吴庆华医生的科普号

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17q12微缺失综合征是较为常见的染色体综合征，是明确的常染色体显性遗传病。其最小到最大缺失片段为1.06-2.46Mb，其发生与这个区域存在广泛的低拷贝重复片段相关，HNF1B是主要的致病基因，与17q12微缺失综合征的绝大多数症状相关，最初发现与青少年的成人发病型糖尿病5（maturity-onset diabetes of the young 5, MODY 5）相关，是第一个发现与糖尿病相关的单基因遗传病，后被认为是第三大类累及肾脏的遗传病。17q12微缺失综合征的主要症状包括囊性肾病、肾脏发育异常、糖尿病及肝脏病变，在成人期尤为典型。这些病理改变与HNF1B基因单倍剂量不足相关，导致HNF1B基因编码的肝细胞核因子-1β对胚胎期肾脏、肝脏、肠道及胰岛发育相关基因表达的组织特异性调控异常。67-89.6%的患者有肾脏囊肿，45%的患者有糖尿病。10-20%的患者出现胰腺发育不良、泌尿生殖道畸形，肝酶异常升高等。不到10%的患者有头面部发育异常、自闭症及精神分裂症等神经精神系统异常。患者在不伴糖尿病肾病时也可出现轻度到中度的肾功能衰竭。极少数病例报道也发现17q12微缺失综合征患者无肾脏异常，提示该病存在外显不全可能。胎儿肾脏发育异常是最常见的产前超声异常，而包括HNF1B基因在内的染色体杂合缺失或突变是最常见的不能解释的肾脏发育异常的病因，通过染色体拷贝数变异检测可以明确检测包括HNF1B基因的片段缺失，对于未发现缺失的患者，可以用PCR和Sanger测序技术检测HNF1B基因点突变等，尽可能早期明确病因对于妊娠结局的选择，以及出生后针对性的随访和治疗具有重要的指导价值。

Goldenhar综合征是一种较少见的疾病，其临床表现多种多样，涉及眼、耳、面部、脊柱、心脏等异常，单侧多见，双侧较少见。在1952年Goldenhar将眼球脂质皮样瘤、耳前肉赘及半面发育不良三联征的患者，统一命名为Gldenhar综合征，认为这是主要涉及面部、眼部和耳部的先天缺陷性疾病。但后来更多的学者发现，这样的患者往往合并全身多系统缺陷，如脊椎、心脏等全身系统发育障碍。故在1963年有学者将一系列眼、耳、脊椎的异常均归为此类综合征，重新命名为眼-耳-脊椎发育异常综合征(oculo-auriculo-vertebral syndrome，OAVS)，其发病率是1：3500-1：5600，男女比率3：2，通常单侧占85％，双侧较少见，右侧比左侧更常见。发病机制尚不明确,患者多为散发。多数学者认为与胚胎发育到30-40天时颞骨原基，第一、二鳃弓，第一腮裂的异常发育有关。除此之外，遗传因素、染色体异常、环境因素的影响、母亲孕期用药史( 如：可卡因、沙利度胺、三苯氧胺以及维甲酸等)、孕期糖尿病及分娩前大出血都与该疾病的发生有一定关系。还有学者报道了9个家系中有7个家系为常染色体显性遗传方式发病，另外两个家系呈外显性降低的常染色体显性遗传。另一文献报道的家系中，27个家系中有19个家系为常染色体显性遗传，且世代重复。这些发现为揭示OAVS的发病机制提供了新的研究方向。OAVS临床表现多样化，畸形严重程度不一，因此诊断较困难。典型的表现如下：(1) 耳部：耳前赘生物；附耳；外耳畸形包括发育不全、闭锁；少见的中耳内耳发育异常。(2) 眼部：角膜、结膜脂质皮样瘤，其他的眼部异常如眼睑缺损、小眼球、无眼畸形及睑裂狭小等。（3）半面发育不良：单侧面部发育不良，口面横裂，颧骨及上下颌发育不良。