华西医院小儿外科科普号

脉管畸形的体细胞突变研究进展四川大学华西医院小儿外科吉毅周江元 杨开颖 吉毅四川大学华西医院本文于2020年内刊载于《中华整形外科杂志》通信作者：吉毅【摘要】脉管异常根据其临床和组织学特征分为两大类：脉管肿瘤和脉管畸形。随着测序技术的发展，近年来关于脉管畸形体细胞突变的文献报道逐渐增多。脉管畸形中体细胞突变的发现改变了大家认识和诊断疾病的模式，突变及其通路为开发新的药物治疗提供了潜在的靶点。[A3]该文对毛细血管畸形、淋巴管畸形、静脉畸形、动静脉畸形、脉管畸形综合征等常见脉管畸形与其综合征的遗传分子学改变的研究进展进行综述。【关键词】[A4]脉管畸形；体细胞突变；基因；分子DOI:10.3760/cma.j.issn.1009-4598.2020.00.000【Summary】[A5]Vascular anomalies are classified by their clinical and histologic characteristics into 2 broad categories: tumors or malformations. With the development of next-generation sequencing technologies, there have been more and more literatures on somatic mutations in vascular malformations in recent years. Identification of somatic mutations in vascular malformations is changing the paradigm by which lesions are diagnosed and understood. Mutations and their pathways are providing potential targets for the development of novel pharmacotherapy. In the future, vascular malformations will be managed based on clinical characteristics as well as molecular pathophysiology.【Key words】Vascular malformation; Somatic mutation; Gene; MoleculeDisclosure of Conflicts of Interest:The authors have no financial interest to declare in relation to the content of this article.DOI:10.3760/cma.j.issn.1009-4598.2020.00.000脉管异常分为脉管肿瘤和脉管畸形，脉管肿瘤具有增殖的血管内皮，而脉管畸形是结构异常[1]。从1994年开始，家族性脉管异常的遗传基础开始被确定。由于几乎所有的病变都是散发性的，大多数脉管畸形的病因仍不清楚。种系突变是配子基因序列的改变，涉及生物体中的所有细胞，并且可以传递给后代；体细胞突变是受精后合子发生的DNA变异，如果不使用先进的DNA测序技术则难以发现[2]。下一代测序的发展使得能够识别散发性病变中的低水平体细胞镶嵌突变，2011年这项技术被应用于脉管畸形。因此，在过去的几年里，该领域中许多病变相关的突变被发现。本综述现就对近年来常见脉管畸形与其综合征的体细胞突变作一概述。一、毛细血管畸形毛细血管畸形（capillary malformation, CM）是最常见的脉管畸形类型。病变往往出生时就表现为压之可褪色的粉色至红色斑片。随着年龄的增长，病灶颜色逐渐加深，在体表下还可出现软组织和骨质过度生长。在散发性或综合征性（Sturge-Weber综合征，SWS）CM患者中，有45/52的患者出现GNAQ p.R183Q突变，同时发现了p.R183L和p.R183G 2个新的突变位点，并观察到内皮细胞GNAQ等位基因突变频率与疾病严重程度有关[3-7]。近期文献报道，在无GNAQ突变的弥漫性CM（包括过度生长）患者中发现GNA11突变[8]。此外，毛细血管畸形-动静脉畸形（capillary malformation-arteriovenous malformation, CM-AVM）通常是由RASA1突变引起的常染色体显性遗传病[9]。由于病灶的局限性和表型的差异，故有学者提出二次突变假说，认为只有当体细胞发生二次突变才会导致CM-AVM出现。近来的研究发现CM-AVM患者病变部位存在RASA1体细胞突变，支持二次突变假说[10-14]。同时，无RASA1突变的CM-AVM患者中存在EPHB4（位于RASA1上游）突变，有学者提出将其命名为CM-AVM2，以区分RASA1突变引起的CM-AVM[15-16]。对巨脑畸形-毛细血管畸形（macrocephaly-capillary malformation, M-CM）患者进行基因分析，发现其存在AKT3突变[17]。有研究发现角化性皮肤毛细血管静脉畸形（hyperkeratotic cutaneous capillary venous malformations, HCCVM）与CCM3/PDCD10、CCM1/KRIT1突变有关[18]。与整个CM病变组织相比，内皮细胞富集了体细胞突变，但有学者发现基质的等位基因突变频率也很高[19-20]。因此，有学者提出假设：体细胞突变存在于可以分化为多系细胞的祖细胞中，Uchiyama等[21]研究表明GNAQ p.R183Q突变发生在中胚层祖细胞中。二、淋巴管畸形淋巴管畸形（lymphatic malformation, LM）是囊性结构，可以分为微囊型（囊肿性病变（fibroadipose vascular anomaly, FAVA）是一种罕见的、复杂的间充质畸形，表现为纤维脂肪组织替代受影响的肌肉和低流量型血管畸形，一项研究在8例病例中发现4例存在PIK3CA突变[24]。球形细胞静脉畸形（glomuvenous malformation, GVM）是由Glomulin（GLMN）突变引起的多个小病变，有学者发现相同GLMN突变的GVM患者中存在不同的表型[35]。四、动静脉畸形动静脉畸形（arteriovenous malformation, AVM）是一类高流量型血管畸形，是由动脉和静脉之间的异常连接导致动静脉分流，没有正常的毛细血管网[1]。通常情况下，AVM会持续进展，导致周围组织的破坏，严重时会引起心力衰竭。近来，有学者在25例患者中发现16例MAP2K1基因的突变，且该突变仅存在于内皮细胞中[36]。研究发现ENG、ACVRL1、SMAD4、RASA1突变基因是肺动静脉畸形（pulmonary arteriovenous malformation, PAVM）和CM-AVM的致病基因，并发现PAVM是由这些基因突变后，通过调节转化生长因子-信号通路引起的。目前，已经报道了ENG基因中有超过100个突变与PAVM有关，Yokoo等[37]首次报道了在PAVM患者中发现了ENG基因c.1517T >C (p.Leu506Pro)突变，使用WES进一步验证了ENG突变与PAVM的相关性[38 。另外，有学者在一个弥漫性PAVM家系中发现了一个可能的致病基因NARFL（Ser161Ile）[39]。此前，脑动静脉畸形（brain arteriovenous malformation, BAVM）被认为是静止的先天性疾病，但是关于其消退或加重的临床证据与BAVM处于静止状态的观点相矛盾。在BAVM患者中，74％存在KRAS突变，内皮细胞中KRAS的突变可激活MAPK-ERK通路[40-41]。有学者在BAVM中检测到BRAF突变和KRAS中的两个新突变（p.G12A和p.S65_A66insDS）[42]。随后的2项研究发现，分别在1/3、2/3的BAVM患者中检测到了KRAS突变，并首次报道BAVM患者中存在KRAS p.G12C突变[43-44]；而BRAF V600E突变是皮肤AVM罕见的基因突变类型[45]。近期，对颅外AVM患者进行WES、全基因组测序以及微滴式数字PCR（droplet digital PCR, ddPCR）检测，发现MAP2K1突变是颅外AVM的常见原因。五、脉管畸形综合征脉管畸形综合征是由脉管畸形合并其他组织异常引起的。Klippel-Trenaunay综合征（Klippel-Trenaunay syndrome, KTS）是以CM+VM/LM+骨软组织肥大为特征，在其病变组织中发现了PIK3CA突变[24]。Parkes-Weber 综合征（Parkes-Weber syndrome, PWS）的特征性病变为肢体过度发育伴发CM和AVM，研究发现其存在RASA1突变。Maffuci综合征（Maffucci syndrome, MS）以内生性软骨瘤病和VM为特征，由体细胞异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenases, IDH）基因的突变引起[46]。在38例CLOVES综合征（CLOVES syndrome, CS）患者中发现36例存在PIK3CA突变，该综合征以先天性脂肪过度生长、血管畸形、表皮痣和骨骼异常为特征[24]。Proteus综合征（proteus syndrome, PS）临床特征为血管畸形和不对称性躯体过度发育，研究发现体细胞存在AKT1突变，PIK3CA突变也是本病的原因[47]。遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditaryhemorrhagic telangiectasia, HHT）是一种常染色体显性遗传病，表现为鼻出血、消化道出血以及皮肤黏膜毛细血管扩张；ENG突变或激活ACVRL1/ALK1几乎是所有病例的原因。六、小结与展望在脉管畸形中发现的大多数突变都与RAS/PIK3CA通路的酪氨酸激酶受体信号传导通路有关，RAS和PIK3CA信号传导对细胞增殖、分化和存活具有广泛影响[48],但某些突变的功能尚不清楚。同一基因的突变可能导致不同的病变，虽然PIK3CA突变导致相对类似的脉管畸形，但在肿瘤和畸形中都发现了GNAQ/GNA11突变。目前尚不清楚同一基因的突变如何导致不同的表型，但这可能是由于基因突变的位置、受影响的细胞类型和（或）突变发生时的发育阶段不同所致。因此，突变可导致肿瘤和畸形。例如，MAP2K1中的种系突变可导致心面皮肤综合征，而不同的体细胞MAP2K1突变可导致动静脉畸形[36]或肿瘤（黑色素瘤和肺癌）[49]。尚不清楚为何在胚胎早期发育期间发生的PIK3CA突变可导致嵌合体和血管过度生长表型，然而在成人组织中发生的完全相同突变可促进肿瘤发生[50]。探索PIK3CA突变的分子病理生理学基础与导致身体各种罕见病症发生的机制，将是未来工作的重点。此前，由于临床诊断技术的限制，可能难以对部分脉管异常病变进行准确的区分和诊断，现在，我们可以使用ddPCR对已知的脉管异常病例进行突变位点的检测。脉管畸形中的突变发现也使得我们认识基因型-表型的关系成为可能。例如，此前VM被归类为一个实体，但现在已经认识到不同的突变与独特的表型相关：皮肤VM（TIE2）、皮下VM（PIK3CA）、角化过度VM（MAP3K3）、疼痛性VM（GLMN）。同样，AVM可以由MAP2K1（最常见）、PTEN（富含脂肪组织）或RASA1（PWS）中的突变引起。分子结果也证实了临床发现，即某些病变是密切相关的，例如疣状“血管瘤”和VM[32]。因此，由PIK3CA突变引起的脉管畸形被归入PROS（PIK3CA相关过度生长谱）这一概括性术语下，并且不再被视为独立的疾病[47]，现在它们被认为是由相同突变引起的一系列情况。同样，RASA1或EPHB4突变导致的CM-AVM不同亚型均可以使用mTOR抑制剂来改善症状。脉管畸形的处理包括切除、激光、硬化治疗和（或）栓塞。许多脉管畸形无法彻底治愈，治疗的目的是控制病变。干预治疗后常会出现进展和复发，且手术可会留下瘢痕从而影响美观，降低患者生活质量。因此，开发可以逆转异常和（或）防止其在治疗后进展和复发的药物极具潜力和价值。脉管畸形的遗传框架仍在迅速发展（表1）。但是，并未在所有进行WES或ddPCR的患者中发现体细胞突变，可能的原因包括：（1）突变等位基因频率低于检测的极限；（2）基因的其他部位存在突变；（3）突变位于不同的基因。其他引起脉管畸形的突变将继续被发现，可能导致相同或不同的信号通路发生改变。未来的研究将显示携带突变的特定细胞类型，以及突变如何影响细胞生物学。了解与脉管畸形相关的突变是开发针对这些病变的特异性靶向药物的第一步。未来，通过将遗传发现与临床信息相结合，对脉管畸形的诊断和治疗将变得更加系统和全面。总之，下一代测序使得在脉管畸形中发现体细胞突变成为可能，大多数突变影响RAS或PIK3CA酪氨酸激酶信号通路。鉴定脉管畸形的分子基础有助于识别可疑的临床组织学病变，以及建立基因型-表型关系。进一步的研究将明确特定的突变导致脉管畸形发生的具体机制，研发和验证针对突变位点及其下游信号通路的靶向药物。Disclosure of Conflicts of Interest:The authors have no financial interest to declare in relation to the content of this article.

