乔洁医生的科普号

17岁小美，留着利落的短发，唇红齿白。当他第一次走进诊室的时候，会让人想到“又美又飒”日本影星天海佑希。初一的时候，小美看到自己的同学因为“大姨妈”体育课请假，心理还在暗自庆幸，不用受生理期困扰。14岁的时候，她无意当中发现自己腹股沟的地方有个肿块，很光滑。后来学习了一些生理的知识，逐渐对身体的秘密有了一定的了解。知道乳房发育2-3年后，应该有月经来潮。 但是，该来的却始终没有来。高二暑假的时候，父母带她去了上海第九人民医院做了检查。发现她的染色体核型是46，XY，而盆腔超声没有子宫和卵巢。自古以来，“最优秀的男女都是雌雄同体”。她想到了木兰。然而，这个结果还是让小美和家人陷入了长久的困惑和思索之中。随之而来的，是一连串需要选择的问题。保留女性社会性别？还是恢复男儿身？明明是正常男性的染色体核型，会出现小美这种情况？这个疾病和遗传有关系吗？如果小美选择女性社会性别继续生活，睾丸组织应该什么时间切除？等等。后来经过对小美的内分泌激素、影像学的全面评估，医生发现小美的睾酮水平在男性正常范围。她没有明显的声音低沉、长胡须，但是有一定程度的阴蒂肥大。经过进一步的分子诊断，小美被诊断为雄激素不敏感综合征。雄激素不敏感综合征，简称 AIS，是一种遗传性疾病（除偶发的自发性突变外），发生率约为 1 /99 000 ～ 1 /20 000。雄激素是我们体内重要的激素之一。各种内分泌激素作用的发挥，都需要细胞中有相应接收激素信号的受体发挥作用。就像很久以前我们看的电视，需要每家每户安装天线才能发挥作用。而细胞中的雄激素受体，简称AR，起的就是接收信号的作用。对于完全性雄激素不敏感综合征的病人来说，雄激素对身体里的细胞完全失去作用。除了完全性 AIS 之外，另外还有一些患者会表现为部分性雄激素不敏感。 染色体核型为 46, XY 的完全性 AIS 病人，睾丸在胚胎期就开始发育。胚胎期的睾丸功能很重要，决定出生婴儿是穿粉色或蓝色（新生儿科根据性别判断的初始性别）。睾丸分泌的副中肾管抑制因子（MIH） 会引起胚胎副中肾管结构退化，因此胎儿不会出现子宫，输卵管和阴道上 1/3 部分的结构。然而，因为胚胎发育中的细胞失去了对睾酮的反应，生殖器就朝女性方向分化，而不是男性，导致附睾，输精管和精囊结构缺失。 刚出生的 AIS 婴儿生殖器是正常的女性表现，睾丸未下降或者部分下降，通常会有短的阴道，但是没有子宫颈。在极少数的情况下，阴道也缺如。AIS 的病人表现为明显的女性。有的女孩，可能会出现了阴蒂肥大，或者腹沟股的“疝气”。在青春期的时候，睾丸会受到垂体分泌激素的刺激，分泌睾酮。由于睾酮在化学性质上和雌激素非常相似，结构也很相近，所以一部分睾酮在血液里会转化为雌激素。患者在青春发育较晚期的时候，雌激素会促进乳房发育。AIS 的女性没有子宫、卵巢，所以不会有月经，也不能生育。不管是男性还是女性，阴毛和腋毛的发育都需要睾酮的作用，所以大部分 AIS 女性患者都没有阴毛和腋毛，但是有一些病人会有比较稀疏的阴毛和腋毛。婴儿时期诊断为DSD的女孩，考虑到存在发生性腺肿瘤的危险性，早期切除睾丸是允许的。然而，对于AIS有所不同，根据的国际共识，由于AIS患者青春期之前发生睾丸肿瘤比较罕见。多主张青春期以后手术，可以给病人提供自己选择的机会；且对于保留女性社会性别的来说，会有很好的自发性乳房发育。医生和父母通常不愿意将情况如实告知病人，因为怕引起患者过度的心理负担。然而，在青春期后的个体，应该充分尊重患者性别选择的权利。阴道成形术通常可为 AIS 患者扩大阴道的体积，以便可以进行正常的性生活。这种手术是推荐性的，而不是强制性的，对于青春期女孩来说，关于性体验和手术的了解，以获得充分的知情同意是必要的。不是所有的 AIS 女性都会选择手术治疗。此外，雄激素受体的基因定位在X染色体上。AIS 是位于 X 染色体上的一种遗传缺陷，通常在家族中聚集。多数 AIS 患者的母亲都是携带者，生育 XY 孩子有50%的可能性会得 AIS，XX 孩子则有 50%的可能性是携带者上述病例中，小美的妈妈和姐姐也发现是雄激素受体基因突变的携带者。对于小美的姐姐，已经知道自己是携带者，但是不知道胎儿的情况，后续需要遗传咨询解决。AIS 最好的诊断时间是孕期 9-12 周，可以通过绒毛膜取样术进行检查。16 周的时候，可以通过超声和羊膜穿刺术进行检查。如果有 AIS 的家族史，产前诊断还是有必要的。部分性 AIS 患者的检查比完全性雄激素不明更为困难。刚出生表现为模糊外生殖器的 46, XY 患儿来说，激素检查结果通常为正常或者升高的睾酮和黄体生成素（LH），睾酮和双氢睾酮比例正常（T/DHT）。大部分表现为外生殖器的男性化不全，可能由于尿道下裂等等到泌尿外科就诊；除了激素和相关检查外，很多时候需要进行分子诊断才能和其他导致性发育异常的疾病进行鉴别。除了以上两种类型，临床还有轻微类型的雄激素不敏感（MAIS）。