汪珍光医生的科普号

作者：汪珍光，上海东方肝胆外科医院肝外三科乙型肝炎（乙肝）是一种主要损害肝脏的病毒感染，可引起急性或慢性疾病，是一种传染病。根据世卫组织估计，2015年有2.57亿人患有慢性乙肝感染（定义为乙型肝炎表面抗原阳性）。2015年，乙型肝炎导致约88.7万人死亡，主要缘于肝硬化和肝癌。我国是乙肝的高发地区之一，约有1.2亿乙肝病毒携带者。乙肝病毒主要来源于乙肝感染的患者，包括乙肝病毒携带者和慢性乙肝患者。通常我们会用两个化验指标来标识乙肝感染者。一个是乙肝两对半检测，包括乙肝表面抗原，乙肝表面抗体，乙肝e抗原，乙肝e抗体和乙肝核心抗体。这个是判断一个人是否感染乙肝的主要诊断依据。其中的乙肝表面抗体是保护性抗体，阳性表示机体形成乙肝免疫保护，滴度越高，保护性越强。注射乙肝疫苗是形成抗体的有效手段。另一个化验指标是乙肝DNA（HBV-DNA）滴度检测。这个主要是指乙肝在人体内的复制情况，一般以科学计数法表示，滴度值越高，说明乙肝病毒复制越活跃，传染性也越强。一般来讲，乙肝感染者的体液（包括血液，唾液，尿液，乳汁，精液，阴道分泌物）均可检测出乙肝病毒，其中血液中病毒量最多，传染性最强。研究检测发现当血液中的乙肝病毒滴度越高，其它体液病毒含量也越高，传染性也越强。而乙肝患者经过抗病毒治疗抑制病毒复制后，其体液中的乙肝病毒就会被大大抑制，无法被检出，传染性就大幅度降低。日常生活中，大家听到的“大三阳”，“小三阳”，不是用来区分疾病的严重程度，而是对乙肝传染性的简单判断。大三阳和小三阳的区别在于大三阳是e抗原阳性，未经治疗的大三阳通常血液中病毒滴度很高，具有较强的传染性。而小三阳是e抗体阳性，通常小三阳的病人血液中乙肝病毒滴度相对低，甚至检测不出，传染性相对弱。乙肝病毒在自然环境中存活能力强，在37摄氏度能存活一周，60摄氏度能存活10个小时，100摄氏度存活10分钟，简单的酒精，碘酒消毒无法灭杀。由于乙肝病毒存活能力强，感染者人数众多，导致很多公共场所中的设施和工具被乙肝病毒污染。有研究者对各类公共场所乙肝表面抗原污染情况做了调查和检测，包括宾馆家具，浴室、泳池、美发场所，文化娱乐场所，候车室，公共交通工具等，发现乙肝表面抗原污染率基本都在10-30%之间。虽然乙肝病毒广泛污染公共场所，这种乙肝污染的病毒量很小，传染性不大，普通接触亦不会传染，因此不是乙肝传播的主要途径。乙肝具有多种传播途径，首要途径是母婴垂直传播，即母亲传给下一代。母婴传播可通过以下几种方式进行：（1）经生殖细胞传播：乙肝病毒DNA序列可以整合进入卵细胞，然后传染给下一代。（2）宫内感染：乙肝母亲在怀孕期间血液中的乙肝病毒可以感染胎盘屏障从而感染胎儿，这个是导致母婴传播免疫阻断失败的主要原因。（3）产时感染：在分娩过程中，新生儿粘膜接触乙肝母亲的雪、羊水、阴道分泌物等而被感染。（4）产后感染：新生儿口腔和消化道粘膜发育未完全成熟，可被乙肝母亲的唾液、乳汁等接触感染。母婴垂直传播是造成我国乙肝家庭聚集现象的主要原因，大约30-50%的感染者是通过母婴传播感染的。乙肝母亲的血液HBV-DNA滴度越高，婴儿感染乙肝的机率就越高。有报道发现当母亲血液HBV-DNA超过2×106 IU/ml时，母婴乙肝传播阻断的失败率达8-30%。其它影响母婴传播阻断失败的因素，如羊膜穿刺，分娩方式、胎膜早破，母乳喂养等影响相对较小。垂直传播还可以通过父婴传播的方式。父婴传播是指乙肝病毒通过精子细胞将病毒传给子代，或者经精液接触感染其配偶并由配偶再传给子代。父亲乙肝病毒滴度越高，子代感染乙肝的机率也越高，据报道，父婴传播的概率大约31.6%。乙肝也是性传播疾病，可通过性接触传播。乙肝感染者的唾液，精液，经血和阴道分泌物均可检测出乙肝病毒，研究明确发现人体可通过性行为感染乙肝。女方传给男方的效率要比男方传给女方为高，同性之间的性行为也可感染乙肝。有报道显示夫妻双方一方是乙肝的，另一方乙肝表面抗原阴性转阳性的半年6%，一年是18.1%。患乙肝一方的病毒滴度越高，性行为次数越多，另一方感染的几率也越高。输血及血制品传播：经血液传播是乙肝病毒感染的一个重要途径，由于乙肝患者血液中的病毒含量明显高于其它体液，故极微量的血液即可感染，注射0.0001ml即可引起发病。目前国家对献血者实施严格的乙肝表面抗原和HBV-DNA检测，因此正规途径献血和输血感染乙肝的风险已大幅下降。经破损皮肤或粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械，不安全注射（毒品注射），另外公共场所修脚、纹身、扎耳钉、搓澡、共用牙刷，剃须刀等造成可能皮肤粘膜损伤的行为均有感染乙肝的风险。大多数人在新感染时没有任何症状。但也有些人会出现急性病症，症状可持续数周，包括皮肤和眼睛发黄（黄疸）、尿色深、极度疲劳、恶心、呕吐和腹痛。少数急性肝炎患者会出现急性肝功能衰竭，进而会导致死亡。大部分感染乙肝的患者经过急性期后病毒会被自身免疫系统清除，但部分免疫功能不全、或者感染病毒量多（接受乙肝感染的血制品）的会转化呈慢性感染，这部分病人以后可能发展成肝硬化或肝癌。6岁以前的婴幼儿因免疫系统不健全，30%-50%的感染患者会转为慢性感染。母婴垂直传播的造成的乙肝感染特别容易慢性化，在出生第一年感染病毒的婴儿中有80%-90%转为慢性感染。而在成年阶段获得的感染导致慢性肝炎的病例不到5%。接种乙肝疫苗是主要预防办法。世卫组织建议所有婴儿在出生后尽早（最好是在24小时内）获得乙肝疫苗接种，出生后0、3、6月的乙肝疫苗注射大大降低了目前婴幼儿的乙肝感染率。2015年，五岁以下儿童慢性乙肝病毒感染流行率估计已降低到1.3%，这可归因于乙肝疫苗的广泛使用。具体方法是：对未感染乙肝母亲的新生儿，出生后24小时内接种10ug重组酵母乙肝疫苗，然后在出生后1、6个月接种第2、3针疫苗。对乙肝感染母亲的新生儿，应在出生后24小时内尽早（最好在12小时内注射）注射高效价乙肝免疫球蛋白，同时在不同部位接种10ug重组酵母乙肝疫苗。接种后的新生儿可接受乙肝母亲的哺乳。在出生后1、6个月接种第2、3针疫苗。此种阻断方法可有效阻断乙肝的母婴传播，阻断率在90%以上。对于血HBV-DNA滴度超过106IU/ml的孕妇由于宫内感染导致母亲传播阻断失败的几率明显增高，失败率达8-30%，目前可推荐在妊娠中后期（孕第24-28周开始）进行口服抗病毒治疗，药物推荐替诺福韦、替比夫定或拉米夫定，其中替诺福韦耐药率低，降病毒速度快，选择更佳。抗病毒治疗可在产后停药，停药后要监测肝功能和乙肝DNA，产妇可进行正常哺乳。替诺福韦、替比夫定或拉米夫定均可被分泌到乳汁，且剂量较低，但由于缺乏这方面的安全数据，暂时各大乙肝治疗指南中均未推荐哺乳期抗病毒治疗。意外暴露后的预防办法：对已接种正规乙肝疫苗且乙肝表面抗体阳性，可不需要特殊处理。对未接种乙肝疫苗或者接种过，但乙肝表面抗体<10IU/ml或乙肝表面抗体不详的，应立即注射高效价乙肝免疫球蛋白200-400IU，并同时在不同部位接种1针20ug乙肝疫苗，立即检测乙肝两对半，HBV-DNA，肝功能，如果乙肝表面抗体阴性，则在1、6个月后再接种第2、3针，如果乙肝表面抗体阳性，则后面不需要再接种。密切接触乙肝人群预防守则：家庭内成员有乙肝感染者，首先其它家庭成员应检测乙肝两对半，如乙肝表面抗体阴性，则应立即正规接种乙肝疫苗，如抗体阳性，则不需要。在家庭生活中应避免公用剃须刀，牙刷，毛巾，指甲刀等容易导致黏膜破损的器具。同时要明确乙肝感染者HBV-DNA水平，如大于106IU/ml说明感染者有较强的传染性，家庭成员防护应更严格。