节段性血管瘤的临床特点婴儿血管瘤（IH）是儿童最常见的良性肿瘤，发病率大约为4-5%，多见于女性。大多数血管瘤病灶较小，通常在不治疗的情况下可逐渐消退。然而，一些特殊类型的高风险IH需要得到患者家长、临床医生的关注和标准化治疗。2019年美国儿科学会（AAP）制定的最新IH临床实践指南将直径大于5厘米的血管瘤定义为节段性IH。节段性IH是一种高风险的IH类型，它可能与溃疡和气道受累等严重的并发症有关，还可能伴有后颅窝、动脉病变、心脏异常/主动脉缩窄、眼部异常的PHACE综合征和下肢、泌尿生殖系统异常/溃疡、脊髓病、骨畸形、肛门直肠畸形/动脉异常、直肠畸形的LUMBAR综合征等结构异常。然而，目前只有少数大样本研究报道节段性血管瘤的临床特征。因此，四川大学华西医院小儿外科儿童脉管疾病治疗与研究团队发表在SCI期刊《Therapeutics and Clinical Risk Management》上的《Clinical features of segmental infantile hemangioma: a prospective study》一文对节段性IH进行了一项前瞻性的横断面研究，探讨节段性IH的临床特点，旨在提高对节段性IH的认识，预防发病。该文通讯作者为华西医院小儿外科吉毅副教授。四川大学华西医院婴幼儿血管瘤课题组于2017年10月至2019年8月开展了一项关于IH的前瞻性研究。这项研究得到了四川大学华西医院伦理委员会的批准。本研究收集了所有在四川大学华西医院急诊、住院或在门诊接受治疗的IH患者的样本。收集内容包括患者性别、初诊年龄、IH发现时间、IH生长阶段、IH类型、IH解剖位置、并发症、溃疡部位、当前治疗方案等资料。本研究共筛选出1584名患者，其中1528名IH患者符合纳入标准并最终进入研究。其中非节段性IH 1375例，节段性IH 153例。节段性IH组与非节段性IH组的人口学特征无明显差异。非节段性IH和节段性IH患者首次就诊的平均年龄分别为3.41±2.73个月和3.63±3.23个月。我们发现节段性IH患者出生时即出现血管瘤比非节段性IH患者更常见（P<0.001）。在IH分型中，非节段性IH以浅表性IH为主（P<0.001），节段性IH以混合型IH多见（P<0.001）。49.67%节段性IH位于四肢，而仅仅只有22.04的非节段性IH位于四肢（P<0.001）。非节段性IH主要发生在头面部，而累及头面部的节段性IH较少见。（表1）溃疡是IH最常见的并发症。节段性IH溃疡发生率高于非节段性IH。节段性颈部、会阴/肛周/生殖器IH比非节段性IH更容易发生溃疡。另外，节段性IH较非节段性IH更易引起气道阻塞（P<0.001）。5例发生在面部胡须区域或腮腺深部的节段性IH，由于咽喉受累导致气道阻塞。（表2）在评估了高风险IH患者的情况后，127例（83.01%）节段性IH患者需要接受治疗，远远多于非节段性IH患者。并且节段性IH患者较非节段性IH患者更倾向于早期口服药物干预（P<0.001）。153例节段性IH患者中105例（68.63%）每天服用普萘洛尔2~3 mg/kg。（表3）大多数IH的特征性生长曲线是非线性的。在出生1-3周后IH开始增殖，而IH的快速生长期通常在出生后的前3个月内，因此，肿瘤可能要到出生后才能被发现。但由于节段性IH病灶面积大，常常累及一个或多个解剖结构，出生时被发现的可能性大大增加。然而，出生时观察到的节段性IH可能很难与毛细血管畸形区分开来。典型的IH随着年龄的增长而逐渐出现如红色斑块或红色丘疹样，节段性IH一般最初表现为网状毛细血管扩张，而且一些生长受阻的节段性IH在出生后并未表现出明显的增殖。因此，节段性IHS的识别具有挑战性，需要密切随访和观察，提供及时的干预和治疗。图示：右下肢节段性IH：出生时为暗红色斑块伴毛细血管扩张（图A），3周龄时表现为典型IH鲜红色斑块伴簇状红色丘疹（图B）。初级保健医生可能无法独立评估和管理高风险IH，如节段性IH。理想情况下，初级保健医生应该在4-6周内将高危IH患者转诊给IH专科医生，或者至少咨询IH专科医生有关治疗的事宜。有时因为转诊的延迟，一些患者可能无法得到及时的专业评估和治疗、无法得到早期、频繁和密切的监测。这种延迟转诊大大延误了对高危IH患者的评估和治疗。因此，强调节段性IH的早期识别和初级保健医生及时转诊的重要性。节段性IH较非节段性IH更易合溃疡。颈部皱褶区、唇部粘膜和会阴/肛周/生殖器区溃疡发生率较高。尤其是会阴/肛周/生殖器部位，由于反复摩擦以及尿便细菌和刺激物的存在，溃疡的发生几率大大增加。当这些高危溃疡部位发生节段性IH时，应加强临床随访和父母的日常护理，如经常更换尿布，减少病灶部位的摩擦等。如果出现溃疡，应在口服普萘洛尔治疗的同时，加强对局部溃疡创面的护理，如莫匹罗星软膏等。位于胡须区域的节段性IH常累及咽部和喉部，大大增加了气道阻塞的风险。图：面部和头部节段性IH：消退期有毛细血管扩张红色斑块的面部节段性IH（图A）和转诊前使用噻吗洛尔滴眼液治疗过的混合型头面部IH（图B）随着对IH认识的加深，对IH的评价和管理要求日益规范。因此，充分认识节段性IH的临床特点，正确识别节段性IH，及时转诊并采取措施进行早期干预，对儿科医生、基层医生和全科医生具有重要意义。

近日，四川大学华西医院小儿外科儿童脉管疾病治疗与研究团队在皮肤科顶级期刊Journal of the American Academy of Dermatology（《美国皮肤病学会杂志》，IF=8.277，HX1级），以原创性论著（Original Article）的形式在线发表题为皮肤婴幼儿多发血管瘤患者筛查婴幼儿肝血管瘤：一项多中心前瞻性研究 （Screening for infantile hepatic hemangioma in patients with cutaneous infantile hemangioma: a multicenter prospective study）论文。华西医院小儿外科吉毅副教授为该研究论文共同通讯作者。 该研究旨在探索皮肤多发血管瘤的个数与肝血管瘤发病之间的联系，从而为临床上多发血管瘤患者筛查肝血管瘤提供证据。研究发现皮肤多发血管瘤的个数越多，合并肝血管瘤的风险越大；筛查肝血管瘤的最佳皮肤多发血管瘤个数为5个。研究提示对于年龄＜9个月患儿，当其出现≥5个皮肤多发血管瘤时，应当建议积极主动的使用彩超去筛查肝血管瘤。 婴幼儿肝血管瘤（infantile hepatic hemangioma, IHH）是儿童最常见的肝脏肿瘤，临床上分为三类: 局灶性、多发性与弥散性。IHH的临床表现不一，轻者可无症状，严重者也可危害生命。常见的临床表现包括：肝大、腹胀、黄疸、贫血、血小板减少等，严重者可导致呼吸困难、心衰和甲状腺功能减退等并发症，危及患儿生命。 目前研究证实皮肤多发血管瘤（infantile hemangioma, IH）与IHH之间存在着紧密联：皮肤多发IH患者更易合并IHH。研究显示，皮肤多发IH患者更易合并危害性更大的多发性或弥散性IHH。因此，早期筛查可为早期干预治疗提供可能，使心力衰竭和甲状腺功能减退等严重并发症发生的概率更小，从而降低多发性或弥散性IHH的患病率和死亡率。 现在用以筛查IHH的皮肤多发IH的个数标准在业界仍存在着激烈争议。针对这一问题，华西医院小儿外科儿童脉管疾病治疗与研究团队进行了多中心、前瞻性研究（Clinicaltrial.gov identifier: NCT03331744）。研究纳入了676例皮肤多发IH数量≥3个以及980例局灶性皮肤IH（1-2个）的患者，发现其中1/3患者合并IHH。研究显示皮肤多发IH的数量越多，其并发IHH的风险越高（R = 0.973, P < 0.001）。进一步研究发现，对于年龄＜9个月的患者，采用B超筛查IHH的最佳皮肤多发IH个数是5个（P<0.001; 95% CI, 0.789-0.955）。 该研究首次对皮肤多发IH数量与IHH筛查之间的联系进行了多中心、大病例的全面分析和深入探索，研究的重要发现将IHH诊治指南的制定提供重要的循证证据。该研究得到国家自然科学基金与四川大学华西医院卓越发展135工程临床研究孵化项目的资助。其顺利完成得到华西医院小儿外科全体医护人员及华西医院儿童脉管疾病MDT团队的大力支持。 