表型更倾向于正常男性，不易察觉，故就诊率相对前两者较低，此类患者常呈男性体态，可无明显外生殖器畸形，常在在青春期后期因出现不同程度、症状的男性化不足，如乳房发育、性毛稀疏以及少精不育等症状而就诊。临床上此类患者症状较轻，通过大剂量的雄激素治疗，如果精子量足够，该类患者有生育可能。对于AIS，早期诊断固然重要。后续的治疗，要综合评估患者内外生殖器的结构、心理状况，结合患者和家属医院，选择合适的社会性别，进行相应的性激素替代及手术治疗，最大可能减轻患者的身心创伤。当前，由九院内分泌科发起的性发育异常MDT团队，整合了包括内分泌科、泌尿外科、妇科、整复外科、分子诊断科、辅助生殖科和影像科和等多个学科的力量，将分子诊断用于临床，指导后续治疗方案。患者前期往往在内分泌科进行全面的内分泌功能评估和影像检查，分子诊断明确后，由MDT团队根据患者的情况进行多学科讨论，结合患者自己的意愿，决定后续的长期治疗方案，并进行生殖潜能的评估和遗传咨询。

小刘已经结婚3年，因为不孕不育到辅助生殖科就诊，医生详细询问病史后发现，小刘的问题不仅在生育方面。经激素检测，发现小刘的垂体激素：卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）水平很低，睾酮水平基本在儿童的水平。因此，辅助生殖科医生把这位患者转诊到内分泌科。在内分泌科就诊时患者回忆说，在中学的时候，别的同学都有变声的时候，他还是声音比较尖细，青春期以后没有明显的变声，也没有喉结发育，毛发生长和阴茎发育都不明显。由于父母文化程度所限，没有引起足够的重视。中学毕业以后，小刘由于不喜欢运动且喜欢高能量饮食，体重增加明显。曾在当地男科医院就诊，间断服用了一些“十一酸睾酮”，自己觉得效果并不理想。近几年长期在电脑前伏案工作，体重增加近30公斤。婚后因为生育所需，才前来就诊。当医生询问小刘嗅觉如何的时候，他很肯定地说自己嗅觉不好，一直认为是“鼻炎”在作怪。难道“闻不出”和“不能生育”也有关系吗？针对这个问题，内分泌科对他进行了GnRH等激素的兴奋试验以及垂体和嗅球嗅沟的磁共振，发现他虽然垂体发育尚可，但是嗅球和嗅沟的形态有着明显的缺陷。至此，小刘临床可以明确诊断为卡尔曼综合征，通过分子诊断科的进一步基因检测，发现他存在相关基因FLRT3基因的大片段缺失。什么是卡尔曼综合征？对这种疾病的研究，可以追溯到1856年。当时，一位西班牙的病理学家在做病理尸体解剖的时候发现有一位40多岁的男性第二性征没有发育，睾丸很小，同时在病理解剖的时候发现他的嗅球非常小。西班牙病理学家把他的这种研究现象向医学界做了一个描述性报告；但没有引起广泛重视。直到1944年，美国遗传学家卡尔曼发现了三个家系，这些家系里的人都有嗅觉的问题，同时外生殖器不发育。目前，国际上还是以美国的这位遗传学家的研究为依据，把这种疾病称为“卡尔曼氏综合征”。人体的性别包括染色体性别、性腺性别和社会心理性别三个层面。刚出生的婴儿具有的初始性别，依赖于胚胎期的性激素分泌。人体的第二性征发育，则需要下丘脑-垂体-性腺轴的完整作用，而青春期的启动，需要司令部下丘脑的指令；确切地说，是下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）神经元的脉冲分泌。如果这种下丘脑的神经元发育缺陷，会导致青春期的“开关” 不能打开，患者不会有自发的青春期发育，更不会有生育能力；而下丘脑的GnRH神经元的迁移往往伴随这嗅球神经元的迁移，所以卡尔曼综合征的患者往往伴有嗅觉的缺陷和迟钝。卡尔曼综合征虽为罕见病，发病率病并不低。女性患者主要为原发性闭经，青春期无乳房发育等；也有些患者会伴有唇腭裂或者先天性耳聋等情况，30%患者会有家族遗传史。也有部分患者仅仅出现第二性征的发育缺陷而嗅觉良好，这种情况医学上称之为“低促性腺激素性性腺功能减退(IHH)”。卡尔曼综合征的诊断和治疗可喜的是，现在由于家长的普遍重视，多数患者能够在青春期前后来就诊，可以及时进行治疗和相关监测，大大改善疾病的预后。然而，作为成人内分泌科，我们也遇到不少像小刘这样的患者，耽误了治疗的时机；也有患者，在其他的专科医院辗转就医，被拟诊为”克氏征“，查了多次的染色体核型，但没有得到及时的诊治。有的患者间断采用性激素的治疗，虽然部分促进了性征发育，性腺发育和生育潜能的问题并没有解决。一些女性的卡尔曼综合征或IHH患者，可能仅仅采用了人工周期的治疗，使月经来潮，但对卵巢发育和未来的生育并没有帮助。值得注意的是，长期的性激素水平低下，除了容易导致体重增加，糖脂代谢紊乱和脂肪肝，还容易导致骨质疏松等问题，另外患者的心理发育也会受到影响。因此，对于孩子说“闻不出”的时候，家长请关注一下孩子的发育问题；如果孩子超过16岁，男孩没有变声，女孩没有乳房发育。月经来潮；或者18岁以后还在持续长高等；说明他/她的下丘脑-垂体-性腺轴出了问题，应该进行全面的内分泌功能评估。