（4）脊柱异常：半椎体、椎体融合、脊柱裂等。目前普遍接受的诊断标准是以上畸形表现中的2项或2项以上，其中耳前或下颌处的肉赘是比较常见的畸形，是诊断此综合征的重要体征。临床表现是诊断的主要依据，但影像学检查有助于支持诊断，运用超声对胎儿进行产前诊断有助于早期发现显著缺陷，由于无明确基因与疾病相关，因此产前DNA检测对诊断帮助不大。对OAVS的治疗应根据患儿年龄、病变的严重程度、是否合并全身异常等因素综合分析，因此每个患者的治疗不尽相同，需要多学科配合完成。婴幼儿时期注意呼吸、喂养的管理，听力纠正及语言治疗要在学龄前开始。附耳、眼球皮样囊肿、唇腭裂等以整形外科手术为主，对受累组织进行修复重建，在幼儿早期进行手术干预，预后效果良好。其它颜面不对称及脊柱发育异常如不严重，一般不予处理。

在我们已经普遍开展的产前无创胎儿DNA筛查中，或者是因其他原因行介入性产前诊断中常常会带来一些不在期盼中的结果，性染色体拷贝数的变异就是一类常常不期而至又极大困扰准父母们的情况。以下我们就谈谈Xp22.3拷贝数变异的问题。 Xp22.3区域包含了一个临床上少见但并不罕见与Kallmann综合征相关的致病基因KAL1基因。首先我们要了解什么是Kallmann综合征，这是一类促性腺功能低下型性腺机能减退症，其临床特征是青春期后出现的促性腺激素释放激素缺乏导致的性腺功能低下和先天性嗅觉缺失或减退。最早因Kallmann在1944年报道3例家族性男子性腺功能减退合并嗅觉丧失或减退而命名，散发病例多见，男女均可发病，男性发病率是女性发病率的5倍以上。Kallmann综合征的病因多样，其中最常见也最明确的是X染色体连锁隐性遗传方式，即本文所讨论的Xp22.3区域相关的疾病。KALl基因定位于Xp22.3，由14个外显子组成，编码神经发育调节蛋白，即嗅因子。嗅因子具有抗丝氨酸蛋白酶及细胞粘附分子功能、调控神经轴突向外生长，具有识别靶组织或靶细胞的功能，可能参与促性腺激素释放激素分泌神经元和嗅觉神经元的迁移，KALl基因突变即是Kallmann综合征以X染色体隐性遗传发病的遗传学病因。带有KAL1基因突变的男性表现为Kallmann综合征相关的临床症状，而带有KAL1基因突变的女性无特殊表型。10％以上的Kallmann综合征为X连锁隐性发病的遗传方式，且家族性发病较散发多见。若孕期检测到胎儿携带包括KALl基因的Xp22.3区域的重复突变，不论胎儿性别认为Kallmann综合征发病可能性小；若携带包括KALl基因的Xp22.3缺失突变，则男胎为患者的可能性大，而女性胎儿一般出生后无临床症状，但女性缺失突变携带者在成人期生育时，有孕育Kallmann综合征男胎患者的可能性，可以考虑做产前诊断以对胎儿的患病情况进行了解。

Prader-Willi综合征，简称PWS，俗称小胖威利综合征，是一种较为罕见的先天性疾病，因15号染色体长臂上15q11-q13异常导致的非孟德尔遗传的疾病，是影响多系统发育的遗传综合征。一.遗传学病因基础15q11-q13区域异常导致PWS表型的机制尚不明了，其相关表型与下丘脑部功能紊乱或新陈代谢障碍有关。研究显示15q11-q13区域存在多个印记基因，且仅存在于父源15号染色体的等位基因上。其中SNRPN位于印迹中心区域，被认为与PWS表型最为密切，正常人母源15q11-q13区域SNRPN的CpG岛高度甲基化，而父源SNRPN的CpG岛未甲基化，因此母源性基因失活，而父源性SNRPN基因有表达（遗传印记）。故当父源性15q11-q13区域SNRPN缺失或功能缺陷时，患儿即表现出PWS的症状。