施毅医生的科普号

众所周知，呼吸道病毒感染，尤其是甲型流感病毒感染，会显著增加人体对细菌的易感性。组织病理学证据已经证实，继发性肺部细菌感染是1918年和2009年流感大流行期间患者死亡的最主要原因[1-3]。但流感为何容易继发肺部细菌感染迄今尚未完全明了；流感继发肺部细菌感染的患病率、感染细菌种类、危险因素、地域特点、人群特征等流行病学数据也少有大规模的临床研究。因此，对流感继发肺部细菌感染的监控和防治尚缺乏规范的方法。一、呼吸道病毒感染后继发细菌感染的现状1. 流行病学19世纪初，法国医生R.T.H.Laennec首次发现流感患者易继发肺部细菌感染[4]。1918年全球暴发最大规模的西班牙流感，据保守估计，这次流感大流行导致约4000～5000万人死亡[5]。有学者回顾性分析所有当时因流感死亡患者的尸检报道，在总共8398例中，超过90%的患者死于继发性肺部细菌感染[1]。1918年抗菌药物尚未问世，因此流感继发肺部细菌感染的死亡率极高。但在抗菌药物问世后，继发肺部细菌感染依然是导致流感患者死亡的最主要原因[1]。1957-1958年亚洲流感大流行期间，有研究发现75%因流感死亡的患者经微生物和组织病理检查证实继发肺部细菌感染[6]。2009年H1N1型甲流流行期间，有研究发现超过50%流感死亡病例经微生物和病理检查证实继发细菌性肺炎[3]。美国学者的研究发现，2009年4月至8月因流感死亡的儿童患者中也有43%存在肺部细菌感染[7]。除继发细菌感染外，季节性流感和细菌混合感染的发生率也极高[8]。约4%～56%成年流感患者和22%～33%儿童流感患者混合肺部细菌感染[3,9-14]。2．继发细菌性感染的诊断现状由于流感病毒也会导致呼吸道症状和肺部浸润影，单从临床和影像特征难以与继发性细菌性肺炎相区分；加之呼吸道分泌物细菌培养阳性尚需排除定植或污染，以及广谱抗菌药物的广泛使用，临床微生物学检验往往难以明确患者是否继发或者合并肺部细菌感染，同样也难以明确其致病菌。由此，流感继发或混合细菌感染的发生率实际上可能被低估。众多病情较轻、在门诊接受治疗的流感患者是否继发或合并肺部细菌感染也缺少流行病学数据。从而导致治疗困难，尤其是抗菌药物的不合理使用非常普遍。二、呼吸道病毒感染后继发细菌感染的机制其机制迄今尚未完全明了。众多研究试图揭示继发细菌感染的原因，以寻找干预和预防的措施。1. 气道上皮破坏流感病毒主要在气道上皮细胞内复制、破坏气道上皮屏障，因而使细菌能够粘附气道粘膜、进而侵入肺实质[15, 16]。对1957-1958年流感死亡患者尸检证实金黄色葡萄球菌可粘附被破坏的气道粘膜[6]。流感破坏气道上皮在感染后7天达到高峰[17]，这也可以解释为何继发细菌感染通常在流感病毒感染后1周左右。但后续的动物研究发现，即便流感病毒不破坏气道上皮屏障，仍会增加小鼠肺对细菌的易感性[18, 19]。神经氨酸酶协助流感病毒感染气道上皮细胞，是流感病毒最重要的侵袭因子，但研究发现，神经氨酸酶缺失的流感病毒感染并未降低小鼠继发肺部细菌感染后的死亡率[20]。2. 气道清除能力下降流感病毒损伤气道上皮纤毛功能，导致气道上皮对细菌的机械清除能力下降[21, 22]，如肺泡表面活性物质破坏致小气道闭塞，粘液和纤维蛋白分泌增加、炎细胞浸润致炎症因子分泌增多，为细菌提供了停留和生长环境[23, 24]。慢性气道疾病，如慢性阻塞性肺病（COPD）、支气管扩张，导致的气道阻塞和炎症也会因流感病毒感染而加重，为细菌生长创造条件[25, 26]。3. 气道天然免疫受损流感病毒感染后的白细胞减少及功能受损与继发细菌感染密切相关[6, 27]。流感病毒感染后小鼠肺内I型IFN的分泌，抑制γδT淋巴细胞产生IL-17，进而抑制中性粒细胞募集[28, 29]。流感病毒促进肺泡巨噬细胞凋亡，抑制其吞噬功能[30-33]，该作用在感染后7-8天最为明显，此时效应性T细胞进入气道，IFN-γ分泌达最高峰[33]。IFN-γ可抑制巨噬细胞吞噬金黄色葡萄球菌[34]，抑制巨噬细胞表达清道夫受体MARCO和细菌清除，而流感病毒感染的小鼠肺内表达IFN-γ，TNF-α的表达量明显降低[33]。感病毒抑制肺泡巨噬细胞表面TLR4受体信号，且可持续数月[32]。流感病毒还可显著增加肺泡巨噬细胞表面CD200受体的表达，抑制继发细菌感染后肺泡巨噬细胞的激活[35]。4. 气道炎症失衡流感病毒感染会启动多种细胞因子的分泌，如I型IFN-γ、IL-1和IL-6等促炎因子促进流感病毒的清除，IL-10、TGF-β等抑炎因子则避免过度炎症反应[36-38]。这些炎症因子的过度表达会导致肺内炎症失衡，促进细菌和病毒生长[39]。西班牙流感和H5N1型禽流感感染均证实可导致肺内过度炎症反应[40-42]。病毒感染后产生的PB1-F2（一种新的预凋亡蛋白）可介导过度炎症及继发肺部细菌感染[43-45]。流感病毒诱导的I型IFN-γ显著抑制TH17细胞亚群分泌IL-17、IL-22和IL-23，进而抑制对肺内肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌的清除[46]。分泌增加的抑炎因子IL-10也会增加机体对肺炎链球菌的易感性[47]。三、抗菌药物的选择病毒感染时不需要应用抗菌药物，这一点大家都清楚，但实际中国的门诊感冒患者约有75%应用抗菌药物。而超时、超量、无针对性或未严格规范使用抗菌药物，都属于滥用抗菌素药物。病毒感染时滥用抗菌药物极易导致细菌耐药，一旦以后真正感染时抗菌药物反而不敏感，导致治疗失败，同时增加不必要的医疗开支。1. 继发细菌性感染的判定呼吸道病毒感染后继发细菌性感染迄今没有诊断和治疗标准。确诊的流感病例，如没有细菌感染的证据或能够排除混合细菌感染，则不具备使用抗菌药物的指征，也不推荐预防性应用抗菌药物[48]。流感病毒在感染人体后3-5天达到复制高峰，10-12天后彻底被人体清除。流感患者对细菌的易感性增加始于流感病毒复制高峰后，持续2周甚至数月。因此，继发细菌感染通常发生在流感病毒感染后7-10天左右[1]。单纯型流感患者在发热和全身中毒症状好转后，出现明显的细菌性感染征象，如咳嗽、脓痰、或再次发热，胸部影像检查出现新的肺部浸润或实变影，血液白细胞和中性粒细胞比例升高，需考虑继发肺部细菌感染可能，并给予抗菌药物治疗。老年人、儿童和体质虚弱者，及原有基础疾病者，其身体抵抗力差，很容易合并细菌感染，而且一旦合并感染病情会很重，应该在存在细菌感染的提示时早期使用抗菌药物。值得注意的是，肺炎型流感患者也常见于老人、儿童、或合并其他基础疾病的患者，但其痰涂片检查通常没有细菌；因此，当这些患者出现咳嗽、咯痰等明显的呼吸道症状，胸部影像可见双肺散在分布的浸润影，痰涂片检查发现被中性粒细胞吞噬的细菌，则需考虑继发细菌性肺炎可能。痰涂片和外周血降钙素原（PCT）的检测可及时帮助判断是否继发细菌感染，下呼吸道分泌物培养可为针对性抗菌治疗提供帮助[8, 49]。2. 继发性细菌感染的常见病原体流感继发细菌性肺炎的主要感染细菌为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌，酿脓链球菌和流感嗜血杆菌等[1, 6, 8, 50-52]。其中，以肺炎链球菌感染发生率最高[1]，其次为金黄色葡萄球菌。金黄色葡萄球菌是1957年亚洲流感大流行，1968年香港流感流行，以及2009年H1N1流感大流行期间最常见的合并感染细菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus，MRSA）的分离率高于甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（Methicillin Susceptible Staphylococcus Aureus，MSSA）[6, 8, 49, 51, 53, 54]；酿脓链球菌感染率位居第三[55]，流感嗜血杆菌感染则多见于儿童流感患者。不同的流感流行季节、病毒株、流行地点和人群，合并或继发感染的细菌会有所不同。链球菌疫苗接种逐渐普及，也会改变继发细菌感染的类型。如果住院时间长，尤其是住ICU的患者，继发细菌感染的病原体分布就类似于晚发性医院获得性肺炎（Hospital Acquired Pneumonia，HAP）的感染病原体。3. 继发细菌性感染的抗菌药物选择针对性抗菌药物治疗需要结合流感流行的当季、当地和特定人群的微生物学证据。因为现有的流行病学调查证实，最常见的继发性感染细菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和酿脓链球菌，如临床、胸部影像和呼吸道分泌物微生物检查可排除金黄色葡萄球菌感染，经验性治疗的抗菌药物选择可遵循社区获得性肺炎（Community-Acquired Pneumonia，CAP）的诊断和治疗指南，选择二代头孢、或β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂复合制剂单用或联合大环内酯类，或者选择呼吸喹诺酮类治疗。重症、甚至需要机械辅助通气的流感患者，尤其合并有其他基础疾病的重症流感患者多数需要住院治疗，故继发细菌感染的经验性抗菌药物选择需遵循HAP的诊断和治疗指南[56]，根据有无多重耐药细菌感染的风险，选择针对革兰阴性菌的三代头孢，或呼吸喹诺酮类，或选择有抗假单胞菌功能的头孢菌素、碳青霉烯类。鉴于目前MRSA的分离率高，如胸部影像不排除合并金黄色葡萄球菌感染可能，则需联合应用糖肽类（万古霉素或替考拉宁）或利奈唑胺治疗。四、小结 对流感继发及合并细菌感染的机制还有待进一步探索，其流行病学数据也亟待大规模临床研究，尤其是诊断和治疗标准更需大量的临床研究总结，未来的路还很长。 李培 施毅

肺隐球菌病是通过吸入隐球菌孢子引起的亚急性或慢性肺真菌病，新生隐球菌和格特隐球菌是主要的致病菌种。近年来，隐球菌病的发病率呈逐年上升趋势，已成为仅次于白念珠菌、曲霉的第三大类肺真菌病，因而日益受到临床关注。尤其是近年来有关免疫功能正常患者肺隐球菌病的报道不断增多，其临床表现有一定的特征性，值得引起临床医生的重视。一、流行病学新生隐球菌于1894年由意大利学者Sanfelice首次从桃汁中分离出，以往认为鸽子粪便污染的土壤是主要的传播媒介，随后的的研究发现新生隐球菌在地球上分布广泛，在城市中心、房屋内尘埃中都可以发现隐球菌孢子，甚至猫狗等家庭宠物也可携带隐球菌，通过接触直接传播。隐球菌病的易感人群主要是细胞免疫功能低下者，如艾滋病、恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤或应用大剂量糖皮质激素或化疗等患者。近年来，因高效抗逆转录病毒治疗（HARRT）的推广应用，HIV相关隐球菌病的发病率和病死率均明显下降。目前越来越多的流行病学资料发现新生隐球菌亦可感染免疫功能正常的人群。我国近期大规模回顾性调查（1998-2007年）证实，肺隐球菌病占我国肺真菌感染性疾病中的第三位（75/481例，15.6%），其中34.0%没有基础疾病。东亚国家和地区肺隐球菌病的流行状况更明显地表现了这一点，如中国大陆、台湾、日本和韩国，没有任何基础疾病肺隐球菌病患者的比例为10%-35%，其中日本无基础疾病者最高。Zhang Y等报道，76例肺隐球菌病患者中41例（53.9%）免疫功能正常。因此，临床不能仅根据没有基础疾病就排除肺隐球菌病。格特隐球菌以前主要分布于热带与亚热带地区，引起区域性感染。目前该菌已蔓延至加拿大、太平洋西北地区、美国东南部地区，造成暴发流行。感染者大部分免疫功能正常，台湾地区免疫功能正常者到达44.4%-52.0%，而越南和新加坡高达90%-100%；但格特隐球菌感染容易累及中枢神经系统。中国大陆尚缺乏格特隐球菌感染的相关数据。Saijo等在格特隐球菌患者的血浆中检测到抗GM/CSF抗体，其可造成患者免疫功能紊乱，提示这些隐球菌病患者有可能存在着目前尚不知晓的免疫缺陷。二、临床特征与免疫抑制患者相比，免疫功能正常的肺隐球菌病患者以男性、中青年多见，起病时常表现为非特异性的肺部或全身临床症状，病情通常较轻微。临床症状的发生率较免疫抑制者明显降低，其中以咳嗽、发热、胸痛多见，咯血、气促等症状少见。约20%-30%患者甚至无临床症状，大多在体检时被发现，因而易被误诊为肺癌。Chang等发现，相对于免疫抑制者，免疫健全者肺隐球菌病治疗后的住院时间更短，侵袭中枢神经系统更少，病死率极低。影像学改变肺隐球菌病的影像学表现多种多样，无特异性改变。可以表现为：①孤立性块影，多见于原发性肺隐球菌病；②单发或多发结节影；③单发或多发斑片状影，约10%患者有空洞形成，常为继发性肺隐球菌病；④弥漫性粟粒状阴影；⑤急性间质肺炎型，此型少见。所有类型中钙化和干酪性坏死罕见。肺隐球菌病X线表现易与肺癌、肺转移性肿瘤、肺结核、韦格内肉芽肿等疾病相混淆。尤其是孤立的大球形灶与肺癌不易鉴别。免疫功能正常的隐球菌患者胸部CT主要表现为单发或多发结节，直径大小不等，其次包括团块影、斑片浸润影、实变影、毛玻璃影，部分为混合病变。病灶多靠外周或胸膜下分布，可伴有支气管充气征，空洞征和晕征，纵膈淋巴结肿大和胸腔积液较为少见；而免疫抑制者更容易出现渗出性改变（80%）。值得注意的是，儿童患者多伴有胸腹部淋巴结肿大，这是与免疫正常成人隐球菌病较为重要的区别：可能和儿童免疫机制尚未发育完善，病原体易沿淋巴结播散，引起淋巴结肿大。有研究认为老年患者胸部CT显示毛玻璃影伴或不伴结节需警惕肺隐球菌病的可能。PET/CT的相关研究显示肺部病灶SUV值波动范围较大（0.93-11.6），延迟显影可高达15.1，易被误诊为肺癌和结核瘤，因此临床不应过分依赖PET/CT。总而言之，肺隐球菌病影像学表现缺乏特异性，临床尚需联合其他辅助检查来明确诊断。四、实验室诊断因患者痰液、肺泡灌洗液中隐球菌培养阳性率不高，过去肺隐球菌病报道多为手术确诊病例。现临床上主要采用肺活检，如经皮肺穿刺或纤支镜等微创检查来明确诊断。近年来肺隐球菌病诊断率的提高与广泛开展肺活检密切相关。因此，在临床高度怀疑肺隐球菌病的患者，应提倡尽早行经皮肺穿刺活检，以免延误诊断，同时也利于与其他疾病特别是肺癌和肺结核的鉴别诊断。隐球菌荚膜多糖抗原检查越来越广泛地用于隐球菌病的筛查和诊断，目前主要采用乳胶凝集试验（LA）或ELISA两种检测方法，总敏感性和特异性分别为93%-100%和93%-98%。研究显示免疫功能低下患者的抗原检测的阳性率和滴度均高于免疫功能正常的患者。起病初期患者抗原滴度越高提示菌量负荷越大，是重要的死亡风险预测因子。当治疗有效时，抗原滴度会随着病情改善而下降，因而可用于疗效评价和院外随访。由于免疫功能正常肺隐球菌病患者血清荚膜多糖抗原的阳性率并不高，所以检测结果阴性并不能作为排除隐球菌病诊断的依据。隐球菌荚膜多糖抗原在人体内代谢机制至今尚未明确，因而单纯通过抗原滴度变化指导临床治疗仍应慎重，须与临床实际相结合。2009年推出的侧向层析监测法（LFA）是目前临床上能够快速诊断隐球菌病的新方法（时间≤15min），标本类型除血液、脑脊液外，尿液、唾液亦可用于检测（敏感性低于前者）。多项研究显示LFA敏感性和特异性均优于LA和ELISA，且具有对实验条件要求不高，价格低廉等优势，值得在临床上推广使用。McMullan BJ等发现LFA报告的抗原滴度不能与LA、ELISA检测结果完全相一致，因此LFA在隐球菌病疗效评价和预测中的地位仍需要进一步评估。以上研究结论主要来自HIV阳性人群，此后应多开展关于HIV阴性患者的类似研究。临床上可通过CBG琼脂平板法分离新生隐球菌和格特隐球菌，通过基因测序进行菌种和基因型的鉴定。研究显示，为适应周围环境的变化，隐球菌基因组结构可发生变异，导致菌株毒力发生变化，如已发现某些特定基因型菌株可能与临床预后关系密切。耐药问题同样引起临床关注，在体内高浓度氟康唑血药浓度的环境下，隐球菌可通过基因变异改变麦角固醇作用位点或外排泵机制对氟康唑产生耐药，但当临床株分离到体外环境下，能恢复对唑类药物的敏感性，因而在体外药敏试验中无法确定唑类药物耐药的准确折点。五、治疗临床上尚缺乏关于免疫功能正常肺隐球菌病治疗的前瞻性临床试验研究，研究结论主要来自回顾性调查和病例报道。目前治疗方法主要包括药物干预，手术切除和临床观察。对于免疫抑制及免疫正常的轻中度肺隐球菌病患者，药物治疗首选氟康唑400mg/d（或6mg/kg/d），首剂加倍，口服6-12月。不能耐受氟康唑者，可选择伊曲康唑（200mg，q12h）、伏立康唑（200mg，q12h）和泊沙康唑（400mg，q12h）等口服；如果为重症肺隐球菌病，应采用中枢神经系统感染的治疗方案，给予两性霉素B联合氟胞嘧啶诱导治疗后，序贯口服氟康唑。血清抗原滴度阳性不是持续治疗的标准。如治疗后影像学改善不明显且症状持续者，应考虑手术治疗。Feng Ye等认为选择药物治疗的患者应坚持完成治疗疗程（1年），或者应待肺部病灶完全吸收、钙化或纤维化，如中途自行停药可能会造成不良临床结局。目前国内临床存在氟康唑治疗剂量偏低（200mg/d）和疗程过短（不足半年）的状况，应引起重视。近年来国外指南和临床研究都建议，在重症患者应采用大剂量氟康唑治疗。如在非HIV感染和非器官移植受者隐球菌脑膜炎的推荐治疗方案中，如果采用两性霉素B联合氟胞嘧啶作为诱导治疗，则巩固期治疗时氟康唑的剂量建议为400-800mg/d。如果患者因各种情况不能接受两性霉素B治疗，直接采用氟康唑作为诱导期治疗，则氟康唑的剂量应≥800mg/d，1 200 mg/d效果更佳，甚至可以高达1 600-2 000mg/d，可供我国临床医生参考。对于抗真菌治疗效果不明显的患者可以考虑手术治疗，但手术时应尽量避免挤压病灶，防止病灶扩散。对于呼吸道症状明显，病灶呈浸润性分布，术后应给予至少6个月的抗真菌治疗，未治疗或中途停药可能会造成病情复发、病灶播散（特别是播散至中枢神经系统），甚至死亡等严重后果。对于没有基础疾病，病灶局限，血清隐球菌荚膜多糖抗原滴度低，手术切除彻底者可以不予抗真菌治疗。但由于以上结论多来自小样本回顾性研究，治疗方案仍然存在争议，因此，临床还需要进一步行大样本前瞻性临床对照研究，来提供更有说服力的证据。综上所述，免疫功能正常肺隐球菌病患者的临床诊治与免疫抑制者有一定的差别，不能因为免疫功能正常或血清隐球菌荚膜多糖抗原阴性而放松对肺隐球菌病的警惕，导致误诊或延迟诊断，影响治疗效果。早期积极开展经皮肺穿刺活检是此类患者及时诊断的重要方法。同时，抗真菌治疗中给予充分的剂量和疗程对于提高治愈率，降低复发率极为重要。

