吉毅医生的科普号

2024年7月1日是中国共产党成立103周年。“七一”前夕，四川大学华西临床医学院（华西医院）举行“三个一流”创建活动评比表彰大会，表彰先进党支部、优秀党务工作者、优秀共产党员。今天，《我与国学巷37号》专栏给大家带来此次受表彰的优秀共产党员、小儿外科吉毅教授的故事。2024年4月26日晚11点，四川大学华西医院急诊科来了位特殊的患儿——一位出生仅7天、来自东北吉林省的卡波西样血管内皮瘤患儿。这位患儿的故事，还要从9天前说起。2024年4月17日，李强（化名）正在陪妻子做最后一次孕期彩超，满怀期待迎接孩子的到来。但检查结果显示，胎儿右侧肢体明显肿胀，原因不明。2天后，李强妻子在当地医院剖腹产下患儿。医生们发现，孩子右侧腹股沟、右下肢可见暗紫色包块，右下肢明显增粗，患处皮温明显增高，立即转诊至新生儿监护抢救治疗。当地医院完善相关检查后，考虑为卡波西样血管内皮瘤。患儿出生当天病灶卡波西样血管内皮瘤是一种罕见的交界性脉管肿瘤，发病率不足10万分之一；当合并卡梅现象时，患儿死亡率高达50%，诊断及治疗难度极大。另外，患儿的头颅超声发现，左侧颞叶较大范围形态不规则强回声，不排除外硬膜下及蛛网膜下腔出血；血小板极低，仅为11×109/L。因此，当地医院治疗手段以稳定患儿生命体征为第一要务，但对病因的治疗经验较少。李强夫妇得知结果后，如同遭受了晴天霹雳，但还是极力稳住情绪，一边配合当地医院治疗稳定孩子的生命体征，一边在网上搜索资料寻找卡波西样血管内皮瘤的治疗方法。四处碰壁后，一篇四川大学华西医院小儿外科吉毅教授的卡波西样血管内皮瘤治疗科普文章点亮了希望——他们发现吉毅教授在卡波西样血管内皮瘤的诊治上有丰富的经验。他们连夜通过华医通网络门诊联系吉毅教授。吉毅在收到患儿父母的求助后，深感责任重大。他深知，对于这位年龄极小、病情危重的患儿来说，时间就是生命。他当晚就针对现有指标为患儿制定了初步方案，请当地医院针对方案对症治疗，过程中给予治疗指导，待生命体征平稳后通过急诊通道转诊入华西医院。他还耐心宽慰了李强夫妇，“根据多年的临床研究及数据，孩子的情况可以经过后期的治疗得到一个很好的结果，并且不危及生命。”在当地医护团队和吉毅教授的帮助下，患儿情况稳定。李强夫妇出于对吉毅教授的信任，带着对孩子的无尽关爱和对健康的渴望，毅然决定跨越2700公里，踏上从东北吉林到四川成都的寻医之路。患儿转运图像为了防止过程中的突发情况，他们在一名医生和一名护士陪同下，通过高铁转运至华西医院。吉毅教授团队早已在华西医院急诊科等候多时，患儿到达后立即通过急诊科被收入小儿外科。吉毅教授根据患儿当前情况，制定详细的治疗计划，全力以赴治疗患儿。入院时，患儿CT头部平扫提示脑出血可能性大，颅内散在少许蛛血，以左侧颞叶脑沟明显，邻近左侧颞骨局部略向颅内塌陷。MRI右侧下肢平扫提示右大腿及骨盆右份软组织内异常信号，肌间隙模糊，右小腿皮下筋膜水肿，未见明显骨质破坏。监测血小板水平为14×109/L，D-二聚体水平为38mg/lFEU。由于患儿出生仅几天，情况不稳定，为避免感染将患儿安排在单间病房，小儿外科医护团队每隔1-2小时就来查看孩子体征。吉毅教授为患儿进行了西罗莫司联合激素短期冲击治疗，迅速纠正了血小板和凝血功能危象。入院治疗一周后，患儿的病情得到了明显的改善，各项指标明显好转，血小板升至44×109/L，D-二聚体降至15.08mg/lFEU。CT头部平扫提示较相比，出血灶有所吸收、密度稍减低。在治疗过程中，华西的医护团队也被李强夫妇的坚韧、信任和依从性深深感动。他们不仅积极配合医生的治疗，还时刻关注孩子的病情变化，为孩子的康复默默付出。他们的信任和支持，坚定了整个团队治疗的信心和决心。看到孩子病情逐步改善，所有的医护人员都感到无比的欣慰和自豪。他们深知，这份成果的背后，是患者家庭的信任、配合和坚持，也是医疗团队专业、细致和努力的结果。治疗一周后患儿病灶入院治疗20天后，复查各项指标基本恢复正常后，患儿顺利出院。“短短一个月时间，我们好像经历生死一般，但觉得我们无疑是幸运的，第一时间找到华西，找到吉毅教授，没有错失孩子的救治时间。感谢华西医护人员的无私付出和热情，给了孩子第二次生命。”患儿出院时，李强夫妇还为吉毅教授团队送出了一封长达三页的手写感谢信和一面锦旗。感谢信及锦旗下图左四为吉毅教授、右二为杨敏主治医生出院后患儿继续口服西罗莫司及泼尼松龙治疗，定期监测各血象指标和西罗莫司血药浓度，每一年复查病灶部位MRI，确保治疗的有效性和安全性。患儿出院后第一次复查结果显示，恢复良好。第一次复查时患儿病灶这次良好的治疗效果并不是偶然，吉毅教授和华西已经深耕10年之久。10多年前，国内对于类似卡波西样这类复杂的脉管疾病认知较少，治疗手段有限，很多患儿走向了残疾甚至死亡。当时我刚回到华西工作，察觉到儿童脉管领域治疗的局限之处，意识到自己可以在这一领域做一些事情、也必须为那些孩子做一些事情，便一头扎了进去。这一扎，就是10年。这10年，吉毅一边研究疾病特征及临床表现，建立脉管疾病数据库；一边通过线上线下并行接诊，努力为患者提供个体化精准化治疗方案。年均门诊量5000余人次、网络门诊量2000余人次，累计帮助脉管异常疾病患儿人数已过万。依托华西医院平台和孵化项目经费资助，吉毅团队成功整合了“高危筛查-疾病机制为导向的个体化治疗-提出新分型，探索新机制”这一系列前沿研究成果。基于这些成果，吉毅团队创新性地构建了“医护一体化、多学科协作”的防治模式，该模式不仅在国内近30家医疗单位得到广泛推广和应用，还成功培训了1000余名基层医务人员，造福了更多患者。其中，关于卡波西样血管内皮瘤的个体化方案被《美国国立卫生研究院儿童血管肿瘤治疗专家建议版》收录并成为推荐治疗的标准方案之一；关于婴幼儿血管瘤的研究成果被2015年及2019年美国儿科协会制定的《婴幼儿血管瘤诊断与治疗的临床指南》报告、2017年澳大利亚脉管异常协会与澳大利亚儿童皮肤科协会制定的《婴幼儿血管瘤专家共识》收录引用。部分研究成果曾获四川省医学会青年科技奖应用研究类一等奖和四川省医学科技创新奖三等奖。

近日，由四川大学华西医院罕见病诊疗与研究中心/小儿外科吉毅教授团队牵头撰写并制订的卡波西样血管内皮瘤专家共识意见—《卡波西样血管内皮瘤诊疗中国专家共识（2023）》《（以下简称“共识”）顺利在《中华小儿外科杂志》2024年第45卷第1期出版。卡波西样血管内皮瘤（kaposiformhemangioendothelioma,KHE）是一类主要发生于儿童的交界性血管肿瘤，42%~71%的KHE会出现卡-梅现象，表现为严重的血小板减少合并消耗性凝血功能异常和溶血性贫血。卡-梅现象发生后，KHE患者的病死率可高达12%~24%。近期多项高质量证据的出现，包括团队牵头完成的关于KHE治疗的多中心前瞻随机对照研究（作为封面焦点文章发表在血液学领域权威杂志Blood），对于KHE的治疗提出了新的见解，因此KHE的诊疗也需及时更新修改。本共识由四川大学华西医院吉毅教授团队牵头与执笔，联合上海交通大学医学院附属第九人民医院郑家伟教授团队和复旦大学附属儿科医院李凯教授团队，以及首都医科大学附属北京儿童医院、上海交通大学附属上海儿童医学中心、重庆医科大学附属儿童医院、四川大学华西口腔医院、四川大学华西第二医院等31家权威医院的48位专家组建了卡波西样血管内皮瘤诊疗专家共识小组。本共识前期组织了多次共识小组的线上线下讨论，并收集了48位国内专家的意见，形成了共识初稿。从KHE的诊断、鉴别诊断、治疗、预后等多个维度进行了系统性的讨论及梳理，最终形成终稿。而后，经过三轮专家讨论及审阅，历时1年余后正式发表。本共识结合近年来国内外最新研究进展，对KHE的诊断、鉴别诊断、治疗及预后等方面进行了规范，这将给临床工作提供重要参考，促进KHE的诊治，使医患双方获益。