二. 遗传学病因该疾病的遗传学病因主要有以下四种类型：1.父源缺失型：70%-75%是因父亲的第15号染色体15q11-q13区域有一非遗传性的微缺失(父亲在该区域无缺失)，该区域约5-6Mb。2.母源单亲二倍体（maternal uniparental disomy，简称UPD）：20~25%是因两条第15号染色体都来自母亲（即该区域无来自父亲的染色体成份）。主要是由于卵细胞减数分裂时染色体不分离，生成15二体生殖子，与正常精子受精产生15三体后丢失父源15号染色体而成。3.印记中心突变或微缺失：2~5%是因父源染色体15q11-q13 关键区域发生基因突变。有部分病例是遗传性的，因关键区域发生缺失型突变，造成父亲的染色体失去功能。PWS缺失的共同最小区域在SNRPN基因的第1外显子（约4kb大小）。4.平衡易位或染色体重排：约1%患者因15号染色体与其他染色体发生不平衡结构重排所致。三. 确诊方法从认识该疾病以来，人们通过高分辨率染色体分析，Southern印迹杂交，微卫星标记，荧光原位杂交法（FISH），甲基化-特异性聚合酶链反应（MS-PCR），全外显子测序等方法对该疾病进行检测。随着技术的发展和完善，目前最常用，经济并准确的方法为甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增法（MS-MLPA），染色体微阵列分析对于一些类型PWS诊断也有效，后两种方法针对不同的病因可以较为全面的对PWS确诊。甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增法（MS-MLPA），可以诊断99%以上PWS患者，能够区分缺失型和UPD。MS-MLPA在进行拷贝数检测上具有独特的优势，可以明确判断PWS患者的相应基因片段在染色体上是否存在缺失，再结合甲基化检测进行具体判断。如果检测到的是缺失且伴有甲基化提示为PWS; 缺失但未甲基化提示为天使综合征(Angelman syndrome, AS); 未检测到缺失但均为甲基化提示为母源性UPD型PWS; 未检测到缺失但均未甲基化则为父源二体的AS; 未检测到缺失且一为甲基化，一未甲基化则为正常。该检测的另一优势在于对患者确诊时并不需要患者父母的血样进行对照。染色体微阵列分析能在全基因组水平进行染色体拷贝数的检测，可检测到15号染色体PWS综合征相关的拷贝数变异，对父源缺失型有效，故总体上可对那些由于该致病区域缺失的患者(约占总体发病患者中的75～80%)人群可以确诊。该技术不能直接区分缺失来自父源或母源，需要和父母染色体微阵列结果做对照才能判断。因此，微阵列检测后建议行MS-MLPA确定染色体突变的亲源性或加做父母微阵列分析进行比较。PWS的再发风险与遗传病因相关，父源缺失和母源UPD为散发，再发风险小。印记基因突变相关的病因中，如果父亲也是PWS病人，再发风险高达50%，如果父亲不是PWS病人，再发率很低。家族已有患者生育史的夫妇可以考虑再次妊娠时行产前诊断排除该疾病。