华西医院小儿外科由全国著名的小儿外科专家胡廷泽教授于1960年10月创立，是国内最早建立小儿外科中心之一。2006年成为首批卫生部全国小儿外科专科医生培养基地，2007年与四川大学华西妇产儿童医院（华西第二医院）小儿内科联合被授予儿科学卫生部全国重点学科，并于2012年成立四川大学华西儿童医学中心。目前华西医院小儿外科历经60余年不懈努力发展，已成为西部地区重要的小儿外科疑难重症诊治中心。 吉毅，四川大学华西医院副教授；医学博士，硕士研究生导师、博士研究生联合培养导师；四川省海外高层次留学人才；美国哈佛大学医学院波士顿儿童医院外科进修学习（访问学者）；现任中华医学会小儿外科分委会肿瘤学组委员、中国抗癌协会儿童肿瘤分委会青年委员会委员、中国血管瘤与血管畸形联盟常务委员、四川省医学会血管瘤与脉管畸形学组委员兼副组长、四川省医学会小儿外科分会青年委员会委员、四川省医师协会小儿外科青年委员会委员。 主要从事临床工作及研究方向：小儿实体肿瘤、淋巴管瘤、婴幼儿血管瘤、卡波西样血管内皮瘤、神经纤维瘤病。目前主导的婴幼儿血管瘤、卡波西样血管内皮瘤治疗个体化治疗方案，均被纳入美国NIH与美国儿科医师协会推荐方案之一。在血管瘤领域，吉毅副教授参与并制定治疗IH的中国专家共识“口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤专家共识”（婴幼儿血管瘤治疗共识专家小组，中华小儿外科杂志，2019）。其在IH研究成果被国内外指南及顶级期刊引用报道，如被2015年美国儿科协会（American Academy of Pediatrics, AAP）制定的IH诊断与治疗的临床指南报告（Diagnosis and Management of Infantile Hemangioma. Pediatrics. 2015）、2017年澳大利亚脉管异常协会与澳大利亚儿童皮肤科协会制定的IH专家共识（Consensus statement for the treatment of infantile haemangiomas with propranolol. Australas J Dermatol. 2017）以及2019年AAP制定的婴幼儿血管瘤临床治疗指南（Clinical Practice Guideline for the Management of Infantile Hemangiomas. Pediatrics. 2019）收入引用。在卡波西样血管内皮瘤领域，吉毅副教授参与并制定了“Kasabach-Merritt 现象诊断与治疗中国专家共识”（中国口腔颌面外科杂志，2019）。 吉毅副教授近年来以第一作者及通讯作者公开发表论文70余篇，其中在SCI收录的国际学术期刊论文40余篇，8篇为专科学术顶级期刊（专科排名前5%），总影响因子超过200分。作为项目负责人承担国家自然科学基金、四川省科技厅重点研发项目、四川大学优秀青年学者基金等多项基因；参与美国国立卫生研究院（NIH）基金、国家自然科学基金等多项课题。为Medline收录杂志 World Journal of Clinical Oncology编委，Precision Clinical Medicine青年编委；Pediatrics、JAAD、Chest、Angiogenesis、BJD等国际杂志审稿人。

1. 什么是门静脉海绵样变？门静脉海绵样变（CTPV）是指静脉主干和(或)其分支完全或部分阻塞后，在其周围形成大量侧枝静脉或阻塞再通，这是机体为保证肝脏血流量和肝功能正常的一种代偿性病变。形象地说就如水道堵了，水流冲过堵道或漫过堵道向周围顺势而行。2. 门静脉海绵样变的原因有哪些？对于CTPV的病因没有统一的观点。目前主要的有3种解释：（1）门静脉系统感染。研究认为儿童脐静脉的感染波及门静脉，造成了门静脉系统炎性改变以致阻塞。（2）门静脉先天性的发育异常。（3）门静脉血栓形成。主要原因为机体凝血障碍或紊乱。3. 主要临床表现及诊断脾大及脾功能亢进是CTPV较常见的临床表现。部分患儿出现食管胃底静脉曲张，25%~40%的门静脉海绵样变性患儿合并呕血、黑便等上消化道出血症状。长期肝内门静脉供血不足可以引起肝脏功能异常，患儿可出现发育迟缓等症状。彩超检查可作出初步诊断，三维增强CT或MRI血管重建可以更加直观的了解门静脉情况，为手术提供重要信息。血管造影检查可以更可靠准确的显示血管系统，但是由于该项检查对于患儿需要全身麻醉，不建议作为首选的辅助检查，手术中可为手术提供必要信息。4. 门静脉海绵样变的治疗最初，对于CTPV的治疗重点放在控制消化道出血及脾功能亢进，手术方案包括门体分流术、贲门周围血管离断术等。选择性分流术脾肾远端分流（Warren术）一度成为治疗CTPV的首选治疗方案。使部分门静脉血流不经肝脏直接注入腔静脉，从而达到降低门静脉压力的目的。但从病理学上讲在降低门静脉压力的同时减少了肝脏的血流灌注，是儿童生长发育的隐患。贲门周围血管离断术（Hassab术）是在DSA证实CTPV患儿的门静脉压力升高时门奇静脉侧支反向血流存在的基础上实施的，该术式是通过切除脾脏及离断胃冠状静脉及其食管支和高位食管支、胃短静脉、胃后静脉等，减少了曲张血管的血流，可同时解决脾功能亢进和消化道出血的问题，但该术式仅适用于消化道出血或无法完成分流术的患儿。近些年注意力集中在CTPV的根治方面，注重术后肝脏的血流恢复及儿童的生长发育。肠系膜上静脉——肝内门静脉左支分流术又称Meso-Rex术。Meso-Rex术后CTPV患儿的肝内门静脉血流通过搭桥血管重新得到恢复，符合人体正常生理结构，随着技术的成熟和疗效的肯定，Meso-Rex术逐渐成为治疗CTPV的首选术式。Meso-Rex术是在肠系膜上静脉与门静脉左主支之间架桥建立一个血管通路，使胃肠道血液跨过海绵样变的门静脉，经过这个通路重新灌流入肝脏，使门静脉压力降低，脾脏逐渐缩小，脾亢逐渐消退。同时胃肠道血液可流经肝脏通过代谢解毒后再进入体循环。Meso-Rex术的效果优于传统的门体分流手术。5. 门静脉海绵样变的预后Meso-Rex手术是一种有效的解决肝前性门静脉高压的方法，能够恢复正常门脉血流及消除门脉高压。研究发现搭桥血管通畅率达91%，主要血管并发症为血管栓塞及狭窄，且多数可进行介入治疗。接受Meso-Rex术的患儿在改善血小板减少、凝血功能障碍和高血氨症方面明显优于接受Warren手术患儿。Meso-Rex术后患儿神经认知功能测试结果亦优于Warren术。

婴幼儿血管瘤是儿童中最常见的良性肿瘤，发生率大约为5%，大多数血管瘤体积较小，具有自然消退的能力，不需要任何治疗。但是极少数的血管瘤具有较高的潜在风险，包括可能导致永久性瘢痕和毁容的血管瘤（例如面部血管瘤），肝脏或气道血管瘤，可能导致功能障碍的血管瘤（例如眶周血管瘤可能导致视力障碍），溃疡血管瘤（可能引起疼痛或疤痕）以及可能导致相关结构异常的血管瘤（例如较大的面部血管瘤可能伴有颅内和主动脉弓血管异常）。大多数情况下，血管瘤最快和最显着的生长发生在1到3个月大之间，并且在5个月大之前完成生长，由于许多血管瘤会留下永久性的皮肤变化，因此存在治疗高风险血管瘤和改善治疗结果的机会之窗，因此美国儿科协会（American Academy of Pediatrics，APP）最新制定的2019年版婴幼儿血管瘤临床治疗指南（Clinical Practice Guideline for the Management of Infantile Hemangiomas）建议初级保健提供者（PCPs）对患有高危血管瘤的婴儿应及时转诊或治疗，理想情况下应在4至6周龄之前转诊或治疗。对于婴儿血管瘤患者的最佳护理，需要一种有效的、可靠的、及时的专家转诊工具，能够帮助初级保健医生选择需要专家中心转诊的患者。 四川大学华西医院小儿外科吉毅2020年4月Christine Laut-Labrze教授团队在顶级儿科学杂志《PEDIATRICS》上发表的《The Infantile Hemangioma Referral Score: A Validated Tool for Physicians》一文中联合来自8个欧洲国家的婴幼儿血管瘤专家开发了婴儿血管瘤参考评分（IHReS）筛查工具，该评分工具由一份快速、易用的问卷组成，用于供非血管瘤专家的初级保健医生使用。