近期，四川大学华西医院小儿外科吉毅教授团队在《中华整形外科杂志》发表研究型论文“复杂性淋巴管畸形临床诊断分析及综合治疗”，通过回顾性分析2010年4月至2022年4月于四川大学华西医院就诊并进行随访的复杂性淋巴管畸形患者临床资料，在国内首次报道复杂性淋巴管畸形的详细临床特点及分型。该文第一作者为四川大学华西医院小儿外科博士研究生邱桐，通信作者为吉毅教授。共纳入18例CLA患者，男性6例，女性12例，男女比例1∶2，初诊年龄1个月至29岁，中位年龄2.5岁；包括2例Gorham-Stout病（Gorham-Stoutdisease，GSD）患者、4例全身性淋巴管异常全身性淋巴管异常(generalizedlymphaticanomaly，GLA)患者、11例卡波西样淋巴管瘤病(Kaposiformlymphangiomatosis，KLA)患者以及1例中央集合淋巴管异常（centralconductinglymphaticanomaly，CCLA）患者。患者就诊的主要原因为胸腹腔、心包积液引起呼吸困难，骨质破坏引起功能障碍或疼痛，内脏受累导致器官功能受损以及凝血功能异常。CLA伴有胸腹腔、心包积液10例（10/18，55.6%），其中2例分别在行胸膜活检和剖胸探查后出现乳糜胸；15例（15/18，83.3%）伴有内脏累及，有3例（3/15，20.0%）患者超过累及1个内脏，其中脾脏10例（10/15，66.7%）、肝脏3例（3/15，20.0%）、肺5例（5/15，33.3%）、胰腺2例（2/15，13.3%）；9例（9/15，60.0%）伴有不同程度的骨质破坏，3例出现骨质破坏引起的跛行等活动功能障碍，作为诊断标准的骨病变存在于所有诊断为GSD的患者中，也存在于46.7%（7/15）的GLA或KLA患者中，详细临床基本信息见下表。在初次就诊的血液学检查结果中，14例（14/18，77.8%）患者均出现不同程度的凝血功能异常。血小板减少症患者8例（血小板计数最低为3×109/L），5例患者出现PT及APTT延长（PT及APTT最长分别达22.6s和64.2s），5例患者出现严重纤维蛋白原减少症（最低为0.42g/L），以上血液学异常患者均为KLA患者。8例患者在初诊时进行了D-二聚体检测，均出现D-二聚体的升高。详细实验室结果见表2。所有患者均进行了MRI检查。胸部MRI显示胸腔病灶患者的小叶间隔和支气管血管束弥漫性平滑增厚，纵隔结缔组织和肺门周围区域受累，胸膜增厚和软组织肿块是特征性表现（图1A,1B）。10例脾脏受累患者MRI均显示脾脏病灶呈多发性囊性病变（图1C，1F）。2例GSD患者骨破坏突破骨皮质；而GLA累及骨髓腔内未突破骨皮质，MRI显示骨髓信号改变，髓腔内肿块影在加权成像上呈长T1长T2信号特征（图1E，1F）。2例GSD患者和1例CCLA患者行淋巴显像检查均示病灶部位淋巴回流异常（图1D，1G，1H，1I）。18例患者中除了3例患者因病情较稳定而仅随访以外，其余所有患者均采用综合性治疗，包括药物治疗、手术治疗、淋巴水肿的康复治疗和营养治疗。药物治疗主要包括长春新碱、皮质类固醇、西罗莫司及曲美替尼。在随访过程中，除了1例KLA患者因全身多器官功能和急性心力衰竭而死亡外，其余17例患者中，6例患者病情进展，8例患者病情稳定，3例KLA患者病情好转，其中2例在进行脾切除后明显可见胸腔积液减少和肺、纵隔病灶的缩小，可能与脾脏病灶导致血液系统异常激活血小板有关。详细治疗方法及随访结果见表2。CLA早期准确的诊断鉴别对患者的症状改善和生活质量来说至关重要，临床患者出现骨骼、多器官内脏受累、胸腹腔积液以及凝血功能障碍等症状时应充分考虑CLA疾病可能，并且应当结合GSD、GLA、KLA和CCLA各自的临床特点进行疾病分类。但这类疾病的临床诊疗并非易事，我们提倡依赖于多个学科团体的共同努力，从而改善患者管理模式。目前疾病相关致病基因的遗传学和分子生物学研究亟待进行，为靶向治疗方法提供精准的理论研究基础。

2023年09月10日-14日，第56届环太平洋小儿外科医师协会年会（PacificAssociationofPediatricSurgeons，PAPS）在印度尼西亚巴厘岛举行。该学术会议是全世界最具影响力的小儿外科学术会议之一，会议内容涉及小儿外科各个领域，旨在提供小儿外科疾病的最新诊断和治疗技术，为全世界的小儿外科医生提供学术交流平台，促进小儿外科领域的整体发展。此次会议有20多个国家/地区的300多位小儿外科专家和学者参加，吉毅教授团队携团队成员共进行15项会议发言，2篇壁报，展示了团队在脉管疾病领域的临床研究和基础研究新进展，内容包括：卡波西样血管内皮瘤、婴幼儿血管瘤、淋巴管畸形、腹腔镜手术等多个方面。团队成员积极参与发言，与各国参会学者深入的交流和讨论脉管疾病的诊断和治疗的最新经验和认识。在大会中，吉毅教授作为通讯作者指导成员展示团队近期的研究成果：杨敏主治医师在大会上进行了腹腔淋巴管畸形的系列报道。淋巴管畸形是淋巴系统的良性先天性畸形，可发生于头颈部、腋窝、腹腔。腹腔淋巴管畸形好发于儿童时期，也可见于成人。在会议中，杨敏主治医师首先展示儿童和成人腹腔淋巴管畸形患者的临床特征；然后进一步深入分析了儿童腹腔淋巴管畸形的发病特点，来源于肠系膜和非肠系膜的儿童腹腔淋巴管畸形患者在急诊入院比例、囊液性状、住院原因方面都有显著差异；最后分析了肠系膜淋巴管畸形的临床特征及其并发急腹症的危险因素，发现肠系膜淋巴管畸形以儿童发病为主，多发于小肠系膜，诊断年龄和囊液性状是并发急腹症的独立的危险因素。卡波西样血管内皮瘤（Kaposiformhemangioendothelioma，KHE）是一种发生于婴幼儿时期的具有局部侵袭力的血管肿瘤，部分瘤体可能伴有骨质破坏，但目前KHE关于骨质破坏的研究多为个案报道。邱桐博士在大会上向各国的学者分享了团队对于KHE骨质破坏的大样本临床研究。该研究纳入269例KHE患者，通过研究发现伴有骨质破坏的患者诊断中位年龄远远晚于不伴有骨质破坏的患者，伴有骨质破坏的KHE常见累及四肢，而累及躯干的KHE更可能不伴有骨质破坏，伴有骨质破坏的患者更容易引起活动功能障碍，累及干骺端更有可能发生于下肢骨中，且下肢骨更容易伴发活动功能障碍。