目前对于这类疾病，最好的治疗方法使用GnRH泵的治疗，可以使男性和女性患者完全有机会获得正常的生育能力；而采用hCG和hMG联合的双促治疗，对部分患者也有一定的疗效。这类疾病的MDT诊疗目前，由于医学各个专业的发展速度很快，每个专业对于疾病诊治的侧重点和理念也有不同。对于像卡尔曼综合征等疾病的患者，由于患者就诊年龄不同，多数患者往往不是在内分泌科首诊。这时，需要打破以往传统的“一对一＂诊疗模式，根据患者不同的年龄特点，在全面评估的基础上，明确这类患者是可以药物治疗的；而具体采用哪种激素的替代方案，需要根据患者的具体情况，垂体和性腺内分泌的储备功能等，进行全面衡量。经过长期的沟通和精诚合作，我院已建立了针对性发育异常的MDT团队；包括整复外科、泌尿外科、内分泌科、妇科、辅助生殖科、分子诊断科、超声科、检验科和放射科等等紧密合作，定期举办义诊及病例讨论，各科室的专家根据各自学科特长，协商讨论，共同为患者拟定长期治疗和随访方案，逐渐探索出适合性发育异常疾病的多学科诊疗模式。卡尔曼综合征和IHH也是属于性发育异常范畴的疾病，也是目前对于性发育异常，采用激素治疗效果最好的疾病。如果患者能够早期就诊，及时重视，相信在我院MDT团队的努力下，会有一个较为满意的预后。作者：乔洁 九院内分泌科文汇APP刊用

初二“女生”长出喉结 体内无卵巢子宫竟是疾病作祟 东方网 刘轶琳 2019年7月31日 21:16:06 东方网记者刘轶琳7月31日报道：声音变粗了，还长出了喉结，身上和四 肢的毛发增多，更难以启齿的是，自己的“阴蒂”也变大了！今年上初二的 小丽（化名）怎么也没想到，这些莫名其妙的变化竟会发生自己身上。小丽 母亲带孩子去当地医院检查后发现，小丽体内的睾酮水平明显高于正常女 性。妇科B超还发现，小丽体内没有竟然卵巢和子宫，并且在她的双侧腹股沟 发现了睾丸。而染色体检查提示是“46，XY”——这是男性的染色体核型！ 养了十几年的“女儿”竟变成了儿子！男孩还是女孩？父母都说不清 暑假里，小丽随家人来到上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外 科刘阳主任门诊，经九院性发育异常多学科MDT会诊，考虑小丽是性发育异 常，这是由于染色体性别(46, XY)与表型性别(女性)不一致所引起的。这种 疾病的病因非常复杂，仅有不到50%的患者能够明确病因。 随后通过基因检测证实小丽所患的疾病是5α-还原酶缺乏症，这是一种 基因突变导致的罕见病，由于睾酮向双氢睾酮的转化障碍导致。通过询问家 长病史，家长表示，小丽刚出生的时候就被发现“阴蒂”略大，但当时并没 有在意，且孩子一直按照女孩来抚养。从未想过“她”有可能是男孩。 而小丽的性别选择则成为了一个难题。“已经当了十几年女孩，突然说 其实是男孩，生活上肯定会有很多不方便，我们一下子都很难接受，别说孩 子自己了。”小丽的父母坦言。不过最终，小丽还是选择做回男孩，后续他 需要接受尿道下裂手术，新的社会性别也许暂时会带来生活上的困扰，但他 心理的转变还需要漫长的时间。 近年来，九院多个学科都在性发育异常疾病的诊治中积累了丰富的经 验，像小丽这样的患者多数愿意改变社会性别，最终以男性社会性别生活。 专家表示；“如果患者以女性的身份生活，手术治疗方案相对较为简单；但 在未来面临婚姻和生育问题时，患者可能还要遭遇更多的困难。” “这是一个非常特殊的群体，而且我们遇到的是不同年龄不同病因，临 床表现相近的患者”。 ”这些患者的性别选择，是一个非常痛苦的抉择过程；但对于14岁以后 的患者，性别选择更要尊重患者的本人意愿“。发现得早，治疗效果会更好 同样被诊断为5α还原酶缺乏症的还有出生时就被发现尿道下裂伴有小阴 茎的陶陶（化名）。2年前，陶陶就诊于九院内分泌科乔洁主任门诊被诊断患 此罕见病，这个消息对于患者尚不富裕家庭来说无异于是晴天霹雳。“罕见 病，我们理解就是看起来肯定要花很多钱，而且也没有什么办法可以治疗 了。”孩子的父母无奈地表示。 陶陶是幸运的，在九院内分泌科性腺疾病诊疗团队努力下，通过外用双 氢睾酮的补充，患者的小阴茎奇迹般的发育到接近正常儿童大小。九院泌尿 外科尿路修复团队姚海军等医师仅通过一期手术就完成了孩子全部的尿道修 复，不但为这个家庭节省了医疗开支，且最大限度地减轻了孩子的痛苦。 今年暑假，九院内分泌科联合整复外科、泌尿外科、妇科、辅助生殖 科、分子诊断科、超声科和检验科等组织的性发育异常（DSD）多学科联合义 诊，经多位专家联合会诊，一致认为孩子达到了较好的治疗效果，医疗团队 由衷地为陶陶一家感到高兴。 “近4年，我们“九院DSD关爱计划”通过多学科联合义诊的形式，为百 余例不同年龄的DSD罕见病患者进行了诊疗方案的多学科讨论。这些患者来自 全国各地，包括青海、西藏、新疆以及云南等。为了保护患者隐私，我们进 行了充分的准备工作，分诊室为患者进行抽血、B超检测，病史采集，心理咨 询、遗传咨询和生殖咨询等。