乙肝病毒不经消化道传播，因此分餐和碗筷隔离没有必要，但建议就餐夹菜可使用公筷制。夫妻一方是乙肝感染的，建议夫妻生活时使用安全套。对于有多个性伴侣且不清楚对方是否是乙肝感染者的，建议使用安全套预防。乙肝父母或祖父母可以放心看护小孩，但要避免乙肝感染者的唾液，血液等体液接触小孩的伤口。6岁以前的小孩免疫系统不健全，因此感染乙肝后容易慢性化，为以后的健康埋下隐患。成年人免疫系统健全，再加上乙肝疫苗的保护，即使感染乙肝后大部分人能清除病毒，不会慢性化，危害较小。划一下重点：1.乙肝感染者在我国人数众多，乙肝慢性化后自身危害较大，预防刻不容缓。2.乙肝感染者HBV-DNA滴度越高，传染性越强。HBV-DNA超过106IU/ml，其体液中的乙肝病毒数量高，容易传染乙肝给正常人群。3.乙肝主要通过母婴传播，其它渠道还有性传播，体液密切接触传播，输血传播等4.乙肝疫苗是预防乙肝感染的最有效办法，分娩阻断是防止乙肝母亲母婴传播的最有效办法5.6岁以前或老年人感染乙肝后容易慢性化，而正常成年人即使感染乙肝，也较容易清除病毒。6.密切接触乙肝感染者的人群，应确保自己乙肝表面抗体阳性，这样会尽可能的减少被感染的风险7.尽量避免使用公共的，未经严格消毒的，容易造成黏膜破损的器具，如注射、修脚、纹身、扎耳钉、搓澡、共用牙刷，剃须刀等参考文献1.郭文宏, 刘航, 韩旭, et al. 公共场所乙肝表面抗原污染现状及其原因[J]. 职业与健康, 2017(11).2.刘娜, 徐光华, 曾庆磊, et al. 乙型肝炎病毒传播途径研究[J]. 肝脏, 2011(4).3.中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J]. 泸州医学院学报, 2016, 19(1):1-20.4.Li J , Chang M S , Tran T T , et al. Management of Chronic Hepatitis B in Pregnancy[J]. Journal of Clinical Gastroenterology, 2017:1

一、前言 肝脏具有很强的合成、储存、分泌及代谢能力，肝功能损伤时，其功能评价指标出现不同程度的变化。目前肝功能的评估分为静态检验和动态检验。静态检验包括反应合成的白蛋白、凝血因子等指标，反应肝细胞完整性的转氨酶等，反应分泌的胆红素等，反应胆汁淤积的碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶等指标。动态检验包括吲哚菁绿(ICG)清除试验、单乙基甘氨酞二甲苯胺(MEGX)试验、氨基比林呼气试验(ABT)等。目前静态检验方面开展得比较普遍。 二、静态检验指标白蛋白由肝脏产生，其水平的高低可反应肝细胞的合成功能。但由于白蛋白半衰期较长(21天)，急性肝功能变化往往不能从中体现出来，且其水平容易受治疗等因素的影响，不能反应体内的实际水平。凝血酶原是在肝脏合成的蛋白质，其活动度可敏感地反映肝细胞功能。肝细胞受损时，肝细胞对胆红素的撮入、结合和分泌障碍，可引起血胆红素水平升高。随着肝损伤的加重，胆红素往往呈现进行性升高，而凝血酶原活动度进行性下降。血清前白蛋白是肝脏合成的一种糖蛋白，属于血清快速转化蛋白的一种，半衰期短，约1.9天。血清前白蛋白能敏感地反映肝损伤的损害程度及储备能力，是较白蛋白、胆红素及Y—球蛋白等更敏感和准确的指标。肝实质受损时，肝脏合成胆碱酯酶减少，释放到血中减少，因此测定血清胆碱酯酶有助于评价肝脏的合成功能。急性肝炎时肝细胞损害轻微，肝小叶结构不受破坏，此时胆碱酯酶的活力无明显下降。慢性肝炎和肝硬化患者胆碱酷酶活力下降幅度较大。如持续减低示预后不良，肝功能衰竭时显著降低。胆碱酯酶与血清白蛋白的减低大致平行，比白蛋白更敏感地反映病情变化，随着病情好转胆碱酯酶迅速上升，而白蛋白恢复较慢。由于胆碱酯酶参考值范围较宽，很多急性肝炎患者水平并不一定低于正常人的参考值下限，但随着治疗，胆碱酯酶有逐步升高趋势，所以和其他肝脏标志物一样，连续观察胆碱酯酶水平的改变，对于肝病的预后评价意义更大。 三、动态检验指标 吲哚菁绿(ICG)清除试验，ICG是一种具有红外吸收的无毒色素，亦是FDA唯一认准的静脉注射菁染料药。将其静脉注射后，迅速与血液中的蛋白结合，有选择性的被肝细胞摄取后，以游离形式逐步排入胆汁，后随粪便排出体外，无肠肝循环，亦不通过肾脏排泄，是定量反应肝脏储备的理想方法，在国际上已经广泛开展。通常以15min血中ICG滞留率(1CGR15)或ICG清除率(ICG K)作为衡量指标，使用光学传感器可以从体外对体内的ICG浓度进行连续检测，改善传统手工抽血检验法的有创性，费时性，和操作复杂性，能在几分钟内出结果，是目前世界上唯一实现床边实时动态检测肝功能的方法。一般认为ICG R15＜25％多可耐受各种肝脏手术；ICG R15在25％～40％仅可耐受肝段或肝局部切除；ICG R15＞40％则是各类手术的禁忌症。ICG清除率作为肝移植后对移植肝脏肝功能的早期及时检验是非常有益的。当一些常规检验无改变时ICG血浆清除率已显著降低，因此能够快速的诊断病情。一般认为活体肝移植后肝功能最早出现显著性差异的时间是手术后的第24小时，ICG K在此刻预示结果好坏的临界值是0.18/min，高于此值的移植患者预后良好，两年的存活率为100％，低于0.18/min预示移植肝功能障碍的高发生率。另有报道显示肝硬化患者的ICG R15大于60％时预后极差，80％在3个月内死亡，ICGR15在35％-45％之间者，3个月内死亡率仅15％。ICC血浆清除率也可以指导人工肝的治疗，ICG血浆清除率试验是重要的预后的方法，影响Icc清除率的因素主要是有效肝血流量，胆道通畅程度，有功能的肝细胞数，因此，做ICG清除试验时要排除该影响因素。MEGX检验是一种基于利多卡因在肝内转化为MEGX的方法，它与P450细胞色素酶(CPY)有关，细胞色素P450酶促使利多卡因在肝内连续发生氧化N一脱烃反应转化成MEGX。由于CYP3A4的作用，可能会引发利多卡因和其它物质或药物之间的相互作用。例如，抗生素或抗抑郁药物可能会通过抑制CYP同工酶作用而抑制MEGX的形成，此外，其它的药物可能会诱发CYP3A4的作用，从而促进MEGX的产生。值得注意的是，MEGX中位值在不同性别之间有所差异(男性67 ng/ml，女性49 ng/m1)。服用避孕药的女性，据报道该值可能降为25ng/m1。总之，所有影响CYP3A4作用的物质都可能会影响MEGX的检测结果。此外，MEGX血清浓度定量检测需要用到免疫测定，HPLC或者气相色谱法，因此其不能在床边进行检验。14C氨基比林氨基比林主要在肝细胞微粒体代谢，经细胞色素P450同功酶系代谢，原形排除很少。该检验比较费时，一般需要几个小时，需要专业的实验室仪器，并且可能产生放射性，在一般的病房不易开展。14c的呼出(放射性元素测定)可能受多种因素影响，包括各种综合因素，胃肠蠕动或基础代谢率等。因为临床结果有限，对于肝功能评估的可靠性等方面尚需进一步研究。 四、常用肝功能评价模型 单一肝功能指标评价肝脏预后作用有限，多个指标联合应用会更有价值，CTP评分和分级在国内外应用相当广泛。具体评分和分级方法见表1。