由于KHE具有罕见性以及显著异质性，邱桐博士在会议上呼吁应当充分发挥脉管异常多学科团队的作用，以降低KHE伴骨折破坏患者降低远期并发症并提高患者生活质量。目前西罗莫司成为治疗KHE的一线用药，然而服用该药物的潜在风险一直被患儿家属和临床医生担忧。研究证实西罗莫司相关不良反应与剂量有关，降低西罗莫司摄入剂量可减少不良反应的风险，但低剂量西罗莫司治疗KHE的有效性需要验证。基于这一关键问题，周江元博士在大会中展示了团队进行的一项随机临床试验，该研究将KHE患者随机分组至不同血药浓度的西罗莫司组，分析KHE的消退情况以及药物相关不良反应的发生情况，结果表明血药浓度的西罗莫司可以有效治疗KHE，且安全性好。龚雪博士汇报了团队在婴幼儿血管瘤领域基础研究的探索进展。第一：团队通过探索婴幼儿血管瘤动物模型的实验条件探索及优化，为婴幼儿血管瘤动物实验模型提供可靠参考；第二：团队发现内皮间质化转化促进婴幼儿血管瘤消退，从消退期婴幼儿血管瘤伴有脂肪纤维组织入手，验证婴幼儿血管瘤存在内皮间质化转化，进一步探索对于致病能力的影响及可能机制，为婴幼儿血管瘤靶向治疗提供了思路。除KHE患儿外，目前西罗莫司已广泛用于儿科患者，但对其对儿童的潜在不良影响仍有待阐明。团队成员张梓欣博士利用斑马鱼胚胎作为脊椎动物模型，研究西罗莫司和依维莫司对儿童生长、血管、神经和免疫发育的影响，并在大会上展示了相关的研究结果：无论存活、孵化、畸形、体长、自发运动还是运动行为，西罗莫司和依维莫司对斑马鱼胚胎的影响均呈剂量依赖性；当药物浓度高时，对胚胎生长有显著影响，但当药物浓度低时则无统计学差异；最常见的畸形是体轴弯曲和心包水肿；当药物浓度高时，药物会延迟运动神经元轴突、背侧吻合血管、中性粒细胞和淋巴细胞的发育。因此，西罗莫司和依维莫司对不同系统的生长发育有一定的影响，两种药物之间没有显著差异，只要不超过剂量，毒性就不明显。所以规范用药剂量和定期监测血液药物浓度非常重要。另外，兰玉茹硕士汇报了团队探索KHE发病机制的相关研究成果，发现血管生成素2与KHE血管生成有密切联系。张学鹏博士展示了儿童外科重症患儿急性肾损伤的临床新发现。此次高水平的学术会议全面总结和交流了国际小儿外科领域的最新研究进展和成果，展示了华西医院小儿外科在儿童疾病领域中的疑难问题所做出的不懈努力，进一步扩大了在领域中的学术影响力，加强国际间合作，为外科儿童患者的康复和生活质量贡献华西力量。

华西医院小儿外科吉毅副教授西罗莫司治疗卡波西样血管内皮瘤方案成为国际专家建议2018年7月由我院小儿外科吉毅副教授领衔研究的使用mTOR受体阻滞剂西罗莫司治疗卡波西样血管内皮瘤（kaposiformhemagioendothelioma, KHE）方案被最新的美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）儿童血管肿瘤治疗专家建议版（Childhood Vascular Tumors Treatment (PDQ)–Health Professional Version）所收录，作为支持西罗莫司治疗KHE有效性与安全性的研究之一。美国国立卫生研究院为全球儿童血管肿瘤治疗最权威的机构。该研究的入选，意味着华西医院小儿外科卡波西样血管内皮瘤的治疗与研究已跻身国际一流水平。下图为方案截图什么是卡波西样血管瘤？卡波西样血管内皮瘤是一种少见的主要发生于婴幼儿和儿童的具有侵袭性的血管肿瘤。它并不是传统意义上的婴幼儿血管瘤（Infantile hemangioma, IH），而是一种与婴幼儿血管瘤截然不同的血管肿瘤：IH是一种良性肿瘤，不会恶变；而KHE被国际脉管性疾病研究学会（International Society for the Study of Vascular Anomalies, ISSVA）将其归类为交界性肿瘤。KHE的治疗在全球范围长期都是一个极富挑战性的难题，目前尚缺少单一有效的治疗方法，激素曾经是治疗卡波西样血管内皮瘤的首选药物，但是停药后复发率高，长期成功率却比较低，且服用激素治疗，往往都会有副作用产生，如库欣综合征和发生感染等。其他药物包括长春新碱和干扰素，但都有一定的副作用。手术也不可能切除干净，效果不佳。国外报道死亡率仍高达20％～30％。而残留的并发症、畸形等，比例更高，严重影响患者的生活治疗并增加家庭负担。缺乏有效的治疗手段是目前攻克KHE面临的主要难题，但早期、及时、有效的治疗与干预，却又是降低死亡率与致病率的关键。国际上率先使用西罗莫司取得重大突破为提高卡波西样血管瘤患儿治疗效果，吉毅副教授长期致力于该疾病的临床个体化治疗。2017年5月，国际癌症权威期刊《International Journal of Cancer》（国际癌症杂志）在线刊载由吉毅副教授领衔的卡波西样血管内皮瘤多中心临床回顾性研究：“Sirolimus for the treatment of progressive kaposiform hemangioendothelioma：a multicenter retrospective study”。该研究由我院重症医学科及哈佛大学波士顿儿童医院等多家中心共同参与。吉毅教授通过使用mTOR受体阻滞剂西罗莫司（Sirolimus），针对临床表现迥异、风险等级不同的KHE病例实行个体化治疗，并对严重/病危病例采取短时激素冲击治疗，获得确切疗效。在治疗的52例病例中，均获得长达1年的随访，其中37例合并KMP患者，血小板减少与低纤维蛋白血症均获得纠正；15例无KMP患者，13例临床症状获得显著改善。超过73%的患者在治疗一年后，瘤体体积接近于完全消退（瘤体体积消退至治疗前的25%以下）。肿瘤风险指数由治疗前的平均3.0-4.0，降至治疗后1年的平均1.7。无一例病例在治疗过程中死亡。吉毅指出，mTOR受体阻滞剂西罗莫司，可以考虑作为治疗KHE的首选药物或者联合用药的首选药物之一（合并KMP）。西罗莫司联合激素短时冲击（2个月）治疗KHE合并严重KMP患者治疗前后磁共振对比A: 为上图患儿治疗前后12个月对比；B: 脊柱旁KHE合并脊柱侧弯，治疗1年后瘤体接近完全消退。a-d，使用一般性药物治疗浅表卡波西样血管内皮瘤，效果较差；改用西罗莫司后（e-f），治疗效果显著。深入研究，全球首次提出KHE分类治愈的病患越来越多，吉毅副教授的研究也在不断深入。2018年3月30日国际上皮肤病学临床与基础研究综合排名第一的权威期刊《英国皮肤病学杂志》（British Journal of Dermatology）在线刊载吉毅副教授的论文“Kaposiform hemangioendothelioma: clinical features, complications and risk factors for Kasabach-Merritt phenomenon”本次研究纳入了146例KHE患者，是目前国际上现有报道病人数量最大的KHE临床研究。