各科室的专家根据各自学科特长，协商讨论， 共同为患者拟定长期治疗和随访方案。”九院内分泌科副主任医师韩兵告诉 东方网记者。“九院经验”精准治疗“尴尬”罕见病 性发育异常疾病（DSD）在人群中是一种少见疾病，多数与基因遗传缺陷 有关，目前已知的致病基因超过200个。有些患者在新生儿期就发现异常，有 些则可能在青春期后才引起父母重视。由于家属和基层医院对这些疾病缺乏 了解，患者往往四处奔走，就医困难，造成患者及其家庭承担严重的经济和 精神负担。 不同病因的患者，其治疗的方案和预后完全不同。正是因为这种疾病的 复杂性和异质性，使大量的基层医院甚至三甲医院的多数专科医师对这些疾 病缺乏了解，患者往往辗转就医，得不到及时专业的诊治，造成患者及其家 庭承担严重的经济负担和精神创伤。 据悉，经过多年的积累和探索，九院各相关科室已经形成了“性发育异 常”这种复杂罕见病的多学科诊疗模式，根据患者基因诊断的结果，进行手 术方案的选择，然后进行了尿道及生殖道的修复重建。研究团队建立了适合中国人群DSD疾病的二代测序平台，并申请了相关专利。与九院辅助生殖科合 作使疑难患者的生殖重建成为可能，逐渐完善了DSD诊疗流程，形成了根据不 同病因给予患者精准治疗的“九院经验”。 目前，这种DSD疾病的多学科诊疗模式在国内尚属首次，为探索此类疾 病的诊疗模式做出了创新性的尝试。早发现，早诊断，患者可以获得非常可 喜的治疗效果，多学科诊疗团队的成员也再次感到早期诊断和联合诊疗的重 大意义。”韩兵说。选稿:付杨

王先生今年61岁，诊断糖尿病10多年，注射胰岛素近6年，定期自测血糖。近日却出现眼部、面部浮肿，视物模糊，双腿浮肿的情况。检查后发现，患者24小时尿蛋白超过5g，血清肌酐高达306μmmol/L，诊断为蛋白尿，同时眼科检查也发现了眼底出血的情况。医生告诉他，他已被确诊糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变，如果继续发展，极有可能需要进行眼底手术及透析治疗。王先生百思不得其解，他不明白为何自己近期血糖控制得不错，却还会出现这种情况。医生解释，原来，糖尿病还会引发各类微血管病变，包括糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变。肾脏和眼底都是血管非常丰富的组织，肾脏中的肾单位就有微小血管形成的肾小球，负责我们体内水分和毒素的排出。肾小球和眼底的微血管在长期高血糖的累积作用下会出现氧化应激、蛋白质的渗出等情况。长此以往，导致微血管并发症的发生发展，最终会影响肾脏的排水排毒功能，造成下肢和面部水肿，导致眼底出血等。很多患者存在和王先生一样的认识误区，认为“糖尿病患者只要定期查查血糖就行了”。实际上，针对糖尿病患者，除了通过饮食，运动和相关药物治疗控制血糖之外，更应充分了解糖尿病会导致的各种急慢性并发症及相关预防举措。一经确诊，立即进行并发症筛查由于糖尿病并发症往往“隐蔽”得很好，不少患者在诊断糖尿病的同时，实际已经出现了并发症迹象。因此，建议诊断患者需要立即开展糖尿病微血管并发症筛查，主要包括眼底检查、尿蛋白、血肌酐、尿白蛋白/肌酐排泄率（UACR）等检测。同时，还应该了解自身血压、血脂、尿酸等情况，进行颈动脉、四肢血管的超声检查了解糖尿病大血管并发症等其他危险因素。高血压、高血脂，不仅会加剧心脑血管疾病危险性，更易造成肾小球“滤过压力”升高，加重蛋白尿，加速糖尿病肾病的发展。理性对待，定期完成针对性检查我国有20%—40%的糖尿病患者合并有糖尿病肾病，其中发展为末期肾病的糖尿病肾病患者已成为透析人群的主要病因。因此，对于明确糖尿病诊断的患者，每年应进行尿蛋白和肾功能的检查，以了解尿白蛋白/肌酐的比值和肾小球滤过率的情况。临床上像王先生这样的情况并不少见，他显然已经知道自己有“蛋白尿”，而往往这个阶段的患者血糖可能比前几年更容易控制，造成了他对并发症的忽略，影响了疾病的及时治疗及控制。糖尿病视网膜病变是糖尿病患者致盲的主要原因，往往和糖尿病肾病常相伴产生。因而，对于广大糖友来说，每年进行一次眼底检查，明确已存在的眼底病变，尽早进行干预，及时进行相应的疾病治疗，是糖尿病患者不可忽视的重要任务之一。结合今年联合国糖尿病日的主题，糖尿病患者只有充分“了解风险，了解应对”，才能更好地做到防“微”杜渐，有效降低糖尿病微血管并发症的产生及影响。乔洁（上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌科主任医师）