随着抗菌药物在临床的广泛应用，细菌耐药变得日益严重，尤其是多重耐药（multi-drug Resistance，MDR）菌已经成为重症感染患者治疗失败的重要原因，尤其是近年来广泛耐药（extensive drug resistance，XDR）菌和全耐药（pan-drug resistance，PDR）菌的分离率不断增加，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、广泛耐药非发酵菌（铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌）、产超广谱β内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌（肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌），以及产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌（CRE，其中主要是产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌，KPC），使临床治疗更为困难。其中，不充分的抗菌药物暴露是耐药菌产生的重要原因。因此，如何充分应用药代动力学（pharmacokinetics，PK）和药效学（pharmacodynamics, PD）（PK/PD）理论指导XDR和PDR菌感染时抗菌药物的合理应用，就显得至关重要，包括发挥最大的抗菌作用、尽可能减少耐药菌的产生和避免药物毒性。除了选择正确的抗菌药物之外，实施恰当的剂量策略（剂量和实施方法），将会极大地影响临床疗效。本文就严重耐药菌感染时，应用PK/PD原理指导非常规抗菌药物治疗方法的进展进行探讨，以期为临床耐药菌的治疗提供参考[1]。一、抗菌药物PK/PD的基本概念PK是指药物在体内吸收、分布和排泄的过程，PD是指作用部位药物浓度与疗效的关系。以往常常将抗感染药物的PK和PD分开来研究，对抗感染药物活性的评价根据药效学指标如最低抑菌浓度（MIC）来比较，或根据药代动力学指标如血药浓度来设计给药方案。这不能反映感染局部药物浓度动态变化与杀菌作用的关系。而将PK和PD结合起来，研究抗感染药物的选择、最佳给药剂量和给药方法，才能够制定最佳治疗方案，达到清除病原菌、提高治疗成功率、减少不良反应、减少细菌耐药的目的，这对耐药菌感染的治疗尤为重要[1-3]。1. 时间依赖性抗感染药物：大多数β内酰胺类、林可霉素类、利奈唑胺、大环内酯类的多数品种属于此类。主要评价指标为T＞MIC，即抗菌作用主要与药物在体内浓度高于MIC的时间有关，当血药浓度高于致病菌MIC的4-5倍以上时，其杀菌速率达到饱和状态，继续增加血药浓度，其杀菌效力不再增加，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC的持续时间有关。对于时间依赖性抗菌药物，应以提高T＞MIC这一指标来增加临床疗效。一般来说，青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类需要的目标T＞MIC分别为40%、50%、30%。2. 浓度依赖性抗感染药物：氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑和棘白菌素类抗真菌药等属于此类。浓度依赖性抗菌药物对致病菌的杀菌效力取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越迅速越强。因此，提高此类抗菌药物疗效的策略主要是提高血药峰浓度。评估此类药物的PK/PD参数主要为最大血药浓度/MIC（Cmax/MIC）比值或24h时间-浓度曲线下面积/MIC（AUC24/MIC）。一般氟喹诺酮类药物取得治疗效果的AUC24 /MIC 应该在125mg/L/h以上；氨基糖苷类取得治疗效果的Cmax/MIC比值应该在8-10，甚至12以上。当然，对于治疗窗较窄的药物需注意不能使药物浓度超过最低毒性剂量。3. 时间依赖性且有抗菌药物后效应（PAE）的药物：阿奇霉素、四环素类、糖肽类和唑类抗真菌药等属于此类。该类药物虽然为时间依赖性，但由于PAE较长，可以抑制给药间隙细菌恢复生长。因此，给药间隔可以适当延长，同时也可通过增加给药剂量来增加疗效。AUC/MIC是评价疗效的主要PK/PD 指标。二、负荷剂量在治疗耐药菌感染时，为尽快达到或超过耐药菌的高MIC，许多抗菌药物应采用负荷剂量来及时达到抑制耐药菌所需的血药浓度，从而发挥最佳疗效。但我国医生在临床应用过程中通常忽视给予负荷剂量，这是影响临床疗效的重要原因之一。1.治疗MRSA感染：替考拉宁是有效治疗药物之一，但由于该药的血清蛋白结合率高，需要给予负荷剂量。成人剂量：负荷剂量400mg（或6mg/kg），静脉用药，q12h，连用3个剂量；维持剂量400mg（或6mg/kg），静脉用药，qd。而且，无论肾功能如何，首先都应该给予负荷剂量，维持剂量再根据肾功能的状况进行调整。近年来的研究证实，万古霉素在治疗重症MRSA感染时也需要给予负荷剂量。预测万古霉素疗效的重要参数是AUC/MIC≥400mg/L/h，当万古霉素MIC≤1mg/L时为达到这一参数，万古霉素谷浓度需要维持在15-20mg/L。因此，目前推荐肾功能正常成人患者万古霉素的常规剂量为每次15-20mg/kg，q8-12h给药，每日总量不超过2g，肾功能减退者需调整剂量。如果治疗MRSA感染的重症患者（如脓毒症，脑膜炎，肺炎或心内膜炎），当万古霉素的MIC＞1mg/L（或MIC=2mg/L）时，要使AUC/MIC≥400mg/L/h甚至800mg/L/h，需给予万古霉素25-30mg/kg的负荷剂量，并使谷浓度维持在20-25mg/L，才能有效地控制感染。但此时有可能增加药物相关的毒性作用，需要仔细监测肾功能。当万古霉素MIC＞2mg/L时应改用其他有效药物如利奈唑胺，此时即使加大万古霉素剂量并不能提高疗效，反而增加毒性[4]。也有作者提出，万古霉素可以采用15mg/kg的负荷剂量，然后按照35-40mg/kg的维持剂量持续静脉滴注[5]，但其是否可以增加临床疗效，尚需要进一步证实。2.治疗G-菌感染：多粘菌素（包括多粘菌素E和多粘菌素B）已经成为治疗XDR和PDR G-菌医院获得性感染的重要基本用药。近年来的文献报道[6]，治疗耐药菌感染时多粘菌素应该给予负荷剂量。多粘菌素B的常用剂量为：肾功能正常的成人和儿童一日总量1.5-2.5mg/kg（每日总量不超过2.5mg/kg），总剂量100-150mg/d；肾功能正常的婴儿一日总量可达4mg/kg体重，分为每12小时滴注1次。多粘菌素E（粘菌素）的用法与多粘菌素B类似，但使用剂量要高一倍（每日总量不超过5mg/kg）。众多回顾性研究发现多粘菌素的疗效与其剂量密切相关[7-9]。Falagas ME等回顾性队列分析258例多粘菌素E治疗严重耐药G-菌感染的患者，发现多粘菌素E每日剂量100mg患者的病死率高达38.6%，每日剂量200mg患者的病死率降至27.8%，当每日剂量增至300mg时患者病死率降至21.7%[7]。Dalfino L等[8]使用多粘菌素E治疗泛耐药G-菌感染的前瞻性临床研究发现，多粘菌素E首剂加倍至300mg（5mg/kg），随后每12小时150mg可获得82%的临床治愈率。上述两项研究均未发现高剂量多粘菌素E对于肾功能的损害。但大剂量给药仍应警惕肾功能的损害，大于5mg/kg体重的日总剂量是多粘菌素E导致急性肾功能损害的独立危险因素[10]。 其他采用负荷剂量治疗耐药菌的药物还有：头孢他啶，首剂2g，然后6g，持续静脉滴注[5]。替加环素，首剂100-200mg，然后50-100mg，静脉滴注，q12h[6]。氟康唑，首剂800mg，然后400mg，静脉滴注，qd。卡泊芬净，首剂70mg，然后50mg，静脉滴注，qd。三、充分剂量对于MDR菌，特别是XDR和PDR菌，常规给药剂量常常导致临床疗效不佳，需要加大给药剂量来获得最佳疗效。以亚胺培南为例，对8名健康志愿者体内进行的一项药代动力学研究显示，低剂量亚胺培南（0.5g）的T＞4×MIC时间＜40%； 而大剂量亚胺培南（1g）的T＞4×MIC时间仍＞50%[11]。结果提示，对于MDR菌感染，低剂量亚胺培南给药可能疗效不佳。Watanabe A等[12]也证实，低剂量亚胺培南（0.5g，q8h）治疗铜绿假单胞菌所致重症下呼吸道感染获得40%T＞MIC的目标达成率＜90%，而大剂量亚胺培南（1g，q8h）则＞90%。因此，对于耐药菌感染，应增加给药剂量。Zavascki AP等[6]推荐，在碳青霉烯类耐药的G-菌感染，作为联合治疗方案中的基本治疗药物应该给予充分的剂量。如碳青霉烯类的推荐剂量为：美罗培南2g，q8h，输注3-4h；亚胺培南1g，q6h。舒巴坦的推荐总剂量为9-12g/d，分次给药，q6-8h，输注3-4h。替加环素的推荐剂量为首剂200mg，维持100mg，q12h。作为浓度依赖性抗菌药物代表的氨基糖苷类，实验室和临床证据都支持给予更高的初始剂量。如在ICU和癌症合并粒细胞缺乏患者，阿米卡星的初始用量常用至20-25mg/kg，部分病人剂量甚至可以调整至30-35mg/kg，以获得更高的疗效。但高剂量应用时必须监测血药浓度和肾功能[5]。另一种浓度依赖性抗菌药物氟喹诺酮类，也推荐作为联合治疗药物之一采用大剂量治疗耐药菌感染，其中环丙沙星最大剂量可用至400mg，q8h；左氧氟沙星最大剂量可用至500mg，q12h。需要注意的是，上述剂量不是一般感染的推荐剂量，都超过了我国同类药物药品说明书和药典的推荐剂量，所以仅供临床医生参考，涉及到具体患者是否采用，要充分权衡利弊，结合我国的具体情况，考虑患者病情的严重程度、致病菌的耐药性、代谢和器官功能状态、能够获得的药物和合并用药情况等，并与患者家属充分沟通后作出决定，不宜盲目照搬；应用过程中应注意观察病情变化，尤其是不良反应的监测，并根据病情的变化及时调整剂量，在提高治疗成果率的同时，预防纠纷的发生。四、防突变浓度这一点已为大家所熟悉，尤其在浓度依赖性抗菌药物（如氟喹诺酮类）。治疗感染性疾病时，如果抗菌药物的血药浓度仅仅超过致病菌的MIC，在治愈感染、清除致病菌的同时，有可能筛选出耐药菌（尤其在免疫受损的患者），导致耐药菌的播散；但如果血药浓度超过防突变浓度（MPC），就可能在自身免疫系统的帮助下治愈感染，清除所有的致病菌，防止耐药菌的产生和播散。但在时间依赖性抗菌药物，通常认为血药浓度并不是最主要的影响因素，只要提高T＞MIC这一指标就可增加临床疗效。这一点在敏感菌或非XDR菌可以达到，但对于XDR和PDR菌就存在一定的问题，如果仅仅使T＞MIC，同样有可能导致治疗失败，甚至诱导耐药菌的产生。近期Credito K等[13]报道，体外药敏试验显示，亚胺培南对鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的MIC90值分别为4、8、0.5、8mg/L，但如果要达到MPC90，亚胺培南的值分别为64、64、2、32mg/L。而治疗铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌，亚胺培南的单次给药剂量在1g时，血药Cmax才能够达到66mg/L，超过耐药菌的MPC。通常认为MPC的浓度为MIC的4-16倍。Jaruratanasirikul S等[11]报道，对于MIC=4mg/L的耐药菌，大剂量亚胺培南（1g，2h输注）可以比低剂量（0.5g，2h输注）达到更高的T＞4×MIC（51.6% vs 26.9%）。因此，即使在时间依赖性抗菌药物，依然需要考虑采用大剂量来达到或超过MPC的血药水平，以期在治愈感染的同时防止耐药菌的产生。总之，合理的抗菌药物给药方案设计必须考虑所用药物的PK/PD，尤其是耐药菌，以不同药物对不同细菌的PK/PD参数为基础，制定合理、安全、有效的给药方案，然后以血药浓度一时间数据或效应作为反馈信息来校正剂量方案，以达到良好的抗菌作用，降低不良反应的发生率，减少耐药性的产生，在挽救患者生命的同时，控制和防止耐药菌的产生。

铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，P.aeruginosa，PA）是一种革兰阴性杆菌，也是临床最常见的非发酵菌，在自然界广泛分布，可作为正常菌群在人体皮肤表面分离到，还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染，是医院获得性感染重要的条件致病菌，具有易定植、易变异和多耐药的特点。下呼吸道是医院内细菌感染最常见的发生部位，感染种类主要包括支气管扩张合并感染、慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）合并感染和肺炎等，由多重耐药PA（multidrug resistant P aeruginosa，MDR-PA）引起的下呼吸道感染病死率高，治疗困难，因此规范PA下呼吸道感染的诊断和治疗具有特别重要意义。一、微生物学特点假单胞菌属为需氧、有鞭毛、无芽孢及无荚膜的革兰阴性杆菌，和不动杆菌属、黄杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱伯克霍尔德菌等共同构成非发酵糖（Nonfermenters）革兰阴性杆菌，是常见的条件致病菌，是医院感染的主要病原之一。PA是假单胞菌的代表菌株，占所有假单胞菌感染的70%以上。PA呈球杆状或长丝状，宽约0.5～1.0 m，长约1.5～3.0 m，一端有单鞭毛，无芽孢，成双或短链排列。PA能产生多种色素，如绿脓素和荧光素等，专性需氧，部分菌株能在兼性厌氧条件下生长。二、流行病学（一）流行状况近年来，PA感染的流行病学特点突出地表现在两个方面，一是院内感染尤其是肺部感染的发病率不断增加。国内已有多项大型流行病学调查显示我国PA感染的严重性，其中最具代表性的“中国CHINET细菌耐药性监测”资料显示，2012年综合性教学医院PA的分离率占所有分离菌的第5位，2005-2012年PA的分离率分别占革兰阴性菌的11.6%、14.1%、16.9%、16.4%、15.8%、14.8%、14.2%和14.0%，居第2~5位[1]。有13家教学医院参与的中国医院院内获得性细菌耐药性分析（CARES）结果显示，2009年和2011年PA在所有分离细菌中也是居第4位，分离率分别为10.8%和12.6% [2]，且MDR-PA的比例高达12.7%。这一点在呼吸系统感染更为突出，根据美国疾病预防控制中心（CDC）的全国医院感染研究数据显示，PA肺炎的发生率在逐年升高，1975-2003年医院获得性肺炎（HAP）中PA比例从9.6%上升至18.1%，几乎翻了一倍[3]。一项大规模ICU感染病原学的流行病学调查结果显示，PA是最常见的革兰阴性需氧菌，占23%（8 244/35 790），也是最常见的从呼吸道分离出的细菌（31.6%）[4]。美国一项关于呼吸机相关肺炎（VAP）的回顾性研究结果显示，PA分离率达9.3%。即便得到有效地治疗，PA导致的感染总病死率仍高达42.1%~87.0%，直接病死率为32.0%~42.8%[5]。2005年胡必杰等[6]报道562例HAP中PA的分离率为18.6%，列第1位；我国近期进行的13家大型教学医院HAP的临床调查结果显示，PA的分离率为20.9%，居第2位[7]。2011年CARES研究也证实HAP中PA的分离率为22.9%，居第2位[2]。二是PA的耐药率居高不下，全球细菌耐药监测数据（SENTRY）显示PA在HAP致病原中居前几位，同时对常用抗菌药物耐药率的逐年升高[8]。中国CHINET 2005-2012年连续监测资料显示，PA对常用抗菌药物的耐药率保持在较高水平，但略呈下降趋势。如亚胺培南的年度耐药率分别为31.0%、42.8%、35.8%、30.5%、30.5%、30.8%、29.1%和29.1%，对美罗培南的年度别耐药率分别为32.0%、34.1%、28.5%、24.5%、25.2%、25.8%、25.0%和27.1%，但其中全耐药（PDR）菌株数量显著增多，在2011年和2012年分别达到1.8%和1.5% [1]。2011年CARES研究也证实PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率达29.3%和22.1%，这一点在呼吸系统感染中更为突出，我国HAP临床调查结果显示，PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别高达70.7%和48.8%[7]，远高于CHINET监测中各种标本分离菌中PA对碳青霉烯类的耐药率。PA对于其他具有抗假单胞菌活性的药物敏感性也不容乐观，2012年CHINET资料显示PA对阿米卡星、头孢哌酮-舒巴坦、头孢他啶、环丙沙星和哌拉西林-他唑巴坦的耐药率分别为13.5%、19.8%、19.6%、17.9%和17.5% [1]。PA导致的社区获得性肺炎（CAP）非常少见，在美国CAP中PA的分离率仅有0.9%~1.9%，中国的流行病学调查资料结果类似，只有1.0% [9]。一项包括127个研究、涉及33 148例患者的meta分析结果提示，由PA引起的CAP患者只有18例，但是总病死率高达61.1%（11/18）[10]。