此次研究，吉毅副教授在全球范围内首次提出将KHE分为3大类：浅表型、深部型及混合型KHE，并被世界脉管病研究组织ISSVA纳入标准分类。浅表型KHE：病灶仅局限于浅表皮肤及皮下浅层组织和筋膜；无骨骼、肌肉或脏器受累（见下图ab）；深部型KHE：病灶累及皮下组织如肌肉、骨骼，但无浅表皮肤受累（见下图cd）；混合型KHE：病灶不仅累及皮肤浅层，同时累及皮下深层组织（见下图ef）。除此以外，吉毅副教授还系统地揭示了卡波西样血管内皮瘤的临床特征、并发症及出现卡梅现象的危险因素。以下内容均节选自吉毅副教授卡波西样血管瘤相关SCI论文报道，翻译：杨开颖临床特征 1、KHE发病男女比例约为1.2：1，男性约多于女性；2、7例在产前即发现病灶，52.1%的患者在出生时发现病灶，91.8%的病灶在出生后一岁内发现；诊断出KHE的中位年龄为2.3个月；3、四肢是瘤体最常见的部位，其次分别是躯体与头面颈部，21例患者的瘤体波及2个或以上的部位；单个部位中，以大腿最常见：共26例患者；2例患者为多发KHE，均有脊柱椎体的波及；4、根据瘤体形态学，该研究首次将瘤体分为：浅表型（局限于皮肤和皮下软组织，没有侵犯肌肉和骨骼，没有侵犯胸、腹腔）、混合型和深部型；其中混合型最为常见，占63.0%；5、18例深部瘤体没有皮肤的侵犯，腹膜后是最常累及的皮肤外部位（9例），其中7例合并KMP；病变局限于深部骨骼肌肉6例（未有胸腔、腹腔的浸润），均无卡梅现象（KMP）出现；并发症 1、102例患者出现KMP，约占69.9%，来院诊断时血小板平均值为21×109/L (IQR, 9-37×109/L)；2、在KMP患者中， 49例在发现瘤体时并未出现KMP；从发现病灶到发生KMP的中位间隔时间为1.25个月；65.7%的患者确诊时间大于1个月；4例患者首先出现KMP症状，其后发现瘤体；3、累及胸腔和腹腔的KHE，均出现KMP；4、在有KMP的102例患者中，52例同时存在严重的凝血功能障碍（纤维蛋白原低于1.0 g/L），22例存在压迫重要器官/组织的症状，20例合并严重贫血（血红蛋白低于80 g/L）；5、没有KMP的患者在明确诊断前或者明确诊断时，更容易出现骨骼/肌肉相关症状，主要是骨骼/关节浸润和破坏、关节活动障碍、严重的慢性疼痛；6、其他的罕见并发症包括：心包积液、心力衰竭、急性出血（脑、肺、消化道）；KMP危险因素 1、年龄越小，发生KMP的风险越高：年龄小于6个月，是年龄大于1岁KHE患者发生KMP可能性的59倍；2、瘤体体积越大，发生KMP的可能性越大：瘤体直径大于5 cm，发生KMP的风险明显增大，而当瘤体直径大于8 cm时，发生KMP的风险为瘤体直径小于5 cm的8倍；3、混合型KHE发生KMP的风险明显高于浅表型：浅表瘤体浸润入肌层、骨骼、胸腔、腹腔、腹膜后等处，KMP发生风险明显增高。展望让中国的卡波西样血管瘤患儿不出国门就能享受到世界级的医疗服务是吉毅医生心中的梦想，现在梦想已逐渐变成现实。吉毅医生目前正开展卡波西血管内皮瘤多中心的临床试验，下一步的计划是收集更多的临床资料，不断完善、调整治疗方案，进一步降低并发症、死亡率。让中国小儿肿瘤治疗与研究在世界的舞台上发出更多的声音。

近日，四川大学华西医院小儿外科儿童脉管疾病治疗与研究团队在耳鼻喉头颈外科顶级期刊JAMA Otolaryngology Head Neck Surgery（《JAMA耳鼻喉-头颈外科杂志》，在42本耳鼻喉科杂志中位列第一），以原创性论著（Original Article）的形式在线发表题为“Efficacy and Safety of Propranolol vs Atenolol in Infants With Problematic Infantile Hemangiomas: A Randomized Clinical Trial”的多中心前瞻性RCT临床研究论文（图1），吉毅副教授为该研究论文通讯作者。四川大学华西医院小儿外科吉毅图1研究论文标题图1研究论文标题 该研究旨在“对比普萘洛尔与阿替洛尔治疗难治性血管瘤的有效性与安全性”，从而为临床上难治性血管瘤患者的治疗选择提供有效证据。研究发现“对于难治性婴幼儿血管瘤患者而言，阿替洛尔的临床有效性与普萘洛尔相似，但副作用更少”。研究表明“对于需要系统治疗的血管瘤患者，阿替洛尔可以作为普萘洛尔治疗无效或耐药的替代药物”。婴幼儿血管瘤（infantilehemangioma,IH）是儿童最常见的血管肿瘤，临床上分为三期（增殖期、平台期与消退期）、三型（浅表型、深部型与混合型）与四类（局灶性、多发性、节段性与中间性）。IH的临床表现不一，轻者可无症状，严重者也引起溃疡、毁容等，甚至危害生命。自2008年首次报到非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔治疗IH以来，普萘洛尔目前已成为治疗IH的一线药物。但仍有部分患儿在服用普萘洛尔治疗后出现耐药或停药后复发等情况，此外口服普萘洛尔所引起的如睡眠障碍、气道高反应性以及低血糖等副反应引起了越来越多的临床研究者的注意。吉毅副教授团队既往采用选择性β1受体阻滞剂阿替洛尔治疗难治性IH患者获得确切疗效，且“阿替洛尔治疗IH个体化治疗方案”被最新的美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）儿童血管肿瘤治疗专家建议版（Childhood Vascular Tumors Treatment (PDQ)–Health Professional Version）所收录，成为血管瘤推荐治疗的标准方案之一。虽然目前国外有个案报道或者临床回顾性研究证实阿替洛尔对IH的治疗作用，但缺乏更高级别的临床证据，阿替洛尔治疗IH的远期临床效果与副作用尚有待进一步研究证实。针对这一临床问题，华西医院小儿外科儿童脉管疾病治疗与研究团队进行了多中心、前瞻性的RCT研究（Clinicaltrial.gov identifier: NCT02342275）。研究共纳入了377例难治性IH患者（90例男性，287例女性，男女比约为1：3.1）。其中，190例患儿接受普萘洛尔治疗，187例患儿服用阿替洛尔治疗。研究结果发现：① 治疗6个月后临床有效性对比：普萘洛尔治疗有效率约为93.7%，阿替洛尔治疗有效率约为92.5%，阿替洛尔与普萘洛尔治疗效果无明显差异（95%CI, 4.1%~6.6%）（表1）。② 治疗2年后临床治愈率对比：普萘洛尔治愈率约为82.1%，阿替洛尔治愈率约为79.7%，阿替洛尔与普萘洛尔2年治愈率无明显差异（95%CI, 5.9%~10.7%)。③ 治疗6个月后临床安全性对比：普萘洛尔副反应发生率约为70.0%，阿替洛尔组约为44.4%，阿替洛尔治疗副反应明显低于普萘洛尔（95%CI, 15.7%~34.8%)（表2）。④ 两组治疗方式在治疗周期（P = 0.023，图2）、严重并发症发生率（95%CI, 2.3%~4.6%,表2）、溃疡愈合时间、血管瘤复发率（95% CI, 2.7%~10.2%).)