表1 CTP评分和分级变量 1 2 3肝性脑病分级 无 1-2 3-4腹水 无 轻度或可以用利 中度以上，不管是否使用利 尿剂控制 尿剂白蛋白(g/L) ＞35 28-35 ＜ 28延长的凝血原时间(秒) ＜4或 4-6 ＞6INR 1.7-2.3 1.7 ＞2.3胆红素 ＜2倍 2-3倍 ＞3倍胆红素(胆汁淤积性) ＜4倍 4-10倍 ＞10倍 A：5-6分，B：7-9分 C：10-15分CTP评分系统能够很好地反映肝脏储备功能，因而广泛用于评价门脉手术预后、肝硬化患者预后、肝叶切除前肝功的评估以及非肝原因手术的肝硬化患者的术前预测等多个方面。但是，在应用过程中发现，CTP自身具有一定缺陷：①它的主要适用对象是肝硬化患者，五个指标中的两个——腹水和肝性脑病的评分易受主观因素和治疗的影响，很难标准化；②它不能区分异常和显著异常的实验室指标的意义(如总胆红素3mg和30mg的患者评分相同)；③客观指标如白蛋白和凝血酶原时间在不同实验室也可以有误差，特别是PT，它受组织凝血活酶来源不同、仪器和操作技术等多种因素的影响，使检测结果在实验室内部与实验室之间存在很大差异；④评分过于集中，最低分与最高分之间只差8分，很多患者病情不同，而得分相同：反之，分数相同的患者病情严重程度不同；⑤所有指标的权重相同，即认为它们对预后影响的程度相同，例如白蛋白34g/L和肝性脑病II级评分均为2分，而在临床上二者所标志的临床意义是截然不同的。尽管CTP有明显的缺陷，并且与后面将要介绍的终末期肝病模型在指标选择上有显著的差异，但是多项对比研究仍显示CTP评分是最好的肝功能分级和预后判断系统之一。 在国外，急性肝衰竭多由药物、酒精等肝毒性物质引起，特别是对乙酰氨基酚(扑热息痛)。为了判断肝衰竭患者是否需要紧急肝移植，英国爱丁堡大学皇家医学院提出紧急肝移植标准(见表2)，并在西方国家得到广泛应用和认可。它根据病因将患者分为两部分：对乙酰氨基酚引起者和非对乙酰氨基酚引起者。如果单项指标达到标准，如PH＜7.3或H+＞50，或PT＞100s(INR＞6.5)，则患者需进行紧急肝移植手术以挽救生命。当患者应用对乙酰氨基酚的特异性解毒药-N-乙酰半胱氨酸(NAC)治疗时，则PH可放宽标准至7.25。如果病情尚未严重到以上程度，则按照表格下方的标准进行评估。显然，对于急性肝衰竭，该标准的具有很高的应用价值，然而对于我国以慢性重型肝炎为主的患者群体来说，适用范围是很小的。表2英国爱丁堡大学皇家医学院标准(King,s college criteria)对乙酰氨基酚引起 非对乙酰氨基酚引起动脉血PH＜7.3或H+＞50 凝血酶原时间＞100 s(INR＞6.5)(PH＜7.25，如果接受NAC治疗) 或者(不存在以上情况)具有以下全部3种情况以下5种情况中任何3种1.PT＞100s2.血清肌酐＞300umol/L3.肝性脑病III～IV级1.不良病原学(药物或非甲非乙肝炎)2.肝性脑病(Ⅲ期)之前黄疸超过7天3.年龄小于10岁或大于40岁4.PT＞50秒(INR＞3.5)5.TBil＞300umol/L MELD等模型是在肝硬化患者基础上得出的。2000年，Mayo clinic4小组提出了预测肝硬化患者行TIPS治疗后的预后预测模型(MayoTIPS model)，确定了能较好预测术后3个月生存期的4项指标：血清肌酐、胆红素、INR和病因。2001年Karnath等把“MayoTIPS模型”的公式稍作了改动，公式的各系数都乘以10，变为：R=3.8*ln胆红素+11.2*lnlNR+9.6*ln肌酐+6.4*病因(胆汁性或酒精性为0分，其他为1分，胆红素和肌酐的单位均为mg/dL)。与以往的经验性模型不同，它是采用自然对数方式进行计算，减少极端数据的影响，提高了准确性。准确评价终末期肝病患者的肝脏储备功能有利于临床医生为患者选择个体化的治疗方案，特别是近年来肝移植技术的发展迫切需要一个精确、简便和客观的标准。与CTP分级相比较，MELD评分有以下优点：①MELD评分中的3项指标均以客观的实验室检查作为依据，无腹水和肝性脑病等主观性指标，唯一需要人为解释的是病因。但去掉病因后，对MELD评分的预测功能无明显影响。②MELD评分评价终末期肝病的病情较为精确。在MELD评分中分值无“底值”和“顶值”现象，评价病情的范围增宽了，且分值是连续的，因此能较好地区分出病情的轻重。⑧MELD评分中使用的3项指标在各实验室之间差别不是很大，易获取，可以重复测定。④MELD评分是使用统计学方法所得，根据各参数的重要性给予了相应的权重，因而有更好的预测作用，而CTP分级是根据临床经验总结所得。但MELD也存在一些问题，主要表现在：①血清肌酐受很多因素的影响，如在用利尿剂时，血清肌酐可在短期内升高，而其肝病本身可能无明显变化。②血清胆红素可受如饥饿和全身感染等因素的影响而波动，INR可以因胆汁淤积造成维生素K吸收不良而延长。⑧虽然统计学分析显示肝硬化门脉高压的并发症如腹水、静脉曲张破裂出血、自发性腹膜炎和肝性脑病等对MELD评分的判断功能无明显影响，但临床显示以上并发症都会对肝硬化患者的生命构成直接危险，可能与患者的实际预后不一致。MELD评分是建立在欧美以酒精性肝病和丙型病毒性肝炎为主要群体的基础之上，而中国的终末期肝病主要以乙型病毒性肝炎为主，因此，MELD评分是否适用于中国，能否作为中国肝移植的标准，有待于进一步的验证。 五、小结及展望上述模型都是在国外的病例资料建立的，有必要采用多中心的研究来探索国外的模型在国内应用情况，进一步的开发适合中国国情的肝功能评价和预后判断系统。既然已有的临床和实验室检查在准确预测预后方面尚有不足，仍需要寻找和评估其它能反应肝损伤程度或肝细胞再生能力的生物标志物作为预后指标。Gc蛋白(Gc-globulin)有很多功能。包括清除从坏死肝细胞释放出来的肌动蛋白。肝衰竭发生时，大块坏死的肝细胞表面消耗了大量的Gc蛋白，而低水平的Gc蛋白与较重的病情和较差的预后相关。新近一些研究发现重型肝病患者血清肌钙蛋白Ⅰ、磷酸盐、动脉血乳酸盐、可溶性CDl63等指标也与预后有关，已显示出一些前景。现有预后评价模型的改进有赖于不断发现新的有较好预后判断价值的指标。文章来源：作者：陈 煜 第一届全国疑难重型肝病大会暨第四届全国人工肝及血液净化学术年会。

（一）慢性乙肝的发病率和死亡率与病毒持续复制和疾病进展为肝硬化或肝癌密切相关。对慢性乙肝患者的纵向研究表明，患者被确诊后，肝硬化累积5年发生率为8%～20%，肝脏失代偿5年累积发生率约为20%。代偿性肝硬化患者5年生存率约为80％～86%，失代偿性肝硬化患者预后不好，5年生存率为14％～35%。在慢性乙肝患者中，每年HBV相关肝细胞癌的发生率较高，在已经确定的肝硬化患者中其发生率为2%～5%，不过，HBV相关肝细胞癌的发生率与地域以及肝病分期均相关。 新版指南阐述了慢性乙肝诊治中的10个重要问题：1. 治疗前如何对肝病进行评价？2. 治疗目标和治疗终点是什么？3. 如何定义治疗应答？4. 一线治疗的最理想选择是什么？5. 疗效的预测因素是什么？6. 耐药相关的定义是什么，如何处理耐药？7. 如何进行治疗监测？8. 何时停药？9. 特殊人群如何治疗？10. 目前尚未解决的问题是什么？1 治疗前评估首要一步，应确定肝病与HBV感染的的因果关系并评价肝病的严重性。并非所有的慢性乙型肝炎患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）都持续增高。免疫耐受期患者ALT可持续正常，一部分HBeAg阴性的慢性乙肝患者ALT可间断正常。因此，适当的、纵向长期随访是重要的。（1） 对肝病严重性进行评估的生化指标包括：天冬氨酸氨基转移酶（AST）和ALT、γ谷氨酰胺转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、凝血酶原时间（PT）、血清白蛋白、血细胞计数。