IHRES工具的问卷开发和临床病例的评估是由欧洲婴儿血管瘤工作组（IHETF）进行，首先，工作组编制了IHRES问卷，并选择了一组IH临床病例，其次有一个独立的专家委员会对这组临床病例进行分类，以确定黄金标准，并对工具标准的有效性进行评估，最后再由非专家主治医生和独立的专家委员会对选定的临床病例再次进行评估，并进行再修订。该问卷包括2个部分，12个问题：第一部分（包括六个基本问题）1.已发生并发症或者有发生并发症的风险（溃疡、视力损害、喂养困难、喘鸣） □是□否2.血管瘤病灶位于脸部正中（上至眉弓、两侧至脸颊、下至下唇）或者/和双耳 □是□否3.血管瘤病灶位于胸部（仅限于女孩） □是□否4.血管瘤病灶位于腰骶部正中 □是□否5.血管瘤病灶最大径4cm（局灶性或者节段性） □是□否6.血管瘤病灶数量5个 □是□否若以上6个问题有1个或者1个以上的回答是“是”时，该患儿就应该转诊至血管瘤专业的医生；若6个问题的回答都是“否”，则继续完成第二部分的评估。第二部分（包括6个延展问题）1.血管瘤的病灶部位（1）除正中（上至眉弓、两侧至脸颊、下至下唇）以外的其他面部部分□是（计3分） □否（计0分）（2）颈部、尿布区、头皮区□是（计2分） □否（计0分）2.最大血管瘤的直径（1）除正中（上至眉弓、两侧至脸颊、下至下唇）以外的其他面部部分血管瘤直径1cm□是（计3分） □否（计0分）（2）除脸部正中（上至眉弓、两侧至脸颊、下至下唇）、胸部（仅限于女孩）、腰骶部正中、颈部、尿布区、头皮区以外的血管瘤直径为2-4cm□是（计2分） □否（计0分）3.患儿年龄和血管瘤的增殖速度（1）患儿年龄＜2月□是（计3分） □否（计0分）（2）患儿年龄（2月y4月），并且血管瘤瘤体明显增大持续2周□是（计2分） □否（计0分）完成以上6个问题后，若计分4分，该患儿就应该转诊至血管瘤专业的医生；若计分＜4分，患儿可以选择不用转诊，但需要在初级保健医生处持续监测和评估，每一次就诊时均需要再次进行此工具的评估。（注意：最终转诊与否应当由初级保健提供者和家长共同决定）该婴儿血管瘤参考评分（IHReS）筛查工具经评估后认为具有良好的内在特性，灵敏度为97%，特异度为55%，并且强调了对患儿进行多时多次的持续监测和评估，是一种针对初级保健医生简单易用的工具，旨在促进婴幼儿血管瘤患者的正确和及时转诊，帮助决定确定需要早期治疗的儿童。原文：Laut-Labrze C, Baselga Torres E, Weibel L, et al. The Infantile Hemangioma Referral Score: A Validated Tool for Physicians. Pediatrics. 2020;145(4):e20191628. doi:10.1542/peds.2019-1628下载地址：https://sci-hub.se/10.1542/peds.2019-1628

尊敬的家长，感谢您对华西医院小儿外科的信任，在您的孩子住院期间，希望您能仔细阅读以下知识，配合治疗护理，由于儿童病情变化快、个体差异大，以下内容仅供参考，如与医生护士个体化指导、要求不一致，请以现场指导为准，衷心希望您的孩子能早日康复。什么是先天性肺囊性病 先天性肺囊性病是指胚胎期气管、支气管、肺发育异常的一类囊性占位性病变的统称，病变可发生在支气管分支的不同部位和表现不同的发育阶段。主要包含先天性肺气道畸形、肺隔离症、叶性肺气肿、支气管源性囊肿等疾病，其中以先天性肺气道畸形和肺隔离症多见，发病率约1/15000～1/7000，呈逐渐上升趋势。先天性肺囊性病一定要手术吗 该病可能导致宝宝反复发生肺部感染，且不易治愈，并压迫正常的肺组织及邻近的器官，影响正常的功能，甚至还有癌变的风险。此外，还可能发生气胸、心衰等并发症。目前国内外的观点比较一致，一经发现，应该选择合适时机手术治疗。先天性肺囊性病怎样治疗效果最佳呢建议患有该病的宝宝应在6～12月大之间择期行手术治疗。手术以微创胸腔镜手术为佳，包括肺叶切除术或保肺的肺段切除术，甚至是只行病灶的精准切除手术。因为该病为良性的结构畸形，患儿术后愈合出院后该病即为治愈。而且手术越早，小婴儿肺再生及代偿能力越强，当然需要结合麻醉及手术医生技术水平综合评估手术时间。另外，是否行保肺的肺段手术及病灶的精准切除，需要结合术前CT提示的病灶范围、术中叶间裂发育情况及病灶边界综合判断。在精准医学概念的指导下，我院小儿外科通过医、护、麻醉一体化配合，在精准个体化设计治疗方案基础上实施微创胸腔镜肺叶切除，达到了快速康复的治疗效果。对于行胸腔镜肺叶切除患儿，无需安置胸腔闭式引流管、胃管、尿管，实现了“无管化（tubeless）”手术，术后住院2天即出院。具体可戳链接了解：华西医院小儿外科胸腔镜肺切除手术迈入国际领先水平七家庭跨省团购华西徐畅教授切肺术前检查及处置我们将要为您的孩子做哪些检查及处理：1、医生将开具胸部增强+薄层CT明确诊断。2、护士将遵医嘱抽血——常规为5～6管：血常规、凝血、输血前全套、生化等，检查血液中的各种指标及变化。3、术前一日合血。4、术晨建立静脉通道。术前注意事项请点击链接华西医院小儿外科（主院区）择期手术患儿术前注意事项查看术前常规护理注意事项，除此以外，先天性肺囊性病患儿还需注意：1、注意防感冒，协助医护人员保持病房整齐清洁，限留陪伴1人，预防孩子感染。愉悦的心情可促使全身的血液循环，增强机体的抗病能力。尽量保持孩子心情愉快，不在孩子面前高声喧哗、吵闹、指责。2、正常喂养，常规术前晚12：00后禁食固体食物、凌晨2:00后禁食牛奶，4：00后禁食母乳、6:00前可饮用少量白开水（不超过5ml/kg），因每位患儿手术时间及方式不同，具体禁食时间以主管医生或麻醉师交代为准。3、术前1日用清洁剂（香皂、沐浴液均可）清洗手术部位皮肤，有条件者建议全身沐浴。科学数据表明，此法可有效降低术后伤口感染几率。4、术前1日请患儿及主要监护人（父母）不要擅自离开病房，等待医护人员进行术前准备（签署手术及麻醉相关同意书、局部皮肤准备等），如需外出检查请告知责任护士。5、患儿入院胸部CT提示肺部有感染者，遵医嘱静脉输液抗炎治疗，感染控制后择期手术。术后注意事项请点击链接术后注意事项查看术后常规护理注意事项，除此以外，先天性肺囊性病患儿还需特别注意：1、体位与活动 麻醉清醒前平卧、侧卧位休息。通常术后6小时可坐起或摇高床头取半卧位休息。全麻气管插管术后，尤其是行肺手术后，气道内分泌物会增加，家长需注意观察孩子口唇颜色，如有发绀、喉头痰鸣、呼吸困难，需立即将患儿头偏向一侧，拍背排痰并通知医生或护士。如有呕吐请及时清除呕吐物，更换清洁衣裤。停监护后无管道患儿由家长抱起下床活动。2、饮食 麻醉清醒前不得进水和进食，遵医嘱进少许白开水，若无恶心，呕吐等不适，术后6小时可食用清淡易消化食物，如稀饭、牛奶、面条、蛋糕等。术后第一天可恢复正常饮食。鼓励患儿适量多饮水，避免用力排便、咳嗽。3、管道的护理 行肺段切除或精准的病灶切除宝宝术后会留置胸腔引流管，通常会保留1天。安置期间勿折叠、扭曲、压迫管道，可多采取半卧位休息以利于引流。平卧/半卧位时: 引流瓶水平放置不高于引流口水平面，下床活动时，引流瓶勿高于引流管出口平面。如不慎滑脱，应立即双手紧紧捏住引流口周围皮肤、及时通知医护人员进一步处置。4、伤口护理 伤口如有少量渗血或周围如扪及捻发感均正常现象，无需处理。如渗血为鲜红色，面积浸湿全层纱布，请及时通知医生。5、雾化吸入治疗 为稀释气道分泌物，术后常规雾化吸入治疗。雾化吸入前应高床头30°或置患儿于坐位、半坐位或侧卧位，尽量避免仰卧位。雾化期间如果出现咳嗽、气促等症状，应暂停吸入、协助拍背，待症状缓解后再继续雾化。雾化完毕，清水冲洗一次性雾化装置，干后备用。6、抗生素使用：术后使用抗生素3-5天，静脉输液期间请妥善保护好留置针。7、体温监测：术后多会出现体温升高，通常低于38.5度，为肺切除术后吸收热，属正常反应。若宝宝精神、饮食良好，仅需温水擦浴等对症处理，请勿紧张，通常术后2-3天恢复正常体温。出院注意事项请点击链接华西医院小儿外科出院注意事项查看出院注意事项，除此以外，先天性肺囊性病患儿还需特别注意：1.术后10-12天拆除患侧胸壁的伤口敷料，一般靠近前胸壁处会有1根美容钢丝缝线，若留置了引流管，需同时拆除引流孔处缝线。拆除全部敷料后，如伤口愈合佳即可洗澡，但需注意保持伤口的清洁干燥，建议沐浴后外用碘伏等消毒剂消毒。2. 定期门诊复诊：请仔细阅读出院病情证明书上的出院注意事项，按要求定期回院复诊，以便医护人员及时了解患儿的恢复情况，并确定患儿是否需进一步治疗。出院后可以按正常预防接种时间进行接种。肺叶及肺段切除宝宝术后3月和1年各复查1次胸部平扫CT，叶外型隔离肺宝宝术后3月和1年各复查1次胸部正侧位X片。3.预防感冒，一月内注意避免用力排便、咳嗽。4. 出院后可乘坐飞机返回居住地。5.紧急就诊 居家监测患儿呼吸状态，特别是术后一月内。如出现呼吸明显增快，气促、胸部隆起需就诊。各年龄段患儿正常呼吸频率参考值：1岁以内婴儿：30-40次/分2-3岁：25-30次/分4-7岁：20-25次/分