    暑假来临之际，7月2日周日上午，九院性发育异常MDT团队在新门诊楼二楼国际卡尔曼日进行了多学科联合义诊，为来自全国各地的卡尔曼综合征、低促和先天性肾上腺增生症患者提供多学科联合义诊和咨询。     为了保护患者隐私，医院采取分诊室方式为患者进行免费抽血、B超检测、骨密度检测、心理咨询和遗传咨询等诊疗服务。此次义诊的专家阵容分别由内分泌科乔洁、韩兵、朱惠、姜博仁，整复外科主任程开祥、刘阳，妇产科孙桦、陈燕，分子诊断科赵双霞、辅助生殖江抒恬、马猛医师、泌尿外科郑大超、超声诊断科邵兴然、放射科刘玉以及精神心理专业的张蕾和孙希玲等多学科专业医师组成的，专家团队根据各自学科特长，结合每位患者的具体情况，协商讨论，共同为患者拟定长期治疗方案以及随访计划。近年来，“九院DSD关爱计划”通过多学科专家团队联合义诊，通过线上和线下的形式，为数百例不同年龄的罕见病患者进行了诊疗方案的多学科咨询，这些患者来自山东、新疆、江西以及贵州等全国各地，这种诊疗方式充分发挥九院的学科优势，多学科一站式服务得到患者的广泛好评。        人员构成：内分泌科：  乔洁主任医师、韩兵主任医师、朱惠副主任医师            整复外科：  程开祥主任医师、刘阳主任医师            泌尿外科：  姚海军副主任医师、郑大超副主任医师            妇    科：  孙桦副主任医师、陈燕医师            超 声 科：  熊屏主任医师、邵兴然医师            放 射 科：  刘玉副主任医师、艾松涛主任医师            分子诊断科：宋怀东主任医师/教授，赵双霞副研究员            辅助生殖科：匡延平主任医师、马猛医师，江抒恬医师                                                  供稿：朱惠  陶毛毛                                     

青春期往往伴随着各种各样的烦恼。除了繁重的课业压力外，生理和心理的各种问题往往也困扰着少男少女和他们的家长们。 “为什么初中二年级以后，我变成来的班级最矮的人？” “为什么他们声音都变得那么有磁性了，而我还是童音呢？” “我家女儿快要上高二，还没有大姨妈，正常吗？” 暑假的内分泌门诊，总是不少家长和孩子前来咨询青春期的各种问题。遇到以上这些情况，内分泌医生往往会给患者进行一些内分泌激素水平、骨龄、垂体检查或激发试验以判断病因。但有一部分人群却并不只是单纯的发育迟缓，他们多表现为青春期缺乏第二性征发育，并伴有嗅觉异常，香臭不分，一旦出现这类症状，需尽快就医排查是否患有卡尔曼综合征。 什么是卡尔曼综合征？卡尔曼综合征是一种同时合并有“嗅觉缺失和第二性征不发育”的青春期发育障碍性疾病。这类患者约40-60%的患者无法识别气味，或者仅能闻到比较强烈的气味，国际上每年7月7日被定为国际卡尔曼综合征日。究其原因，主要是由于下丘脑是我们神经系统的重要部分，也是人体内分泌的司令部，下丘脑中有一种奇特的神经元细胞，在青春期来临以后，这种神经元的“开关”被打开后，能够脉冲性地分泌一种激素，叫做促性腺激素释放激素（GnRH）。如果由于某种或几种基因缺陷，先天性GnRH神经细胞功能受损，就会导致这种激素无法正常合成或释放，从而影响脑垂体分泌促性腺激素，无法正常启动青春期发育，继而造成青春期性腺无法正常发育的情况。卡尔曼综合征患者性激素分泌低下，多表现为睾丸或卵巢功能不足，其青少年期性激素分泌仅达到儿童期分泌水平，缺乏第二性征发育，直接影响患者成年后的生育能力，是导致患者不孕不育的元凶。 如何帮助孩子辨别卡尔曼综合征？ 卡尔曼综合征的主要表现为主要表现为青春期第二性征发育缺失（或不完全）、嗅觉缺失（或迟钝）以及不孕不育。有的患者婴幼儿时期就发现有小阴茎和隐睾等，到青春期的突发生长不明显，缺乏“蹿高”，表现为稳定的线型生长。男孩表现为缺乏变声、体毛和喉结发育等。女孩表现为无乳房发育，没有阴毛和腋毛发育，并且伴有原发性闭经。这类患者往往因为自身发育问题导致自卑、焦虑、抑郁等情况，也有些患者成人后直到出现婚育问题才来就诊。目前，已陆续发现20多种与卡尔曼综合征相关的基因，分别影响GnRH神经元的发育、迁移以及GnRH分泌或作用，不同基因突变导致的临床表型复杂多样。除了嗅觉障碍之外，卡尔曼综合征患者还可能出现伴有唇腭裂、听力异常、短指（趾）、并指（趾）、孤立肾或小耳畸形等症状，患者对治疗的反应也各异。卡尔曼综合征患者中并不罕见，但由于科普知识不足，常常容易被家长的忽视，从而错失最佳治疗时机。医学诊断如何有效鉴别卡尔曼综合征？原发性性腺发育不良、性激素合成或者作用障碍也会导致青春期发育紊乱，出现原发性闭经，青春期缺乏第二性征发育等。有时，不同病因患者在临床表现上具有一定的重叠，极易造成误诊或漏诊。因此，通过进行深入详细的实验室、影像学检查和分子诊断等正规医学诊断更能有效辨别患者病因，从而排除体质性青春期发育延迟、垂体柄中断综合征等其他的疾病。卡尔曼综合征治疗后能恢复发育及生育功能吗？内分泌科治疗中，卡尔曼综合征患者一旦明确诊断后，医生会结合患者情况，有针对性地开展激素补充替代治疗。由于性激素的分泌会促进骨骺的闭合，并影响患者身高。因此，根据患者年龄、骨龄、身高、垂体或性腺激发试验等实际情况，采用性激素替代、促性腺激素或者GnRH脉冲治疗能够有效实现卡尔曼综合征的治疗。儿童期，医生多建议采用短期人绒毛膜促性腺激素hCG治疗改善隐睾或小阴茎症状；青春期，通过青春期诱导治疗，能够帮助患者尽可能实现性腺、骨骼、代谢等多方面发育，有效缓解和提高患者青春期心理健康水平；成人期，针对具有生育要求的患者，通过促性腺激素治疗或通过GnRH脉冲治疗，能够有效促进患者精子及卵子形成，必要时借助辅助生殖技术创造条件，最大程度提高患者生育可能。