通常，ALT高于AST。然而，当疾病进展为肝硬化时，AST/ALT比值逆转，此外，还可观察到血清白蛋白降低、PT延长以及血小板计数降低。还可采用肝脏超声进行评估。（2） 检测HBV DNA水平对于疾病的诊断、治疗的决定和后期监测是必要的。强力推荐采用实时定量聚合酶链式反应（PCR）法进行随访，主要因为其较高的敏感性、特异性、精确性以及其较宽的动态范围。世界卫生组织确定了一个表达HBV DNA水平的国际正常标准。应用IU/ml表示血清HBV DNA水平，以确保所测数值具有可比性。对同一例患者应采用一种测量方法，以便评估抗病毒效果。（3） 应全面检查是否存在引起慢性肝病的其他原因包括HDV、HCV或HIV混合感染，是否并存酒精性、自身免疫性、代谢性、脂肪性肝病。（4） 肝脏的形态学检测结果有助于决定是否开始治疗，因此对于ALT升高或者HBV DNA大于2000 IU/ml（或者两者兼有）的患者，推荐其接受肝组织活检以确定炎症反应和纤维化程度。肝组织活检也常应用于评估其他可能原因的肝病如脂肪变或脂肪肝。尽管肝穿是一项侵袭性操作，但严重并发症的发生危险很小（1/4000-10000），肝穿针的大小应当能够达到精确分析肝脏的损伤和纤维化程度的目的。对于具有纤维化临床证据的患者，或具有治疗指征无须考虑炎症活动度或纤维化分期的患者，通常不需要进行肝穿。应用无创方法包括血清学指标、瞬时弹性成像法，评估肝纤维化越来越受到关注，这些方法是对肝活检的补充，可以避免肝活检。2 治疗目的治疗乙肝的目的是，阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展，提高患者生活质量，延长生存期。如果乙肝病毒能够被持久抑制，则慢性肝炎组织学活动性、肝硬化发生危险、肝癌发生危险均降低，治疗乙肝的目的就达到了。然而，由于共价闭合环状DNA（ccc DNA）存在于受感染的肝细胞核中，HBV感染不能完全被清除。3 治疗终点通过治疗必须将HBV DNA降至尽可能低的水平，理想的是低于PCR检测低限（10～15 IU/ml），病毒被抑制的程度应确保能使生化指标复常、组织学改善和并发症得以预防。干扰素和核苷类似物治疗使HBV DNA 降至低水平与疾病缓解有关。持续保持HBV DNA低至检测不到水平，是降低病毒对核苷类似物发生耐药危险的关键。持续保持HBV DNA低至检测不到水平也增加了HBeAg阳性患者发生HBeAg血清转换、HBeAg阳性和HBeAg阴性患者HBsAg转阴的可能性。如果无法采用实时PCR法，应尽可能应用敏感的方法检测HBV DNA。（1） 对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，最理想的治疗终点是持续的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗体出现。这关系到慢性肝炎活动性完全并明确的缓解和长期转归的改善。（2） 在HBeAg阳性患者中，持久的HBeAg血清转换是满意的终点，因为已经证实其与预后改善相关。（3）未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经核苷类似物治疗后，维持HBV DNA在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBV DNA持续检测不到，是另一个最满意的治疗终点。4 应答的定义 两类药物可用于慢性肝炎的治疗：干扰素α和核苷/核苷酸类似物（本指南中统称为NUC）。对抗病毒治疗产生应答的定义，依据治疗方法的不同而不同。（1） 干扰素治疗 ● 原发性无应答是指治疗3个月后，HBV DNA较基线降低不到1log10 IU/ml。 ● 病毒学应答是指治疗24周时，HBV DNA水平小于2000 IU/ml。 ● 血清学应答是指HBeAg阳性的慢性乙肝患者发生HBeAg血清学转换。（2） 核苷类似物治疗 ● 原发性无应答是指治疗3个月后，HBV DNA较基线降低不到1log10IU/ml。 ● 病毒学应答是指治疗48周时实时PCR法检测不到HBV DNA。 ● 部分病毒学应答是指HBV DNA降低超过1log10IU/ml但通过实时PCR检测仍可检测到HBV DNA。采用中等强度药物或耐药基因屏障低的药物（拉米夫定或替比夫定）治疗时，应在24周时评估是否存在部分病毒学应答，以便调整治疗方案。采用强效抗病毒药物或耐药基因屏障高或耐药出现较晚的药物（恩替卡韦、阿德福韦和替诺福韦）治疗时，应在48周时评估是否存在部分病毒学应答，以便调整治疗方案。 ● 病毒学突破是指在治疗过程中HBV DNA水平比最低值升高超过1log10IU/ml。病毒学突破常常发生于生化学突破（ALT水平升高）之前。核苷类药物治疗过程中发生病毒学突破的主要原因是，治疗的依从性差和出现HBV耐药病毒株 。对话专家（金清龙 牛俊奇）最新治疗结果 目前有7种药物可用于慢性乙肝的治疗：包括普通干扰素、聚乙二醇干扰素和核苷类似物。治疗HBV感染的核苷类似物有三类：L-核苷类（拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨），脱氧鸟苷类似物（恩替卡韦）和开环磷酸核苷类似物（阿德福韦和替诺福韦）。拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦已被欧盟批准用于治疗乙型肝炎，替诺福韦和恩曲他滨混合片剂已被批准治疗HIV感染。以上药物的疗效已被1年期（替比夫定为两年）的随机对照试验所评价。在某些亚组患者中，已得到拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦的长期治疗结果（接近5年）。图1和图2为在不同试验中上述药物的应答率，这些试验采用不同的HBV DNA测定方法，所有的药物也并非头对头比较。（1）对于HBeAg阳性患者，聚乙二醇干扰素α-2a/2b、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率（不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同）分别为24％、36％～39％、21％、67％、60％和74％。普通干扰素和聚乙二醇干扰素的HBeAg血清转换率为30％，核苷类似物约为20％，随着核苷类似物治疗时间的延长，HBeAg血清转换率可以增高，但如果发生耐药则会受影响。应用聚乙二醇干扰素1年时HBsAg消失率为3％～4％，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定均为0，替诺福韦为3％。（2） 对于HBeAg阴性患者，聚乙二醇干扰素α-2a、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率（不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同）分别为63％、72％、51％、90％、88％和91％。1年时聚乙二醇干扰素的HBsAg消失率为3％，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦均为0。