在临床诊疗中，会见到有一大类疾病患者智力正常，但是颅内多数钙化灶，皮下多发结节等，有些随年龄的增长，还有骨发育异常，需要考虑一个较为少见的遗传病---假性甲状旁腺功能减退症（pseudohypoparathyroidism，PHP），这是一种终末器官（主要为肾近端小管和骨细胞）对甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）发生抵抗而致的一系列综合征,为常染色体隐性或显性遗传。要了解该疾病的病理生理，首先要知道甲状旁腺激素（PTH）的功能，PTH是甲状旁腺主细胞分泌的碱性单链多肽类激素，主要功能是调节体内钙磷的代谢，促使血钙水平升高，血磷水平下降。PTH促使血浆钙离子浓度升高，其作用的主要靶器官是骨和肾脏。它动员骨钙入血，促进肾小管对钙离子的重吸收和磷酸盐的排泄，使血钙浓度增加和血磷浓度下降。此外，PTH还间接促进肠道对钙离子的吸收。由于该病患者对PTH的抵抗，患者临床表现为低血钙、高血磷、血清PTH代偿性增加，手足搐搦等症状;伴有多发性内分泌缺陷和先天性骨骼发育异常;长期低血钙和高血磷，导致体内出现异位钙化，常见颅基底节钙化、晶状体钙化、皮下结节及肾钙化等等。PHP通常分为PHP-I型和PHP-II型。I型进一步分为Ia、Ib及Ic三种亚型。其中Ia型患者有Albright遗传性骨营养不良（AHO）特殊体征，表现为身材矮小、短指、异位骨化、智力发育迟缓等，除对PTH抵抗外，还对甲状腺素（TSH）、促性腺素和生长素释放激素（GHRH）等多种激素抵抗。PHP-Ia是由GNAS基因突变导致，GNAS基因位于20号染色体q13.32，由13个外显子组成，是一个复杂的印迹表达基因，通过不同的启动子和剪切方式，可有不同的转录本，编码多种基因产物。刺激性G蛋白α亚基（GSα）是其最主要的编码产物。GSα蛋白是一个广泛存在的异源三聚体蛋白，参与PTH与靶细胞受体结合并生成腺苷酸环化酶（AC）的过程，继而促成cAMP生成，激活蛋白激酶A（PKA），引起细胞内一系列分子的级联反应，从而使PTH的生理效应得以表达。PHP-Ia型由母源GNAS基因突变引起GSα功能性失活导致，患者除了PTH和TSH抵抗外，还具有多种激素抵抗以及AHO体征。而携带父源的GNAS基因突变的患者仅表现为AHO体征，不具备PTH等激素抵抗，通常称为假假性甲状旁腺功能减退（PPHP）。这种表型变异的原因就在于GNAS基因有多个转录本，各转录本在大多数组织中为双等位基因表达。但是在特定的某些组织里，这些组织包括近端肾小管、甲状腺、生殖腺、脑垂体，父系来源的等位基因的表达被抑制，而母源性GNAS基因表达占主导地位，因此来源于母亲的基因突变才会导致PTH和其他激素抵抗的突变。而源自父亲的失活性突变通常不造成严重的PTH和其他激素抵抗，但会导致AHO的单独发生，被认为是由编码GSα蛋白基因的单体型不足造成。对于该疾病的治疗，暂无根治办法，主要予以对症治疗，需要终生治疗及长期监测。对于有家族遗传史的夫妇，及早行基因诊断是避免后代再发风险的合适选择。

家中新添小宝宝本是另父母欢心的喜事，然而一些罕见病的发生可能悄悄的到来，令人猝不胜防。Alexander disease(亚力山大病)就是这样的一类疾病。亚力山大病是一种罕见的神经系统遗传病，属于脑白质营养不良疾病，主要影响星形胶质细胞，是第一个明确的以星形胶质细胞功能异常为主的神经遗传病。星形胶质细胞在控制髓鞘形成中有重要的作用。其病因为胶质细胞原纤维酸性蛋白(GFAP)突变导致，引起蛋白质的聚集，称为Rosenthal纤维，这些纤维沉积在星形胶质细胞的胞浆中，引起细胞功能紊乱，包括少突胶质前体细胞和少突胶质细胞的丢失和脱髓鞘病变，对神经系统造成致命性的影响。髓鞘对于神经细胞的功能有重要的作用，它是围绕着神经细胞轴突表面包裹的一层细胞，由一层称为磷脂膜的普通物质和一层厚厚的脂肪组成，神经细胞的轴突好比是传递信号的金属丝，而髓鞘就是包裹在金属丝表面的一层塑料皮，作用是为了保障电信号的传递准确、迅速。