说明需要入住ICU、有结构性肺病变的CAP中PA也是不可忽视的致病原[9]。结构性肺病变如支气管扩张、慢阻肺、肺囊性纤维化患者是PA感染的高发人群，研究结果显示，3%~20%的稳定期慢阻肺患者下呼吸道痰和经支气管镜吸引标本的PA培养阳性，而且定植的频率随着气流阻塞的加重而增加；采用支气管镜保护性毛刷采集的标本，在避免了呼吸道污染的情况下，仍有3%~10%的慢阻肺急性加重患者的下呼吸道标本中可分离到PA[11]。（二）耐药机制1.定义：一般认为多重面耐药（MDR）是指细菌对于常见抗菌药物（包括头孢菌素类、碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂复方制剂、氟喹诺酮类和氨基糖苷类）中3类或3类以上的药物耐药，广泛耐药（XDR）是指细菌仅对1~2种抗菌药物敏感（通常指黏菌素和替加环素），而PDR则是指细菌对目前所有临床应用的有代表性的各类抗菌药物均耐药的菌株。2.PA是临床最常见的MDR和PDR致病菌之一，其耐药机制涉及多个方面[12]：（1）产生灭活酶：PA可产生β-内酰胺酶、氨基糖苷类修饰酶、氯霉素乙酰转移酶等，其中β-内酰胺酶是耐药的主要机制，具有重要的临床价值，主要包括C类头孢菌素酶（AmpC）、超广谱β-内酰胺酶（ESBL）、金属酶（MBL）和KPC酶等。（2）膜通透性下降：①主动外排系统过度表达：PA细胞膜上的许多蛋白具有将抗菌药物主动外排到细胞外的作用，并与细胞外膜的低通透性共同对耐药起协同作用，在致PA多重耐药中发挥越来越重要的作用。在PA细胞膜上常见的7种外排系统包括MexAB-oprM、MexXY-oprM、MexCD-oprJ、MexEF-oprN、MexJk-oprM、MexGHI-opmD和MexVW-oprM等。外排系统能有效清除除多黏菌素外所有的抗菌药物，从而导致多耐药。②膜孔蛋白丢失或表达下降：中国碳青霉烯耐药PA的主要耐药机制是外膜孔蛋白OprD2缺失及表达量下降，导致药物难以进入细菌细胞内。（3）靶位改变：①拓扑异构酶突变：氟喹诺酮类抗菌药物的作用靶位是细菌DNA拓扑异构酶II和拓扑异构酶Ⅳ。PA对喹诺酮类药物耐药主要是由于编码两类拓扑异构酶的基因突变，导致酶结构改变，使药物不能与酶-DNA复合物稳定结合而失去抗菌效力。②16s核糖体RNA甲基酶是氨基糖苷类抗菌药物耐药的原因之一。（4）细菌生物被膜（bacterial biofilm）形成：生物被膜是指细菌附着于惰性物体表面后，繁殖并分泌一些多糖基质和纤维蛋白等复合物，将细菌黏连包裹其中而形成的膜样物。细菌能够通过生物被膜的形式生存，逃避机体免疫和抗菌药物的杀伤作用。密度感知系统（quorum sensing, QS）的细胞沟通机制在革兰阴性杆菌，特别是PA的生物被膜形成中发挥重要作用。目前已经知道PA的QS效应机制主要通过2个信号系统（LasI-LasR和RhII-RhIR）构成的级联反应来实现调控。生物被膜相关感染包括生物医学材料相关感染（如导管插管相关感染等）和细菌生物被膜病（如弥漫性泛细支气管炎等），常呈慢性过程，反复发作，难以治愈。目前比较认可的是14元环和15元环大环内酯类抗生素，虽然其自身没有对抗PA的作用，但能抑制生物被膜的形成，同时具有调节免疫及增强吞噬细胞的吞噬作用，其中红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素均可有效抑制生物被膜的形成，可与抗PA药物联合应用治疗PA生物被膜相关感染。16元环大环内酯类抗生素如麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等对生物被膜形成无效。除14元环、15元环大环内酯类外，喹诺酮类也有一定的抑制细菌生物被膜形成的作用。（5）其他耐药机制：整合子（integron）是存在于细菌质粒、染色体或转座子上的一种基因捕获和表达的遗传单位，可以通过接合、转化、转导和转座等方法在细菌间转移，成为细菌MDR迅速发展的重要原因，这种情况在革兰阴性菌尤其是PA中更为显著。近些年对于整合子的研究日趋增多，整合子检出率呈逐年上升趋势，由2006年的37.5%上升至2008年的52.4%。值得注意的是，2012年CHINET细菌耐药性检测结果显示，PA对碳青霉烯类的耐药率已经高于青霉素类和头孢菌素类抗生素[1]，其机制尚需要进一步探讨，应引起临床医生的高度重视。三、诊断由于PA在呼吸道的定植极为常见，目前临床上对PA所致下呼吸道感染的最大困惑是诊断问题，即痰或者经气管吸引标本（TTA）分离到的PA应该如何区别是定植菌还是感染菌？区别定植与感染对于抗菌药物的合理使用非常重要，否则极易导致治疗不足或治疗过度，但这恰恰是呼吸道感染临床迄今仍难以解决的难题。（一）PA感染的危险因素PA下呼吸道感染患者多有危险因素，常见的包括：（1）皮肤黏膜屏障发生破坏，如气管插管、机械通气、严重烧伤、留置中心静脉导管或胃管；（2）免疫功能低下，如中性粒细胞缺乏、实体肿瘤放化疗、糖皮质激素治疗及获得性免疫缺陷综合征（AIDS）；（3）慢性结构性肺病，如支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化；（4）长期住院，尤其是长期住ICU；（5）曾经长期使用第三代头孢菌素、碳青霉烯类或者含酶抑制剂青霉素等抗菌药物，菌群失调。当患者存在这些危险因素时，如再与已感染PA的患者处于同一病房，或工作人员疏于环境和手部清洁，或不合理使用抗菌药物等，则发生PA，甚至MDR-PA下呼吸道感染的机会更多[5]。 在呼吸系统疾病中，慢阻肺是最常见的容易发生PA感染的基础疾病之一，尤其是进展期以及因病情加重需要住ICU和机械通气的患者。当慢阻肺急性发作患者出现以下4项中的2项时应考虑PA感染的可能：（1）近期住院史；（2）有经常（＞4个疗程/年）或近期（近3个月内）抗菌药物应用史；（3）病情严重（FEV1＜30%）；（4）应用口服糖皮质激素（近2周服用泼尼松龙＞10 mg/d）[13]。（二）PA感染的临床表现PA为条件致病菌，常在患者体内或者医院环境中寄植，感染多继发于免疫功能低下的患者。因此，当这些患者出现发热、咳嗽、咯黄色或黄绿色脓性痰，痰液黏稠，伴有气急等呼吸道症状时，应考虑PA感染的可能；尤其是原有肺部慢性疾病的患者，平时常伴慢性咳嗽、咳痰，当出现黄绿色脓痰、呼吸困难加重及肺功能进行性减退时，应考虑PA感染的可能。HAP患者，尤其是呼吸机相关性肺炎（VAP）中PA为最常见的致病菌之一，这与气管插管或者切开建立人工气道后PA能够直接侵入下呼吸道，引起吸入性感染有关。PA下呼吸道感染的影像学无特征性，可表现为弥漫性支气管肺炎，伴有小结节和小的透亮区“微脓肿”（其病理改变基础类似体表感染，为特征性坏疽性深脓疱，周围有红斑环绕）。PA菌血症多继发于大面积烧伤、静脉导管、心瓣膜置换术及各种严重慢性疾病等的过程中，病死率高，可有高热，常伴休克、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或弥散性血管内凝血（DIC）等。在严重全身感染时炎症标志物，如内毒素和降钙素原（PCT）可以出现升高。PA下呼吸道感染可以分为三种类型：（1）慢性气道疾病合并PA感染；（2）吸入性肺炎（社区获得性或医院获得性）；（3）血源性PA肺炎。值得注意的是，在临床怀疑PA下呼吸道感染引起的体温升高时，需排除其他感染如鼻窦炎、尿路感染或导管相关感染等导致的发热。 （三）如何区别定植与感染PA-HAP很少血培养阳性，所以难以通过血培养确定病原学诊断，判断感染与否的证据主要来自呼吸道标本，而PA在结构性肺病变患者呼吸道存在较高的定植率，因此，临床上面临的一个困难问题是如何区别培养阳性的PA是定植还是感染。从气管插管后气道内分泌物中能够在很长时间内持续培养出PA，但可以没有症状、体征和相应的肺部影像学表现，即使是脓性痰或者气管内分泌物PA培养阳性亦不能诊断VAP。文献报道，4%~15%的慢阻肺患者痰中能够分离到PA[12]。广谱抗菌药物的使用能增加ICU患者气道中PA的定植。这是由于PA能增加黏液的分泌，破坏纤毛的活力，引起上皮结构受损，影响肺的清除能力。但与血培养中分离的PA相比，气道寄植的PA虽然毒力较弱，但耐药性更强、更易产生生物被膜[14]。即使经过有效地抗菌药物治疗，PA仍可从VAP发生后8d的肺组织中分离到。因此，呼吸道分泌物，包括痰、咽拭子、气管吸引标本、保护性毛刷标本BALF等PA培养阳性，必须慎重评估其临床意义。就目前的认知水平，可以从以下几个方面着手解决PA定植与感染的鉴别诊断问题。首先，临床医师采集呼吸道标本时，应严格掌握痰标本的正确留取方法，如对患者进行充分培训，留取深部咳出的痰液，并尽量避免上呼吸道分泌物的污染；气管吸引标本、保护性毛刷标本和BALF标本要比痰标本更可靠、更有价值，应尽可能采用以提高呼吸道分泌物标本的质量。临床微生物实验室要严格把握痰标本的质量，痰标本接种前应进行革兰染色镜检，判断痰标本是否合格，同时注意有无白细胞吞噬或伴行现象及细菌的染色和形态。痰培养应尽量采用定量培养，至少应做半定量培养。呼吸道标本的半定量、定量细菌培养能够为临床提供有帮助的参考价值。细菌定量培养结果气管内吸引物（PA≥108CFU/L）、BALF（PA≥107CFU/L）、防污染保护性气管镜毛刷采集的标本（PA≥106CFU/L）达到上述阈值有更大的参考意义。当呼吸道标本PA培养阳性时，应结合临床情况进行仔细分析。首先患者是否存在肺部感染的临床与实验室表现，是否有PA感染的危险因素，如果患者一般情况良好，又没有危险因素，PA培养阳性多考虑为污染或定植，可以观察，暂不做抗感染处理，更多地采取感染控制措施。但如果患者存在高危因素或已有下呼吸道感染的临床表现，应高度警惕PA感染的可能，再充分参考其他临床指标如痰涂片镜检和定量、半定量培养结果，C反应蛋白和降钙素原等综合判断。患者在出现下呼吸道感染时第一次呼吸道标本PA培养阳性的临床意义较大，应结合临床危险因素进行分析是否为感染致病菌；而在初始治疗采用不针对非发酵菌的抗菌药物治疗过程中，治疗有效又反复培养出PA，则应考虑为抗菌药物筛选的结果。临床另一困难之处是在那些具有PA感染危险因素的患者，呼吸道分泌物PA与其他病原体同时培养阳性时责任菌的判断，需要谨慎确定。未经治疗患者如果与常见对抗菌药物敏感的致病菌如肺炎克雷伯菌、肠杆菌属细菌等同时培养阳性，则PA为定植菌的可能性大；如果与MDR菌如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）、鲍曼不动杆菌等同时培养阳性，前者又占优势，则需要分析各自定量和半定量培养结果，如果PA为低浓度培养阳性则定植菌的可能性大。总之，与其他非发酵菌相同，在痰标本中分离出PA的临床意义即使想尽办法仍很难正确评价。本共识建议临床与微生物专家互通信息，共同协作解决这一问题，但最终判定责任归于临床而非微生物科。有无感染的临床表现最为重要，即使是合格痰分离到多量单一PA，但临床并不存在任何下呼吸道感染的表现，也无需针对PA治疗。如果同时分离到其他细菌，又有下呼吸道感染的临床表现，则需要区别何种是真正的致病原或为混合感染。当针对单一PA治疗后疗效满意时较易确定是PA感染，但当疗效不满意时也难以完全否定，因为尚有剂量、疗程、联合用药与否、是否有混合感染（特别是厌氧菌）等许多问题的干扰，也可能在治疗过程中产生急性耐药（以单药治疗最为常见）。因此，在呼吸道标本分离到PA的患者是否需要抗菌药物治疗应当参考以下几点：（1）有与下呼吸道感染相符合的临床症状、体征和影像学上出现新的、或持续的、或加重的肺部渗出、浸润、实变；（2）宿主因素，如基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物治疗、其他与发病相关的危险因素如机械通气与否及时间等；（3）正在接受非抗PA抗菌药物治疗的患者如果病情一度好转，复又加重，在时间上与PA的出现相符合，并排除其他因素引起的病情加重；（4）从标本采集方法、标本质量、细菌浓度（定量或半定量培养）、涂片所见等，综合评价阳性培养结果的临床意义。如痰培养多次提示PA优势生长则具有较大的临床意义[3]。一旦决定针对PA进行治疗后，应在72h内评价疗效，判定是否继续原治疗方案。四、治疗由于细菌耐药性的不断增加，临床上对PA下呼吸道感染的治疗面临越来越多的困难。常应用于PA感染治疗的药物包括抗假单胞菌青霉素和头孢菌素、氨曲南、氨基糖苷类、氟喹诺酮类及碳青霉烯类等，特别是碳青霉烯类敏感性均有所降低。近年来在大型综合医院内由于PA对碳青霉烯类耐药性迅速增加，且同时对其他多种抗菌药物耐药，导致XDR甚至PDR菌株不断增多，使可应用的敏感药物非常有限，治疗困难。（一）PA下呼吸道感染的治疗原则PA肺部感染的治疗，应该遵循以下原则：（1）选择有抗PA活性的抗菌药物，通常需要联合治疗；（2）根据药代动力学（PK）/药效学（PD）理论选择正确的给药剂量和用药方式；（3）充分的疗程；（4）消除危险因素；（5）重视抗感染外的综合治疗。 （二）具有抗PA活性的抗菌药物（表1）1.抗PA青霉素类及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂：替卡西林、羧苄西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸。其中最具代表性的药物是哌拉西林/他唑巴坦。2012年CHINET细菌耐药性检测结果显示，PA对哌拉西林/他唑巴坦的敏感度为68.4%，高于单药哌拉西林（62.6%），而替卡西林/克拉维酸的敏感度仅为19.7%[1]。即使在HAP中PA对哌拉西林/他唑巴坦A的敏感度同样可达78.0%（而单药哌拉西林为67.1%）[7]，显示了良好的抗PA活性，是治疗PA感染的基础用药之一。2.抗PA头孢菌素类及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂：2012年CHINET细菌耐药性检测结果显示，PA对头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦的敏感度分别为74.0%、49.6%、71.7%和62.5% [1]。3.抗假单胞菌碳青霉烯类：包括美罗培南, 亚胺培南, 帕尼培南和比阿培南。2012年CHINET各种标本分离细菌耐药性检测结果显示，PA对亚胺培南、美罗培南的敏感度分别为66.6%和67.7%[1]，但在教学医院HAP患者痰中分离到的PA对这两种药物的敏感度只有30%左右[7]。对PA引起的严重感染，美罗培南的常用剂量为1 g，1次/6~8 h，最好能使用静脉泵给药，每次静脉滴注时间持续3 h。亚胺培南的常用剂量为1 g，1次/6~8h，使用静脉泵给药，每次持续2 h。其他如帕尼培南，常用剂量为0.5 g，1次/ 6~8h，或1 g，1次/12h；比阿培南的常用剂量为0.3 g，1 次/6 h，或0.6 g，1次/12 h。需要注意的是，厄他培南对PA无抗菌活性；国内目前还有法罗培南供应，属青霉烯类而非碳青霉烯类，但为口服制剂，很少用于PA感染的治疗。4.噻肟单酰胺菌素类：2012年CHINET细菌耐药性检测结果显示，PA对氨曲南的敏感度为49.9% [1]，可试用于对青霉素及头孢菌素过敏者以及产金属酶G-菌感染者，但氨曲南一般不单独用于抗PA感染，应联合其他抗PA有效药物，可以发挥协同作用。5.抗PA喹诺酮类：此类药物中环丙沙星和左氧沙星都具有较强的抗PA活性，但环丙沙星的抗PA活性更强， MIC值为为0.5 mg/L，低于左氧沙星（1.0 mg/L）；左氧沙星的抗菌活性与环丙沙星相仿，其口服吸收率高，肺组织浓度高，但左氧沙星通常不用于PA的肺外感染。2012年CHINET细菌耐药性检测结果显示，PA对环丙沙星和左氧沙星敏感度分别为75.2%和72.5%。此类药物为浓度依赖性抗生素，半衰期较长者多主张1天1次给药，如左氧沙星0.5g ~0.75 g，静滴，1次/d；欧洲建议重症感染可以用到0.5 g，静脉滴注，1次/12 h[13]。环丙沙星由于半衰期较短，同时日剂量单次给药会明显增加不良反应，故依然采用日剂量分次给药。6.氨基糖苷类：常用的有阿米卡星、庆大霉素和妥布霉素；应用于临床的还有异帕米星、奈替米星、依替米星，其中以阿米卡星的活性最强。2012年CHINET细菌耐药性检测结果显示，PA对阿米卡星和庆大霉素敏感度分别为82.3%和71.3% [1]。此类药物通常不单独应用于肺部感染。根据PK/PD理论，此类药物药效为浓度依赖性，且耳肾的毒性反应并不依赖于血药浓度，主张无论半衰期长短都将过去常用的2次/d或多次给药方法改为日剂量单次给药，但国内外的推荐剂量之间有差别。国内通常推荐剂量阿米卡星为15 mg·kg-1·d-1，静脉滴注，1次/d；妥布霉素和庆大霉素为7 mg·kg-1·d-1，静脉滴注，1次/d；我国常用的还有异帕米星、奈替米星和依替米星。阿米卡星欧洲推荐的剂量为15~20 mg·kg-1·d-1， ATS推荐的剂量为20 mg·kg-1·d-1 ，高于我国的推荐剂量，这值得引起我国临床医师的注意，提示我国在临床实践中可能存在治疗剂量不足的情况；另外欧美推荐的剂量是否适合我国人群，其安全性尚需要我国高等级循证医学证据来支持。为减少不良反应发生，此类药物建议疗程通常不超过1周。7.多黏菌素：包括多黏菌素B（colistin，黏菌素）、多黏菌素E，主要应用于XDR-PA菌株，或联合治疗应用于PDR-PA菌株感染。2012年CHINET细菌耐药性检测结果显示PA对多黏菌素B敏感度为99.0%[1]。此类药物肾毒性明显，剂量选择必须根据肌酐清除率调整。临床上主要应用的是多黏菌素E。该类药物存在一定的异质性耐药，常需联合应用其他抗菌药物，可与抗PA碳青霉烯类或氨基糖苷类、喹诺酮类、抗PA的其他β-内酰胺类联合使用。