓塞并发症时应予抗凝治疗。预后早期诊断和长期维持治疗对于EFE的预后至关重要。有学者认为1/3的患者可完全治愈并停药。北京安贞医院的5年治愈率为56.1%，10年治愈率为73.1%。预后不良的指证包括（1）新生儿期即有心衰表现；（2）积极治疗后仍反复发作心衰。 参考文献[1] Weinberg T, Himmelfarb AJ. Endocardial fibroelastosis. Bull Johns Hopkins Hosp. 1943;72:299.[2] 吴邦俊，王惠玲. 婴儿心内膜弹力纤维增生症. 见：杨思源主编. 小儿心脏病学. 第三版. 北京：人民卫生出版社，2005，424-427.[3] 焦萌，韩玲，王惠玲，等. 原发性心内膜弹力纤维增生症75例远期疗效. 中华儿科杂志. 2010;48(8):603-609.[4] Zheng JY, Han L, Ding WH, et al. Clinical features and long-term prognosis of patients with anomalous origin of the left coronary artery from the pulmonary artery. Chin Med J (Engl). 2010,123(20):2888-2894. （ 韩玲 ）

左冠状动脉起源于肺动脉（ALCAPA）是一种罕见但是严重的先天性心脏病。Brooks在1886年首先报道了ALCAPA的存在，而Bland、White、Garland在1933年最早描述了这种先天性心脏病的临床表现，所以ALCAPA又称为Bland-White-Garland综合征。ALCAPA相对罕见，发病率大约在1/30万活产婴儿，占所有先天性心脏病的0.5%。其病因可能是胎儿时期主、肺动脉的异常分离，或肺动脉内皮芽持续存在并与形成中的左冠状动脉（LCA）相连。ALCAPA可单独存在，也可合并其他心脏畸形，如动脉导管未闭、室间隔缺损、法洛氏四联症、主动脉缩窄等。本病的确诊依赖于影像学检查，如果不治疗，死亡率较高，大约90%的患儿在生后12个月内死亡。但也有少数患者在左右冠状动脉之间形成了丰富的侧支循环，存活到成年，最终死于心力衰竭或心源性猝死。国内外对本病的表现都有较多的报道，但大多样本量较小，本研究通过对北京安贞医院收治的ALCAPA患者的临床病例总结，阐述本病的临床特点和长期预后。资料与方法1 临床资料：自1993年北京安贞医院在国内首次报道婴儿ALCAPA至今，我院收治的23例ALCAPA患者，所有患者均经心脏超声、导管造影、冠状动脉CT或在术中证实。其中男性13例，女性10例，发病年龄在12个月以内的患者16例。2 心电图检查 心电轴的正常范围和异常Q波的定义参照相关文献[1]。异常Q波定义为Q波的时限≥0.03s，或Q波的深度超过同导联R波的1/4，或I导联Q波的深度≥3mm、avL导联Q波的深度≥2mm。ST段压低指ST段压低≥0.05mv。3 心脏超声检查 通在心脏超声诊断仪进行经胸二维超声和多普勒血流成像，观察左右冠状动脉开口、冠状动脉走行和血流方向、肺动脉内的异常分流，记录心功能、心脏大小、瓣膜反流、室壁运动、心内膜厚度以及右冠状动脉开口和主动脉根部直径。4 导管造影检查 常规消毒铺巾，麻醉后穿刺右股动、静脉，置入5～6F鞘管。行右心导管检查获取血流动力学资料。送入猪尾导管至主动脉根部行升主动脉造影，在成年患者可行选择性冠状动脉造影，确定冠状动脉的开口和走行、血流方向、侧支循环和分流情况。5 外科手术 根据术前检查、左冠状动脉（LCA）开口于肺动脉的位置、距主动脉根部的距离选择手术方式。6 随访 通过门诊、电话、书信、电子邮件等方式对术后的患者进行随访，询问患者的症状，记录心电图的变化，通过心脏超声评价心功能、左室内径、二尖瓣反流、肺动脉瓣上狭窄以及人工冠脉的情况。结果1 症状 发病年龄≤12个月的患者中，5例（31.3%）因心衰就诊，7例（43.8%）因肺炎就诊，2例（12.5%）因肺炎合并心衰就诊，2例（12.5%）因反复上呼吸道感染发现心脏扩大就诊。11例（68.8%）病程中有心衰病史，9例（56.3%）有肺炎史。患儿常表现为呼吸急促、喂养困难、面色苍白、多汗、体重不增。在首次就诊时，9例（56.3%）患儿诊断为心内膜弹力纤维增生症（EFE），3例（18.8%）诊断为扩张性心肌病（DCM），1例（6.3%）诊断心肌梗死，只有3例（18.8%）诊断为ALCAPA。