图1 采用聚乙二醇干扰素α-2a（PEG-IFN）、拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LDT）和替诺福韦（TDF）治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者，1年时HBeAg血清学转换率、HBV DNA检测不到率和ALT复常率比较。这些研究采用不同的HBV DNA检测方法，所有药物并非头对头比较。图2 采用PEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LDT和TDF治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者，1年时HBV DNA检测不到率和ALT复常率比较。这些研究采用不同的HBV DNA检测方法，所有药物并非头对头比较。治疗适应证治疗适应证同样适用于HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者，主要基于三个标准：血清HBV DNA水平、血清ALT水平和组织学分级分期。当患者HBV DNA水平高于2000 IU/ml（大约10000 copies/ml）和（或）血清ALT水平超过1倍正常值上限（ULN），肝活检（或已在HBV感染患者中经过证实的无创标志物）显示中度至重度活动性坏死炎症和（或）纤维化（采用标准评分系统，例如METAVIR评分至少A2级或F2期）时，应考虑治疗。同时需要考虑到患者年龄、健康状况和各国抗病毒药物的应用状况。应考虑到下列特殊患者群。免疫耐受患者 对于大多数30岁以下ALT持续正常、HBV DNA水平较高（通常超过107 IU/ml）、没有肝脏疾病的任何疑点，也没有肝癌或肝硬化家族史的患者，不要求即刻行肝活检或治疗，但必须进行随访。轻度慢性肝炎患者 对于ALT轻度升高（小于2×ULN）、组织学检查示轻度病变（METAVIR评分低于A2 F2）的患者，可以不治疗，但必须随访。代偿性肝硬化患者 如果检测到HBV DNA，即使ALT水平正常和（或）HBV DNA水平低于2000 IU/ml（约10000 copies/ml），也应考虑治疗。失代偿肝硬化患者 迫切需要抗病毒治疗。对此类患者尤其应迅速而强效地抑制病毒，并应有效预防耐药的发生。临床症状的显著改善与病毒复制得到控制密切相关，但极晚期肝病患者可能不会从治疗中受益，应考虑进行肝脏移植。预测应答 目前已发现一些基线特征和治疗中指标，是治疗后应答的预测因素。 抗病毒治疗在不同时间点应答的预测因素，因抗病毒药物的不同而不同。（1） 以干扰素α为基础的治疗预测发生HBeAg血清转换的治疗前因素是低病毒载量（HBV DNA低于107IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活检示活动性评分较高（至少A2）。治疗过程中，12周时HBV DNA降至20000 IU/ml以下，对于HBeAg 阳性患者，发生HBeAg 血清转换的概率为50％；对于HBeAg阴性患者，获得持续病毒学应答的概率为50％。治疗过程中，24周时HBeAg水平下降可以预测HBeAg血清转换。需要更进一步的研究来确定HBsAg定量分析在预测获得持续病毒学应答和HBsAg消失中的作用。同HBV基因C型和D型患者相比，基因A型和B型患者对干扰素α有更好的应答。然而，HBV基因型对个体的预测价值较差，目前单凭基因型不能决定选择何种治疗方法。（2） 以核苷类似物为基础的治疗预测发生HBeAg 血清转换的治疗前因素是低病毒载量（HBV DNA低于107IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活检示活动性评分较高（至少A2）。拉米夫定、阿德福韦或替比夫定治疗过程中，在24周或48周时产生病毒学应答（实时PCR法测不到HBV DNA）与耐药率低密切相关，相应地，HBeAg阳性患者获得持续病毒学应答和发生HBeAg血清学转换的概率也较高。HBV基因型不影响对任何核苷类似物的应答。治疗策略：如何治疗从理论上讲，干扰素α（普通或聚乙二醇干扰素）的主要优点是不存在耐药，有潜在的免疫介导的抗HBV作用，从而使治疗结束时HBV DNA保持阴性的患者有机会得到持久的病毒学应答以及HBsAg消失。频发的副作用和需要皮下注射是干扰素α的主要缺点。干扰素α禁用于失代偿性HBV相关肝硬化患者或自身免疫性疾病以及未得到控制的严重抑郁症或精神病患者。恩替卡韦和替诺福韦能强效抑制HBV且具有较高的耐药屏障，因此可以放心地将其用作一线单药治疗。如果长期治疗中发生明显耐药，则需要改变恩替卡韦或替诺福韦单药治疗方案。阿德福韦疗效差于替诺福韦，耐药发生率高，价格更贵。替比夫定能强效抑制HBV DNA，但是其对病毒的耐药基因屏障低，在基线病毒水平高和治疗24周后仍能检测到病毒的患者中，病毒耐药发生率高。拉米夫定是较便宜的药物，但是单药治疗病毒耐药发生率高。对每例患者来说有几种不同的治疗选择，理性选择一线和二线药物有时很困难。HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者均可采用两种不同的治疗策略：有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗和核苷类似物长期治疗。有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗是为了达到治疗结束后持续病毒学应答。有限疗程的聚乙二醇干扰素α治疗对于最有机会获得HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者，推荐48周的聚乙二醇干扰素治疗。这种疗法也适用于治疗结束后最有机会获得持续应答的HBeAg阴性患者。这两组患者的特点是，基线高ALT（大于3倍正常值）和HBV DNA低于2×106 IU/ml（约107copies/ml）或6.3log10 IU/ml。干扰素与核苷类似物各自的优点、副作用以及是否方便使用的相关信息应充分提供给患者，以便患者参与治疗策略的制定（表1）。聚乙二醇干扰素α联合拉米夫定的治疗方案显示出治疗中较高的应答率，但持续应答率并不高。干扰素与其他核苷类似物联合治疗的有效性和安全性资料有限，目前尚不推荐这种联合方式。有限疗程的核苷类似物治疗HBeAg阳性患者采用核苷类似物治疗期间达到HBeAg血清学转换后，疗程有可能有期限。但治疗前无法预测治疗期限，治疗期限取决于何时发生HBeAg血清转换。HBeAg血清转换常出现于基线高ALT（大于3倍正常值）和HBV DNA低于2×106 IU/ml（约107 copies/ml）或6.3log10 IU/ml的患者。采用核苷类似物治疗要想达到有限疗程，需要采用最强效且具有高耐药基因屏障的药物（恩替卡韦或替诺福韦），以快速将病毒降低至检测不出水平，从而避免HBV耐药引起的反跳。替比夫定可应用于具有较好的应答预测指标（基线HBV DNA小于2×106 IU/ml，约107 copies/ml或6.3log10 IU/ml）以及治疗24周时实时PCR检测法证实HBV DNA低于检测下限的患者。接受核苷类似物治疗的患者一旦发生HBeAg血清转换，治疗须延长6～12个月，此类患者中80%有望达到持久应答（治疗结束时抗HBe抗体持续存在）。核苷类似物长期治疗核苷类似物长期治疗对于那些治疗结束后未达到持久病毒学应答的患者和需要长期治疗的患者（未发生HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者）是必须的，也推荐肝硬化患者采用核苷类似物长期治疗，无论其HBeAg阳性还是阴性，无论治疗期间是否发生HBeAg血清学转换。