本文2017年刊载于《中国当代儿科杂志》，通讯作者为四川大学华西医院小儿外科 吉毅教授。 婴儿血管瘤合并PHACE综合征的发病机制与诊治进展彭素华1 杨开颖1 综述 陈思源2 吉毅1 审校（1四川大学华西医院小儿外科，2四川大学华西医院重症医学科 四川 成都 610041）[摘要] 婴儿血管瘤（infantile hemangiomas, IHs）是儿童时期最常见的良性肿瘤，以出生后迅速增长和后期缓慢自然消退为其典型的临床特征。部分面部节段型血管瘤患者可合并PHACE综合征。PHACE综合征为累及全身多个系统的血管神经、血管皮肤病变，常常造成结构以及功能损害。本综述主要对婴儿血管瘤合并PHACE综合征的发病机制、诊断以及治疗进展进行阐述。[关键词] 婴儿血管瘤；PHACE综合征；发病机制；诊断；治疗；儿童Research progresses in the pathogenesis, diagnosis and treatment of infantile hemangioma with PHACE syndromePENG Su-Hua, YANG Kai-Ying, CHEN Si-Yuan, JI Yi. Department of Pediatric Surgery, West China Hospital of Sichuan University, Chengdu 610041, China (Email: jijiyuanyuan@163.com)Abstract: Infant hemangiomas (IHs), the most common benign tumors in children, are characterized by rapid proliferation followed by slower spontaneous involution. However, some patients with facial segmental hemangioma can be associated with PHACE syndrome. PHACE syndrome is the vascular nerve and vascular cutaneous lesion of multiple systemic systems, often resulting in structural and functional impairment. This review mainly describes the pathogenesis, diagnoses and treatments of PHACE syndrome.Key words: Infantile hemangioma; PHACE syndrome; Pathogenesis; Diagnosis; Treatment; Child基金项目：国家自然科学基金（81401606）；四川大学优秀青年学者基金（2015SU04A15）。婴儿血管瘤（infantile hemangiomas, IH）是儿童时期最常见的良性肿瘤，其发病率在儿童中约为4%~5% [1]。IH常于出生后快速生长至一定大小后自然缓慢消退[2-3]。大部分IH并不引起严重的并发症，但少数IH可导致毁容或功能障碍，其中，约有1/3的头面部节段型IH患者可伴发PHACE（posterior fossa anomalies, hemangioma, arterial lesions, cardiac abnormalities/coarctation of the aorta, eye anomalies）综合征[4]。PHACE 综合征主要包括后颅窝畸形、血管瘤、动脉损害、心脏畸形/主动脉缩窄、眼部畸形，是一种合并多种先天缺陷的神经皮肤病变[5]和神经血管病变[6]。在IH患儿中，男性与女性发病比例约为1:3[7]，而在PHACE综合征中，男性与女性发病比例约为1:9[8-9]。 PHACE综合征于1996年被Frieden等[10]第一次正式命名。绝大部分PHACE综合征合并存在IH，且IH为其特征性病变[4]。随着相关临床研究的深入，目前将PHACE综合征分为确诊型PHACE综合征与可能型PHACE综合征两类[8, 11]。1 发病机制目前，虽然IH合并PHACE综合征的发病机制尚未完全阐明，但存在多种假说。1.1缺氧假说Hess等提出，大脑内动脉在脑部血管发育中起到至关重要的作用。宫内缺氧可以导致后颅窝以及幕上畸形，由于胚胎动脉发育异常以及血流动力学发生改变，从而导致缺氧，缺氧与PHACE综合征的发生存在密切联系[15] [13]。大量证据表明缺氧同时与IH的进展相关[14]。葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter1，GLUT1）作为IH 细胞的表面标志物，同样是缺氧的介质，在间叶源性肿瘤的缺氧区域，以及当脐带间叶细胞处于缺氧环境时，GLUT1表达均上调[13] [15]。在缺氧的环境中，祖细胞在缺血组织中游走聚集，而内皮细胞产生的缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α）在此过程中发挥了重要的作用。研究证实，HIF-1α及其下游的血管内皮生长因子-A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）和基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）同样在增殖期IH组织中表达上调[14] [16]。VGEF-A与MMP-9作为促血管生成因子，在内皮细胞的出芽过程中发挥了作用[12] [14]。1.2 中胚层血管内皮细胞异常假说有学者提出PHACE 综合征的发生是由于中胚层血管内皮细胞的异常克隆导致[13]。长期以来，IH被认为是一种微血管肿瘤[17]。后续研究表明，IH的发生与一种具有神经细胞表型的造血干细胞在胚胎时期的异常增殖分化有关。此种干细胞具有向血管内皮细胞、造血细胞、间叶细胞及神经元细胞分化的能力。因此，中胚层血管内皮细胞的异常克隆，可以形成PHACE这种以皮肤神经、皮肤血管损害为特征的综合征[13]。1.3基因异常假说PHACE患儿母亲在孕期前20周发生自发性流产的比例明显高于一般人群[18]。研究发现，PHACE综合征可见更加细微和多样的细胞遗传学异常，如：重复、缺失或者其他类型分子畸变[7]。已有研究证实PHACE患者可出现RNF213基因变异型[19]。RNF213基因变异会增加烟雾病（moyamoya disease，MMD）的遗传易感性[20]，部分PHACE综合征患者出现的脑血管异常包括MMD改变[8, 11]。此外，基因遗传学异常同样会导致母体的自发性流产。1.4胎盘绒毛膜绒毛间质干细胞假说在增生期IH内皮细胞上，表达有人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）和人胎盘催乳激素（human placental lactogen，hPL），而细胞角蛋白7（cytokeratin 7）和人类白细胞抗原G（human leucocyte antigen-G，HLA-G）未见表达。此种细胞表面标志物分布特点符合胎盘绒毛膜绒毛间质干细胞的细胞表型特征，因而有学者提出IH来源于胎盘绒毛膜绒毛间质干细胞。此种胎盘绒毛膜绒毛间质干细胞植入若发生在胎儿发育较晚时期，则仅表现为IH，若在胚胎发育早期植入胎儿的神经嵴细胞中，随着胎儿发育，引起节段性病变，或最终形成PHACE综合征[6]。1.5其他PHACE综合征以及IH的女性患病率明显高于男性，因而有学者提出PHACE综合征遗传的异质性属于X连锁基因突变的一部分。