等方面并无明显差异。该研究表明：阿替洛尔治疗效果与普萘洛尔无明显差异，但副作用更低，可成为普萘洛尔治疗无效或者耐药患者的替代药物（图3）。表1 普萘洛尔与阿替洛尔治疗有效性比较表2 普萘洛尔与阿替洛尔治疗安全性比较图2普萘洛尔与阿替洛尔治疗周期对比图图3研究结论概要①口服普萘洛尔6个月（W24）左右，难治性血管瘤患者几乎痊愈；治疗2年（W96）左右，瘤体完全消退。患者一：左面部（近下眼睑）混合型血管瘤患者。患者二：右面部混合型血管瘤患者。② 口服阿替洛尔6个月后，难治性血管瘤患者几乎痊愈；治疗2年（W96）左右，瘤体完全消退。患者三：右面部混合型血管瘤患者。患者四：左上肢节段性血管瘤患者患者五：右面部、颞侧节段性血管瘤患者患者六：左面部、颈部混合型节段性血管瘤患者③阿替洛尔治疗溃疡血管瘤患者患者七：左下腹混合型血管瘤伴严重溃疡继发感染患者该研究首次对“普萘洛尔与阿替洛尔治疗难治性IH临床治疗有效性与安全性”进行了多中心、前瞻性、大数据的全面分析和深入探索，研究的重要发现将为IH诊治指南的制定提供重要的循证证据。该研究的顺利完成，得到了华西医院小儿外科科室领导及全体医护人员、华西医院儿童脉管疾病MDT团队及参与研究的患儿家属们的大力支持。华西医院小儿外科由全国著名的小儿外科专家胡廷泽教授于1960年10月创立，是国内最早建立小儿外科中心之一。2006年成为首批卫生部全国小儿外科专科医生培养基地，2007年与四川大学华西妇产儿童医院（华西第二医院）小儿内科联合被授予儿科学卫生部全国重点学科，并于2012年成立四川大学华西儿童医学中心。目前华西医院小儿外科历经60余年不懈努力发展，已成为西部地区重要的小儿外科疑难重症诊治中心。《JAMA耳鼻喉-头颈外科杂志》创刊于1925年，是全球最具有影响力的美国头颈外科协会（American Head and Neck Society）（AHNS）的官方期刊，也是美国医学会杂志（Journal of the American Medical Association, JAMA)官方子刊之一。在Clarivate Analytics最新发布的2019年期刊引用报告中，该杂志在42本耳鼻喉科期刊中位列第一。该杂志致力于整个耳鼻喉-头颈外科领域的临床和继续教育，具有重要国际影响力。本研究是华西医院小儿外科儿童脉管疾病治疗与研究团队第一次在《JAMA耳鼻喉-头颈外科杂志》发表原创性研究。原文链接：https://jamanetwork.com/journals/jamaotolaryngology/article-abstract/2778665

近期，四川大学华西医院小儿外科吉毅教授团队在基础研究领域的高质量期刊Biomedicine＆Pharmacotherapy发表研究型论文“Toxiceffectsofsirolimusandeverolimusonthedevelopmentandbehaviorofzebrafishembryos”，通过斑马鱼动物模型探索西罗莫司和依维莫司这两种药物对儿童生长发育的影响。该文第一作者为四川大学华西医院小儿外科博士研究生张梓欣和博士研究生邱桐，通信作者为吉毅教授。哺乳动物雷帕霉素靶点抑制剂作为一类免疫抑制剂（包括西罗莫司和依维莫司），逐渐被发现具有更多的功能，并且目前已经广泛应用于儿童这一群体。在许多缺乏特异性治疗方法的儿童疾病，特别是脉管异常，表现出独特的治疗效果。研究证实，对于复杂的血管畸形，超过80%的患者使用西罗莫司后症状有所好转。即使是死亡率较高的卡波西样血管内皮瘤以及卡波西样淋巴管瘤病，也有大量患者对西罗莫司和依维莫司有反应。尽管许多高质量的研究证实西罗莫司和依维莫司使用在儿童身上是安全有效的，但是目前美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准西罗莫司用于13岁以下儿童，也有许多家长十分关心这类药物是否会影响儿童的生长发育。因此，进行一项关于西罗莫司和依维莫司对儿童生长发育影响的研究是非常必要的。本研究选择了斑马鱼这一动物模型，因为斑马鱼培育周期短、产量高且价格便宜，其胚胎全身透明，因此可以在显微镜下直接观察到体内各器官的生长发育情况，是最适合本研究的动物模型。在受精后3小时，我们在胚胎培养的环境中加入不同浓度的西罗莫司和依维莫司，然后每24小时使用显微镜记录胚胎的存活情况和形态，我们关注的胚胎形态特征包括尾部脱离、体节形成、心跳、色素沉着、心包水肿以及各部位发育畸形。在受精后5天时，用特殊的运动跟踪仪器跟踪斑马鱼幼鱼的运动，然后用软件记录并分析幼鱼的运动频率、总运动距离、平均运动速度、最大运动速度等各种运动相关数据。针对不同器官系统的发育，我们选择特定荧光标记的转基因鱼，可以在荧光显微镜下，通过荧光的数量和强弱来直接观察该器官系统的发育情况。我们发现西罗莫司和依维莫司对斑马鱼胚胎的致死浓度都在15μM左右，在浓度为0.5μM时会减慢胚胎的孵化率。当浓度低于10μM时，胚胎形态基本正常，一旦浓度高于10μM，胚胎的畸形率显著升高，并且随着药物暴露时间的增加，畸形率也增加。最常见的畸形是体轴弯曲和心包水肿。在观察过程中，我们还发现胚胎接触药物后体长会明显缩短，因此，我们对受精后3天、4天和5天的体长进行了详细的统计分析，发现浓度大于0.5μM时会导致体长显著缩短，随着浓度和暴露时间的增加，实验组和对照组之间的差异也增加。但是对比西罗莫司和依维莫司两个药物之间的差异没有统计学意义。对于运动的影响，我们观察了光环境和暗环境这两个环境下，我们发现胚胎在暗环境下的运动要明显活跃于光环境下，并且给予西罗莫司或依维莫司干预后，胚胎的运动明显减缓，浓度为0.5μM时与未干预组相比就有显著的差异。对于神经系统的发育，我们统计了运动神经元轴突的长度以及中枢神经系统的荧光强度，发现在受精后24小时，浓度大于或等于0.5μM时，轴突显著缩短荧光强度也会明显降低；在受精后48小时，轴突和荧光强度与未干预组之间的差异有所缩小，但仍存在。对于血管的发育，我们也观察了受精后24小时和受精后48小时这两个时间点，发现受精后24小时的胚胎的大血管都发育良好，但是与未干预组相比，药物干预组的背侧节间血管吻合支的发育迟缓，在受精后48小时才出现吻合。对于免疫系统的发育，我们观察了中性粒细胞和巨噬细胞这两个代表了先天免疫系统的重要细胞的发育，发现药物干预浓度大于0.5μM时，中性粒细胞和巨噬细胞的标记显著减小，并且药物浓度越高，对免疫系统的影响越大。从以上可以得出结论，当西罗莫司和依维莫司浓度超过0.5μM时，会显著减缓斑马鱼胚胎的生长发育，运动、神经、血管、免疫系统等都会受到影响，但是只要浓度小于0.1μM，斑马鱼胚胎的生长发育就趋于正常。因此，患儿在口服西罗莫司或依维莫司治疗时，一定要严格监测血药浓度，定期随访，根据血药浓度调整药物剂量，保证患儿的生长发育不会受到药物影响。