耐药率最低、最强效的药物即替诺福韦或恩替卡韦，应作为单药治疗的首选。无论应用什么药物，最理想的是，持续将HBV DNA抑制至检测不到水平（实时PCR法）。恩替卡韦和替诺福韦的远期（5～10年）疗效、安全性和耐受性尚不清楚。没有数据证实接受恩替卡韦或替诺福韦治疗的初治患者，一开始采用联合治疗有益处。治疗性试验正在进行中。有些专家推荐，对于耐药发生可能性大的患者（基线高HBV DNA水平），或一旦发生病毒耐药就会危及生命（如肝硬化）的患者，一开始就应采用联合治疗以预防耐药的发生。然而，核苷类似物联合治疗的远期安全性，尤其是恩替卡韦和替诺福韦联合治疗的安全性尚不为人知，而且这种联合价格昂贵。可考虑采用替诺福韦加拉米夫定，或替诺福韦加恩曲他滨的复合片剂用于这些患者的初始治疗。治疗失败将原发不应答[12周时乙肝病毒（HBV）DNA降低幅度小于1log10]、部分病毒学应答[继续治疗期间实时聚合酶链反应（PCR）检测到HBV DNA]和病毒对药物耐药导致的病毒学突破区别开来非常重要。原发不应答与其他核苷类似物（NUC）相比，阿德福韦治疗产生原发不应答的概率更大（大约10%～20%），这是因为并未采用阿德福韦最佳剂量。此时推荐尽快换用替诺福韦或恩替卡韦。拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦治疗产生原发性不应答的概率较小。面对原发不应答患者，检查其依从性很重要。对于依从性好的原发不应答患者，识别出可能的HBV耐药变异能够制定出合理的补救策略，即及早换用更强效的药物，从而能够有效地对抗耐药病毒变异株。部分病毒学应答现有的所有核苷类似物都可能会产生部分病毒学应答。检查患者依从性很重要。对于服用拉米夫定、阿德福韦或替比夫定24周时发生部分病毒学应答的患者，有两种策略：改用更强效的药物（恩替卡韦或替诺福韦）或加用无交叉耐药的更强效的药物（替诺福韦加拉米夫定或加替比夫定，或恩替卡韦加阿德福韦）。有些专家建议，对于服用恩替卡韦或替诺福韦48周发生部分病毒应答的患者，为预防长期用药过程中发生病毒耐药，须加用其他药物。恩替卡韦和替诺福韦联合应用的长期安全性还不为人知。病毒学突破依从性好的患者发生病毒学突破与病毒耐药相关。耐药与治疗前应用过核苷类似物（如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩曲他滨）或初次治疗的患者基线HBV DNA水平高、治疗期间HBV DNA下降缓慢及部分病毒学应答密切相关。通过监测HBV DNA水平，应在发生临床突破[丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高]前尽可能早期识别出病毒耐药，如果可能的话，识别出耐药变异类型有助于调整治疗策略。事实上，临床和病毒学研究已证明，一旦病毒载量增加就及早调整治疗方案的益处。一旦耐药，应启动合适的补救疗法，应用抗病毒作用最强的药物，且使多重耐药病毒株产生的危险降至最低。因此，加用无交叉耐药的第二种药物是唯一有效的策略。一些联合用药的长期安全性尚不明确。对拉米夫定耐药 加用替诺福韦（如果没有替诺福韦，加用阿德福韦）。对阿德福韦耐药 如果可能的话建议换用替诺福韦，或加用没有交叉耐药的第二种药物。如果存在N236T置换，加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定，或者换用替诺福韦加恩西他滨的混合片剂。如果存在A181T/V置换，加恩替卡韦（替诺福韦-恩替卡韦联用的安全性尚不清楚）或改用替诺福韦加恩曲他滨。对替比夫定耐药 加用替诺福韦（如果没有替诺福韦，加用阿德福韦）。这种联合治疗的长期安全性也不清楚。对恩替卡韦耐药 加替诺福韦（这种联合治疗的安全性尚不清楚）。对替诺福韦耐药 目前尚没有病毒对替诺福韦耐药的资料。推荐在专业实验室作基因型和表型研究以确定交叉耐药特征。可加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨（这种联合治疗的安全性尚不清楚）。 在公开发表的试验中，首次接受核苷酸类似物治疗患者对拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）和替诺福韦（TDF）耐药的累积发生率。这些研究纳入不同人群、采用不同的排除标准和不同的随访终点。如何监测治疗和终止治疗聚乙二醇干扰素α的有限期治疗接受聚乙二醇干扰素α治疗的患者，应每月监测全血细胞计数和血清ΑLT水平。12周和24周时评估血清HBV DNΑ水平以验证初始应答。对于HBeAg阳性患者，需监测治疗24周、48周和治疗后24周时HBeAg和抗HBe抗体。HBeAg血清转换合并血清ΑLT正常和血清HBV DNΑ低于2000 IU/ml（大约10000 copies/ml），即3.3 log10 IU/ml是最想得到的转归。随访期间采用实时PCR法检测不到血清HBV DNΑ是最理想的转归，因为其与HBsΑg消失的概率高相关。采用聚乙二醇干扰素或核苷类似物治疗的HBeAg阳性患者，如果发生HBeAg血清转换，需要接受长期随访，因为有发生HBeAg血清转换逆转或转为HBeΑg阴性慢性乙型肝炎的可能。如果HBV DNΑ检测不到，在发生HBeAg血清转换后6个月须监测HBsAg。HBsΑg定量分析仍然只是一种研究工具。一旦出现原发无应答，即12周时HBV DNA较基线下降不到1 log10，应停止干扰素治疗，换用一种核苷类似物。对于HBeAg阴性患者，在48周治疗期间同样需要监测药物的安全性和有效性。出现病毒学应答[HBV DNΑ<2000 IU/ml（大约10000 copies/ml），即3.3 log10 IU/ml]与肝病得到缓解相关。实时PCR法检测不到HBV DNΑ是最理想的，因为持续应答与HBsAg消失有关。如果HBV DNΑ检测不到，6个月后应检测HBsΑg。对于所有采用聚乙二醇干扰素治疗的患者，都应监测干扰素相关副作用。HBeAg阳性患者有限期的核苷类似物治疗NUC有期限治疗的目的是HBeAg血清转换。每12周监测1次HBV DNA。实时PCR检测不到HBV DNΑ以及随后发生HBeAg血清转换，与发生生化和组织学应答相关。研究提示，采用核苷类似物治疗发生HBeAg血清转换后24～48周可停药。发生HBeAg血清转换后6个月应检测HBsAg，核苷类似物治疗后很少发生HBsAg消失。核苷类似物长期治疗治疗12周时应监测HBV DNΑ水平以确定发生病毒学应答，然后每12周至24周监测1次。HBV DNΑ降低至实时PCR法检测不到水平（即低于10～15 IU/ml）是最理想的，可以避免病毒耐药的发生。HBV DNΑ检测对于发现治疗失败至关重要。HBeAg阳性患者一旦发生HBeAg转阴，应每隔6～12个月检测HBeAg和抗HBe抗体。NUC经肾代谢，推荐对于肌酐清除率降低的患者调整剂量。肝损伤程度不同的患者药物浓度相当，但这一点没有进行充分研究。肝硬化患者乙肝病情可能恶化，需要加强监测(头三个月每月1次)。这些患者发生并发症须紧急处理。人免疫缺陷病毒（HIV）感染者接受抗HBV药物，发生肾损伤的报告少见，服用肾毒性药物的患者和服用替诺福韦或阿德福韦每天10 mg的患者，适当监测肾毒性和调整药物剂量是必须的。