脱髓鞘病严重影响了神经细胞支配肌肉或者感觉器官的信号传递，导致运动或感觉异常，导致一系列症状。大多数亚力山大病患者于2岁前起病，成为婴儿型，出生时可以完全没有症状，在生长发育中逐步出现头围增加、抽搐、上下肢僵硬或麻痹、智力落后、发育落后。少见病例起病于儿童期或成人期，可表现为言语障碍、抽搐、吞咽障碍及共济失调。亚历山大病多为散发，没有家族史，由于GFAP基因突变导致的该疾病为常染色体显性遗传，故对于大多数有患儿生育史的家庭，特别是父母均无异常表型的家庭，再次妊娠是放心的。目前对亚历山大疾病，都无特效治疗。主要予以营养、抗感染和抗癫痫等各种支持、对症治疗。

在我的门诊中，有一个家庭的情况让我记忆深刻，在这个家庭中发生的疾病虽然罕见，但是危害性极高。该家庭曾育一女儿，于出生后2个月夭折，再次妊娠生育一个男孩，于出生后1月夭折，患者主要表现为腹部大，呕吐及腹泄频繁，发热后夭折。在经历了两次痛苦的生育经历，该家庭最终诊断为Wolman disease(沃尔曼病) 。沃尔曼病是一种罕见的溶酶体贮积病，发生率在新生儿中小于10万分之一。其发生的主要原因是编码溶酶体酸性脂肪酶(LAL)的基因突变，导致LAL活性丢失，从而发生甘油三酯和胆固醇酯在许多细胞或组织的溶酶体中的积聚。临床表现为肝脾大，及腹胀，超声明确见肾上腺钙化及增大的淋巴结。甘油三酯和胆固醇酯在溶酶体的积聚也可见于小肠和中枢神经系统。不经治疗，患者往往于1岁以内因多器官功能衰竭而夭折。诊断主要依靠临床特征及皮肤的成纤维细胞，淋巴细胞或其他组织细胞培养检测有无脂酶的缺乏。胃肠外静脉高营养补液对于延缓疾病的恶化有治疗效果，但是不能根治该疾病。造血干细胞移植对该病也有中度的治疗效果，但是其过程存在风险。应用酶替代治疗是目前有效的治疗方法。2015年12月美国食品公司药品监管局已经批准了kanyma (sebelipase alfa)对于溶酶体酸性脂肪酶缺乏症的应用，该药表现出明显的治疗效果，酶替代治疗可以减轻腹胀，肝脾大，呕吐及腹泻，提高生存率，其长期作用效果仍需再评价。分子治疗还在研究之中。临床诊疗中,对于肝脾大的患儿一定要注意对溶酶体贮积病的诊断和鉴别诊断;对于家族中生育过Wolman病患儿的家庭，积极做好基因诊断，明确病因是预防该病发生的最好的办法。

遗传性神经萎缩症（peronial myoatrophy）是一组最常见的家族性周围神经病，约占全部遗传性神经病的90%，常于儿童或青少年发病，表现为慢性进行性腓骨肌萎缩，故常被称为腓骨肌萎缩症，多有家族史。本病由Charcot，Marie和Tooth于1个世纪前就有报道，故学名多称为Charcot-Marie-Tooth（CMT）病，也称遗传性运动感觉神经病（Hereditary Motor and Sensory Neuropathy，HMSN）。遗传性神经性肌萎缩常于儿童或青春期隐袭起病。男性多于女性，进展缓慢。多数病人肌萎缩和肌无力从下肢远端肌肉（腓骨肌、伸趾总肌和足部小肌肉）开始，逐渐向上对称发展，少数病人也可从手部开始。肌萎缩常有明显界限，下肢不超过大腿的下1/3部位，常称为鹤腿。虽然遗传性神经性肌萎缩预后一般较好，病程进展极其缓慢，发病后仍能存活期长，但本病给患者的生活得确带来了不便，可因心脏损害引起急性心衰，避免家族中再发风险是很多家庭的愿望。明确疾病发生的遗传原因是最重要的针对家族后代的遗传筛查基础。本病大部分为单基因遗传病，散发病例约占20%。遗传方式以常染色体显性遗传最常见，其次是常染色体隐性遗传及X-连锁遗传。