68岁的孙女士，原来除了有高血压，身体状况还可以。近期自觉“阳康”以后身体虚弱，到医院想做一下体检。医生给她开了验血、胸部CT和腹部超声等等，她的肝肾功能都在正常范围，空腹血糖有点偏高，6.8mmol/L；而且，胸部CT的报告中显示“右侧肾上腺有2.83.0cm结节”。“肾上腺是什么？这个肾上腺的结节是否要紧？”肾上腺作为人体重要的一种内分泌腺体，是一“帽型”的器官，正好“盖”在我们双侧肾脏的上端。虽然肾上腺的体积并不大，但它可以分泌多种的内分泌激素，如糖皮质激素、盐皮质激素、性激素和儿茶酚胺类的激素，除了参与血压的调节，在我们人体的生长发育、新陈代谢和生殖等多方面发挥作用。随着目前影像学检查的普及，不少人在检查胸部CT、胰腺MRI或者进行腹部超声的时候，发现了肾上腺的肿块。像孙女士类似的情况，是因为体检或者因为其它的疾病去做检查而发现了肾上腺有超过1cm的结节，叫做肾上腺的意外瘤。简单地说，就是意外发现的肾上腺肿瘤。根据流行病学的统计，这种意外瘤的发生率在1-6%之间，但随着年龄的增长，发病率升高，50-70岁的人群中发病率可以达到7%以上。（一）某些意外瘤可能与肥胖有关首先，意外发现肾上腺的这种肾上腺肿瘤不必引起过度的紧张，因为这些肿瘤，大多是没有分泌功能的良性肿瘤，75%是良性的肾上腺腺瘤。因此，最先需要了解的就是这个肿瘤是否具有分泌功能，特别如果体重增加明显，尤其是腹部脂肪堆积，并且出现疲乏感、皮肤淤青、伤口难以愈合或记忆力减退等等，这些情况应特别予以关注。目前的研究认为存在肾上腺意外瘤的患者，约有10%左右的患者存在肾上腺皮质醇的自主分泌；这种激素会导致体重增加，躯干部脂肪堆积而四肢相对纤瘦，而且往往会同时存在高血压、高脂血症、糖尿病、骨量减少和骨质疏松等等。对于这些临床可疑的情况，需要一定的生化检测，化验我们肾上腺的皮质醇水平，并进行小剂量地塞米松抑制试验等，来判断意外瘤是否能够“超标地”分泌皮质醇；如果存在这种情况，就可能需要临床进行干预，甚至采用腹腔镜手术切除。（二）有高血压的意外瘤要注意除了分泌皮质醇之外，还有少数这样的意外瘤可能与难以控制的高血压有关。如果年龄小于40岁就出现高血压，或者采用2-3种降压药血压控制不好，特别是曾经有过低血钾的这样的情况，需要进行相关的生化检测，看我们体内醛固酮/肾素的比值（ARR），排除原发性醛固酮增多症。醛固酮，这个听上去很“化学”的名字，正是因为我们体内调节盐分的激素，这种激素分泌过多会导致高血压和低血钾，且用普通的降压药往往效果不好。另外还有肾上腺髓质的意外瘤，也会导致血压“狂飙”，叫做“嗜铬细胞瘤”。研究发现，意外瘤中约有1.5-14%可能是嗜铬细胞瘤，这种肿瘤导致的高血压，往往幅度更高，可以持续性升高，或者血压出现高低波动的情况，发作时伴有明显的头疼、心慌和出汗，收缩压可以超过200mmHg。这种嗜铬细胞瘤，是需要使用一定的药物进行术前准备后，进行手术切除。（三）月经不调、痘痘频发的意外瘤也要注意女性朋友如果近期出现明显的多毛，痤疮，声音变粗，伴有月经稀少、月经紊乱情况，最常见的临床问题是多囊卵巢综合征（PCOS），与雄激素分泌过多有关。然而，如果患者体检又发现肾上腺的意外瘤，应当进行较为详细相关的血、尿检测判断，判断这种雄激素是否有可能来源于肾上腺的肿瘤。表现为月经紊乱或不孕不育的先天性肾上腺增生症的患者，也有可能因为意外瘤而就诊，17-羟孕酮的检测在这类患者较为重要，必要时需要做ACTH兴奋试验进行排除。（四）意外瘤越大，“为非作歹”的可能性更大影像学发现的意外瘤，往往会有放射科医生对于肿瘤大小的描述。一般认为，肿瘤越大，具有潜在分泌功能的可能性、恶性的可能性更大；所以对于4cm以上的肾上腺的肿瘤，或影像学上出现特殊征象（如CT上病灶的密度>10Hounsfieldunits、MRI上T2成像高信号或化学位移分析无信号丢失等等）的话，建议考虑手术切除，并明确病理性质。很少数情况下，恶性肿瘤可能会转移到肾上腺，对于双侧较大的肾上腺结节不能排除转移性肿瘤，需要进一步的18F-FDGPET-CT等相关检查。此外，肾上腺的结节有的时候也也可能是畸胎瘤、血管瘤、淋巴瘤、结核等特殊的情况，需要根据各自的影像学表现进一步检查。因此，当肾上腺遭遇意外瘤的时候，需要了解的是这个结节是否具有分泌激素的功能，性质是良性还是恶性。对于比较小，且没有分泌功能的肾上腺意外良性肿块，不必过于焦虑。然而，对于具有特殊影像学表现的意外瘤，或直径较大的意外瘤，尤其伴有肥胖、顽固性高血压等临床症状时，需要进一步评估后，全面制定治疗方案和随访计划。作者：上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌科乔洁主任医师专家介绍乔洁上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌科副主任、主任医师教授、博士生导师医学专长：长期从事内分泌与代谢病的临床工作以及内分泌遗传代谢性疾病的基础研究，在糖尿病、甲状腺疾病和肾上腺疾病等的诊疗中积累了丰富的临床经验，专长于性腺疾病的诊断和多学科诊疗。