HIV阳性患者服用替诺福韦发生骨矿物质密度下降的报告很少，须进行长期研究。恩替卡韦致癌作用的长期研究正在进行。替比夫定治疗慢性乙型肝炎发生肌病的报告也很少。在接受聚乙二醇干扰素联合替比夫定治疗的患者中，观察到周围神经病变的发生，应避免这两种药物联合应用。严重肝病的治疗肝硬化患者的治疗治疗肝硬化患者不依据丙氨酸氨基转移酶（ΑLT）水平，因为ALT在疾病进展时也可能正常。干扰素α增加进展期肝硬化患者脓毒症和失代偿的发生危险，不过干扰素可用于代偿良好的肝硬化患者。此类人群尤其适合应用强效低耐药的核苷类似物，如替诺福韦或恩替卡韦。密切监测乙型肝炎病毒（HBV） DNΑ水平很重要，如果在治疗48周时检测到HBV DNΑ，必须通过加用第二种没有交叉耐药的药物预防耐药。如果要给予拉米夫定（由于当地医疗保险），应该加用阿德福韦或效果更好的替诺福韦。疾病恶化发生肝脏失代偿时，需要鉴别是由于依从性不好还是由于病毒耐药。肝硬化患者需要长期治疗，应仔细监测耐药和复发。临床研究表明，长期充分抑制HBV DNΑ可使患者病情稳定，从而延后甚至避免肝移植。有报告显示，部分患者肝纤维化也可逆转。失代偿肝硬化的治疗失代偿肝硬化患者应在专业肝病科接受治疗，因为抗病毒药物的应用很复杂，而且这些患者可能正在等待肝移植。对终末期肝病患者应立即开始治疗。即使HBV DNΑ水平低，为了预防复发，也应开始治疗。应采用强效、耐药性小的核苷类似物（恩替卡韦或替诺福韦）。然而，这些药物在失代偿肝硬化患者中的安全性数据还很少。经过3～6个月的治疗，患者可能出现缓慢的临床改善。但一些Child-pugh 评分或终末期肝病模型（MELD）评分高的晚期肝病患者，可能病情仍然进展，核苷类似物治疗没有使其获益，可能须肝移植。在这种情况下，核苷类似物治疗可减低移植肝HBV复发的危险性。肝移植后预防乙肝复发以前，移植肝乙肝复发是一个严重问题。对乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的HBV相关性终末期肝病或肝癌患者，应在移植前应用强效、耐药屏障高的核苷类似物，将HBV DNA降至尽可能低的水平。迄今为止，拉米夫定和（或）阿德福韦联合乙肝免疫球蛋白（HBIg）已用于移植后患者。这种疗法将移植肝的感染危险降低至10%以下。对拉米夫定耐药者加用阿德福韦是成功的。应用乙肝免疫球蛋白能否疗程更短、剂量更小，是否还有其他形式的预防方法（包括阿德福韦联合拉米夫定或恩替卡韦）正在研究当中。更新的、更强效的、耐药率更低的核苷类似物如恩替卡韦和替诺福韦的有效性和安全性数据尚未发表，但应考虑采用这些药物，因为强效抑制病毒和低耐药率都是非常有益的。预防乙肝复发的抗病毒治疗可能需要终生进行。特殊人群的治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）重叠感染患者HIV阳性的慢性乙肝患者肝硬化发生危险增加。治疗HIV感染导致的免疫重建可以引起乙肝复发。治疗适应证与HIV阴性患者相同，主要基于HBV DNΑ水平、血清ΑLT水平和组织学损害。与最新的HIV指南一致，推荐大多数重叠感染患者一开始就同时接受抗HIV和抗HBV治疗，如替诺福韦加恩曲他滨（FTC）再加上第三种抗HIV药物。少数患者，抗HBV治疗应先于抗HIV治疗，阿德福韦和替比夫定尚未被证明能够抗HIV，应该首选。拉米夫定、恩替卡韦和替诺福韦能够有效地同时抗HBV和HIV，因此在重叠感染患者单纯抗HBV时禁用这些药物。然而，如果药物耐药屏障低，不能将HBV DNΑ降至检测不到的水平，应该考虑抗HIV治疗。丁型肝炎病毒（HDV）重叠感染患者通过检测HDV RNA、HDV抗体或抗HDV抗体IgM，可以证实活动性HDV重叠感染。干扰素α（普通或长效）是唯一对HDV有效的药物。干扰素治疗的有效性应在治疗24周时通过检测HDV RNΑ水平来评价。需要1年以上的治疗，但疗效尚未得到证实。一部分患者HDV RNΑ转阴甚至乙肝表面抗原（HBsΑg）转阴，伴随组织学改善。核苷类似物单药治疗不能影响HDV复制和相关疾病。丙型肝炎病毒（HCV）重叠感染患者大多数HBV、HCV重叠感染患者的HBV DNΑ水平经常很低或检测不到，HCV在慢性肝炎的活动中起作用。患者应接受长效干扰素α联合利巴韦林的抗HCV治疗，持续病毒学应答（SVR）率与HCV单纯感染相似。治疗期间或HCV被清除后，可能有HBV再激活危险，必须应用核苷类似物治疗。急性重症肝炎 超过95％～99%成年急性HBV感染者将自发恢复和出现抗HBs抗体，无须抗病毒治疗。然而，一些暴发型肝炎患者或严重迁延性亚急性肝坏死患者可从核苷类似物治疗中受益。少量关于拉米夫定的研究支持上述治疗策略，但疗效尚不确定。对于慢性肝炎患者，可应用强效、耐药性低的药物，如恩替卡韦或替诺福韦。治疗期限不确定。然而，推荐持续抗病毒治疗至发生HBsAg血清转换（HBsAg消失，出现抗HBs抗体）后至少3个月或HBsΑg未消失但发生HBeAg血清转换后至少6个月。有时，区分急性乙型肝炎与慢性乙肝急性发作可能很困难，需要肝活检，但这两种疾病均可采用核苷类似物治疗。儿童慢性乙肝在多数儿童中引起良性疾病。目前只进行过普通干扰素α、拉米夫定、阿德福韦在儿童患者中安全性和有效性的评估，证实其与在成年患者中相当。其他一些核苷类似物在儿童患者中的疗效和安全性研究正在进行。医务工作者医务工作者尤其是外科医师，因暴露性操作而被感染，如HBsAg阳性、HBV DNA>2000 IU/ml 或3.3 log10 IU/ml，应接受强效、耐药屏障高的抗病毒药物（恩替卡韦或替诺福韦），在重新开始暴露性操作前将HBV DNΑ降至检测不到或至少低于2000 IU/ml。这种策略长期的安全性、有效性、并发症以及在不同国家的经济学意义尚不清楚。妊娠女性 拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦被美国食品与药物管理局（FDΑ）列为妊娠用药C类，替比夫定和替诺福韦为B类。这些分类是基于药物致畸危险的临床前评估。有大量的HIV阳性妊娠女性服用替诺福韦和（或）拉米夫定或恩曲他滨的安全性数据。最近有研究表明，妊娠终末期HBsΑg阳性病毒水平高的妊娠女性，采用拉米夫定联合HBIg和乙肝疫苗被动和主动免疫，可降低宫内和围产期HBV的感染。也可考虑应用替诺福韦或替诺福韦加恩曲他滨混合片剂或恩替卡韦。这些方案的安全性须进一步证实。HBV感染妇女分娩后须密切监测，因为其可能出现慢性乙肝病情恶化。免疫抑制疗法或化疗前的优先疗法HBV阳性患者接受化疗或免疫抑制疗法时，HBV再活动危险性很高，尤其单用利妥昔单抗或其合用激素时。所有需要接受化疗和免疫抑制治疗的患者，在开始治疗前应筛选HBsΑg和抗HBc抗体。高度推荐阴性患者接种乙肝疫苗。对HBsΑg阳性准备接受化学和免疫抑制剂治疗的患者，应检测HBV DNΑ水平并于治疗期间给予核苷类似物（无论HBV DNΑ水平如何），直至治疗结束后12个月。先期治疗的多数经验来自拉米夫定，后者可满足低HBV DNΑ水平和低耐药患者。对那些HBV DNΑ高水平的患者，仍推荐应用具有强效抗病毒作用、低耐药性的核苷类似物治疗即恩替卡韦或替诺福韦。HBsΑg阴性但抗HBc抗体阳性、血清HBV DNΑ检测不到、需要接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者，应通过监测ΑLT和HBV DNΑ密切观察，一旦确定HBV复发，在ΑLT升高前即给予核苷类似物治疗。接受来自未免疫供者骨髓移植的患者，推荐预防性应用核苷类似物。