在一项VAP对照研究中，静脉滴注多黏菌素的临床有效率达75%，与对照组亚胺培南72%相似[15]。8.磷霉素：磷霉素通过与细菌催化肽聚糖合成的磷酸烯醇转移酶不可逆结合来抑制细菌细胞壁合成，从而起到杀菌作用。2012年CHINET细菌耐药性检测结果显示PA对磷霉素敏感度为53.6%[1]。磷霉素对包括PA在内的多种致病菌均有较弱的抗菌活性。该药消除半衰期T1/2β平均为5.7 h。磷霉素钠注射剂可与其他抗菌药物联合应用，治疗由敏感PA所致中、重症感染，如血流感染、腹膜炎、呼吸道感染、泌尿系感染及骨髓炎等，但一般不单独应用。（三）抗菌药物的合理使用1.抗菌药物的选择：对于分离菌为非MDR-PA的较轻症下呼吸道感染患者，没有明显基础疾病，可以采用上述具有抗假单胞菌活性的抗菌药物单药治疗，通常采用抗PA的β-内酰胺类抗生素，如酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）、头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟）和碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南），经静脉给药，并给予充分的剂量。氟喹诺酮类和氨基糖苷类可在β-内酰胺类过敏或其他原因不能使用时采用，或作为联合治疗用药。对于分离菌为非MDR-PA但有基础疾病或存在PA感染危险因素的下呼吸道感染患者，需要根据其具体情况决定，通常轻症患者也可以采用单药治疗，但应避免选择近期内患者曾经使用过的药物；而重症患者常需要联合治疗。对耐药PA感染患者初始就应该采用联合治疗。2.联合治疗：主要用于MDR-PA下呼吸道感染患者。体外抗菌研究结果显示，某些联合治疗方案存在不同程度的协同作用，如碳青霉烯类（亚胺培南）联合阿米卡星或异帕米星体外抗MDR-PA 4.0%呈现协同作用，46.0%呈现部分协同作用[16]。临床研究结果也证实多药联合治疗可降低PA肺部感染病死率[17]。包含5个临床研究的荟萃分析结果显示，比较单药与多药联合治疗PA感染的疗效，联合用药组病死率都要低于单药治疗组10%~20%左右[18-19]。β-内酰胺类抗生素与氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药物联合后均可提高对PA的抗菌活性，但氨基糖苷类对β-内酰胺类抗生素的增效作用略强于氟喹诺酮类。所以，PA肺炎治疗的国内外指南（无论2007年IDSA还是2005年ATS指南）均推荐联合用药，包括：抗PAβ-内酰胺类＋氨基糖苷类，或抗PAβ-内酰胺类＋抗PA喹诺酮类，或抗PA喹诺酮类＋氨基糖苷类；也可采用双β-内酰胺类治疗，如哌啦西林/他唑巴坦＋氨曲南。而对碳青霉烯类耐药尤其是PDR-PA肺部感染，国外推荐上述联合的基础上再加多粘菌素的治疗。14元环与15元环大环内酯类药物与抗PA有效药物联合应用对PA生物被膜相关感染具有协同作用。磷霉素与抗PA有效药物联合应用对PA感染具有协同或相加作用。近年提出磷霉素与其他抗PA药物联合应用时间差治疗学的方案，系指提前1 h应用磷霉素，可以提高合并用其他药物对PA细胞壁的渗透性，增强疗效。磷霉素与氨基糖苷类药物联合应用可以减轻后者的耳毒性和肾毒性。3.PK/PD理论的应用：抗PA青霉素类和头孢菌素类及其与酶抑制剂复合制剂均属于时间依赖性抗生素，T>MIC%与临床疗效密切相关。这类药物需日剂量分3~4次给药，以延长药物与PA接触时间，加强杀菌作用和提高临床疗效。抗PA的碳青霉烯类是属于时间依赖性但抗菌后效应持续时间较长的抗生素，可通过延长滴注时间提高对PA严重感染的疗效，如美罗培南、亚胺培南和多尼培南可缓慢持续静脉输注2~3 h，目的是延长给药间隔内血药浓度高于MIC的时间。氨基糖苷类药物是浓度依赖性抗生素，Cmax/MIC与细菌清除率和临床有效率密切相关，同时肾小管上皮细胞与耳蜗毛细胞对较高浓度氨基糖苷类摄取有“饱和”现象。国外大量文献报道日剂量单次给药可保证疗效，减少耳、肾毒性，遏制细菌耐药性，故临床实施氨基糖苷类药物日剂量单次给药方案来控制感染性疾病。我国卫生部制定的“抗菌药物临床应用指导原则（2004）”也建议氨基糖苷类药物日剂量单次给药，但鉴于我国生产的氨基糖苷类药物药品说明书尚未按照PK/PD特点来修正，临床需要全面斟酌。抗PA氟喹诺酮类药物主要有环丙沙星和左氧沙星，均为浓度依赖性抗菌药物，AUC/MIC与临床有效率相关性最高。日剂量单次给药可提高临床疗效，但其毒性是具有浓度依赖性的。目前左氧沙星因半衰期较长，推荐日剂量单次给药，但环丙沙星由于其半衰期较短，且单次给药会明显增加不良反应，故依然采用日剂量分2~3次给药的方案。多黏菌素也表现出浓度依赖性的抗菌活性，但从药效学角度为达到尽可能的抑制耐药菌，每6~8 h给药1次最为理想[20]。而磷霉素是时间依赖性抗生素，临床用药应日剂量分3~4次给药，可发挥更佳疗效。4.局部抗菌药物的雾化治疗：用于雾化吸入途径的抗菌药物主要是氨基糖苷类、多肽类和喹诺酮类，主要用于有结构性肺病变的PA感染，如支气管扩张症、慢阻肺、囊性肺纤维化和肺移植后。抗菌药物雾化吸入后局部肺内药物浓度高而血浆浓度低，通常建议局部抗菌药物应在全身应用的基础上应用，或作为静脉治疗的补充。雾化吸入的抗菌药物主要有氨基糖苷类（妥布霉素、阿米卡星、庆大霉素）和多肽类（黏菌素、多黏菌素B）[21-25]，如多黏菌素B和妥布霉素雾化吸入作为静脉治疗的补充用于MDR-PA难治性肺炎的治疗。头孢他啶和氨曲南也用于局部雾化治疗[23-24]，但考虑有可能导致过敏反应和支气管痉挛，一般不建议β-内酰胺类抗生素雾化吸入；近期也有吸入剂型的环丙沙星进入临床研究。通常使用的剂量，妥布霉素和庆大霉素200 mg/次，2次/d；阿米卡星400 mg/次，2次/d；环丙沙星400 mg/次，2次/d；通常疗程为7~14 d。以上雾化吸入剂型抗菌药物国外正在积极开发，但国内尚待获得批准。5.疗程：对于PA感染的临床诊断不确定且临床症状在3 d内稳定者，推荐8 d疗程。如果分离的PA为MDR或PDR菌株，或者为重症PA-HAP，则推荐10~14 d疗程，特殊情况下可以适当延长。欧美指南通常推荐2周疗程。值得注意的是，在有结构性肺病变等慢性气道疾病或长期机械通气的患者中，可根据病情适当延长疗程，但治疗的目标应该是临床表现好转，而不应将PA的清除作为停用抗菌药物的指征。（四）综合治疗综合治疗包括气道分泌物的引流和廓清，适当的免疫治疗、营养支持等，对PA下呼吸道感染的控制同样非常重要。抑制生物被膜的形成也有助于慢性PA感染的治疗。大环内酯类抗生素如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素等自身没有抗PA的作用，但都能抑制生物被膜的形成，同时可增强吞噬细胞的吞噬作用，其中以阿奇霉素的作用最强。但16元环大环内酯类抗生素如麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等则对生物被膜无效。氟喹诺酮类也有类似的抑制PA生物被膜形成的作用。但这些药物的临床疗效究竟如何，其最适当的剂量和疗程是多少，长期使用的不良反应如何，以及对细菌耐药的影响等，还需要进一步的研究结果证实。五、MDR-PA播散的控制措施[26]需要注意的是，如果仅仅是呼吸道分泌物PA分离培养阳性而没有临床症状和影像学依据，可以暂时不需要抗感染治疗。机械通气患者如果病情允许应该尽早拔除气管插管，必要时可以用无创呼吸机辅助呼吸。另一方面，临床容易忽视的是预防，要控制PA下呼吸道感染最重要的措施是防止PA在医疗机构中暴发流行，如防止湿化器、吸引器和家具、血压袖带的污染，注意医疗工作人员手部清洁，对易感染患者行床边隔离消毒、口腔清洁及医疗侵袭性操作时注意清洁等[3]。同样重要的是抗菌药物的管理，包括：（1）缩短抗菌药物疗程；（2）限制或防止细菌耐药性产生：制定抗菌药物治疗指南，采用抗菌药物轮换使用策略；在医院中对某些抗菌药物的使用加以限制；对轻、中度感染尽可能采用窄谱抗菌药物；对MDR-PA感染者采用联合治疗，尤其是粒细胞减低和血流感染患者；（3）主动监测和隔离医院内MDR-PA感染的患者。参考文献[1] 汪复，朱德妹，胡付品，等.2012年中国CHINET细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志,2013,卷？？(05):321-330.[2] 陈宏斌, 赵春江, 王辉, 等. 2011年中国13家教学医院院内感染常见病原菌耐药性分析[J]. 中华内科杂志, 2013,52203-212. 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Aerosolized colistin as adjunctive treatment ofventilator-associated pneumonia due to multidrug-resistant Gram-negativebacteria: a prospective study[J]. Respir Med, 2008,102:407-412.[26]David L. Paterson.Serious Infections in the Intensive Care Unit: Pseudomonas aeruginosa andAcinetobacter baumannii[J]. Clin Infect Dis,2006，43 Suppl 2：S41-21.参加编写人员（按姓氏汉语拼音排序）：曹彬，陈宝元，杜志强，高占成，何礼贤，贺蓓，姜淑娟，刘又宁，赖国祥，李国华，李尔然，李燕明，马俊义，马忠森，瞿介明，施 毅， 孙坚，孙铁英，佘丹阳，童朝晖，熊盛道，杨岚，叶枫，余秉翔，赵立，张湘燕。执笔：施毅，刘又宁。志谢 北京协和医院检验科徐英春给予的支持表1 铜绿假单胞菌感染的抗菌药物选择 药物 是否能单药使用 推荐理由* 常用推荐剂量与疗程# 主要不良反应 是否可以气道局部应用 评论 哌拉西林 可以 抗菌谱广，对PA有较强的抗菌活性，敏感性为62.6%。 9~16g，分3~4次使用，静脉，10~14天 过敏反应，肠道菌群失调 - 由于易被细菌β内酰胺酶分解，单药已较少用，多用复合制剂 哌拉西林/他唑巴坦 可以 抗菌谱广，对PA活性在青霉素中中最强，敏感性为68.4%，常作为敏感菌的首选用药之一。 4.5g，q8~6h,静滴，10~14天 过敏反应，肠道菌群失调 附加损害较小的抗菌药物 头孢他啶 可以 对PA抗菌活性最强的头孢菌素之一，敏感性为74.0%。常作为敏感菌的首选用药之一。 2g，q8h，静滴，10~14天 过敏反应，菌群失调 有局部应用的 报道 国内最为广泛使用的抗假单胞菌头孢菌素之一。 头孢哌酮 可以 是主要的抗PA头孢菌素之一，敏感性为49.6%。 2g，q8h，静滴，10~14天 过敏反应，肠道菌群失调 由于易被细菌β内酰胺酶分解，单药已较少用，多用复合制剂 头孢哌酮/舒巴坦 可以 抗菌谱广，是有较高抗PA活性的头孢菌素之一，敏感性为62.5%，也是敏感菌的首选药物之一。 3g（2:1剂型），q8h，静滴，10~14天 过敏反应，肠道菌群失调 国内最为广泛使用的抗假单胞菌头孢菌素之一。 头孢吡肟 可以 有很高抗PA活性的第四代头孢菌素，敏感性为71.7%。是敏感菌的首选药物之一。 2g，q12~8h，静滴，10~14天 过敏反应，菌群失调 是目前铜绿假单胞菌敏感性较高的头孢菌素 亚胺培南 可以 对假单胞菌属有很强的抗菌活性，敏感性为66.6%；由于抗菌谱广，抗菌活性强，通常用于重症感染或混合感染。 0.5g，q6h；1g，q8~6h；静滴，10~14天 菌群失调 近年来耐药性有所增加 美罗培南 可以 对假单胞菌属有很强的抗菌活性，敏感性为67.7%；由于抗菌谱广，抗菌活性强，通常用于重症感染或混合感染。 1g，q8~6h,静滴，10~14天 菌群失调 近年来耐药性有所增加 氨曲南 可以，但一般不单用 仅对革兰阴性菌有抗菌活性的窄谱抗菌药物，对PA的敏感性仅为49.9%，常需要联合用药。 2g，q8~6h，静滴，10~14天 较少见 有局部应用的 报道 应用于铜绿假单胞菌感染需要较大剂量 环丙沙星 可以 对铜绿假单胞菌抗菌活性最强的氟喹诺酮类药物，敏感性为75.2%，更多与β内酰胺类联合应用。 0.4g，q12~8h@，静滴，10-14天 胃肠道反应、神经系统反应 正在试验用于局部雾化吸入治疗 属于传统氟喹诺酮类，由于半衰期较短，与毒性有浓度依赖，仍然需要分次给药， 左氧沙星 可以 抗菌活性与环丙沙星相仿，敏感性为72.5%。主要用于PA下呼吸道感染的治疗，更多与β内酰胺类联合应用。 0.5~0.75，qd；0.5g，q12h@，静滴，10~14天 胃肠道反应、神经系统反应。 浓度依赖性抗菌药物，对MDR菌需要应用高剂量；主要用于呼吸道感染。 阿米卡星 联合治疗 对铜绿假单胞菌的敏感性很高，为82.3%；但不建议单独应用于肺部感染，主要作为联合用药。 15mg/kg/d，1~2周 耳毒性与肾毒性。 可以用于局部雾化吸入治疗 不良反应与疗程过长关系更为密切。 妥布霉素 联合治疗 不建议单独应用于肺部感染，主要作为联合用药。 7mg/kg/d，1~2周 耳毒性与肾毒性。 可以用于局部雾化吸入治疗 国内应用较少，局部治疗的主要推荐药物 庆大霉素 联合治疗 较早应用的氨基糖苷类药物，在此类药物中敏感性较低，为71.3%；不建议单独应用于肺部感染，主要作为联合用药。 7mg/kg/d，1~2周 耳毒性与肾毒性 可以用于局部雾化吸入治疗 目前国内已经较少应用。 多粘菌素E 可以 主要应用于XDR-PA菌株，或联合治疗应用于PDR-PA菌株感染，是此类药物临床应用的主要品种。 2.5mg/kg~5mg/kg（200万U~400万U/d），分3~4次静滴，1~2周 肾毒性和神经系统反应 可以用于局部雾化吸入治疗 由于不良反应大，通常在XDR菌株感染时使用，并应密切观察。 多粘菌素B 可以 敏感性为99.0%，主要应用于XDR-PA菌株，或联合治疗应用于PDR-PA菌株感染。 2.5mg/kg~5mg/kg（200万U~400万U/d），分3~4次静滴，1~2周 肾毒性和神经系统反应 可以用于局部雾化吸入治疗 由于不良反应大，通常在XDR菌株感染时使用，并应密切观察。 磷霉素 否 敏感性为53.6%。可与β-内酰胺类、氨基糖苷类等其他抗菌药物联合应用，治疗由敏感菌所致的中、重症感染。 300mg/kg/d，分2~3次静滴 轻度胃肠道反应，偶有伪膜性肠炎 作为针对MDR菌联合治疗的药物之一，可提高疗效 注：*本表中所有药物敏感性数据均来自2012年CHINET资料，PA分离自各系统标本，应强调单纯呼吸道标本来源PA菌群的耐药性要更高。#多数抗菌药物（如β-内酰胺类、氟喹诺酮类）的建议疗程为10~14天，特殊情况下可以适当延长。氨基糖苷类和多粘菌素类由于肾毒性大，建议疗程不超过1周。@氟喹诺酮类是浓度依赖性药物，其中左氧沙星欧美指南建议最大可用至0.5g，q12h；环丙沙星最大可用至1200mg/d（分3次给药）；均超出我国说明书的推荐剂量，仅供国内同道们参考。

中华医学会呼吸病学分会感染学组耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistantstaphylococcusaureus，MRSA）是引起医院相关性和社区相关性感染的重要致病菌之一[1]，自1961年首次发现以来[2]，其分离率不断增加，2010年我国10省市14所不同地区医院临床分离菌耐药性监测（CHINET）结果显示，临床分离出的4452株金黄色葡萄球菌（以下简称金葡菌）中MRSA比例高达51.7%[3]，占革兰阳性球菌的第一位。MRSA已是医院相关性感染最重要的革兰阳性球菌，国外已报道对万古霉素耐药的金葡菌（Vancomycin-resistantstaphylococcusaureus，VRSA），而更令人震惊的是近年来世界各地不断报道危及生命的社区获得性MRSA感染，防治形势极为严峻。肺炎是MRSA临床最为常见的感染之一，而不适当的治疗是导致高病死率的重要原因，因此其诊治面临极大的挑战，需要引起重视。一、MRSA肺炎的定义呼吸系统MRSA感染主要有社区相关性MRSA肺炎（Community-AssociatedMRSAPneumonia）和医院相关性MRSA肺炎（Hospital-AssociatedMRSAPneumonia），后者也包括呼吸机相关性肺炎（Ventilator-AssociatedPneumonia，VAP）和医疗护理相关性肺炎（Healthcare-AssociatedPneumonia，HCAP）。社区相关性MRSA肺炎（CA-MRSA肺炎）：又称为社区获得性MRSA肺炎（Community-AcquiredMRSAPneumonia），是指肺炎患者在门诊或入院48h内分离出MRSA菌株，并且在1年内无住院或与医疗机构接触史，无MRSA感染或定植史，无留置导管和其他经皮医用装置使用史[4-5]。医院相关性MRSA肺炎（HA-MRSA肺炎）：又称为医院获得性MRSA肺炎（Hospital-AcquiredMRSAPneumonia），是指患者入院时不存在、入院48h后发生的由MRSA引起的肺实质炎症，是我国MRSA肺炎的主要表现形式。VAP是HAP的特殊形式，是指气管插管48～72h后发生的肺炎。医疗护理相关生MRSA肺炎（HCA-MRSA肺炎）是指在下列人群中发生的肺炎：（1）近90d内曾住院≥2次者；(2)长期居住在护理院或慢性病护理机构者；(3)近30d内接受过静脉治疗（抗生素、化疗药物）及伤口处理者；（4）在医院或血液透析门诊接受透析治疗者[6-7]。有关HCAP是否是临床表现一致的、恰当的肺炎分类概念，尚存争论，也有人将其视为特殊的CAP。本共识暂将HCAP归纳在HAP中。