近期，四川大学华西医院小儿外科吉毅教授团队在高质量期刊罕见病杂志Orphanetjournalofrarediseases发表研究型论文“Oralantibioticprophylaxisforinfectioninpatientswithvascularanomaliesreceivingsirolimustreatment:amulticenterretrospectivestudy”，通过一项多中心回顾性研究分析了接受西罗莫司治疗的脉管异常患者针对感染的口服抗生素预防。该文第一作者为四川大学华西医院小儿外科博士研究生邱桐、博士后李亚楠以及博士研究生龚雪，通信作者为吉毅教授和陈思源教授。脉管异常，包括脉管肿瘤和脉管畸形，这类疾病的生长或扩张可导致如毁容、出血、反复感染、慢性疼痛、血小板减少、消耗性凝血病、器官功能障碍甚至是死亡等临床问题，特别是复杂性脉管异常的患者可能出现进行性临床症状伴生活质量下降。在过去的十年中，西罗莫司作为一种抗排斥的免疫抑制药物已广泛应用于脉管异常。尽管西罗莫司有效，但因为许多患者需要长期治疗（通常超过1年）且大多数患者均为儿童，所以安全性是西罗莫司治疗脉管疾病的主要问题。由于西罗莫司具有的免疫抑制能力，因此存在潜在的感染高风险，如致命的肺孢子虫肺炎。即使感染不是致命的，它们也经常导致严重的延误和治疗中断，导致治疗失败的风险增加。因此，对接受西罗莫司治疗的脉管疾病患者预防性抗生素的有效性和必要性的相关研究及其重要。本研究进行了一项回顾性、多中心、观察性研究。收集了从2013年至2021年期间所有连续接受口服西罗莫司的脉管疾病患者。详细记录了患者临床疾病相关资料包括西罗莫司使用前治疗、首次使用西罗莫司年龄、治疗剂量、持续时间、不良事件和随访时间等等。所有患者都均接受至少12个月的西罗莫司治疗。口服西罗莫司的起始剂量为0.8mg/m2，每日两次，随后逐渐调整剂量，以达到10–15ng/mL的血药浓度水平。对于任何3级和4级不良反应，允许降低西罗莫司的血药浓度目标范围，并且记录所有西罗莫司剂量减少、停止或中断的时间。为了预防潜在的感染，本研究组在2017年10月之后改变了疾病管理。在口服西罗莫司的同时加用口服磺胺甲恶唑，之所以选择磺胺甲恶唑方案，是因为它具有广泛的抗菌覆盖率（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株和肺孢子虫肺炎）、易于给药、成本效益高且在儿童人群中长期使用相对安全性。本研究显示了使用西罗莫司治疗的307名受试者的详细特征。总共有195名患者接受了磺胺甲恶唑治疗，其余112名患者没有接受任何抗生素预防。男女比例为1.0：1.2。西罗莫司开始治疗时的中位年龄为5.0岁，307例病人中有121例卡波西样血管内皮瘤患者，其他常见的包括静脉畸形，淋巴管畸形和复杂性脉管疾病。最常见的治疗适应症是疼痛、功能受损或其他症状（例如出血）以及出现危及生命的症状（例如卡梅现象）。磺胺甲恶唑治疗组与非磺胺甲恶唑治疗组在性别、年龄、疾病类型或联合治疗率方面无明显差异。总共有35名（11.4%）受试者在治疗的最初44个月内经历了12次严重感染，在至少发生一次严重感染的患者百分比方面未观察到显著的组间差异（磺胺甲恶唑治疗组为11.8%，非磺胺甲恶唑治疗组为10.7%）。在35例严重感染中发现了潜在的病原体，包括19例细菌感染，17例病毒感染和2种真菌感染（包括3种混合感染）。最常见的严重感染是上呼吸道感染（磺胺甲恶唑治疗组7.2%的患者和非磺胺甲恶唑治疗组6.3%的患者）和肺炎（3.6%vs4.5%）。此外，磺胺甲恶唑治疗组和非磺胺甲恶唑治疗组的不良事件总发生率无明显差异，且在两组中，均未发现西罗莫司相关的肺孢子虫肺炎或间质性肺从以上的研究可得出结论，并非所有接受口服西罗莫司的脉管疾病患者都必须使用预防性抗生素（例如磺胺甲恶唑）。只有某些呼吸系统感染高风险或者年龄≤1岁的患儿可考虑使用预防性抗生素治疗。此外，虽然本研究没有显示接受西罗莫司的脉管疾病患者需要常规使用预防性抗生素，但仍需要遵医嘱密切监测所有患者药物潜在的严重不良事件。原文链接：https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-023-02740-3

近期，四川大学华西医院小儿外科吉毅教授团队在精准临床医学杂志PrecisionClinicalMedicine发表研究型论文“ImpactofageandtumorsizeonthedevelopmentoftheKasabach-Merrittphenomenoninpatientswithkaposiformhemangioendothelioma:aretrospectivecohortstudy”，通过大宗病例分析了年龄和肿瘤大小对于卡波西样血管内皮瘤（KHE）发生Kasabach-Merritt现象（KMP）的影响。KHE是一种罕见的血管肿瘤，主要发生在儿童早期。既往研究表明，46%-71%的KHE患者会出现危及生命的KMP，表现为严重的血小板减少和消耗性凝血功能障碍。KMP发生后，患者发病率和死亡率增加，并可出现严重贫血、骨关节受累、活动受限、心包/胸腔积液和其他并发症。此外，KMP还可以降低各个年龄段患者的生活质量。同时，最近的证据表明，与不伴KMP的KHE患者相比，KMP患者需要更长的西罗莫司治疗时间，有更大的反弹率和更多的疾病后遗症。由于预后不佳，伴发KMP的KHE患者在临床实践中往往需要比不伴KMP的KHE患者更积极的管理。因此，及时筛查出具有KMP发生高风险的KHE患者是至关重要的。吉毅教授团队前期研究发现，入侵深度、病变大小和发病年龄与KMP的发展有关。尽管以前的研究表明，发病年龄较小和病变大小较大更容易导致KMP的发生，但准确的阈值将为临床医生管理这些病例提供额外的价值。因此，四川大学华西医院小儿外科吉毅教授团队回顾性分析了诊断为KHE患者的临床数据，旨在确定KMP发展所需的发病年龄和病变大小的阈值或最佳截断点。该文第一作者为四川大学华西医院小儿外科博士研究生周江元、硕士研究生兰钰茹，通信作者为吉毅教授。一共纳入了338名KHE患者（207例男性和131例女性），45.9%的KHE患者发生了KMP。性别与KMP的发生没有明显关系。与以往的研究一致，根据单变量逻辑回归，KHE浸润深度、腹膜后或纵隔的病变、发病年龄和病变大小与KMP的发生相关。从多变量逻辑回归中，我们发现KMP的风险随着年龄的增长而降低；病变直径越大，KMP的发生率越高。与浅层病变相比，混合型和深部型KHE更容易发生KMP。此外，4名纵隔病变的患者都伴发KMP，77.8%（7/9）腹膜后病变的患者伴发KMP。总的来说，纵隔或腹膜后病变的患者更容易发生KMP。为了进一步检查独立危险因素与KMP发生之间的关系，我们进行了ROC曲线分析（图1）。对于病变大小，ROC曲线下的面积为0.828，表明该模型能准确区分伴发KMP和不伴发KMP的患者。