抗HBc阳性供肝接受者应接受核苷类似物联合HBIg预防治疗。联合预防疗法的最佳期限尚不清楚。透析和肾移植患者所用数据多数来自拉米夫定，肾衰患者应用拉米夫定时剂量应调整。有报告显示，应用阿德福韦的患者移植肾功能出现恶化。恩替卡韦可能是接受肾移植患者的最佳选择。替诺福韦应慎用于肾损害患者。肝外疾病具有肝外表现和HBV复制活跃的HBsΑg 阳性患者，可能对抗病毒治疗有反应。迄今为止拉米夫定被最广泛应用。恩替卡韦和替诺福韦用于此类人群有望提高疗效，适应证和处理与无肝外表现的患者没有不同。在特殊病例中，除核苷类似物外，还可以应用血浆置换 。问：《指南》中提到的三个治疗终点是层层递进关系吗？答：在该指南中提到的三个治疗终点，阐述的是三种不同情况下的治疗终点，并非循序递进的关系。对于不同的患者，治疗终点不同，应个体化判断。指南明确了什么样的患者何时可以停药。问：《指南》中对于应答的定义，跟我国和美国指南不一样，其中对病毒学应答还有时间要求，而且将干扰素和核苷类似物的治疗应答分开定义，如何看待这种定义？答：与我国和美国指南相比，欧洲指南对于应答的定义分类清晰，更加明确。在临床工作中，医生往往比较迷茫，不知何时停止治疗。该指南对时间上的要求更加明晰，有助于临床医生加以借鉴。

众所周知，中国是乙型肝炎和原发性肝癌的高发地，全球50%以上的肝癌发生在我国。乙肝和肝癌的防治已经刻不容缓。目前国家对肝癌的预防主要是三级预防体系。肝癌的预防要把重心放在一级预防和二级预防上，即病因预防和“三早”预防（早期发现、早期诊断、早期治疗）。一级预防，即病因预防，主要目的是预防各种肝癌易感因素。20世纪70年代我国就提出的“改水、防霉、防肝炎”的七字方针，不仅初见成效，且已成为我国肝癌一级预防的特色，在今天依然很实用。在过去的一二十年中，一些肝癌高发地区，采取一级预防措施，肝癌发病率和死亡率均明显下降。主要预防措施有：1. 要预防肝炎。对国人来讲主要是乙肝，丙肝比例较小。目前来讲乙肝可以通过乙肝疫苗预防，而丙肝目前为止还没有研制出疫苗。使用乙肝疫苗预防肝炎从而预防肝癌已成为预防肝癌极有希望的途径之一。不仅小孩生下来要注射乙肝疫苗，成年人没有注射过乙肝疫苗的、没有得过肝炎的也可以注射乙肝疫苗。除注射乙肝疫苗外，乙肝和丙肝都是体液传播疾病，因此还需注意其他途径的控制，如饮食、手术、输血、注射、针灸、理发及性生活等。2. 要防止食用霉变的食物。不能吃发霉的、糊了的食物，这类食物含有黄曲霉素。玉米、花生、花生油、花生酱等是容易发霉的食物，这些食物要注意保管。3. 要注意饮水卫生。要防止饮用水污染。4. 避免亚硝胺摄入。应尽量避免食用腌制的食物，因其含有大量的亚硝胺，能导致各种肿瘤，包括肝癌。5. 适当补充维生素和硒。维生素Ｃ和维生素Ｅ具有抗氧化，清除人体内自由基的作用，可以降低人体细胞氧化应激损害，减少基因突变。而人体内硒有防癌作用。6. 戒烟，戒酒。吸烟、酒精对人的身体有害。胃里的胃粘膜对人体有保护作用，酒精能够把胃粘膜消化掉，胃粘膜受损，食物中的有毒物质就容易被胃吸收，引起酒精性肝炎，降低肝脏的免疫功能及全身的免疫功能，损害肝脏的解毒功能。可引起酒精性肝硬化，一部分肝硬化会转变为肝癌。二级预防，即“三早预防”。以“早期发现，早期诊断，早期治疗”为中心的二级预防主要目的是寻找“健康人”的早期小肝癌。在自然人群中作肝癌筛查，存在着“耗费与效益”的矛盾，因此如何选择筛查范围和对象成为二级预防的关键。专家们提出了肝癌的“高位人群”概念，并将其分成三类：肝癌高发区30-59岁的男性为一类高危人群；在一类人群中普查，发现具备以下五项条件之一者列为二类高危人群，这五项条件是：(1)HBsAg阳性；(2)抗HBe阳性；(3)有肝炎史；(4)肝硬化；(5)有肝癌家族史；将二类高危人群中检出的AFP阳性、但B超未发现肝占位，或AFP阴性而B超发现肝实质性占位又暂时不能确诊者列为三类高危人群。此外，肝癌术后的病人亦应列为三类高危人群。复查时间，一类人群以每年检查肝脏1次为好，二类人群每半年检查1次，对三类人群应每2～3个月复查1次，以利于早期发现肝癌。筛查时可以采用B超，AFP，必要时选择CT、MRI。三级预防，主要是对肝癌进行“积极、综合、特异”的治疗。目前对于肝癌的治疗，主张综合应用手术、介入、放疗等治疗手段，个体化治疗肝癌。由于不同的病人其自身的条件，肿瘤的情况各不相同，因此不能像以往那样实行“一刀切”，要具体问题具体分析。例如：对于重度肝硬化，肿瘤位置较深的小肝癌患者，手术切除不是最好的选择，而局部治疗（射频，无水酒精注射）却能保证治疗效果，同时降低治疗的风险。当然肝移植也是一个不错的选择，它消除了肿瘤的生长环境，达到真正意义上的标本兼治。总之，一级预防是根本，它减少了肝癌的发生；二级预防是延长患者生存时间，提高肝癌治疗效果的关键；三级预防则注重提高肝癌患者的生活质量。（摘自《大众医学》，作者：东方肝胆外科医院肝外三科 刘辉 汪珍光）

作为医生，我们也确实发现肝癌有家族聚集现象，有的患者一个家族内有4、5个人均患有肝癌，医学杂志上也经常能看到这样的病例报道。那么肝癌到底会不会遗传呢?对此，我们专门查阅了国内外最新的文献报道，在这里给大家作一解释。.hzh {display: none; } 肝癌是一种多基因遗传性疾病 对于肝癌是否是遗传疾病，目前国内外的专家们基本达成一个共识：肝癌是一种多基因遗传性疾病，它的发生是遗传因素和环境因素综合作用的结果。也就是说，遗传因素是基础，它决定了人体对肿瘤的易感性;环境因素是诱因，它促成了肝癌的发生。 研究发现，一些免疫、炎症、DNA修复、细胞增殖、凋亡以及致癌化合物、酒精代谢解毒相关基因的遗传多态性，和肝癌的易感性密切相关。例如，肝脏是人体重要的解毒器官，有些人降解致癌剂的能力强，体内蓄积的就少，而有的人解毒的能力差，蓄积的就多，即人体毒物代谢酶的多态性。它决定了个体对环境中的化学致癌剂、致突变剂的不同易感性，从而导致了肿瘤的不同易感性。 流行病学统计表明，乙肝流行的地区往往也是肝癌的高发地区，患过乙肝的人确实比没有患过乙肝的人患肝癌的机会要多，这种危险性高达10.7倍之多……>>哪些人群是肝癌高发人群? 肝癌家族聚集现象的主要原因 我们看到的出现肝癌家族聚集现象的主要原因是： 同一家族的人其遗传特征相近，较易拥有相同的肝癌易感基因。 这导致同一家族的人对肝癌的易感性相近，特别是直系亲属。流行病学调查也发现，肝癌患者的直系亲属发生肝癌的几率要明显高于一般人。 乙肝的垂直传播和水平传播的特性导致乙肝病人的家族聚集。 乙肝的母婴传播（即垂直传播）导致乙肝病毒感染的母亲在分娩时或分娩后将病毒传给下一代。乙肝是体液传播疾病，家族成员的密切接触使得其乙肝的发生率远高于一般人。临床上也经常发现乙肝相关肝癌的患者，其父母、兄弟姐妹和子女有多人是乙肝患者。而乙肝可导致肝癌在全世界是公认的，即“乙肝-肝硬化-肝癌”三部曲。乙肝的家族聚集一定程度上导致了肝癌的家族聚集。 同一家族的生活环境，饮食习惯相同。 研究发现饮水污染，黄曲霉素，亚硝胺等毒性物质和肝癌的发生关系密切。肝癌的分布具有地域性，如肝癌在东北地区、东南沿海地区、广西、云南等地高发，这与当地的环境因素，饮食习惯有关。家族成员的聚集居住，以及相同的饮食习惯也在一定程度上促成了肝癌的家族聚集。 综上所述，肝癌的发生是遗传因素和外界条件共同作用的，多因素多阶段的演变过程，具有遗传倾向性。但是我们不能混淆遗传和传染。肝癌不是传染病，没有直接的传染性，而乙肝具有传染性。（摘自《大众医学》，作者：上海市第二军医大学东方肝胆外科医院 刘辉 汪珍光）