近年来已逐渐形成共识，有关社区相关和医院相关性MRSA肺炎的区分要点不是杀白细胞素（PVL）基因，而是发病的场所。由于患者和病原菌在医院与社区之间的不断流动，CA-MRSA可由患者带入医院并可导致院内暴发，HA-MRSA也可由MRSA感染或定植的患者带到社区并引起传播，因此，MRSA社区和医院获得性菌株的区别日渐模糊，仅从临床和流行病学，甚至从是否携带PVL基因上来区分两者较困难，因此有人主张采用社区发病MRSA（CommunityOnset-MRSA，CO-MRSA）肺炎和医院发病MRSA（HospitalOnset-MRSA，HO-MRSA）肺炎的名称，而淡化菌株表型的差异[8-9]。二、发病率及耐药性美国每年因MRSA感染导致死亡的患者数超过了获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者，相当于AIDS、结核病和病毒性肝炎的总和，我国尚缺少大样本MRSA感染的发病率和病死率的报道，但MRSA的分离率在不断增加，中国CHINET细菌耐药监测资料显示，2005年8家成人综合性教学医院分离的金葡菌中MRSA的比例高达69.2%。从2006年起监测的医院不断增加，2009年达到14家医院，由于增加了上海两家儿童医院（其MRSA分离率较低，不超过25%），使MRSA占金葡菌的比例有所减少，但仍然居高不下，均在50%以上，2006-2010年依次为58.4%、58.0%、55.9%、52.7%和51.7%。在2010年的监测资料中，金葡菌占分离阳性球菌的32.8%，其中MRSA占金葡菌的51.7%，如果去除中间的两家儿童医院，12家成人教学医院的MRSA比例仍高达59.3%。即使在MRSA分离率较低的两家儿童医院也在逐年增加，从2006年的12.4%和13.8%增加至2010年11.5%和24.5%[3]。呼吸系统感染更为突出，2005年胡必杰等[10]报告562例HAP中金葡菌的分离率为16.1%，与不动杆菌属并列第二位；而2010年我国HAP临床调查结果显示，金葡菌分离率高达12.9%，在鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌之后，其中MRSA的比例高达87.9%。我国2008年Mohnarin细菌耐药监测结果显示，MRSA分离株对庆大霉素、克林霉素、大环内酯类和喹诺酮类等抗菌药物的耐药率基本均在80%左右，对复方磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑/甲氧苄啶）和利福平的耐药率均低于50%，尚未发现对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺耐药或中介的分离株。中国2010年CHINET监测资料显示MRSA分离株对头孢菌素（头孢唑啉和头孢呋辛）、庆大霉素、喹诺酮类（左氧氟沙星和环丙沙星）、克林霉素及大环内酯类（红霉素）的耐药率为73.4%~87.9%，而且利福平的耐药率也超过了50%（58.0%），只有复方磺胺甲噁唑（20.9%）和磷霉素（29.5%）的耐药性较低；没有发现对万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺的耐药菌株[3]。同样，耐药率在呼吸系统分离株也更为突出，我国HAP临床调查结果显示，金葡菌分离株对头孢菌素（头孢西丁、头孢曲松和头孢吡肟）、庆大霉素、喹诺酮类（左氧氟沙星和莫西沙星）及大环内酯类（红霉素）的耐药率为63.3%~97.8%，利福平的耐药率超过了60%（65.3%），而克林霉素100%耐药，只有复方磺胺甲噁唑（8.2%）和米诺环素（12.2%）的耐药性较低；也没有发现对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺和替加环素耐药的菌株。上述MRSA的发病率和耐药率主要为医院相关性感染的资料。目前我国CA-MRSA的流行情况及耐药率尚不清楚，CA-MRSA肺炎的相关资料就更为缺乏，到目前为止，虽临床上常有疑似病例报告，但尚无确诊者。在全球CA-MRSA相关感染流行范围不断扩大的趋势下，预期我国CA-MRSA感染者也会逐步增多，这方面尚需要更多的临床研究。三、诊断呼吸道中的金葡菌，可以无症状寄殖，也可以引起重症肺炎，结果取决于患者、环境和细菌三者之间的相互影响。有下列情况之一者应提高对CA-MRSA引起CAP的警惕：＜2岁的婴儿，参与身体密切接触体育运动项目（如橄榄球）的运动员，注射毒品者，男性同性恋者，服兵役者，居住在教养院、民居或避难所中的人群；家畜、宠物饲养者及养猪的农户；已知有CA-MRSA寄植或近期有曾去流行区的历史，近期与CA-MRSA感染或寄植者有接触；属于CA-MRSA寄植率增加的相关人群；流感并发或流感后肺炎；以前有反复发生的疖或皮肤脓肿病史或家族史（在过去6个月内发生≥2次）[4]。CA-MRSA感染引起的CAP常见以下表现：好发于健康年轻人，多有流感样前驱症状；可以很快出现严重的呼吸症状，包括咯血、呼吸急促（＞40次/min）、心动过速（＞140次/min）、低血压和高热（体温＞39℃）；表现为迅速进展的肺炎并发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）；白细胞明显升高或减少，C反应蛋白升高（＞200～350g/L）；某些患者可发生脓毒症休克和呼吸衰竭，甚至需要入住ICU接受通气和循环支持[4-5,8]。CA-MRSA和HA-MRSA感染的主要鉴别要点见表1。表1CA-MRSA感染与HA-MRSA感染的主要鉴别要点项目HA-MRSACA-MRSA患者类型住院患者，多为老年人，衰弱和（或）重症患者，慢性病患者门诊患者，多为年轻健康人，学生，职业运动员，军队服役人员感染类型无明显感染来源的菌血症，也见于外科感染、溃疡面感染、侵袭性导管相关感染；呼吸机相关性肺炎尤易发生于皮肤软组织，表现为蜂窝织炎和脓肿；可引起坏死性CAP、败血症休克、骨和关节感染传播方式在健康护理机构内传播；在家庭成员接触者中极少播散社区获得性；可在家庭成员中和运动队中播散临床诊断场所主要在住院患者中获得诊断，但软组织和尿路HA-MRSA感染者在初诊场所发现的比例有所增加门诊或社区医疗场所病史有MRSA定植史、感染史或近期手术史，有住院或住护理院病史，抗生素应用史，透析，永久性血管内留置导管没有明显的病史或健康护理接触史感染菌株的致病性不容易发生社区播散，通常缺乏PVL基因容易在社区内播散，通常携带PVL基因，易于发生坏死性软组织或肺部感染抗生素敏感性常为多重耐药，可选择的药物非常有限与HA-MRSA相比，通常对更多的抗生素敏感（主要是非β-内酰胺类）耐药基因SCCmecⅠ～ⅢSCCmecⅣ、Ⅴ注：SCCmec：葡萄球菌染色体mec盒金葡菌肺炎的胸部影像学改变没有特异性。金葡菌引起的CAP早期表现为小灶性浸润，但可在数小时内迅速进展，可为单侧实变或双侧浸润。与HA-MRSA肺炎相比，CA-MRSA常具有PVL，所以感染后肺部影像学进展迅速，可出现空洞、胸腔积液、气囊肿和气胸等，甚至表现为ARDS的改变。继发性肺炎可表现为以肺外周和基底部位分布为主的多发性结节和空洞病灶，类圆形，可见液平面。但HA-MRSA肺炎和VAP的影像学没有上述表现，在患者病情非常严重、影像学改变进展迅速、对充分抗革兰阴性菌治疗反应不佳时，应考虑MRSA感染的可能。确诊金葡菌肺炎需要有病原学依据。气管分泌物的培养结果对诊断的参考价值不如支气管肺泡灌洗液。建议最好能采用非气管镜引导的盲法支气管肺泡灌洗来建立微生物学诊断，优点是诊断速度快、花费少且侵袭性小。血培养对继发性肺炎的诊断价值较高，如对继发于感染性心内膜炎、椎间盘炎等的肺炎诊断阳性率高达90%，但对原发性肺炎的诊断阳性率不高（20%）。VAP患者血培养的阳性率（24%~36%）高于HAP患者（5%~15%）。由于金葡菌常存在于正常人的上呼吸道分泌物中，且患者血培养常显示阴性，所以在应用MRSA针对性抗生素前，充分获得除痰以外的其他呼吸道标本（如气管内标本或胸腔积液）对明确诊断非常重要。对分离出的细菌首先应根据药敏实验鉴别甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（Methicillin-sensitivestaphylococcusaureus，MSSA）与MRSA，这一点非常重要，因为对于MSSA感染敏感的β-内酰胺类抗生素的疗效可优于万古霉素。HA-MRSA不仅对甲氧西林和所有β-内酰胺类耐药，而且对许多其他抗生素耐药。而CA-MRSA通常仅对β-内酰胺类耐药，对多数其他抗生素敏感。需要注意的是，随着时间的推移，CA-MRSA可获得HA-MRSA的耐药基因，常规抗生素敏感性试验将难以对二者区别[4-5]。四、经验性治疗指征1.CAP：借鉴国际经验并结合我国实际情况，对于因严重CAP住院且有感染CA-MRSA危险因素的患者，当已涵盖苛养菌、非典型致病原，特别是也包括肠杆菌科细菌的治疗无效时，可考虑进行经验性抗MRSA治疗，严重CAP的定义为肺炎伴如下情况之一：（1）需进入ICU治疗；（2）胸部影像学检查表现坏死或空洞浸润；（3）伴有脓胸[1]。当病原学检查排除MRSA时应停用经验性治疗。2.HAP：近年来，HA-MRSA的流行病学发生了变化：一是由MRSA引起的感染比例不断增加，二是需要通气支持的患者增多，由MRSA引起的VAP预后更差。因此，在肺炎患者具有下列危险因素时应考虑到MRSA感染的可能，需要结合临床表现、影像学改变及呼吸道分泌物镜检结果，必要时选择针对性试验治疗：（1）长期住院特别是长期住ICU，或来自护理院或长期护理机构的患者，或近90d内曾住院≥2次以及在门诊接受化疗、透析和伤口处理者；（2）年龄≥65岁；（3）晚发性VAP，特别是机械通气治疗≥7d；（4）近3个月内接受抗菌药物治疗，特别是应用第三代头孢菌素或氟喹诺酮类；（5）流行性感冒、糖尿病、肾功能衰竭、颅脑创伤、昏迷并发肺炎；（6）下呼吸道分泌物涂片镜检可见革兰阳性球菌；（7）严重脓毒症或脓毒症休克[6,11]。五、抗菌药物治疗对于HA-MRSA、HCA-MRSA肺炎或CA-MRSA肺炎，推荐静脉应用万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁或利奈唑胺治疗。（一）剂量与用法1.万古霉素：目前依然是治疗MRSA感染的一线治疗药物。成人剂量：通常为1g（或15~20mg/kg），静脉用药，1次/12h，要求谷浓度达到15~20mgL（AUC/MIC≥400），特别是HAP（含VAP）。美国IDSA制定的临床实践指南中推荐，对于肾功能正常患者，剂量为15~20mg-1kg-1次（实际体重），单次剂量不超过2g，1次/8~12h；对于严重感染，可给予25~30mg/kg（实际体重）负荷剂量，供同道们参考。儿童剂量：40mg-1kg-1d，静脉用药，4个月至5岁，分次，1次/6h；2~18岁，分次，1次/8h；或15mg-1kg-1次，静脉用药，1次/6h。虽然2002年美国报道了万古霉素耐药的金葡菌临床分离株，但发生率一直很低，更大的问题是万古霉素中介（以及异质性中介）金葡菌的出现，导致万古霉素MIC升高的菌株不断增多，而万古霉素治疗时MIC＞15ml的病死率明显高于MIC＜15ml者。因此，监测万古霉素谷浓度是指导剂量调整最精确和最实用的方法，有条件应在第4次或第5次给药之前，测定血药浓度稳定状态下的血药谷浓度。如果临床分离株对万古霉素的MIC≤2ml，应根据临床治疗反应和微生物清除状况决定是否使用万古霉素，反应好可继续使用并严密随访，如果反应差则应更换其他药物。万古霉素与夫西地酸、利福平、磷霉素或氨基糖苷类抗生素联合治疗已应用于临床，其中以万古霉素联合利福平的临床疗效更好，但总体来说联合治疗的疗效尚缺乏循证医学证据，有待于进一步验证。2.去甲万古霉素：是我国研制的糖肽类抗菌药物，其作用、不良反应与万古霉素相当。成人剂量：0.8~1.6g/d，静脉，分2~4次给药。儿童16~32mg-1kg-1d，静脉用药，分2次给药。3.替考拉宁：其特点与万古霉素类似，但由于该药的血清蛋白结合率高，需要给予负荷剂量。成人剂量：负荷剂量400mg（或6mg/kg），静脉用药，1次/12h，连用3个剂量；维持剂量400mg（或6mg/kg），静脉用药，1次/d。儿童剂量：2个月以上的儿童，负荷剂量为10mg/kg，静脉用药，1次/12h，前3个剂量；维持剂量：严重感染和中性粒细胞减少者10mg/kg，中度感染者6mg/kg，静脉或肌肉注射，1次/d。＜2个月的婴儿：第1天负荷剂量为16mg/kg，只用1次；维持剂量：8mg/kg，1次/d，静脉滴注时间≥30mim。值得注意的是，我国医生在临床应用过程中通常忽视给予负荷剂量的替考拉宁，这是影响其临床疗效的重要原因。4.利奈唑胺：具有更好的药代动力学特征，尤其对危重患者，口服生物利用度高（90%）。成人剂量：600mg，静脉或口服，1次/12h。12岁以下儿童剂量为10mg/kg，静脉或口服，1次/8h，总剂量不超过600mg/次[1,12]。利奈唑胺的优点是肺组织浓度高，虽然国外已经有对其耐药MRSA菌株出现，但敏感度仍高达99%以上，我国尚未发现耐利奈唑胺的MRSA菌株[13]。值得注意的是我国MRSA分离株主要是HA-MRSA分离株，对红霉素和克林霉素耐药率高，我国HAP临床调查结果显示，MRSA对克林霉素的耐药率高达100%，故不建议用于MRSA肺炎的治疗[1,6]。目前临床上常用的抗MRSA感染治疗的药物[4]见表2。MRSA肺炎的抗感染疗程需根据感染的严重程度决定，通常为7~21d，但一般不推荐短疗程，尤其是中重度肺炎疗程通常需要2~3周，最长可用至28d。如果同时有心内膜炎和（或）骨髓炎，疗程需要4~6周。表2MRSA感染的抗生素推荐药物是否能单药使用关键指征不良反应评论氨基糖苷类否用于预防耳毒性，尤其在有肾功能损害时；肾毒性，尤其与万古霉素合用时—氯霉素是中枢神经系统感染骨髓抑制，较少见—克林霉素是皮肤软组织感染；骨、关节感染难辨梭菌结肠炎，抗生素相关性腹泻单药应用于大环内酯类耐药菌株有效，但有发生耐药的风险磺胺类复合制剂是皮肤软组织感染；联合治疗时的根除治疗Stevens–Johnson综合征和因使用磺胺类导致的骨髓抑制甲氧苄啶单独使用可能有效达托霉素是菌血症；皮肤软组织感染骨骼肌坏死；监测肌酐激酶可被表面活性物质失活，不能用于呼吸道感染；严重肾功能障碍时需要调整剂量夫西地酸否，除非局部使用皮肤软组织感染；清除携带菌；骨感染的辅助治疗胃肠外途径给药时发生的黄疸；高蛋白结合率耐药（局部和全身使用后均可出现）；肝脏排泄利奈唑胺是肺炎；严重软组织感染；菌血症；糖肽类中介和耐药金葡菌感染骨髓抑制发生率5%~10%；原有肝功能不全者使用应谨慎；周围神经病；皮层失明；与麻醉药和单胺氧化酶抑制剂的相互作用没有与其他抗MRSA药物联合治疗的信息；严重肾功能损害使用的资料有限；骨关节感染的推荐最大疗程限于28d；有口服制剂莫匹罗星是（当鼻部为唯一携带部位时）脓疱病；用于清除治疗很少高水平易发生耐药链阳菌素是储备药物；糖肽类中介和耐药菌感染伴有关节痛的流感样综合征；血小板减少；细胞色素氧化酶P450相关性药物反应需要经中心静脉给药；无口服制剂利福平绝对不能骨关节感染；皮肤软组织感染；清除治疗；关节和血管内导管修复感染处理的辅助治疗；与夫西地酸合用时可能出现黄疸；肝酶升高；药物相互作用和肝酶诱导治疗期间的危险是出现耐药；能拮抗生物膜中的微生物替考拉宁是严重软组织感染；菌血症（负荷剂量是基本治疗需要，但充分的剂量水平尚难以预计）高蛋白结合率不能口服吸收；出现肾功能损害时需调整剂量；血清水平难以预计，在严重感染时需监测血药浓度四环素是皮肤软组织感染；尿路感染；清除携带避免肾损害时使用，或可用多西环素已出现耐药替加环素是皮肤软组织感染恶心缺少MRSA感染的资料甲氧苄啶是尿路感染；其他用于联合治疗——万古霉素是菌血症；严重软组织感染；骨感染与氨基糖苷类共同使用时有肾毒性肾损害时需调整剂量；口服不吸收；血药浓度难以预测，所以在重症感染需监测血药浓度注：—：示无此项内容近年来的荟萃分析结果显示，利奈唑胺、万古霉素和替考拉宁治疗MRSA肺炎，包括临床治愈率、微生物清除率、总病死率和肾损伤等方面均无明显差异[14]。但近期一项比较万古霉素和利奈唑胺治疗HAP和HCAP的随机对照临床研究结果显示，在万古霉素按照血清浓度调整剂量的情况下，治疗随访结束时完成方案（PP）人群中利奈唑胺（95/165例）的临床疗效要优于万古霉素（95/165例）（57.6%，46.6%，P=0.042），但60d时的全因死亡率两组类似（利奈唑胺15.7%，万古霉素17.0%）。治疗结果亚组分析（如按不同年龄、是否有机械通气、是否合并菌血症、APACHEII评分的高低、肺炎的类型、是否合并MRSA感染等分组）的最终评价也显示，利奈唑胺平均优于万古霉素约6%~15%，但差异没有统计学意义；而万古霉素肾功能损害的发生率更高（7.3%，3.7%）[15]。对于并发脓胸的MRSA肺炎患者，抗MRSA治疗的同时应进行胸腔引流。对于确诊或可疑金葡菌严重脓毒症和坏死性肺炎，均应考虑静脉应用免疫球蛋白治疗，给药剂量为2g/kg，若未达到满意疗效可重复给药。同时，营养支持、对症处理等对于MRSA肺炎的治疗也非常重要[4]。六、MRSA感染的预防对于MRSA肺炎患者，必要时应进行床边隔离或收入单间病房。对MRSA患者进行诊疗时，医护人员应尽量戴一次性口罩和手套并穿隔离衣，做好手的清洁。万古霉素胃肠道给药可减少ICU患者MRSA下呼吸道感染率和口咽部携带率，但考虑到对阳性球菌的抗生素选择性压力，不赞成常规使用。皮肤软组织损伤携带或可能感染MRSA的患者进行治疗或清除细菌时，如果是莫匹罗星敏感的MRSA，推荐在全身应用敏感抗菌药物的前提下，局部使用莫匹罗星，这较单独鼻部或皮肤使用莫匹罗星的清除率高。