在早期的6例患儿，入院诊断仍为EFE，但随着心脏超声诊断经验的积累，在随后的病例都做出了正确诊断。6例患儿在出生12个月以后就诊。入院时的临床心功能：I级（3例），II级（5例），III（7例），IV级（1例）。发病年龄＞12个月的患者中，年龄最大的2例患者因活动时胸闷就诊，发病年龄分别为43岁和63岁，首次就诊时分别诊断为支气管炎和陈旧性心肌梗死，均以冠心病收入院。4例因查体时发现心脏杂音就诊，其中2例在首次就诊时经超声诊断为ALCAPA，1例误诊为心肌炎，1例曾误诊为主肺动脉间隔缺损和动脉导管未闭。1例无症状，3岁时在当地医院行心脏超声检查发现二尖瓣关闭不全，13岁时以右冠状动脉瘘收入院。2 体征 发病年龄≤12个月的患者中，12例（75%）患者查体时发现心脏扩大，12例（75%）有心尖部或胸骨左缘II-IV肋间的I～II级收缩期杂音。入院年龄＞12个月的患者中，1例为胸骨左缘II-IV肋间的III级连续性杂音，2例为胸骨左缘II-IV肋间的III～IV级收缩期杂音， 3例为心尖部的II级收缩期杂音，1例未闻及心脏杂音。所有患者无紫绀、水肿。3 心电图 22例患者行心电图检查，在发病年龄≤12个月的15例患者中， I、avL、V4-V6导联有异常Q波伴有T波倒置，在avL导联上最为明显，均有深宽的Q波。在发病年龄＞12个月的7例患者中，2例avL导联有异常Q波，但I导联均无异常Q波。1例66岁的男性患者表现为心房颤动、左前分支传导阻滞，心电轴-33度，V1-V3导联QRS波群呈QS型，T波直立，曾诊断陈旧心肌梗死。4例各导联均无异常Q波，其中1例心电图正常，2例I、avL、V4-V6导联ST段压低、T波倒置或双向，1例仅有I、avL导联ST段压低，但入院后有一过性的II、III、avF、V3－V6导联ST段抬高。具体心电图表现见表1。表1 ALCAPA患者的心电图表现项目发病年龄≤12个月（15例）发病年龄＞12个月（7例）心电轴 [ 度 ]电轴左偏[ 例（%）]-47～706（40%）-33～662（28.6%）左前分支传导阻滞[ 例（%）]1（6.7%）1（14.3%）I导联[ 例（%）]Q波的时限≥30msQ波的深度≥3mmQ波的深度≥1/4 R波的高度异常Q波T波倒置异常Q波合并T波倒置12（80%）9（60%）9（60%）14（93.3%）14（93.3%）13（86.7%）000000avL导联[ 例（%）]Q波的时限≥30msQ波的深度≥2mmQ波的深度≥1/4 R波的高度异常Q波T波倒置异常Q波合并T波倒置15（100%）15（100%）13（86.7%）15（100%）15（100%）15（100%）2（28.6%）2（28.6%）2（28.6%）2（28.6%）2（28.6%）2（28.6%）V5导联[ 例（%）]Q波的时限≥30msQ波的深度≥3mmQ波的深度≥1/4 R波的高度异常Q波T波倒置异常Q波合并T波倒置10（66.7%）9（60%）6（40%）10（66.7%）9（60%）9（60%）1（14.3%）1（14.3%）01（14.3%）004 胸片 21例患者行胸片检查，可有肺淤血、心影增大等表现。发病年龄≤12个月的患者心胸比率及左心室增大的比例较高，而发病年龄＞12个月的患者肺动脉段突出更常见。具体表现见表2。 表2 ALCAPA患者的胸片表现发病年龄肺淤血心胸比率增大左心室扩大肺动脉段突出≤12个月（15例）12（80%）13（86.7%）13（86.7%）4（26.7%）＞12个月（6例）4（66.7%）2（33.3%）2（33.3%）5（83.3%）P值0.5980.0310.0310.0465 心脏超声 所有患者均行心脏超声检查，主要表现见表3。发病年龄≤12个月的患者的左心室射血分数（LVEF）较低，其中LVEF＞50%的8例（50%），35%～50%的6例（37.5%），≤35%的2例（12.5%）。而且左心室扩大更明显，心尖部室壁瘤、乳头肌回声增强和心内膜增厚等表现常见。而发病年龄＞12个月的患者LVEF正常，无室壁瘤。19例患者测量了右冠状动脉（RCA）直径，RCA直径和主动脉根部直径的比值（RCA/AO）均超过0.14，其中发病年龄＞12个月的患者RCA/AO显著大于发病年龄≤12个月的患者。发病年龄≤12个月的患者中，入院年龄超过12个月的6例患儿均有丰富的侧支血流。丰富的侧支血流在发病年龄＞12个月的患者中常见。多数患者在二维超声可发现LCA和肺动脉连接，彩色多普勒显像常可见以舒张期为主的血流流入肺动脉。1例患者可见壁内冠状动脉。