对于发病年龄，ROC曲线下的面积为0.709；这一结果显示对KMP的区分能力尚可。对于所有的独立风险因素，ROC曲线下的面积为0.887。使用Youden指数计算得出，预测KHE患者是否发生KMP的最佳截止值为：最大病变直径为5.35cm和发病年龄为4.75个月。进一步的分析显示，病变大小＞5.35cm的界限对预测KMP有临床意义。此外，发病年龄＜4.75个月时，发生KMP的风险明显增加。对于发病年龄＜4.75个月且病变直径＞5.35cm的KHE患者，KMP的风险进一步增加。在治疗方案方面，病变＜5.35cm的患者更多地采用单一疗法（单药治疗），而病变≥5.35cm的患者更多地采用综合疗法。对于发病年龄＜4.75个月的患者。在血液学参数方面，无论按发病年龄或病变大小阈值分组，血红蛋白、血小板水平、纤维蛋白原水平和D-二聚体水平都有明显差异。与发病年龄≥4.75个月组患者相比，发病年龄＜4.75个月的患者在治疗6个月、1年和2年时的病灶消退率更高。在本研究的患者队列中，45.9%的KHE患者发生了KMP。根据多变量分析结果，发病年龄和病灶大小是KMP的独立危险因素。Youden指数被用来计算最佳截止值，发现发病年龄为4.75个月，病灶直径为5.35cm。发病年龄<4.75个月的KHE患者发生KMP风险增加了7.206倍，而病灶直径>5.35cm的KHE患者发生KMP的风险增加了11.817倍。同时有两个危险因素的KHE患者发生KMP的风险是不伴任何危险因素KHE患者的21.099倍。对于存在危险因素的KHE患者，建议积极干预以改善预后。原文链接：https://academic.oup.com/pcm/article/6/2/pbad008/7174407?searchresult=1

非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔作为用于婴幼儿血管瘤治疗的一线药物具有较好的疗效，但其可能存在气道高反应性、低血糖以及中枢神经系统潜在影响的药物不良反应。近年来，选择性β1受体阻滞剂阿替洛尔作为普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的替代药物，在临床上的应用越来越多。为了规范阿替洛尔在婴幼儿血管瘤中的应用，指导临床安全、科学、合理用药，经国内多名不同专业具有丰富婴幼儿血管瘤诊疗经验的专家共同讨论，形成阿替洛尔治疗婴幼儿血管瘤的中国专家共识，旨在为临床提供指导和参考。《口服阿替洛尔治疗婴幼儿血管瘤的中国专家共识（2023年版）》由四川大学华西医院小儿外科吉毅教授团队执笔正式在《临床小儿外科杂志》2023年第4期见刊发表，这是国内第一个针对阿替洛尔治疗婴幼儿血管瘤的专家共识，四川大学华西医院小儿外科为本共识的唯一执笔单位。婴幼儿血管瘤（infantilehemangioma，IH）是婴幼儿时期最常见的良性肿瘤，发病率达4.5%。目前有关IH危险因素的研究显示，在女性、早产儿、低出生体重儿、白色人种、多胎妊娠儿，以及母亲为高龄产妇、有孕早期出血史、前置胎盘、先兆子痫、羊膜穿刺史、绒毛膜穿刺史、有孕激素服用史的人群中，IH更为常见。大多数IH随着年龄增长，瘤体可自行消退而无需治疗。部分患者因为病变位置特殊或体积较大，可能存在毁容、器官功能障碍甚至危及生命的风险。这些高风险IH应进行转诊评估，并于4~6周龄之前尽早转诊至IH专科医师处治疗。Leaute-Labreze等于2008年报道了11例接受非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔治疗的IH患儿，瘤体均显著消退。之后普萘洛尔迅速成为一线药物用于治疗IH。越来越多的证据表明，普萘洛尔对IH的影响可能是通过调节肾素-血管紧张素系统（renin‐angiotensinsystem，RAS）而发挥作用，也有相关研究提出，普萘洛尔可以抑制肾上腺素对β受体的作用，进而促进血管收缩，减少瘤体血流量，从而使IH加速退化。普萘洛尔已广泛应用于IH的治疗，但是普萘洛尔的β2受体阻滞作用可能导致支气管痉挛和低血糖等。此外，普萘洛尔的非选择性作用以及亲脂性，使其能够穿过血脑屏障，可能对中枢神经系统有潜在影响。因此，普萘洛尔可能导致的潜在不良反应也引起了学者们对选择性β1受体阻滞剂阿替洛尔的关注。2015年，欧洲婴幼儿血管瘤专家组制定的专家共识中指出，初步研究表明亲水性β1受体阻滞剂阿替洛尔对IH的疗效与普萘洛尔一致，由于其亲水性使得发生中枢神经系统副作用的可能性较小，因此有望成为普萘洛尔的合理替代品。2019年，美国儿科协会（AmericanAcademyofPediatrics，AAP）制定的IH临床管理实践指南中同样也提到阿替洛尔与普萘洛尔治疗IH无明显疗效差异，但是尚缺乏大量高质量随机对照试验来验证。目前国内尚缺乏阿替洛尔治疗IH相关共识指导临床用药，但临床上也确实存在普萘洛尔治疗不适宜而需要阿替洛尔替代治疗的情况；在医师取得患者明确知情同意后，可考虑采用阿替洛尔进行治疗。为了规范阿替洛尔在IH中的应用，指导临床合理、科学、安全用药，本共识按照Delphi分级系统标准（表1），在万方医学网、中国知网、维普数据库、PubMed、GoogleScholar、Embase、TheCochraneLibrary和Scopus数据库上对IH相关文献进行系统检索，检索词包括：infantilehemangioma、propranolol、atenolol、婴幼儿血管瘤、普萘洛尔、阿替洛尔。总结相关文献结论，并经国内多名不同专业具有丰富IH诊疗经验的专家共同讨论，形成阿替洛尔治疗IH的中国专家共识，旨在为临床提供指导和参考。 一、适应证与禁忌证（一）适应证IH通常在婴儿1~3月龄时快速增长，且绝大多数于5月龄时完成增殖。AAP曾经提出对于评估为高危IH的婴儿应及时治疗，最佳开始时间为1月龄。推荐适应证包括对生命或器官功能造成威胁的高风险病变，如气道阻塞、视力障碍、肝脏受累、甲状腺功能减退、唇部或会阴部病变导致溃疡或永久性畸形、面部病变导致瘢痕或心理影响等（表2）。 阿替洛尔的β2受体阻滞作用微弱，理论上，患儿发生支气管痉挛的风险较低，可以用于部分具有气道高反应性的患儿。此外，阿替洛尔是一种亲水性疏脂大分子，其通过血脑屏障的能力有限，因此发生中枢神经系统副作用的可能性小。研究表明，因接受普萘洛尔治疗而出现睡眠障碍的IH患儿对阿替洛尔有良好的反应，且大多数患儿睡眠障碍得到显著缓解。（二）禁忌证1.患严重心脏疾病，包括窦性心动过缓、II~III度心脏传导阻滞、病态窦房结综合征、心源性休克及明显心力衰竭。2.对β受体阻滞剂类药物及其成分过敏者。推荐意见1：对于确诊为高风险IH的患儿应尽早转诊至血管瘤专科，予口服药物干预治疗（IA）。若评估患儿具有气道高反应性或口服普萘洛尔后出现明显睡眠障碍、易烦躁等中枢神经系统症状，推荐首选阿替洛尔治疗。