有MRSA定植或感染史或有MRSA定植高风险的需要手术（如心脏瓣膜置换，髋关节置换）的患者，可应用糖肽类单独或联合其他药物预防。糖肽类也可用于MRSA携带者或家庭成员有高MRSA流行患者的预防。（执笔：施毅刘又宁）参考文献[1]CatherineLiu,BayerA,CosgroveSE,etal.Clinicalpracticeguidelinesbytheinfectiousdiseasessocietyofamericaforthetreatmentofmethicillin-resistantstaphylococcusaureusinfectionsinadultsandchildren:executivesummary.ClinInfectDis,2011,52:285-292.[2]MatouskovaI,JanoutV.Currentknowledgeofmethicillin-resistantStaphylococcusaureusandcommunity-associatedmethicillin-resistantStaphylococcusaureus.BiomedPapMedFacUnivPalackyOlomoucCzechRepub.2008,152(2):191-202.[3]朱德妹,汪复,胡付品,等.2010年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志,2011,11(5):321-329.[4]GouldFK,BrindleR,ChadwickPR,etal.Guidelines(2008)fortheprophylaxisandtreatmentofmethicillin-resistantstaphylococcusaureus(MRSA)infectionsintheUnitedKingdom.JAntimicrobChemother,2009,63:849-861.[5]LunaCM,NavarroIDB.Managementofmethicillin-resistantStaphylococcusaureuspneumonia.CurrentOpinionInfectDis,2010,23:178-184.[6]ATS.GuidelinesfortheManagementofAdultswithHospital-acquired,Ventilator-associated,andHealthcare-associatedPneumonia.AmJRespirCritCareMed,2005,(171):388-416.[7]TorresA,EwigS,LodeH,etal.Defining,treatingandpreventinghospitalacquiredpneumonia:Europeanperspectiveacquiredpneumonia:Europeanperspective.IntenCareMed,2009,35:9-29.[8]MareeCL,DaumRS,Boyle-VauyaS,etall.Community-associatedMethicillin-resistantStaphylococousaureusisolatescausinghealthcare-associatedinfections.EmergInfectDis,2007,13:236-242.[9]KlevensRM,MorrisonMA,NadleJ,et.al.InvasiveMethicillin-resistantstaphylococcusaureusinfectionsintheUnitedStates.JAMA,2007,298:1763-1771.[10]胡必杰,魏丽,张秀珍，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近年来，侵袭性肺曲霉病（Invasive Pulmonary Aspergillosis, IPA）发病率呈持续增高趋势，这与人平均寿命延长、肿瘤化疗和器官移植等免疫缺陷患者增多以及广谱抗生素、皮质激素和免疫抑制剂等的广泛使用密切相关[1-2]。通过不断的医学继续教育和临床实践，医生们已经普遍认可众多专业学会［如欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组以及美国国立变态反应和感染病研究所真菌病研究组（EuropeanOrganization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal InfectionsCooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious DiseasesMycoses Study Group，EORTC/MSG）共识组、美国感染病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）、美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）和我国相关学会］分别制定的侵袭性真菌病（Invasive Fungal Disease，IFD）相关诊断和治疗指南[3-9]的建议，即诊断IFD一定要结合宿主因素、临床表现、微生物学和病理学，并将诊断分为拟诊、临床诊断和确诊3个级别。不过，医生们在临床实践中也已经认识到，这种诊断标准更适合血液系统恶性肿瘤和造血干细胞移植患者，对非粒细胞缺乏患者应用此诊断标准则存在较多的问题。例如，很多肺曲霉病患者没有明显的免疫缺陷（即没有宿主因素），临床表现和实验室检查也不同于粒细胞缺乏患者，而许多循证医学证据也支持非粒细胞缺乏患者发生IPA时有其特征性，不能简单地套用指南，需要具体分析来指导诊治，这应该引起临床的重视。1 危险因素和病死率IPA是最常见的侵袭性肺真菌病（Invasive Pulmonary Fungal Disease，IPFD）。国内曹彬等[10]回顾性分析了2002-2006年北京协和医院诊断的152例肺部真菌感染病例，发现在确诊的38例中病原菌占第一位的是曲霉（39.5%）。近期完成的我国一项大规模、多中心肺真菌病流行病学调查结果也显示，依据目前国内、外公认的侵袭性真菌感染（Invasive Fungal Infection，IFI）确诊和临床诊断标准，在发生IPFD的461例非血液系统恶性疾病患者中占第一位的是肺曲霉病（180例，39%）[11]。 目前公认引起IPA的最常见和确定的危险因素是粒细胞缺乏，后者主要见于血液系统恶性肿瘤、白血病化疗和骨髓干细胞移植患者。但近期美国对1 000多家医疗机构11 881例IFI患者的统计数据显示，最易发生IFI的前三种患者群体依次为慢性阻塞性肺病（Chronic ObstructivePulmonary Disease，COPD）、糖尿病和恶性血液系统疾病患者[12]，说明非粒细胞缺乏患者发生IPA的病例并不少，应该引起临床的重视。例如，Meerseman等[13]报告，长期使用皮质激素治疗、COPD、肝坏死、实体器官肿瘤、艾滋病毒感染、肺移植术后、长期接受免疫抑制治疗的系统性疾病等均为曲霉感染的危险因素，其危险程度虽不及粒细胞缺乏那么严重，但更为广泛和常见，涉及的人群也更多。其他危险程度较低的因素还有严重烧伤、其他实体器官移植术后、使用皮质激素治疗、长期滞留重症加强护理病房（Intensive Care Unit，ICU）、营养不良和心脏手术后等。特别需要强调的是，COPD患者由于存在严重的基础肺疾病，黏液纤毛清除功能受损，加之长期接受皮质激素和广谱抗生素治疗，气道内容易发生曲霉定植，而我国多数医院都存在不间断的基础建设或改造形成的环境因素，故COPD已被认为是IPA的重要危险因素，而且病死率非常高[14]。Garnacho-Montero等[15]对73家ICU进行的多中心前瞻性研究（9个月）显示：在1 756例患者中确诊IPA36例，其中皮质激素治疗和COPD是最显著的危险因素（OR分别为4.5和2.9）。我国肺真菌病流行病学调查也显示，肺曲霉病患者多数（2/3）有基础疾病、尤其是肺部疾病（主要为肺结核、结构性肺病和肺癌），余下1/3患者也有基础状况、尤其是使用过抗菌药物（主要为头孢菌素类和碳青霉烯类药物，占23%）[11]。 值得注意的是，许多研究发现，非粒细胞缺乏患者发生侵袭性曲霉病的病死率更高。Cornillet等[16]报告，88例侵袭性曲霉病患者的总病死率为71.6%，其中非粒细胞缺乏患者的病死率（32/36, 88.9%）高于粒细胞缺乏患者的病死率（31/52，59.6%, P＜0.05）。国内一项为期6年的单中心回顾性分析也显示，54例侵袭性曲霉病患者的总病死率为72.2%，其中非粒细胞缺乏组的病死率（20/24，83.3%）高于粒细胞缺乏组的病死率（19/30，63.3%，P＝0.042）[17]。究其原因，可能是临床上对粒细胞缺乏患者的警惕性更高，往往更早进行相关检查和经验性或抢先治疗，而对非粒细胞缺乏患者，由于危险因素的程度较轻、病情进展相对缓慢，容易误诊和漏诊，延误治疗时机，导致病死率更高。2 临床表现 粒细胞缺乏患者合并IPA的常见症状是高热和咳嗽，而非粒细胞缺乏患者、尤其是COPD患者合并IPA的主要表现是呼吸困难。Cornillet等[16]报告，侵袭性曲霉病在粒细胞缺乏患者中的症状依次为发热（96%）、咳嗽（67%）、喘息（60%）、胸痛（33%）和咯血（6%）；在非粒细胞缺乏患者中的症状则为喘息（72%）、发热（69%）、咳嗽（28%）、胸痛（11%）和咯血（8%）。Bulpa等[18]在56例COPD合并侵袭性曲霉病患者中发现，最常见的症状是气短和喘息（79%），而发热（＞38 ℃）仅占38.5%，胸痛和咯血则不常见。我国肺真菌病流行病学调查显示，肺真菌病患者最常见的症状分别是咳嗽、咳痰、咯血、发热和呼吸困难[11]。非常值得注意的是，非粒细胞缺乏患者更容易合并细菌性肺炎（56%），而在粒细胞缺乏患者中少见（15%）；同时，非粒细胞缺乏患者发生机会性感染的几率也较粒细胞缺乏患者更高（分别为17%和6%）[16]。这可能与非粒细胞缺乏患者往往存在肺部基础疾病、更多地使用了抗菌药物有关，表现为细菌与曲霉混合感染或在细菌性感染的基础上继发曲霉感染。3 影像学改变 粒细胞缺乏患者IPA的肺部影像学典型表现是晕轮征、楔形改变和新月征等，而非粒细胞缺乏患者IPA的肺部影像学改变却呈现多样性，特异性差，典型表现只见于少数患者，大部分表现为实变渗出和空洞。国内研究者报告，非骨髓干细胞移植患者IPA的影像学表现主要为多发病灶（77.6%）、空洞（69.4%）和小结节（59.2%），而粒细胞缺乏患者IPA的常见典型肺部影像学表现如晕轮征（38.8%）和新月征（12.2%）则少见[19]。Cornillet等[16]的研究也发现，非粒细胞缺乏患者IPA的最常见肺部影像学改变是结节（46%）、实变（37.5%）、胸腔积液（33%）和空洞性结节（25%），未见晕轮征和新月征。我国肺真菌病流行病学调查发现，与念珠菌病和隐球菌病相比，肺曲霉病的结节（27.1%）、空洞（25.4%）和肺实变（24.3%）更常见，而新月征（9.0%）和晕轮征（2.3%）少见[11]，这些特征应该引起临床医生的注意。4 实验室检查 对IPA诊断最有价值的实验室检查方法是病原学检测、包括血培养和感染病灶部位标本的培养。临床气道标本的曲霉分离率不高，曲霉培养的敏感度和特异度都有限[5]，而支气管肺泡灌洗液（BronchialAlveolar LavageFluid，BALF）的曲霉培养阳性率＜15%[20]。2008年IDSA发表的《曲霉病诊治临床实践指南》提出：气道内标本如合格的痰标本、气管内吸引物、BALF或刷检标本镜检发现菌丝、痰标本培养连续2次分离到同种曲霉、或单次BALF培养阳性可作为诊断肺曲霉病的微生物学依据[5]。目前，国内在IPA的诊治过程中存在两方面的问题：一方面是对临床标本、尤其是气道标本的镜检和培养结果的忽视和解读不充分，如忽视痰培养阳性的意义，片面认定污染或定植等情况，从而延误治疗的最佳时机；另一方面是有高估镜检和培养结果的临床价值的倾向，以单次痰标本培养阳性作为IPA诊断的微生物学依据，从而导致过度治疗。因此，临床医生必须注意结合宿主因素和临床特征来判定痰检结果的临床意义。 肺曲霉病患者的血培养阳性少见，即使发生全身性感染，曲霉的血培养阳性率仍较低。所以，曲霉血培养阳性时必须排除是否为外源性污染所致，对其结果的解读应慎重。胸水培养阳性可作为IPA的确诊依据，但在临床上并不多见。值得注意的是，如在标本采集前患者曾接受全身抗真菌治疗，则微生物学检查阴性不能排除IPA的可能性 目前，血清学检测、尤其是曲霉抗原检测如半乳甘露聚糖（Galactomannan， GM）试验已成为IPA诊断最常用和最可靠的实验室检查方法，而且在粒细胞缺乏患者中已经证实其诊断IPA的敏感性和特异性都在90%左右，为临床提供了一种非常有用的工具。GM试验对粒细胞缺乏患者IPA诊断的高敏感性与这类患者的病灶不易局限以及曲霉的负荷更重、也更易侵入血管导致病灶播散有关。但对非粒细胞缺乏患者IPA诊断，血清GM试验的敏感性仅为50%或更低，这已为国内、外的临床实践所证实[11,21]。究其原因，这是因为非粒细胞缺乏患者的IPA病灶更易局限在肺部、不易播散至血液以及患者的免疫系统（如粒细胞）在血清学检测之前已经清除了血液中的GM，致使GM试验的阳性率不高。因此，在非粒细胞缺乏患者血清GM试验阴性时不能排除IPA，还应结合其他检查、主要是BALF培养来评估和确立IPA的诊断。近年来，对BALF的GM试验越来越受到人们的重视。有研究者报告，BALF的GM试验的敏感性为88%、特异性为87%，在非粒细胞缺乏患者中有类似现象[22]。该研究者还报告，就同一天进行的GM试验而言，BALF的GM试验的价值高于血清学GM试验的价值。 粒细胞缺乏患者由于免疫功能缺陷往往不能产生抗体或在疾病早期尚未形成抗体，故进行血清曲霉抗体检测没有临床意义。但非粒细胞缺乏患者通常发病较为缓慢、免疫状态尚可，进行血清抗体检测在许多情况下具有辅助诊断的价值，如在诊断肺曲霉球、慢性坏死性肺曲霉病（Chronic Necrotizing Pulmonary Aspergillosis，CNPA）和变应性支气管肺曲霉病（Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis，ABPA）等时[5]，主要检测指标是血清曲霉特异性免疫球蛋白M（Immunoglobulin M，IgM）和免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）抗体。目前国内尚不能进行这些抗体的检测，能做的检测主要是血清曲霉特异性IgE抗体，后者仅对ABPA有诊断价值。因此，需要尽早开展此项检测工作并进一步评估其临床诊断价值。 此外，快速发展的分子生物学检测方法如以聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction，PCR）检测血清或BALF标本中的曲霉等也已试用于IPA的诊断，应用前景很好[23]。但因试剂的标准化（引物的选择）、检测方法的标准化和规范化、高度敏感导致的污染以及临床如何确认阳性时是定植还是感染、诊断标准的建立和临床意义的判断等问题都尚未完全解决，故现尚难用作临床诊断工具。5 诊断 临床上应避免过分依赖新的微生物抗原检测或分子生物学检测方法，而忽视临床标本镜检和培养。很多时候，镜检可能是更为快捷、经济和可信的检测方法。不过，对标本的真菌镜检和培养应建立在合格的标本留取方法和规范的标本处理程序的基础上，这样的结果才可用作临床医生的诊断依据。而在临床解读时，还需结合地区微生物学特征、高危因素、临床表现和其他实验室检测结果以作出综合判断。 粒细胞缺乏患者IPA的病变进展快、病情重，更需要早期经验性治疗以降低病死率，故临床医生对危重患者较为重视高危因素的判断，更积极地进行拟诊和早期经验性治疗。而非粒细胞缺乏患者由于群体量大、基础病种多、发生IPA时的临床表现多样，不适合过度依赖拟诊而普遍实施早期经验性治疗，否则容易造成抗真菌药物滥用。但与粒细胞缺乏患者相比，非粒细胞缺乏患者IPA的病程进展相对缓慢，这给临床提供了争取做到临床诊断的时间。如能准确把握时机，在病情允许时（这一点在非粒细胞缺乏患者疾病早期几率极大）及时采用肺部侵袭性操作如经支气管镜采集下呼吸道标本或在CT或超声引导下作经皮肺穿刺活组织检查术等，即有可能做到确诊。因此，需要大声呼吁，对非粒细胞缺乏患者的IPA应力争做到临床诊断、甚至确诊，以更多地实施抢先治疗和靶向治疗、提高患者的生存率。 总的来说，非粒细胞缺乏患者原发性IPA多源于社区获得性感染，宿主可能没有很高的曲霉感染危险因素，病程相对缓和、凶险程度较轻，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗（确诊治疗）；继发性IPA大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的曲霉感染高危因素，病程相对急骤和凶险，需综合分析和判断，及时进行拟诊治疗（经验治疗）或临床诊断治疗（抢先治疗）。6 治疗 当了解非粒细胞缺乏患者IPA的发病特点后就容易明白，仅根据患者存在宿主因素和临床特点即拟诊为IPA并开始抗真菌治疗会导致过度诊断而滥用抗真菌药物。因此，目前推荐的确诊、临床诊断和拟诊3级诊断标准的更大意义在于告诉临床医生，确诊的标准是严格的，而临床诊断和拟诊是为帮助临床医生提高对高危患者发生IPA的警惕性以及尽早开始抗真菌治疗以降低这一严重疾病的病死率。 非粒细胞缺乏患者IPA的诊断明确后，其治疗方案也相对确定并与粒细胞缺乏患者相似。如对IPA确诊患者，首选伏立康唑或两性霉素B（包括脂质体制剂）治疗，其他如三唑类的伊曲康唑和泊沙康唑、棘白菌素类的卡泊芬净和米卡芬净等作为备选药物[5,7]。近期亦有使用棘白菌素类药物用于一线治疗成功的报告。如果是经验性治疗，上述药物的疗效相似，可以根据患者的病情、器官功能、真菌敏感性、药物来源和经济状况等进行选用。但对非粒细胞缺乏患者，其IPA通常需要较长时间的治疗，IDSA发表的指南建议不少于6～12周[5]。至于何时停药，必须根据患者的免疫状态以及临床改善、影像学和实验室检查指标恢复的情况等来确定。急性IPA如能早期治疗，病灶吸收较快者的疗程可以相对短些；如果治疗不及时，则往往需要更长的疗程，直至患者病情完全缓解、病灶完全消失或病灶明显吸收并稳定一段时间止。CNPA的治疗通常需要数月或数年（如有需要，再使用免疫抑制剂），必要时还需同时施行手术切除病灶。ABPA以皮质激素联合伊曲康唑（建议16周）治疗[5,7]。对非粒细胞缺乏患者IPA抗真菌治疗的确切疗程尚需得到更多循证医学证据的支持。7 结语 综上所述，与粒细胞缺乏患者相比，非粒细胞缺乏患者发生IPA的危险因素不同，临床症状不典型，且常与其他病原体感染共存，CT的表现主要为节段性实变和空洞，但却更致命，需要提高警惕。在临床怀疑IPA时应特别注意对BALF的微生物学检测，及时进行早期经验性治疗，并尽可能做到靶向治疗，以提高治愈率、降低病死率。但此建议尚需得到更多的临床循证医学证据和相关基础实验研究的支持。