发病年龄≤12个月的患者中，1例早期的患者误诊为EFE；发病年龄＞12个月的患者中，1例患者误诊为右冠状动脉肺动脉瘘、右冠状动脉右室瘘（多发）、左冠状动脉发育不良，另1例患者超声可见二尖瓣狭窄（轻度）并关闭不全（中度）、肺动脉轻度高压，诊断为风湿性心脏病，入院后均经主动脉造影确诊。表3 ALCAPA患者的心脏超声资料项目发病年龄≤12个月（16例）发病年龄＞12个月（7例）P值左心室射血分数（LVEF）（48.5±11.5）%26%～64%（65.0±6.1）%56%～76%＜0.01左室舒张末径与左室舒张末径正常高限的比值（LVEDD/ULVEDD）1.28±0.171.07～1.621.11±0.160.91～1.310.037左心室扩大[ 例（%）]16（100%）5（71.4%）0.083二尖瓣反流[ 例（%）] 无 轻度 轻至中度 中度 中至重度 重度5（31.3%）3（18.8%）1（6.3%）7（43.8%）001（14.3%）1（14.3%）1（14.3%）2（28.6%）1（14.3%）1（14.3%）0.6211.0000.5260.6570.3040.304左心室心尖部室壁瘤[ 例（%）]10（62.5%）00.007二尖瓣乳头肌回声增强[ 例（%）]14（87.5%）2（28.6%）0.011左心室心内膜增厚，回声增强[ 例（%）]15（93.8%）1（14.3%）＜0.01右冠状动脉直径和主动脉根部直径的比值（RCA/AO）0.26±0.05（13例）0.15～0.340.33±0.03（6例）0.28～0.370.009室间隔和左室壁丰富侧支血流[ 例（%）]9（56.3%）6（85.7%）0.345二维超声显示LCA和肺动脉连接[ 例（%）]11（68.8%）4（57.1%）0.657舒张期为主的多普勒血流流入肺动脉[ 例（%）]13（81.3%）4（57.1%）0.318超声诊断为ALCAPA15（93.8%）5（71.4%）0.2096 心导管检查9例患者行右心导管检查，7例有明显的左向右分流，分流量占肺循环的比例为10.1%～57.6%，平均值为（30.2±17.2）%，2例未见明显分流。3例发现轻度肺动脉高压。12例患者行升主动脉造影，术中可见RCA自主动脉右冠窦发出，未见左冠状动脉（LCA）发出，RCA显影后，造影剂经侧支循环使LCA逆向显影，最终流入肺动脉。7 外科手术1例患者入院后发生心源性猝死，另1例拒绝进一步诊治自动出院，21例患者接受外科手术治疗，其中早期的1例行左冠状动脉结扎术，7例行Takeuchi手术，13例行左冠状动脉再植术。3例同时行二尖瓣成形术，2例行二尖瓣置换术，3例行室壁瘤切除术。体外循环时间（CPB）为90min～362min，平均为（177±76）min，心脏血运阻断时间（CID）为51min～178min，平均为（107±36）min。术后6例患者死亡，其中1例死于肺动脉后壁出血、心力衰竭、室颤，1例LCA和AO吻合口渗血死亡，4例死于低心排。其他病例术后ICU监护时间为13h～788h，平均为（221±236）h，保留气管插管时间为7h～406h，平均为（79±111）h。讨论 不同发病年龄的ALCAPA患者具有不同的临床特征，这是由ALCAPA的发病机制决定的。在新生儿期，肺血管阻力和肺动脉压力较高，异常起源的LCA由肺动脉供血，所以不会引起明显的心肌缺血。生后1-2个月，肺血管阻力和肺动脉压力开始下降，RCA通过侧支向LCA供血。此时如果LCA和RCA之间没有形成广泛的侧支循环，可导致LCA供血区的心肌缺血、坏死，出现左心室扩大和心功能受损。婴儿型的患者常在生后数月出现呼吸道感染、心衰等表现，临床上常将ALCAPA误诊为EFE和DCM，本研究中只有不到20%的婴儿型病例在首次就诊时诊断为ALCAPA。但如果婴儿期形成了广泛的侧支循环，心肌能够得到充足的血流灌注，则此时不会出现严重的心肌缺血。本研究中，1岁以后发病的年轻患者多无明显症状，但由于存在左向右分流和不同程度的二尖瓣反流，常在查体时发现心脏杂音就诊。但随着病程的进展，LCA逐渐成为RCA向肺动脉分流的通道，即冠脉窃血，所以年长患者可由于心肌缺血而出现心绞痛的表现。 既往的研究表明心电图可有助于婴儿型ALCAPA的鉴别诊断。Chang等[2]的研究指出avL导联Q波的深度≥3mm伴有T波倒置是鉴别ALCAPA和DCM的重要指标。我院的经验也提示心电图I、aVL、V4～V6导联出现异常Q 波伴有ST 段压低和T 波倒置对鉴别ALCAPA和EFE具有重要价值[3]。