近期，上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌科乔洁团队与辅助生殖科匡延平团队通过MDT多学科诊疗，合作报道了13例17α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷症（17OHD）诊疗案例，其中2例非经典型患者成功妊娠及生育。相关研究成果“17-羟化酶/17,20-裂解酶缺乏症患者的表型异质性和生育潜力”刊登于内分泌学国际著名杂志《临床内分泌代谢》（该杂志被评为上世纪最有影响力的100本学术期刊之一。17α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷症（17OHD）是先天性肾上腺皮质增生症中的少见类型，由CYP17A1基因突变所致，是一种极其罕见的内分泌疾病。患者常常表现为高血压、并伴有低血钾引起的肢体乏力，女性患者可表现为性幼稚、原发性闭经；男性患者则出现外生殖器发育异常。此病的临床表现具有较大的异质性，临床医生认识不足，患者往往容易误诊为原发性醛固酮增多症，多囊卵巢综合征（PCOS）等等，延误了治疗时机。该研究中13例患者中由于雌激素水平低下而孕酮水平升高，患者至成年后出现不孕不育。其中一例女性患者以不孕不育为主诉就诊，病程中无高血压、肢体乏力表现，有乳房发育，继发性闭经；无阴毛、腋毛发育，有左侧肾上腺增生，外院曾以卵巢囊肿、PCOS等进行治疗。全外显子测序发现其携带有CYP17A1基因的复合杂合突变I332T/p.D487_F489del，诊断为部分型17OHD，对于酶活性的分析发现突变导致患者17,20-裂解酶的活性为正常的4.7%。通过对精确调控糖皮质激素剂量，患者孕酮水平有效降低，同时通过雌孕激素序贯治疗，患者月经规律来潮。完成内分泌相关治疗后，附属九院辅助生殖团队采用高孕激素状态下促排卵（PPOS）方案为患者进行促排卵以及体外受精-冷冻胚胎移植，该患者成功妊娠，于2022年1月28日成功分娩一健康男婴，出生体重3100g。△患者的辅助生殖策略及激素变化截止目前，国内外报道17OHD成功生育的案例仅有4例，且均采用GnRH-a长方案。附属九院MDT团队在对该患者采用小剂量糖皮质激素抑制孕酮水平的基础上，创造性地选择更为符合17OHD患者内分泌特征的PPOS方案促排卵，避免了GnRH-a方案所带来的方案复杂、较长的刺激持续时间以及较高的经济成本等不利因素。附属九院性发育异常MDT团队深入研究发现该类患者具有较大的生殖潜力，借助于适当剂量的糖皮质激素抑制替代、合适的促排卵方案以及IVF-ET相结合的综合治疗手段，部分型酶缺陷非经典型17-OHD的女性患者可以成功妊娠。附属九院性发育异常MDT团队介绍上海交通大学医学院附属第九人民医院性发育异常MDT团队建立以来，在各类疑难罕见的性发育异常疾病诊疗中竭诚合作，形成优势互补，通过线上和线下的方式进行多学科义诊，建立了具有附属九院特色的性发育异常疾病的诊疗规范和流程，为该类患者的分子分型和精准治疗提供了重要的临床诊疗依据。

“医生，我妈妈有糖尿病，我周末在家里用她的血糖仪测了一下自己早上的血糖，6.5了，是不是得了糖尿病？”“最近很多朋友说我瘦了，让我测一下血糖。我在家里“one-touch”血糖13.9了。怎么办？”近年，随着民众对于健康管理意识的提高，毛细血糖仪和瞬感型动态血糖监测等小型医疗电子产品走进千家万户，而且其检测方法简单易行，成为家庭常备的健康智能产品。被俗称为“one-touch”的毛细血糖仪在1969年问世以来，使糖尿病患者可以用一滴手指血即刻显示血糖的数值，及时调整治疗方案，实现了自我血糖监测，担当了糖尿病治疗“五驾马车”重任之一。一、糖尿病的诊断应根据的是静脉血的葡萄糖水平根据目前国际和国内糖尿病指南的诊断标准，结合患者是否存在多饮、多食、多尿或体重减轻等糖尿病症状，将空腹血糖超过7mmol/L，餐后2小时血糖超过11.1mmol/L，确定为糖尿病。这里所说的血糖一般是指静脉的血浆葡萄糖，其检测应抽取静脉血，在医院检验科的自动生化检测仪上进行检测。虽然结果并不像毛细血糖仪这么快速，但其稳定性良好，而且有较高的质量控制要求，目前是作为糖尿病诊断的主要依据。需要注意的是，“one-touch”所检测的是手指末梢毛细血管中的血糖水平。