肺炎链球菌肺炎是由肺炎链球菌引起的肺部炎症。肺炎链球菌至今仍然是社区获得性肺炎（CAP）的主要致病原。近年来，随着抗菌药物的广泛应用，肺炎链球菌的耐药性发生了变化，从而使本病的起病方式、临床表现和影像学改变均变得不典型，治疗方案也发生变化。 一、病因与流行病学肺炎链球菌属于革兰阳性菌，目前已发现90多种血清型，我国5岁以下儿童肺炎和脑膜炎病例中最常见的血清型为19F、19A和14。我国成人患者分离的肺炎链球菌常见血清型有19F、19A、3、23F与15型。2011年中国CHINET细菌耐药性监测的结果显示肺炎链球菌占革兰阳性菌的6.66%。既往（2005年）细菌耐药监测示肺炎链球菌对青霉素的不敏感率为61%，青霉素敏感株对红霉素、克林霉素的耐药率为67%~75%，青霉素不敏感株对红霉素的耐药率高达90%以上。2008年美国临床与实验室标准化委员会（CLSI）将青霉素（非口服）对肺炎链球菌的折点进行了调整，非脑膜炎分离株的敏感折点从≤0.06mg/ml调整为≤2mg/ml，耐药（R）调整为≥8mg/ml；折点改变后，2011年CHINET肺炎链球菌耐药监测显示儿童分离株对青霉素敏感率为73.6%，成人分离株对青霉素敏感率高达93.1%；但儿童株对红霉素耐药率达97%以上，成人株也高达91%；所有分离株对左氧氟沙星的耐药率＜2%，对莫西沙星耐药率＜1%。因此，青霉素折点调整后，肺炎链球菌非脑膜炎分离株对青霉素的敏感率明显升高，但对大环内酯类的耐药率仍居高不下。近年来随着氟喹诺酮类抗菌药物的使用增多，肺炎链球菌耐药株也开始出现并有逐渐增多的趋势。二、临床表现患者常为原先健康的青壮年或老人与婴幼儿，发病前常有受凉、淋雨、疲劳、酗酒、病毒感染史。起病多急骤，多有上呼吸道感染的前驱症状，突发高热、寒战，肌肉酸痛，脉率增快；可有胸痛，痰可带血或呈铁锈色。早期肺部体征无明显异常；肺实变时可闻及支气管呼吸音；消散期可闻及湿罗音。影像学早期仅见肺纹理增粗；随着病情进展，表现为大片炎症浸润阴影或实变影，可有少量胸腔积液。肺炎链球菌还是流感相关性肺炎的主要病原体，肺炎链球菌感染是流感常见和严重的并发症。三、诊断首先应确立肺炎的诊断，可以参照CAP的诊断标准即可。最重要的是肺炎链球菌肺炎是否需要进一步行病原学检查？2009年英国胸科学会（BTS）的CAP指南认为社区治疗的CAP病人不必常规行病原学检查，除非经验治疗无效，而对于所有中重度CAP患者均应行病原学检查，并可根据严重程度选择检查范围；2007年美国感染病学会/美国胸科学会（IDSA/ATS）制定的CAP指南却建议门诊CAP患者根据病情也可以选择常规行病原学诊断。对于严重的CAP，IDSA/ATS与BTS均强烈推荐行血培养、痰培养检查，并且血培养应在抗生素使用之前进行，尤其肺炎链球菌血培养结果容易受抗生素的影响，即使在抗生素使用前即行血培养检查，检出致病原的可能性也仅为4%~15%；BTS指南建议若CAP诊断明确且患者较轻，可以不做血培养。肺炎链球菌肺炎菌血症患者的痰标本培养肺炎链球菌阳性率为40%~50%。建议所有的中重度CAP患者均应该检查肺炎链球菌尿抗原，敏感性为50%~80%，特异性＞90%。其他许多体液包括痰、胸水和血清都可以检测到肺炎链球菌抗原，且抗生素治疗7天后肺炎链球菌尿抗原检测仍可达到80%-90%的阳性率，且不受使用抗生素的影响。但肺炎链球菌定植及3月内曾患CAP的患者容易出现假阳性结果。四、治疗注意休息，保持室内空气流通。给予足量的维生素、蛋白质。多饮水、少食多餐。保持呼吸道通畅。酌情给予吸氧及其他对症治疗。2006年我国CAP诊断和治疗指南中指出对于青霉素中介水平的肺炎链球菌肺炎仍可选择青霉素，但需提高剂量，如青霉素G 240万静脉滴注，1次/4~6h；高水平耐药或存在耐药高危险因素时应选择头孢曲松、头孢噻肟、厄他培南、呼吸喹诺酮或万古霉素；我国肺炎链球菌对大环内酯类的耐药率居高不下，肺炎链球菌肺炎的治疗不宜单用大环内酯类；此外，抗生素治疗要尽早开始，首剂抗生素治疗争取在诊断后4h内使用，以提高疗效，降低病死率，缩短住院时间。2007年IDSA/ATS的CAP指南的治疗建议：青霉素MIC＜2mg/ml，首选青霉素G、阿莫西林，次选有大环内酯类、头孢菌素类；青霉素MIC≥2mg/ml，选择头孢噻肟、头孢曲松、氟喹诺酮（其中左氧氟沙星剂量为750 mg/d），若耐药可考虑利奈唑胺和万古霉素；青霉素MIC≤4mg/ml时也可选择口服大剂量阿莫西林（1g，3/日）。青霉素折点调整后，青霉素仍然是治疗肺炎链球菌肺炎的优先选择。2009年BTS有关CAP指南建议治疗首选青霉素G静脉用药，剂量为1.2g，4/日；或阿莫西林500mg~1g，口服，3次/日；替代选择有克拉霉素500mg，口服，2/日，头孢呋辛0.75~1g，静注，3/日，头孢噻肟1~2g，静注，3/日，头孢曲松2g，静注，1/日。对于血流动力学稳定、临床症状改善、消化道功能正常的患者，抗生素静脉用药可以改为口服并出院继续治疗，抗感染疗程至少5天，48~72小时不发热可停用抗生素。门诊及轻度住院患者的抗生素疗程建议为7天。五、预防戒烟、戒酒，加强身体锻炼，生活作息规律。强烈建议对于年龄大于65岁和有肺炎链球菌感染高危因素的人群注射肺炎链球菌多糖疫苗。目前我国市售肺炎链球菌疫苗有两种，即肺炎链球菌结合疫苗（PCV）和肺炎链球菌多糖疫苗（PPV）。PCV在健康婴幼儿中有良好的免疫原性，在各类免疫缺陷患者中也可诱导产生保护性免疫应答，国际上已上市的PCV有PCV7、PCV10和PCV13；我国目前上市的是PCV7，推荐PCV7用于3~23月龄婴幼儿和未接种过PCV7的24~59月龄儿童；美国的一项调查显示将PCV7纳入免疫规划后，2岁以下幼儿肺炎链球菌性肺炎的住院率下降了65％，2~4岁的住院率下降了73％。我国上市的PPV为PPV23，推荐用于60岁以上老年人和2~59岁伴高危因素的人群；在免疫力正常的成人和患有基础疾病但免疫缺陷不严重的人群，PPV23预防IPD的效果为50％~80％。

自上世纪90年代多耐药（MDR）非发酵革兰阴性杆菌（Non-FermentativeGram-NegativeBacteria，以下简称“非发酵菌”）开始成为医院感染的重要病原菌，并迅速增加。非发酵菌是指一大类不能利用或仅能氧化利用葡萄糖（不发酵葡萄糖）、需氧或兼性厌氧的革兰阴性杆菌，主要包括铜绿假单胞菌（Pseudomonasaeruginosa）、不动杆菌属（Acinetobacter）、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌和粪产碱杆菌等，其中铜绿假单胞菌和不动杆菌属（鲍曼不动杆菌占80%~90%）尤其令人关注，其极强的环境适应能力和高耐药性以及播散性，成为医院感染的“超级细菌”，应当引起临床医生的重视[1,2]。1.非发酵菌感染的流行病学近年来，非发酵菌感染的流行病学特点突出地表现在两个方面，一是院内感染尤其是肺部感染的发病率不断增加。我国14所不同地区医院临床分离菌耐药性监测（CHINET）显示铜绿假单胞菌和不动杆菌属占革兰阴性菌比例在逐年上升，2010年铜绿假单胞菌达到14.8%，不动杆菌属达到16.1%[3]。我国近期进行的16家大型教学医院医院获得性肺炎（HAP）临床调查结果显示，铜绿假单胞菌和不动杆菌属的分离率分别为20.9%和29.2%，占据头两位的位置，超过了病原菌总分离率的50%，而令人深思的是这种增加是发生在人们对HAP诊治和预防已有很大进步的今天。二是非发酵菌尤其是铜绿假单胞菌和不动杆菌属的耐药率不断增加。全球细菌耐药监测数据（SENTRY）显示非发酵菌在HAP致病原中占据前几位，同时伴随着对常用抗菌药物耐药率的逐年提高[4]。中国CHINET2010年监测资料显示，对亚胺培南和美罗培南的耐药率铜绿假单胞菌分别为30.8%和25.8%，而不动杆菌属（鲍曼不动杆菌占89.6％）耐药率高达57.1％和58.3％，其中泛耐药（PDR）菌株数量也显著增多（铜绿假单胞菌为1.7%，不动杆菌属为21.4%），尤其是不动杆菌属耐药性的增长更为显著[3]。这一点在呼吸系统感染更为突出，我国HAP临床调查显示，对亚胺培南和美罗培南的耐药率铜绿假单胞菌为70.7%和48.8%，鲍曼不动杆菌为78.9%和76.8%。非发酵菌肺部感染有其相对特殊的临床特点。多有易感因素，如长期入住ICU病房，机械通气，气管切开，留置中心静脉导管，长期使用三代头孢菌素或者碳青霉烯类抗生素，与已感染非发酵菌的病人处于同一病房，工作人员疏于环境和手部清洁等。除上述高危因素外，相对来说铜绿假单胞菌感染还多见于免疫功能低下患者如中性粒细胞缺乏、糖皮质激素治疗和实体肿瘤化疗后[5]，而不动杆菌属感染更多见于原有呼吸道定植和长期机械通气患者[6]。2.非发酵菌肺部感染的诊断由于非发酵菌在呼吸道的定植极为常见，目前临床上对非发酵菌肺部感染的最大困惑是诊断问题：痰或者经气管吸引标本（TTA）分离到的非发酵菌应该如何区别是定植菌还是感染菌？区别定植与感染对于抗生素的合理使用非常重要，否则极易导致治疗不足或治疗过度，但这恰恰是呼吸道感染临床迄今没有解决的难题。就目前的认知水平，可以从以下两个方面着手解决。首先，临床采集呼吸道标本时，应对患者进行充分培训，必要时采用气管镜下防污染毛刷采样，尽量提高呼吸道分泌物标本的质量。临床微生物实验室要严格把握痰标本的质量，痰标本接种前应进行革兰染色镜检，判断痰标本是否合格，同时注意有无白细胞吞噬或伴行现象及细菌的染色和形态。呼吸道标本的半定量、定量细菌培养能够为临床提供重要参考价值。其次，在呼吸道标本分离到非发酵菌的患者是否需要抗生素治疗应当参考以下几点：①与肺炎相符合的临床症状、体征和影像学上出现新的、或持续的、或加重的肺部渗出、浸润、实变；②宿主因素，如基础疾病、免疫状态、先期抗生素治疗、其他与发病相关的危险因素如机械通气时间等；③正在接受抗生素治疗的患者如果一度好转，复又加重，在时间上与非发酵菌的出现相符合，并排除其他感染如鼻窦炎、尿路感染或导管相关感染等；④从标本采集方法、标本质量、细菌浓度（定量或半定量培养）、涂片所见等，评价阳性培养结果的临床意义。⑤临床存在肺部感染证据，多次痰培养提示纯铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌生长[1]。3.非发酵菌肺部感染的治疗由于细菌耐药性的不断增加，临床上对非发酵菌肺部感染的另一困惑是治疗问题：面对严重耐药，应该如何选择抗生素治疗？曾经应用于非发酵菌感染治疗的药物包括抗假单胞菌青霉素和头孢菌素、氨曲南、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、碳青霉烯类等，尤其是碳青霉烯类曾经是治疗非发酵菌感染非常重要和有效的药物。但近年来由于非发酵菌耐药性迅速增加，且对其他多数抗生素同时耐药，导致严重耐药（XDR）甚至PDR菌株不断增多，使可应用的敏感药物非常有限，目前推荐的治疗药物铜绿假单胞菌仅有多粘菌素、新型碳青霉烯类如比阿培南和多利培南，而鲍曼不动杆菌仅有舒巴坦、多粘菌素、替加环素。因此，MDR非发酵菌肺炎临床治疗非常困难，多提倡采用抗生素联合治疗，以碳青霉烯类、舒巴坦和多粘菌素分别为基础，联合喹诺酮类、氨基糖苷类、米诺环素、替加环素、利福平、大环内酯类的不同组合。体外抗菌研究已显示联合治疗存在不同程度的协同作用，如碳青霉烯类（亚胺培南）联合阿米卡星或异帕米星体外抗MDR铜绿假单胞菌4.0%呈现协同作用，46.0%部分协同作用[7]，而碳青霉烯类（美罗培南）联合舒巴坦体外抗碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌29.2%呈现协同作用，47.9%部分协同作用，10.5%相加作用[8]。治疗不动杆菌属感染如果应用舒巴坦剂量应适当提高，国外主张6.0~8.0/d（分3~4次）。综合非发酵菌抗生素的治疗原则：①坚持靶向治疗，在选择性病例采用必要的经验性治疗，并尽可能根据药敏结果选用敏感的抗菌药物；②对于铜绿假单胞菌感染推荐联合治疗，以抗假单胞菌β内酰胺类联合抗假单胞菌喹诺酮类或氨基糖苷类，对碳青霉烯类耐药尤其是PDR的铜绿假单胞菌感染，推荐以多粘菌素为基础的联合治疗，并可同时应用雾化吸入多粘菌素和氨基糖苷类；③对碳青霉烯类敏感的不动杆菌属，推荐应用碳青霉烯类或舒巴坦治疗，对碳青霉烯类耐药尤其是PDR的鲍曼不动杆菌感染，推荐以舒巴坦或含舒巴坦合剂为基础的联合治疗，也可以选择以多粘菌素或替加环素为基础的联合治疗；④根据抗生素PK/PD的原理，优化给药方案和途径，如β内酰胺类应增加给药频率和延长给药时间，而且通常需要使用较大的剂量和较长的疗程[1,9]。4.非发酵菌肺部感染的预防需要注意的是，如果仅仅是呼吸道分泌物非发酵菌分离培养阳性而没有临床症状或者影像学依据，可以暂时不需要抗感染治疗。机械通气患者如果病情允许应该尽早拔除气管插管，必要时可以用无创呼吸机辅助呼吸。另一方面，临床容易忽视的是预防，要控制非发酵菌肺炎最重要的措施是良好的抗生素管理和防止非发酵菌在医疗机构中暴发流行。例如制定抗生素治疗指南和抗生素轮换使用策略；防止湿化器、吸引器和家具、血压袖带的污染，注意医疗工作人员手部清洁，对易感染病人行床边隔离消毒，口腔清洁，医疗侵袭性操作时注意清洁等[1]。参考文献1.施毅.正确应对不动杆菌肺部感染.中国呼吸与危重监护杂志,2012,11:13-14.2.FujitaniS,SunHY,YuVL,etal.PneumoniaduetoPseudomonasaeruginosa:PartI:epidemiology,clinicaldiagnosis,andsource.Chest,2011,139:909-919.3.汪复,朱德妹,胡付品,等.2010年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志,2011,11:321-332.4.JonesRN.Microbialetiologiesofhospital-acquiredbacterialpneumoniaandventilator-associatedbacterialpneumonia.ClinInfectDis,2010,51(S1):S81-S87.5.TumbarelloM,RepettoE,TrecarichiEM,etal.Multidrug-resistantPseudomonasaeruginosabloodstreaminfections:riskfactorsandmortality.EpidemiolInfect,2011,139:1740-1749.6.AnunnatsiriS,TonsawanP.Riskfactorsandclinicaloutcomesofmultidrug-resistantAcinetobacterbaumanniibacteremiaatauniversityhospitalinThailand.SoutheastAsianJTropMedPublicHealth,2011,42:693-703.7.SongW,WooHJ,KimJS,etal.Invitroactivityofbeta-lactamsincombinationwithotherantimicrobialagentsagainstresistantstrainsofPseudomonasaeruginosa.IntJAntimicrobAgents,2003,21:8-12.8.KifferaCRV,JorgeLM,SampaioaJLM,etal.InvitrosynergytestofmeropenemandsulbactamagainstclinicalisolatesofAcinetobacterbaumannii.DiagMicrobiolInfectDis,2005,52:317-332.9.ArnoldHM,SawyerAM,KollefMH.Useofadjunctiveaerosolizedantimicrobialtherapyinthetreatmentofpseudomonasaeruginosaandacinetobacterbaumanniventilator-associatedpneumonia.RespiratoryCare.ArticlesinPress.PublishedonFebruary17,2012asDOI:10.4187/respcare.01556.