通过我院的病例总结可以发现婴儿型ALCAPA患者的心电图具有明显特征，前侧壁导联常有异常Q波伴T波倒置，其中在avL导联上最为明显，均有深宽的Q波。而成人型患者的心电图表现常缺乏特异性。部分年轻患者avL导联表现为异常Q波伴有T波倒置，而I导联无异常Q波，可能对本病的诊断有重要的提示作用。部分患者仅为前侧壁导联的ST- T改变，另1例高龄患者为前间壁心肌梗死的心电图改变，易误诊为心肌炎或冠心病。 如果在二维超声心动图上发现LCA和肺动脉连接则可诊断为ALCAPA，彩色多普勒血流显像可进一步提高诊断的准确性。但一些间接表现也可提示ALCAPA的存在，应予以重视。最常见的超声表现为左心室扩大和不同程度的二尖瓣反流，但缺乏特异性，可误诊为扩张性心肌病和瓣膜病。既往的病理学研究发现儿童患者左心室前壁心肌可有局部纤维化，在心尖部最明显；纤维化也可累及心内膜，表现为弥漫的弹力纤维增生[4]。在我们的研究中，婴儿型患者常可见心尖部室壁瘤和心内膜增厚，与病理表现相符。心内膜的增厚易被误诊为EFE，如果同时有特征性的心电图改变，则高度提示ALCAPA。乳头肌回声增强为乳头肌缺血的表现，在婴儿型患者中常见，但也见于2例成人型患者，且都有不同程度的二尖瓣关闭不全和左心室扩大，表明存在一定程度的心肌缺血。Chang等[2]的研究指出乳头肌回声增强是鉴别ALCAPA和DCM的重要指标。既往的研究表明RCA/AO可用于ALCAPA和DCM的鉴别诊断[2,5]。本研究中的所有患者RCA/AO≥0.14，在成人型患者RCA扩张更加明显。部分患者可见室间隔和左室壁较丰富的侧支血流，在入院年龄超过12个月的患者中更常见。既往的经验也提示室间隔的侧支血流更常见于婴儿期以后和无明显症状的患者[6]。因此，扩张的RCA和丰富的侧支循环对于ALCAPA患者的存活至关重要。 （韩玲，郑建勇）参考文献[1] Garson A JR, Bricker JT, Fisher DJ, et al. The Science And Practice of Pediatric Cardiology. Second Edition. Williams & Wilkins , 1998. 735-788.[2] Chang RR, Allada V. Electrocardiographic and echocardiographic features that distinguish anomalous origin of the left coronary artery from pulmonary artery from idiopathic dilated cardiomyopathy. Pediatr Cardiol, 2001, 22(1):3-10.[3] 郭保静, 韩玲, 金梅, 等. 心电图对婴儿型左冠状动脉起源于肺动脉的诊断价值. 中华儿科杂志, 2004, 42(11): 863-864.[4] John D. Keith. The anomalous origin of the left coronary artery from the pulmonary artery. Heart, 1959, 21:149-161. [5] Koike K, Musewe NN, Smallhorn JF, et al. Distinguishing between anomalous origin of the left coronary artery from the pulmonary trunk and dilated cardiomyopathy: role of echocardiographic measurement of the right coronary artery diameter. Br Heart J, 1989, 61(2):192-7.[6] Hildreth B, Junkel P, Allada V, et al. An uncommon echocardiographic marker for anomalous origin of the left coronary artery from the pulmonary artery: visualization of intercoronary collaterals within the ventricular septum. Pediatr Cardiol, 2001, 22(5):406-8.