虽然这种检测的方法也是基于“葡萄糖氧化酶”的原理，其水平与静脉血糖有差异；且不同厂家的血糖仪，对于毛细血糖的检测可以出现较大偏差，需要定期校正。采血的方法错误也会对“one-touch”数值产生较大影响，因此并不能作为我们目前诊断糖尿病的依据。二、诊断糖尿病空腹、餐后血糖都要看，金标准是口服糖耐量实验“既然检查是否存在糖尿病需要到医院抽静脉血，一定要空腹吗？”这也是让很多患者困惑的问题。根据目前糖尿病的诊断标准，诊断糖尿病最好需要2点的血糖，也就是空腹的静脉血糖，以及进食后2小时的血糖。这里所说的空腹，一般是指过夜空腹8小时的状态，比如晚上11点以后不进食，第二天早上7点进行抽血；如果到中午11点，会造成空腹时间太长（12小时空腹），对血糖结果产生一定的误差。口服糖耐量实验（OGTT）是目前诊断糖尿病的金标准。需要提醒的是，如果空腹血糖正常的话，并不一定能够完全排除糖尿病。口服糖耐量实验需要抽5次血，相对比较繁琐。简化的方法可以抽2次血：在抽取空腹血以后，5分钟内喝下含有75g葡萄糖粉的“糖水”。2小时以后，再次抽取血。近年流行病学研究发现，对于早期糖尿病患者，在空腹血糖正常的情况下，可能已经出现了餐后2小时血糖超过11.1mmol/L。如果仅仅检测空腹血糖，可能会造成将近40-50%的早期糖尿病患者漏诊。此外，针对不愿意喝“糖水”的患者，或者患者本身one-touch的血糖已经明显升高，也可以通过馒头餐试验，进行糖尿病的诊断。进行口服糖耐量试验的好处，不仅仅是可以评估血糖水平，还可以同时检查在葡萄糖负荷以后，机体胰岛素的分泌反应，检测进餐前后不同时间点胰岛素和C肽的分泌情况。三、怎么诊断糖尿病与单次抽血检测的血糖水平不同，静脉血的糖化血红蛋白反映的是3个月的血糖的平均水平。由于我们人体中红细胞的寿命是120天左右，红细胞中发挥携带氧功能的血红蛋白也会发生糖基化修饰。如果糖化血红蛋白显著升高，说明人体在近期3个月中，血糖是处于持续较高的水平。自2011年以来，我国糖化血红蛋白检测的标准化程度逐步提高。根据最新版的中国2型糖尿病防治指南（2020年），在有严格质量控制的实验室，采用标准化检测方法测定的HbA1c（≥6.5%）可以作为糖尿病的补充诊断标准。但是对于有贫血等情况下，血红蛋白水平本身存在异常，这时候还是应该根据静脉血糖水平进行判断。因此，针对患者“one-touch”发现的血糖升高，不必紧张，但应该到医院检测，最好进行口服糖耐量试验，这样才能够做到早诊断早预防。对于空腹血糖在6.1-7.0mmol/L，餐后2小时在7.8-11.1mmol/L的“尚未迈入门槛”的糖尿病前期患者，可以通过饮食和运动等生活方式的调整，防止进一步发展到糖尿病。

老年糖尿病患者的胰岛细胞功能衰退，但如果对胰岛素治疗尚存在一定的敏感性，在采用胰岛素治疗后，可能会出现短时间血糖快速下降，如同“过山车”。那么这种过山车式降血糖是否存在一定危害呢？这个问题应该从多个侧面去考虑。首先，长期高血糖对机体造成的损害，如同“把内脏泡在糖水里”，可以导致多种的慢性并发症，是该及时趁早予以纠正。然而，血糖的忽高忽低，也会加剧胰岛细胞功能的衰退，加重内皮功能的氧化应激，产生更多氧自由基，影响血管内皮细胞功能，引起血管损伤，久而久之容易出现动脉粥样硬化、血管舒缩功能紊乱，同样也会导致糖尿病眼病、糖尿病肾病、冠心病、脑血管意外等慢性并发症。此外，在严重高血糖导致的急性并发症时，尤其是酮症酸中毒或高渗性昏迷的时候，更应该警惕过山车式降血糖。这时，快速降低的血糖可以使脑细胞中的渗透压不平衡，容易出现脑水肿的等并发症；患者在经抢救清醒后，可以再出现昏迷。同时，快速降低的血糖，可以伴有电解质离子在细胞内外侧的重新分布，可能会出现明显的低血钾。此外，血糖反复波动，容易导致治疗过程中频繁发生低血糖，使交感神经兴奋性异常增高，从而增加心脑血管疾病的发生率及死亡率，故保持血糖的平稳下降非常重要。动态血糖监测系统可以较为方便地观察全天血糖波动，通过特殊仪器持续、动态地监测血糖的变化。发现无自觉症状的低血糖发作、黎明现象和高血糖的峰值，同时根据患者的血糖波动类型和走势，制定相应的治疗方案、运动时间、饮食指导，使糖尿病综合管理更加具体化。一些口服降糖药如葡萄糖苷酶抑制剂类等均可控制餐时血糖，降低餐后血糖；有助于维持全天血糖的平稳。对于老年患者，这类药物“削峰去谷”，减少全天的血糖波动。此外，长效胰岛素类似物（甘精胰岛素、地特胰岛素等），注射后24小时缓慢释放，能够有效控制空腹血糖，维持全天血糖平稳。新的糖尿病治疗药物，DPP-IV抑制剂和GLP-1类似物，在减少血糖波动，维持全天血糖平稳方面也有很强的功效。对于老年患者，起始胰岛素治疗最好能在住院期间进行，充分地进行血糖监测，而且从小剂量开始，根据血糖监测的情况逐渐增加胰岛素的剂量，必要时可以短期使用胰岛素泵治疗；尽量防止过山车式血糖下降带来的短期风险和长期危害。