但在一项涉及31名女性PHACE综合征患儿初步X染色体失活研究中，未发现患儿及其母亲存在明显偏斜[21]。IH的发生可能与胚胎时期胎盘异常，例如胎盘后血肿、梗塞[22]有关。此类胎盘异常，对于PHACE综合征的发生同样有一定的作用[7]。2 PHACE综合征的诊断标准2009年第一次制定了PHACE的诊断标准，该标准将PHACE综合征分为2类：确定型PHACE综合征和可能型PHACE综合征。同时制定了主要标准以及次要标准。PHACE综合征累及下列器官系统：脑血管，大脑结构，心血管，眼部和腹侧/中线。当存在特征性节段性IH或位于面部或头皮的IH直径大于5 cm，同时符合1主要标准或2个次要标准时，则可诊断为确定型PHACE综合征。当位于面部或头皮的IH直径大于5 cm，同时符合1个次要标准时，则可诊断为可能型PHACE综合征。当IH未出现于面部，而是出现在颈部或是上躯，同时符合1个主要标准，或者合并2个次要标准，可确立可能型PHACE综合征的诊断。当符合2个主要标准，即使没有出现IH，同样可以诊断为可能型PHACE综合征[8]。尽管有部分病人诊断为PHACE综合征未合并面部的节段型IH[23-24]，但在98%的PHACE综合征患者中，头面部均存在IH。因此，面部节段型IH依然是其特征性病变[8]。面部的节段型IH，根据其定义，即累及面部超过一个解剖位置的血管瘤。根据解剖位置，可将面部节段型IH分为4区，分别是：1区（额颞区）包括侧前额、侧面以及前面额颞头皮；2区（上颌区）包括鼻中沟以及延伸的两侧的面颊但不包括人中以及耳前区；3区（下颌区）包括耳前区下颌骨、下巴及下唇；4区(额鼻)包括前内侧头皮，鼻梁、鼻尖、鼻翼及人中[25]。2016年专家共识在2009的诊断标准上进一步指出：当IH出现在颈部、上躯干和上肢近端等部位，同时符合2个主要标准时，则诊断为确定型PHACE综合征。新的专家共识将PHACE综合征累及的脑血管器官系统，修改为动脉异常[11]。该诊断标准具体如下：（1）动脉器官系统病变的主要标准包括：主要大脑或颈动脉异常、大脑动脉的发育不全、动脉狭窄或闭塞，伴或不伴烟雾病样病变、大的脑动脉及颈动脉缺失或中度发育不良、大型脑动脉或劲动脉的异常发生或发展（不包括弓形变异）、颈动脉-椎基底动脉永久吻合；次要标准为任何脑动脉的动脉瘤。（2）脑结构病变主要标准包括：颅后窝大脑异常、Dandy-Walker 复合体、中脑或后脑发育不全；次要标准包括：大脑中线异常、皮质发育异常。（3）心血管异常主要标准包括：主动脉缩窄、动脉（颈内动脉、大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉、脊椎基底动脉）发育不良，动脉瘤、锁骨下动脉的异常发生伴或不伴血管环；次要标准包括：室中隔缺损、右主动脉弓/双主动脉弓、系统性静脉异常。（4）眼部异常主要标准包括：后段异常、玻璃体增生、持续性胎儿血管化、视网膜血管异常、视盘异常、视神经发育不全、视乳头周围的角膜葡萄肿；次要标准包括：前部异常、小眼畸形、硬化性角膜、眼缺损、白内障。（5）腹侧或中线(胸腹中线)异常主要标准包括：胸骨的缺陷、胸骨凹陷、胸骨裂、脐旁裂；次要标准包括：异位甲状腺垂体机能减退、正中胸骨丘疹或畸胎瘤。同时，共识指出，同一个器官或系统发生的不同损害，不论发生的数量，均算作符合一条诊断标准[8]。3 治疗大多数IH可以自然消退，只有涉及比较复杂的病例时需要积极治疗[1,26]。IH治疗指征包括：（1）危及生命的IH，包括阻塞气道的IH，导致神经组织受压、胃肠道出血、引起心功能或肝功能异常的较大IH；（2）导致局部功能障碍的血管瘤，包括会造成弱视的眼周IH、阻塞鼻腔或者外耳道的IH，继发溃疡的IH；（3）导致毁容的IH，包括面部较大的IH，尤其是位于鼻部，唇部，耳前等部位以及女孩的乳头周围的IH[1,27]。治疗方法包括手术切除、栓塞、激光治疗、硬化疗法或药物治疗[26,28]。其中药物治疗包括全身用药与局部用药。对于较小、比较浅表、或者对于全身用药存在禁忌时可选择局部用药；对于会造成功能损害，容貌毁损的、面积较大的IH，或是对初始治疗无效的IH，则可选择系统性全身用药[14]。PHACE综合征作为一个累及全身多系统的综合征，先天性血管异常是PHACE综合征最常见的皮肤外病变，其他的皮肤外表现还包括：脑部结构异常、眼部异常、胸骨裂、泌尿生殖系统异常、脊髓病、骨畸形、肛门直肠畸形、肾功能异常[8,11]。因此在IH合并PHACE综合征的治疗选择中，需要结合病人的具体情况，多学科合作，制定治疗方案，必要时需要入院治疗，以便监测与防治并发症[11]。位于面部皮肤的IH，如果累及范围大，除了直接影响美观造成毁容，同时也会影响器官功能。例如位于1区的节段性IH常常会有眼部受累，造成斜视、弱视等视力损害[29]。除了特征性的节段性IH外，部分PHACE综合征的患者同时存在气道IH（airway IH, AIH)[30-31]。AIH的临床表现与其对气道堵塞的程度有关，可表现为喘鸣、甚至呼吸窘迫[29]。Durr等[31]发现23名诊断PHACE 综合征的病人中，其中有12名患者存在AIH。因此，对于PHACE 综合征合并存在的IH应采取积极治疗。目前主要存在以下几种治疗方式：3.1 β受体阻滞剂普萘洛尔（Propranolol）目前已成为治疗IH的一线药物。其可能作用机制包括收缩血管，抑制VGEF-A、MMP及白细胞介素6表达从而抑制血管生成，调节肾素-血管紧张素系统，减少NO的生成，促进内皮细胞凋亡等[32]。为了避免溃疡、出血、视力损害、呼吸道阻塞等并发症[14]，目前提倡对重症患儿应尽早使用[1,26]。关于PHACE综合征系统性治疗，可选择口服盐酸普萘洛尔[33-34]。值得注意的是，PHACE综合征头部和颈部的动脉异常是PHACE综合征最常见的皮肤外合并畸形[11]，普萘洛尔具有降压作用，理论上，对合并有血管缺失、梗阻或狭窄等病例，使用普萘洛尔会导致血流量减少，从而增加PHACE综合征患者卒中的风险[35]。尽管PHACE综合征涉及的动脉异常类别较多，但患有长段狭窄，或主要脑或颈动脉侧枝循环不充分的情况下，尤其同时存在心脏和主动脉弓异常的婴儿，卒中的风险最高[36]。血压的波动也是卒中的一项已知危险因素，与选择性β1受体阻滞剂相比，普纳洛尔作为非选择性β受体阻滞剂，导致血压波动的作用更强[35]。Siegel等[35]报道1例患有严重动脉病的PHACE综合征患者在服用类固醇激素与普萘洛尔时发生急性缺血性脑卒中[36]。目前已有一些病例报道及病例研究对普萘洛尔在PHACE病人中的安全应用进行了回顾性分析，但依然缺乏评估其整体安全性的前瞻性研究。因此，对于面部节段性IH的婴儿，由于其存在PHACE风险，在考虑应用普萘洛尔时，可选择对头部和颈部进行MRI或MRA检查，同时包括主动脉弓的心脏成像，以此确定是否属于卒中的高风险类别。对划为高风险类别的患者，采取普萘洛尔治疗方案时需要与专科医师进行讨论以及共同管理。当患者确定使用普萘洛尔进行治疗时，推荐使用较低的起始剂量，并缓慢增加剂量，加强监测。此外，对高风险患者可收入院治疗并按一日三次给药，以尽最大限度地减少收缩压的变化[34]。目前已有学者尝试对PHACE合并存在的IH使用每日1.5~2 mg每公斤体重给药，用药持续至病变完全消退，或直至患儿14.2个月龄[6]。在治疗IH中，其他的β受体阻滞剂也逐渐在临床中使用。阿替洛尔（Atenolol）作为亲水的、选择性β1受体阻滞剂，理论上不能通过血脑屏障，可减少普萘洛尔因亲脂性以及β2受体被阻滞带来的副作用。使用阿替洛尔每天1 mg每公斤体重持续治疗24周，对于治疗增殖血管瘤是安全且有效的[3]。噻吗洛尔凝胶具有使用方便、起效快、不需要接受入院治疗等优点，当PHACE综合征的患者存在脑血管异常时，局部使用噻吗洛尔是除外系统性使用β受体阻滞剂的另一种可供选择的治疗方案[37-39]。然而，噻吗洛尔可通过婴儿皮肤吸收入血，因此当治疗的瘤体面积较大时, 应该监测噻吗洛尔的血药浓度[38, 39]。纳多洛尔（Nadolol）作为一种非选择性β阻滞剂，无内在拟交感活性，对心功能的影响较小[40]；同时，与阿替洛尔相似，纳多洛尔不能透过血脑屏障[41]；此外，纳多洛尔半衰期较普萘洛尔长，可以减少给药次数，从而增加治疗的依从性[40]。