二、治疗前评估治疗前须全面了解患儿病史和临床检查情况，包括性别、胎龄、IH家族史、心血管系统疾病史、早产史、出生时体重、生长发育史、基线心率以及血压。阿替洛尔不作用于胰腺β2受体，因此不会干扰糖异生、糖原分解和脂肪分解的调节过程，可降低低血糖的发生风险。由于阿替洛尔对血糖水平影响较小，基线血糖水平可不作为必须的评估内容。心电图筛查尤其适用于临床检查发现心动过缓（定义：清醒状态下，新生儿心率<120次/分，1岁以内婴儿心率<110次/分，3岁以下幼儿心率<100次/分，7岁以下儿童心率<80次/分，14岁以下儿童心率<70次/分）、低血压、有先天性心脏异常或心律失常既往史或家族史，以及听诊发现心律失常的患者。 建议初次就诊时收集IH基线资料，包括第一次发现IH的时间及就诊前瘤体外观、颜色、大小变化。对浅表型IH可采用软尺（单位：cm）垂直测量瘤体最大直径，混合型IH和深部型IH则采用超声测量瘤体最大直径（单位：cm），取单个IH病灶最大直径作为最终测定值，以此作为观察治疗反应及停药的依据。除非有临床指征，大多数IH患儿无需将以下特殊检查列为常规检查。对于疑似气道IH（如面部病变呈“胡须状”分布）者，应考虑行喉镜检查。由于PHACE综合征和LUMBAR综合征的风险增加，对于头颈部节段性IH应考虑行超声心动图、头部核磁共振成像（MRI）或头部核磁共振血管造影检查。对于腰骶部节段性IH应行腰骶部及脊椎MRI检查。超声心动图和甲状腺功能检查可考虑用于IH较大（直径≥5cm）者，此类患者可能会发生心功能及结构异常或甲状腺功能减退。推荐意见2：推荐对于IH患儿常规采取基线心电图筛查以及心血管系统监测随访（IA）。存在相关结构异常（如PHACE综合征或LUMBAR综合征）可能时，应行MRA或MRI检查（IB）。三、用药与监测（一）用药剂量与方法阿替洛尔为片剂（目前尚无液体制剂），通常规格为每片12.5mg或25mg。服药时，可将药片磨成粉末状，溶解于水或奶中。根据患儿体重，取相应比例剂量，一次性经口喂入。阿替洛尔和普萘洛尔的药代动力学和代谢特性存在差异，普萘洛尔半衰期为3~6h，而阿替洛尔半衰期为6~9h[25]。二者半衰期较长，可每日给药1次，阿替洛尔给药间隔时间可更长，有利于提高患儿及家长的依从性。大多数没有合并症的患儿可在门诊进行治疗，服药1周后门诊随访，如服药后无明显心血管或其他不良反应，则自第2周开始增加药物剂量。不同人种对阿替洛尔的敏感度不同，亚洲人对于β受体阻滞剂的敏感度更高。因此本共识不推荐欧美文献报道3.0mg▪kg-1▪d-1的极限剂量。但对于危及生命的IH、有潜在心血管系统合并症或年龄较小的IH患儿（包括体重低于2.5kg、早产或小于4周校正胎龄者），推荐在住院监测的情况下口服药物，并适当减少起始剂量。若患儿服药时吐出部分药物，则按照吐出量补服相应剂量药物。阿替洛尔用药期间应遵医嘱严格、规律服药，除非出现严重心血管或消化系统疾病以及其他危及生命的并发症，否则不应随意减量或突然停药，防止撤药反应及瘤体反弹风险。患儿服药期间可常规接种疫苗。推荐意见3：阿替洛尔初始治疗剂量为0.5mg▪kg-1▪d-1，如服药1周后无不良反应，则增至维持治疗剂量1.0mg▪kg-1▪d-1，一次口服（IB）。若治疗效果不佳，维持剂量可增至2.0mg▪kg-1▪d-1（IIID）。（二）用药监测门诊治疗患者建议定期进行临床监测，推荐于治疗第1、4、12、24、36、48周进行随访，随访内容包括服药后面色、血压和心率变化；如出现异常，及时停药。出现高热（体温＞38.5℃）、严重腹泻或严重肺炎时，需暂时停药观察，待症状消失后再服用药物。由于IH早期快速增殖的生长特征，在发生永久性皮肤变化之前，应予尽早治疗。阿替洛尔治疗的早期，即可观察到瘤体快速的消退， 推荐持续治疗时间至少6个月，可根据病情延长到12个月或更长时间，直至观察到瘤体完全消退或接近于完全消退。过早停药可能导致瘤体反弹生长。阿替洛尔治疗IH的有效率可达90%以上，大多数早期即开始治疗的患儿至1岁时，可观察到瘤体颜色明显变淡、萎缩变软，部分可能遗留毛细血管扩张或纤维脂肪组织沉积。女性患儿应适当延长治疗时间，其瘤体消退一般较男性患儿慢。研究表明，普萘洛尔和阿替洛尔治疗IH的反应率和总体疗效相似。Ji等的一项多中心随机对照临床试验显示，在初始治疗反应、生活质量评分、溃疡完全愈合时间或瘤体反弹率方面，普萘洛尔组和阿替洛尔组之间无显著差异，治疗6个月后，普萘洛尔组和阿替洛尔组的总体缓解率分别为93.7%和92.5%。治疗过程中，对于瘤体完全消退或IH增殖期结束的患儿，可考虑停药。为防止撤药反应（瘤体反弹），不推荐骤然停药，应于治疗最后1个月，根据临床反应和瘤体情况，逐渐减少口服剂量，先减至原剂量的3/4，持续1周；如果没有反弹，则在接下来的3周内将剂量减至原剂量的1/2、1/4、1/8，每次减量用药时间持续1周有研究显示，阿替洛尔停药后反弹率为7.5%。因此停药后应继续随访观察1~3个月；若随访过程中出现反弹生长，则按照原剂量1.0mg▪kg-1▪d-1继续口服。推荐意见4：阿替洛尔治疗IH的疗效与普萘洛尔无明显差异（IB），根据IH的生长特征，阿替洛尔治疗持续时间推荐6~12个月（IB），大部分患儿1岁以后瘤体处于消退期，此时可结合瘤体具体情况缓慢停药。四、安全性及不良反应目前观察到阿替洛尔的不良反应发生率低于普萘洛尔，特别是发生低血糖及支气管痉挛的风险明显低于普萘洛尔[27,29-33]。一项队列研究发现，口服阿替洛尔剂量高达3.0mg▪kg-1▪d-1的患儿，无一例发生低血糖；而口服普萘洛尔平均剂量为2.0mg▪kg-1▪d-1的患儿中，约7%发生低血糖。一项评估阿替洛尔治疗133例增殖性IH疗效的临床队列研究中，研究人员未观察到服用药物后支气管痉挛的不良反应。口服阿替洛尔治疗IH最常见的不良反应是轻微胃肠道症状，包括腹泻、便秘、呕吐、食欲下降等。既往研究中，仅有1例患儿在治疗过程中因出现出血性肠炎而停止治疗。其他不良反应包括支气管/细支气管炎、病毒性上呼吸道感染等呼吸系统症状，躁动、嗜睡、睡眠障碍等中枢神经系统症状，以及低血压、心动过缓、四肢发凉等循环系统症状。尽管阿替洛尔具有亲水性，但仍有一些研究发现服用阿替洛尔治疗IH的患者出现短暂睡眠障碍、嗜睡或躁动，提示阿替洛尔可能具有一定的穿过血脑屏障能力，从而对中枢神经系统产生一定影响。推荐意见5：阿替洛尔发生支气管高反应性和烦躁不安、睡眠障碍等不良反应比率低于普萘洛尔（IB），对于应用普萘洛尔诱发气道高反应或睡眠障碍而导致治疗失败的患者，推荐予阿替洛尔替代治疗（IB）。阿替洛尔作为一种亲水性选择性β1受体阻滞剂，可以减轻与普萘洛尔相关的治疗不耐受和更严重的副作用。对于不能耐受普萘洛尔的患者，阿替洛尔是同样有效的替代品。但阿替洛尔治疗IH的最佳剂量、治疗持续时间、停止治疗时逐渐减量的必要性、反弹生长的发生率，以及其与普萘洛尔相比的副作用等，还需大样本随机对照试验予以验证。此外，阿替洛尔片剂对于婴儿存在服药不便的问题，需要相关研究开发新型剂型，以造福众多IH患儿。