根据临床表现、遗传方式和病理特点通常将CMT主要分为4个类型:CMT1以常染色体显性最为常见，约60%在10岁以前起病，男性较多见;CMT2型为常显遗传，发病年龄较晚，平均为25岁，2型的发病率较1型低;CMT3型又称为Dejerine-Sottas综合征，其中还包括先天性髓鞘缺陷性神经病（congenitalhypomyelinicneuropathy），临床很少见;CMT4型又称遗传性共济失调性多发性神经炎或Refsum病，常显遗传，更为少见。CMT的1-3型为周围神经髓鞘蛋白异常所致。而目前已经发现的与CMT有关的周围神经髓鞘蛋白有4种：周围神经髓鞘蛋白22（peripheralmyelinicprotein22，PMP22），髓鞘蛋白0（myelinicproteinzero，MPZ），连接蛋白32（ligandin32，li32），早期生长反应基因（earlygrowthresponsegene，EGR）。比较多见的CMT1型的相关基因是PMP22基因，正常人PMP22基因为2个拷贝，临床无症状，基因突变为3个拷贝时，临床表现为CMT1，突变为1个拷贝时（有1个拷贝的基因片段缺失），临床则表现为压力易感性周围神经病，该病的主要临床特征是在轻微的机械损害或压迫的情况下便可发生急性单神经或神经丛麻痹，并可多次缓解和复发。仔细询问家族史及了解家族中疑似患者的症状，对可疑病例应及早行神经电生理检查和腓肠神经活检可及早临床诊断。神经电生理检查示运动和感觉神经传导速度减慢，是本病重要电生理特征; 病理特点主要为慢性脱髓鞘。分子遗传学分析是最终诊断，特别是胎儿产前诊断的重要标准。一旦父或母患者的基因型确定，用胎儿绒毛、羊水样本做胎儿基因型分析可明确胎儿是否患病。

肯尼迪病(Kennedy’s disease)与美国总统肯尼迪没有关系,其命名是因为William R.Kennedy医生最先于1966年描述了该疾病.该病又称为脊髓-延髓肌肉萎缩症, 是一种少见的,X连锁隐性遗传病,一般在成人期约20-50岁时起病,疾病主要以肌肉无力和上下肢及面部痛性抽搐, 乳房增大,说话及吞咽困难为主。大约发生率为男性中1:350000,而女性因为循环中雄激素低,不表现症状。 该种疾病的遗传学病因十分清楚,是雄激素受体(AR)基因第一个外显子处CAG三核苷酸重复过多导致的下运动元退行性变疾病, 正常人的AR基因中CAG重复数10-35，而肯尼迪病患者的AR基因CAG重复数一般多于36。和这个疾病发病原因相同,但是在其他基因上发生CAG重复的疾病还有大家熟悉的其他疾病,包括亨廷顿舞蹈症, 脊髓小脑共济失调即SCA1/2/3/6/7和17型,及更少见的齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩, 因这九种神经系统遗传性疾病均由CAG重复有关,且均导致神经元功能异常及退行性变,为什么是这样的?这也是目前还没有弄清楚的一个疾病病理研究方向。 事实上,与肯尼迪病发生相关的AR基因更好发的疾病是雄激素不敏感综合症,仅仅是发生突变的位置和类型不一样,这两大类突变导致的临床表现完全不同。 目前治疗只是对症及支持治疗。该病患者的寿命影响不大,但可以在年龄更大时有吞咽相关的并发症。由于对该病的病因及发病机理已经明确, 未来的治疗策略可能通过去除体内雄激素,增强细胞内的蛋白质控系统（HSPs）,调控AR功能，靶向作用于转录后修饰及基因沉默等。诊断为肯尼迪病并不可怕，坚持合理运动和肌肉锻炼，尽量将病情控制，不再恶化。而对于有家族史的家庭,如果确定为女性携带者,还是建议怀孕后尽早来做胎儿遗传学咨询及疾病筛查。