因此，理论上纳多洛尔可减少普萘洛尔治疗时PHACE患者发生急性缺血性卒中的风险[29]。3.2糖皮质激素由于系统应用糖皮质激素可导致暂时的生长停滞，增加感染风险，以及引起行为改变等[26]，目前已经不再作为治疗IH的一线药物[1]。但新的临床试验发现，系统性使用糖皮质激素治疗难治性IH的疗效并不低于普萘洛尔[42]。对于瘤体面积直径小于5cm患者，病灶内局部使用使用糖皮质激素，95.7%疗效明显[43]。因此，对于PHACE综合征患者存在使用普萘洛尔禁忌时，可以选择使用糖皮质激素[44]。3.3 mTOR受体抑制剂西罗莫司，由链霉菌产生的一种大环内酯类免疫抑制剂，由FDA批准并广泛用于接受异体肾移植患者治疗。此外，西罗莫司作为mTOR受体抑制剂，已有学者将其用于治疗肺淋巴管平滑肌瘤、晚期恶性淋巴瘤、结节性硬化症（面部血管纤维瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤）、地中海贫血等疾病[45-46]。对于复杂的血管畸形，西罗莫司也具有良好的治疗效果，且患者的耐受较好[46-47]；已有多中心研究证实西罗莫司治疗进展期卡波西样血管内皮瘤疗效确切[48]。对于PHACE综合征，目前已有采用西罗莫司治疗的病例报道[49]，但西罗莫司对IH治疗的疗效与安全性尚需更多临床研究证实。4 展望由于PHACE综合征常伴随心脑结构及血管异常，以及面部节段性IH，对患者的生活质量可产生较大影响。对于面部存在节段性IH的患儿，可选择MRI、MRA、彩超等辅助检查，从而提高PHACE的诊断率。PHACE作为累及全身多个系统的综合征，无论是发病机制还是治疗，均存在较多疑问尚待解决。在明确发病机制基础上，选择安全、有效且副作用小的治疗是未来临床研究的重点。

本文于2019年以中文形式发表于国内的的《临床小儿外科杂志》；2020年1月，以不同内容的英文形式发表于国际知名罕见病期刊《Orphanet journal of rare diseases》，题目为：Kaposiform hemangioendothelioma: current knowledge and future perspectives。华西医院小儿外科吉毅教授为2文的通讯作者（负责人）。西罗莫司治疗头面部卡波西样血管内皮瘤合并卡梅现象，从出生到2岁，达到完全临床治愈，瘤体完全消失（此照片获得家长批准发表，未经吉毅教授同意，严禁转载）卡波西样血管内皮瘤（Kaposiform hemangioendothelioma，KHE）是一种好发于婴幼儿及儿童的、罕见的、内皮源性、具有局部侵袭性的脉管肿瘤，表现为弥漫性的血管与淋巴管侵袭性增殖。KHE可合并血小板减少、低纤维蛋白血症和凝血因子消耗，称为卡梅现象，可致严重并发症甚至死亡。目前，随着对发病机制的进一步认识，临床诊疗的不断取得进展，，采用手术、动脉栓塞或长春新碱、西罗莫司等药物治疗，多数患儿预后较好；但部分患儿长期合并的运动功能障碍与慢性疼痛，仍是治疗的难点。为提高对KHE的认识，本文通过文献复习，对KHE临床特征、主要并发症和危险因素、发病机制及治疗等方面进行分析，探讨KHE的研究及治疗进展，为临床治疗KHE提供经验。关键词：卡波西样血管内皮瘤 卡梅现象 长春新碱 西罗莫司 通讯作者：吉毅，E-mail: jijiyuanyuan@163.com本课题为以下基金项目资助：（1）国家自然科学基金资助项目（81401606、81400862）；Fund program:National Natural Science Foundation of China（81401606、81400862）。（2）四川大学优秀青年学者基金资助项目（2015SU04A15）；Science Foundation for Excellent Youth Scholars of Sichuan University(2015SU04A15)。（3）四川省科技厅重点研发项目（19ZDYF1454）; the Key Project in the Science & Technology Program of Sichuan Province (Grant No: 19ZDYF1454)。卡波西样血管内皮瘤（Kaposiform hemangioendothelioma，KHE）好发于婴幼儿及儿童，是一种罕见的内皮源性、具有局部侵袭性的脉管肿瘤。KHE并不是传统意义上的婴幼儿血管瘤，而是一种与婴幼儿血管瘤截然不同的脉管肿瘤。丛状血管瘤( Tufted Angioma，TA)与KHE的临床特征相似，且病理学特征差异很小，目前大多学者认为KHE与TA为同一种肿瘤不同的表现形式或不同的发展阶段。KHE表现为弥漫性的血管与淋巴管侵袭性增殖，可合并血小板减少、低纤维蛋白血症和凝血因子消耗，称为卡梅现象（Kasabach-Merritt phenomenon，KMP）。KMP的治疗是一个极富挑战性的难题，目前尚缺少单一有效的治疗方法，国外报道死亡率可高达20％-30％[1] ，而未合并KMP的KHE患者，更易出现肌肉、骨骼与关节相关症状如疼痛、活动障碍、骨关节浸润与破坏[2]。本文将从KHE的临床特征、主要并发症和危险因素、发病机制及治疗等方面进行综述，为临床诊治提供帮助。一、临床表现KHE的临床表现不一，约88% 的KHE累及皮肤，瘤体常呈红紫色或紫罗兰色，质硬，按压不褪色，与周围组织界限不清。四肢是瘤体最常见的部位，其次分别是躯体与头面颈部[3-5]。大部分KH为单发病灶，罕见多发KHE。约12%的KHE无皮肤表现，其中腹膜后是最常累及部位；此外，无皮肤累及的KHE也可位于四肢深部的肌肉、骨骼和/或关节、纵隔与腹盆腔等处[6]。Ji等[2]根据瘤体形态学，将瘤体分为浅表型（局限于皮肤和皮下软组织，没有侵犯肌肉和骨骼，没有侵犯胸、腹腔）、混合型（同时累及皮肤和皮下深部肌肉和、骨骼和/或关节）及深部型（无皮肤表现）；其中混合型最为常见，占63.0%。二、主要并发症1、KMP 约70%的KHE患者可合并KMP，表现为顽固性的血小板减少合并凝血功能障碍，伴或不伴贫血。在Ji等[2]报道的102例KMP患者中，初发KMP时血小板的平均值为21×109/L；其中，52例同时存在严重的凝血功能障碍（纤维蛋白原低于1.0 g/L），20例合并严重贫血（血红蛋白低于80 g/L）。在合并KMP的患者中，约50%的患者在发现瘤体时可未合并KMP，从发现瘤体到发生KMP的中位间隔时间为1.25个月。部分合并深部型的患者，首先出现KMP症状，其后通过影像学检查发现瘤体。Mulliken与Young等[7]认为当瘤体直径大于5cm时，易发生KMP；而Gruman等[8]认为，当瘤体直径小于8cm不易合并KMP。最近的一篇纳入146例的多中心回顾性研究发现，年龄越小（小于6个月）、瘤体体积越大（大于5cm）及混合型的KHE，发生KMP的风险明显增高[2]。2、运动障碍与慢性疼痛KHE患者可出现骨骼/肌肉相关症状，主要是关节活动障碍与严重的慢性疼痛。导致患者出现骨骼/肌肉相关症状的主要原因除瘤体的直接浸润与破坏外，还与KHE导致的纤维化有关。研究证实，KMP出现时大量炎性细胞的浸润与纤维素原的沉着均可导致纤维化的产生[9]；此外，瘤体消退时纤维组织的增生也可形成纤维化，且这样的纤维化可出现在KHE消退的多年之后[7]。因此，对消退期KHE患者长期的随访也值得重视。而没有KMP的患者在明确诊断前或者明确诊断时，更容易出现骨骼/肌肉相关症状，患者常表现为关节挛缩与活动障碍[2、10]。3、其他并发症KHE患者可因瘤体直接的压迫而导致相应系统、器官的功能障碍，引起呼吸窘迫、消化道梗阻或泌尿系梗阻。此外，KMP导致的低凝血状态，可引发急性出血（脑、肺、消化道）；累及胸腔的病灶可出现心包积液、胸腔积液/积血等[11-12]。三、发病机制目前认为，KHE是由血管与淋巴管的异常增殖共同导致的[13]。近期的研究证实，KHE的内皮细胞具有体外组建血管网的能力[14]。而KHE导致KMP产生的机制，尚未完全阐明。研究者在KHE瘤体内中捕获了输注的、由放射性标记的血小板。Podoplanin是CLEC2唯一已知的内源性配体。KHE肿瘤细胞表达的podoplanin能与血小板表达的膜受体CLEC2结合，诱导血小板的活化和聚集，这可能是引起血小板减少和凝血功能障碍的基础[13，15]。CLEC2依赖血小板激动剂ADP导致次生血小板活化和促血管生成alpha颗粒的释放，使血小板被大量消耗，进一步影响淋巴系统和静脉系统的正常发育；而血小板的激活同时也可通过促进血管生成刺激肿瘤生长。此外，红细胞暴露于曲折狭窄的畸形血管内时可产生机械剪切，也可激活血小板[13，15-17]。有文献报道KHE患者接种疫苗后病灶迅速增大，血小板水平急剧下降，这可能是针刺或者免疫反应致内皮细胞受损，引起肿瘤内血小板捕获、活化和消耗，从而发生KMP[18-20]。四、治疗KHE较为罕见，因此缺乏临床对照研究，目前尚无标准的治疗方法。但患者如未经恰当有效的治疗，KHE相关并发症的发生率将增加，甚至危及生命。所以，针对KHE患者进行及时、有效的干预措施是治疗的重点。依据肿瘤的部位、大小、浸润程度，治疗方法有所差异。传统治疗方案有外科手术、动脉栓塞、激素、化疗、放疗等[21]。①非药物治疗手术适应症应取决于肿瘤的部位、浸润范围以及是否伴有KMP。若患者瘤体局限，位置表浅，边界清楚，不累及重要血管、神经及器官，则可选择手术切除。部分切除可以改善症状，但残余病灶常在局部复发。严重凝血功能障碍不适合手术操作，而对肿瘤的操作可能进一步加重KMP，使凝血功能障碍恶化，增加局部和系统性出血的风险。但是，对于已出现压迫症状的患儿来说，手术仍是最快改善病情的治疗方式[3]。在KMP患者中，血管内凝血局限于肿瘤内部的脉管腔，而其他部位未见相似情况。因此，利用选择性经动脉栓塞治疗阻断肿瘤内的血流，可从一定程度上缩小瘤体从而改善合并的血液学异常。有研究者认为栓塞治疗比较适合有明确供血血管的病灶，能使瘤体缩小，可单独作为治疗手段，或作为手术的辅助治疗[11]。在严重甚至危及生命的病例中，血管栓塞治疗能起到暂时缓解作用，为后期治疗争取时间。放射治疗曾被广泛用于治疗增生的良性病变，包括婴儿血管瘤和KHE。放射治疗同样可使瘤体减小，抑制病情的发展，但对于婴幼儿来说，射线的相应副作用不可小觑，尤其在现在药物干预可行的情况下，放射治疗的弊大于利。目前，多数学者认为这种治疗方案的长期风险-收益比是不可接受的[22]。②药物治疗若肿瘤浸润到深层组织，如侵袭大的神经血管、肌肉和骨骼/关节，或病灶位于特殊位置，导致切除难度大或难以完整切除，或切除后可引起严重器官功能障碍，可选择药物治疗。但目前缺乏关于KHE治疗的前瞻性研究，也没有标准化的评估方法来记录患者的反应，也没有系统地获得长期随访数据。临床中使用的主要药物有长春新碱、类固醇药物、西罗莫司等，偶有使用环磷酰胺、放线菌素、阿霉素和卡西他滨等化疗药物[23]。2013年的专家共识提出类固醇激素、长春新碱或激素联合长春新碱是推荐的方案[14]。类固醇激素能有效抑制血管内皮细胞的增殖，刺激骨髓造血及血小板的释放，组织纤维蛋白溶解和血栓的形成，短期可控制病情发展，但长期疗效不确切，停药或者减量时复发率较高，部分作者提倡与长春新碱联合运用。长春新碱是植物提取的生物碱，具有使有丝分裂在中期停止的作用，常用于临床抗肿瘤治疗。Liu等[24]评价了常用的KHE药物治疗方法，包括全身使用皮质类固醇、长春新碱、局部干扰素注射、放疗、栓塞、抗血小板药物、普萘洛尔和西罗莫司的疗效，这篇系统评价发现长春新碱（有效率0.72%）较其他治疗方法更加有效，提示使用长春新碱可用于KHE的一线治疗。在Wang等报道的37例使用长春新碱的KMP患者中，31例疗效确切，症状获得明显缓解[25]。近年来，使用药物西罗莫司有效治疗KHE的报告增多[26-32]，西罗莫司是第一个被发现的mTOR抑制剂，作用于PI3K/AKT/mTOR信号通路。因PI3K/AKT/mTOR信号通路可调控血管生成与淋巴管生成，理论上抑制该信号通路可以抑制KHE中血管生成与淋巴管的生成[33]。近期的临床回顾研究发现西罗莫司在治疗KHE中展现出良好的效果，即使对类固醇耐药、合并KMP且长春新碱治疗无效的病例，使用西罗莫司仍有作用，且疗效长期持久[34]。在一项临床前瞻性研究中，Adams等[35]使用西罗莫司治疗13例KHE患者，其中10例合并KMP的患者获得确切疗效。Triana等[36]人通过回顾性研究发现，对具有复杂血管异常的患者（包括KHE、卡波西样淋巴管瘤病、复杂的淋巴管畸形、静脉畸形等），其他治疗手段无效时，西罗莫司可以作为一种新的治疗选择。Ji等[32]对进展期KHE患者进行的多中心、回顾性研究发现，西罗莫司联合短时激素治疗KMP患者，能在较短时间内纠正血小板减少与凝血功能障碍；而对未合并KMP的患者，使用西罗莫司单药治疗，能显著纠正患者合并的运动障碍，减轻慢性疼痛，大大提高患者生存质量。不过，使用西罗莫司也存在潜在风险，特别是诱发爆发性感染的风险。同时，患者在接受西罗莫司治疗时不应接种活疫苗[18-19]。有报道称1例儿童在使用西罗莫司和强的松治疗时，出现卡氏肺孢子虫肺炎感染[37]。Ying等[38]报道2例合并KMP的KHE婴幼儿在接受西罗莫司治疗后，出现阵发性咳嗽和呼吸急促，最后死于爆发性感染。因此，对使用西罗莫司治疗的KHE患儿，预防性运用抗生素和定期的西罗莫司血药浓度监测，显得异常重要。五、展 望KHE属于罕见疾病，目前已发表的文献多为临床病例报道与回顾性研究，罕有前瞻性或对照研究。同时，对KHE发生机制的研究较少，还需一定的基础研究作相应支撑，如能明确其发病机制，将对临床治疗提供更加明确的方向。对于临床特征不典型KHE的早期诊断，探索早期的特异性标志物，如若能早期发现进行早期干预，可减少并发症的发生率，降低长期治疗带来的相应副作用，提高患者长期的生存质量。

饮食以高维生素、低糖、低脂肪、适量蛋白为主1.术后早期应少食多餐，限制糖摄入。宜清淡，不能进食油炸、油煎食物。限制含胆固醇高的食物，如蛋黄、动物内脏等；2.限制食用提高免疫功能的食物，如白木耳、黑木耳、人参等；3.选择复合主食，如米饭、馒头、面包等；4.保证饮食中含有丰富的蛋白质，有助于术后早期体重的恢复，如豆类、奶类及制品、蛋类、瘦肉等。5.适当补钙，免疫抑制剂可抑制钙的吸收，出现关节痛、手足抽搐等；6.不要暴饮暴食，对易引起过敏的食物要少食用，如虾蟹、浅海养殖的贝类等；7.食物一定要煮熟，禁止食用生的食物，因其含有大量的细菌。烹调家禽时，一定要将其洗干净，烹调后记住将所有餐具及手洗干净，再烹调别的食物，防止沙门氏菌污染；8.注意饮食卫生，饭前便后要洗手，早晚要刷牙。

胆道闭锁葛西术后药物治疗和定期随访对病情的恢复很重要，所以我们制定了以下出院指导，希望能够帮助您。一、术后用药：1.熊去氧胆酸（优思弗）：10mg//kg/次，一天2次；口服时间不少于半年，停药视复查情况而定。2.复方甘草酸苷片（美能）：术后根据肝功使用，按说明书或按成人剂量折算（一般为成人剂量1/5—1/6），停药视复查情况而定。3.口服抗生素预防胆管炎：头孢类、复方磺胺甲噁唑、阿莫西林等抗生素交替口服 1年，按说明书或成人剂量折算。4.甲泼尼松：1mg-2mg/kg/次，一天1次，连续3月。还可以口服：1．维生素AD2．补充钙剂3．大便不好可给予益生菌调节二、喂养情况无特殊要求，饮食正常时按时添加辅食。三、复查情况1.定期复查对孩子恢复、预后关系密切，即便是无明显异常仍需坚持复查，有利于发现问题及时处理。2.复查时间：术后3周（伤口复查及拆线），术后2个月，3个月，6个月，1年，以后每3-6个月复查一次，复查内容：肝功、血常规、腹部B超。3.复查最好来我院门诊复查，可提前网络预约（华医通、四川大学华西医院官网和公众号）或打028-114电话预约挂号。可以提前1天到我院综合门诊开具检查，第二天拿到结果门诊就诊并指导用药。4.温馨提示：抽血及B超需空腹，母乳需禁食4 小时，奶粉需禁食6小时，固体食物需禁食8小时。四、胆管炎的诊治1.诊断胆道闭锁术后胆管炎发生率较高，有报道可高达70%，胆管炎表现为：1）发热，体温有时可达39℃以上；2）血常规提示白细胞及CRP升高，CRP往往30以上；3）皮肤巩膜黄疸加重，血胆红素及转氨酶升高；4）大便颜色变浅；2.治疗葛西术后胆管炎较为顽固，普通抗生素很难有效，一般建议以下抗生素：1）头孢三代抗生素2）碳青霉烯类抗生素3）万古霉素4）奥硝唑或甲硝唑5）严重时使用大剂量激素冲击治疗6）必要时补充人血白蛋白及丙种球蛋白五、疫苗接种：肝功能正常后3个月可补种疫苗。出院时请下载华医通APP或关注四川大学华西医院公众号等渠道有利于提前挂号，也可以通过好大夫在线随访联系。