医院获得性肺炎一、概述医院获得性肺炎（hospitalacquiredpneumonia，HAP）亦称医院内肺炎（nosocomicalpneumonia，NP），是指患者入院时不存在、也不处感染潜伏期，而于入院48小时后发生的，由细菌、真菌、支原体、病毒或原虫等病原体引起的各种类型的肺实质炎症。2005年美国胸科协会（americanthoracicsociety，ATS）指南将HAP的概念进一步扩大并细化，明确提出呼吸机相关肺炎（ventilator-associatedpneumoniae,VAP）和医疗机构相关性肺炎（HealthCareAssociatedPneumonia，HCAP）的概念并将其归于HAP。VAP指经气管插管或切开进行机械通气48～72小时后发生的肺炎，是机械通气患者常见且较特殊的HAP，发病率及病死率较高。HCAP主要包括下列肺炎病人：①最近90天在急性护理医院住过2～3天；②居住在护理之家或长期护理机构；③在医院或门诊部接受透析治疗；④本次感染前30天内接受过静脉抗生素治疗、化疗或伤口护理者。根据发生HAP的时间不同，分为早发HAP和晚发HAP。早发HAP指住院4天内发生的肺炎，通常由敏感菌引起，预后好；晚发HAP是指住院5天或5天以后发生的肺炎，致病菌常为多重耐药菌（MDR），病死率高。HAP是目前医院获得性感染中最常见的种类，在美国占第二位，发病率为5～10例/每1000住院患者，占所有ICU内医院获得性感染的25%，占使用抗生素治疗患者总数的50%以上。在机械通气的患者中HAP发病率增加6～20倍，也即9%～27%的气管插管的病人发生VAP，重症监护病房（ICU）内几乎90%的HAP发生于机械通气时。在气管插管早期发生VAP的危险性最高，前5天内VAP的发生率以每天增加3%的速度递增，5～10天VAP的发生率每天2%，10天后危险性减低到每天1%，说明气管插管本身就是HAP感染的高危因素。HAP死亡率高达30%～70%，但是大多数HAP患者死于基础病而不死于HAP本身。VAP的归因病死率大约33%～50%，病死率升高与菌血症、耐药菌（如铜绿假单胞菌、不动杆菌属）感染、内科疾病而不是外科疾病、不恰当的抗生素治疗等因素相关。而且由于多重耐药（MDR）菌感染的比例很高，使抗生素治疗变得更为困难。二、病因和发病机制HAP的发生必须是宿主与微生物间的平衡向有利于细菌定植和向下呼吸道侵袭的方向发展。1、致病微生物的来源（1）口咽部病原菌的定植和繁殖：目前认为口咽部定植细菌的吸入及气管插管球囊上方积聚细菌的吸入是细菌进入下呼吸道造成HAP或VAP的主要途径。形成定植的因素有以下两种：正常情况下口咽部存在正常菌群维持口腔菌群的动态平衡，当出现抗生素不合理使用、气管插管或鼻饲时这种平衡被打破，致病菌可通过进食、医务人员的手在口咽部定植。一般情况下胃液的pH＜2，细菌等微生物很难在其中定植和存活。如果胃液pH＞4，如长期鼻饲、使用抑酸剂、十二指肠液胃反流及胃蠕动功能下降等，致病菌可由小肠逆行到胃食管，再上行到口咽部定植。（2）吸入被污染的气溶胶与直接接种：医院内特别是ICU病房，病原微生物分布极为广泛，形成被病原菌污染的气溶胶。医疗器械（如氧气流量表、雾化器、呼吸机的管路系统和湿化器等）、周围环境（水、病房）和医务人员的手均可被病原菌污染,造成病原微生物在医护人员与患者之间传播。但这并不是HAP感染的主要途径。（3）血源性感染播散和胃肠道细菌移位：各种感染如疖肿、心内膜炎、静脉导管感染、肠道感染等造成脓毒败血症可形成继发性肺炎，但是在HAP发病中罕见。2、病人内在因素和治疗的影响患者基础疾病的严重程度、是否手术、是否接受过抗生素和其他药物治疗、是否行气管插管等均与HAP或VAP的发病有关。3、病原学HAP病原学与CAP的病原谱差异很大，细菌是HAP最常见的病原体，约占90%，三分之一为混合感染。不同发病时间、基础状况、病情严重程度、甚至不同地区、医院和部门，HAP病原谱均存在明显差异。（1）没有MDR菌危险因素、早发性的HAP、VAP和HCAP的病人（I组）：常见病原体为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、甲氧西林敏感的金葡菌和对抗生素敏感的肠杆菌科细菌（如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌、沙雷菌等）（2）迟发性、有MDR菌危险因素的HAP、VAP和HCAP的病人（II组）：常见病原体为铜绿假单胞菌、产超广谱β内酰胺酶（ESBL）的肺炎克雷伯菌、不动杆菌属等细菌，或合并甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）及嗜肺军团菌。MDR引起HAP、HCAP和VCA的危险因素包括：1、先前90天内接受过抗菌药物；2、住院≥5天；3、当地社区或特殊医院病房中存在高频率抗生素耐药；4、HCAP存在危险因素：①最近90天内住院≥2次；②居住在护理之家或扩大护理机构；③家庭静脉输液治疗（包括抗菌药物）；④30d内长期透析治疗；⑤家庭伤口护理；⑥家庭成员携带MDR病原体；5、免疫抑制性疾病和/或治疗。表1为HAP的主要致病菌及其耐药状况。表1主要致病菌及其耐药情况简介主要致病菌耐药情况革兰阴性杆菌多重耐药的非发酵菌铜绿假单胞菌对许多抗菌药物具有固有的耐药性，这种耐药机制由多种外排泵介导。国内外资料表明，铜绿假单胞菌对哌拉西林、头孢他啶、头孢吡肟、亚胺培南、美罗培南、氨基糖苷类或喹诺酮类的耐药性正在上升。外膜孔蛋白（OprD）表达降低可引起对美罗培南耐药，但不对其他β内酰胺类产生耐药。目前，一些铜绿假单胞菌的MDR株仅对多粘菌素B敏感不动杆菌属（鲍曼不动杆菌、洛非不动杆菌等）在HAP的发生率近年来越来越高，耐药情况也非常严重。目前只有碳青酶烯类药物（亚胺培南和美罗培南）对其敏感率保持在90%以上。对于β内酰胺类/β内酰胺类酶抑制剂抗生素来说，由于舒巴坦对于不动杆菌有独特的抗菌活性，因此头孢哌酮/舒巴坦对不动杆菌有较好的抗菌活性，其敏感性可达70%以上。除此二药以外，其他药物包括头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟以及环丙沙星等的敏感率均未超过60%嗜麦芽窄食单胞菌在自然环境中广泛存在，在住院患者呼吸和伤口中常能分离到，但主要为携带而非感染致病菌。近年来，该菌的分离率逐渐增高，成为医院感染的重要致病原之一，可引起呼吸道、泌尿道等多种感染性疾病。该菌多发生在免疫受损、肿瘤患者以及移植患者中，其中87%患者有各种基础疾病，以慢性阻塞性肺疾病（COPD）和并呼吸衰竭最常见。不合理使用广谱抗生素（尤其是碳青酶烯类药物）、创伤性治疗是该菌感染发生率增加因素。嗜麦芽窄食单胞菌对多种抗生素天然耐药，耐药机制主要是外膜通透性低，并且能产生染色体介导的β内酰胺类酶，这是一种金属酶，直接水解碳青酶烯类药物。因此没有一种药物100%敏感，治疗非常困难多重耐药的肠杆菌科细菌产超广谱β-内酰胺类酶（ESBL）的肠杆菌科细菌（最常见于肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌）分若干个基因型（CTX-M、TEM、SHV等），不但对所有头孢菌素和氨曲南耐药，对喹诺酮类、氨基糖苷类也可耐药。可被克拉维酸、舒巴坦及三唑巴坦抑制，对β内酰胺类/β内酰胺类酶抑制剂类和碳青酶烯类敏感。产染色体介导I型B内酰胺类酶（AmpC酶）的肠杆菌科细菌（主要有阴沟肠杆菌）因该酶不被克拉维酸、舒巴坦及三唑巴坦抑制，所以这类细菌对β内酰胺类/β内酰胺类酶抑制剂类、头霉素类、喹诺酮类、氨基糖苷类也耐药，仅对亚胺培南、美罗培南和四代头孢菌素敏感革兰阳性球菌耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）为多重耐药菌，但长期以来对万古霉素敏感，2002年美国CDC报道了世界第一例对万古霉素耐药的金葡菌，这一问题已受到广泛的关注耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌（MRCON）因MRCON是人体皮肤的正常菌群，污染率较高，血培养中分离到，临床意义需要仔细鉴别是污染还是致病菌。该菌的耐药也很常见，特别是表皮葡萄球菌和溶血葡萄球菌，而且也有耐万古霉素菌株，应予重视耐万古霉素肠球菌（VRE）肠球菌对多种抗生素呈固有耐药，对糖肽类药物敏感。近年来由于不合理抗生素应用，导致该菌的耐药率增加。国内外有大量报道关于VRE分离率升高三、诊断思路（一）病史特点1、临床表现HAP的临床表现变化较大，情况复杂，多见于年老体弱、免疫功能缺陷、服用大量激素或免疫抑制剂，行气管插管、气管切开机械通气，胸腹部手术、昏迷及全麻患者。一般病情重、进展快，会迅速转化为重症肺炎。临床症状不典型，当出现精神萎靡、发热、不能解释的呼吸困难加重、呼吸道脓性分泌物增加时，应考虑到HAP可能，尽早行胸部X线检查。典型的高热、寒战、胸痛等急性感染症状不常见。肺部听诊可以闻及散在的中小水泡音，多见于肺底，也可闻及干性罗音和痰鸣音。一般很难见到肺实变的体征。合并肺不张时表现为持续性呼吸困难、呼吸频率加快、吸气性三凹征及低氧血症，查体时发现气管向患侧移位，患侧呼吸音消失。2、并发症医院获得性肺炎多由革兰阴性杆菌所致，部分患者可并发肺化脓症、胸膜炎、败血症及感染中毒性休克，甚至并发呼吸循环衰竭。在长期卧床、胸腹部外科手术后、气管插管等患者，由于细菌感染后痰量较多，咳嗽反射减弱，容易发生痰液引流不畅，并发一侧肺不张。病毒感染时可引起心肌炎、脑炎、神经根炎及格林-巴利综合征等并发症。嗜肺军团菌肺炎常伴有严重低钠血症，部分患者并发急性肾功能衰竭、休克和DIC。（二）辅助检查1、一般化验检查细菌性肺炎外周血白细胞计数常升高，中性粒细胞多在80%以上，并伴有核左移，细胞内可见中毒颗粒。老年体弱、酗酒、免疫功能低下者白细胞计数可不增高，但中性粒细胞的百分比仍高。肺炎支原体或肺炎衣原体肺炎白细胞正常或稍高，血沉加快，可有冷凝集试验阳性。军团菌肺炎可有肝酶升高、血钠降低。另外动脉血氧饱和度、动脉血气分析、肝肾功能、电解质均有助于诊断。2、胸部影像学检查胸X线片或胸部CT显示两肺散在斑点状、小片状及结节状浸润阴影或间质性改变，以两下肺多见，也可表现为弥漫性小片状模糊影。随病情的发展病灶密度可以增高或融合，或形成小空洞。粒细胞缺乏、严重脱水患者并发HAP时X线检查可以阴性,肺孢子菌肺炎有10%～20%患者X线检查完全正常。3、病原学检查对于病原学检查，HAP的要求比CAP更严格。应遵循以下原则：①除呼吸道标本外常规做血培养2次和胸腔积液（合并胸腔积液时）。②呼吸道分泌物培养尤须重视定量或半定量培养。HAP特别是机械通气患者的痰标本（包括下呼吸道标本）病原学检查存在的问题不是假阴性，而是假阳性。培养结果意义的判断需参考细菌浓度。此外，呼吸道分泌物分离到的表皮葡萄球菌、除奴卡菌外的其他革兰阳性细菌、除流感嗜血杆菌外的嗜血杆菌属细菌、微球菌、肠球菌、念珠菌属和厌氧菌临床意义不明确。③在免疫损害宿主应重视特殊病原体（真菌、伊氏肺孢子菌、分支杆菌、病毒）的检查。④为减少上呼吸道菌群污染，在选择性病例应采用侵袭性下呼吸道防污染采样技术。⑤在ICU内HAP患者应进行连续性病原学和耐药性监测，指导临床治疗。⑥不动杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、沙雷菌、肠杆菌属细菌、军团菌、真菌、流感病毒、呼吸道合胞病毒和结核杆菌可以引起HAP的暴发性发病，尤应注意监测、追溯感染源、制定有效控制措施。（1）标本采集和微生物学检查1）痰：是最方便和无创伤性病原学诊断标本，但咳痰易遭口咽部细菌污染。依次痰标本质量好坏、送检及时与否、实验室质控如何，直接影响细菌的分离率和结果解释，必须加以规范。痰标本须在抗生素治疗前采集标本。嘱病人先行漱口，并指导或辅助病人深咳嗽，留取脓性痰送检。无痰病人检查分支杆菌和伊氏肺孢子菌可用高渗盐水雾化吸入导痰。真菌和分支杆菌检查应收集3次清晨痰标本。采集后应尽快送检,不得超过2小时。延迟送检或待处理标本应置于4℃保存（疑为肺炎链球菌感染不在此列），保存标本应在24小时内处理。对于通常细菌,要先将标本进行细胞学筛选，一般认为痰直接涂片光镜检查每低倍视野鳞状上皮细胞＜10个、白细胞＞25个，或鳞状上皮细胞:白细胞<1:2.5可作为合格标本。2）经纤维支气管镜（纤支镜）或人工气道吸引：纤支镜插入到病变部位或分泌物较多的支气管吸引痰液，把标本接种于培养皿后送检。已建立人工气道者，可经人工气道插入纤支镜，或用吸痰管经人工气道盲插进入下呼吸道取痰标本送检。此法受口咽部细菌污染的机会较咳痰为少,如吸引物细菌培养其浓度≥105cfu/ml可认为是感染病原菌，低于此浓度者则多为污染菌。3）防污染样本毛刷（protectedspecimenbrush，PSB）：PSB是一尼龙刷，外套双层塑料管，外套管远端用聚乙二醇封口。PSB经纤支镜采样，也可经人工气道插入采样。纤支镜到达肺炎引流的支气管腔内后，PSB经纤支镜插入并超越前端1～2cm，伸出内套管顶去聚乙二醇封口，越过外套管约2cm，随后将毛刷伸出内套管约2～3cm刷去分泌物。然后毛刷、内套管顺次退回外套管内，最后拔出整个PSB。用乙醇消毒PSB外套管，以无菌剪刀剪去内外套管顶端部分，然后毛刷前伸，将其剪下置于装有无菌生理盐水的试管中，充分摇荡后把稀释液送检培养。如细菌浓度≥103cfu/ml，可认为是感染的病原体。4）支气管肺泡灌洗（bronchialalveolarlavage,BAL）：行BAL时，把纤支镜嵌在肺炎部位相应的段或亚段支气管，注入生理盐水20ml，然后吸引灌洗液送检培养。对已建立人工气道者，可用防污染导管直接插入下呼吸道行BAL。如细菌浓度≥104cfu/ml,防污染BAL标本细菌浓度≥103cfu/ml，可认为是致病菌。5）经皮细针吸检（percutaneousfine-needleaspiration，PFNA）和开胸肺活检：PFNA是经胸壁皮肤插入22号针到实变的肺组织负压吸引标本作培养；开胸肺活检是直接打开胸腔对感染组织进行活检取标本培养和病理检查。这两种方法的敏感性和特异性很好，但由于是创伤性检查，容易引起并发症，如气胸、出血等，临床一般用于对抗生素经验性治疗无效或其他检查不能确定者。非十分必须时一般不采用。6）血和胸腔积液培养：血和胸腔积液培养是简单易行的肺部感染的病原学诊断方法。标本采集方便、安全、污染机会少、特异性高，但阳性率相对较低，故临床上常被忽视。肺炎患者血和痰培养分离到相同细菌，可确定为肺炎的病原菌。如仅血培养阳性，但不能用其他原因如腹腔感染、静脉导管相关性感染解释菌血症的，血培养的细菌也可认为是肺炎的病原菌。胸腔积液培养到的细菌则基本可认为是肺炎的致病菌。由于血或胸腔积液标本的采集均经过皮肤，故其结果须排除操作过程中皮肤细菌的污染。（2）血清学标本的采集和免疫学诊断：采集间隔2～4周急性期及恢复期的双份血清标本，主要用于非典型病原体或呼吸道病毒特异性抗体滴度的测定。1）血清肺炎支原体抗体检测：颗粒凝集试验、补体结合试验（CF）和酶免疫测定法（EIA）；2）血清肺炎衣原体抗体检测：微量免疫荧光试验（MIF）、补体结合试验（CF）和酶免疫测定法（EIA）；3）血清嗜肺军团菌抗体检测：间接荧光抗体法（IFA）和酶免疫测定法（EIA）；4）嗜肺军团菌I型尿抗原检测：酶联免疫测定法；5）血清流感病毒、呼吸道合胞病毒等抗体检测：补体结合试验（CF）、酶免疫测定法（EIA）、乳胶凝集实验（LA）和荧光抗体染色（FA）；6）肺炎链球菌尿抗原检测（免疫层析法）；7）血液标本中真菌细胞壁成分曲霉半乳甘露聚糖抗原（GM）和1,3-β-D葡聚糖抗原（G试验）的检测，是诊断侵袭性真菌感染的微生物学检查依据之一，其敏感性和特异性均达到80%以上。GM检测对诊断侵袭性曲霉感染有临床意义，可在临床症状和影像学尚未出现前数天表达阳性，对高危患者连续动态检测（每周2次）具有早期诊断价值。（3）检测结果诊断意义的判断：参见文章CAP部分。4、组织学诊断对于分支杆菌、真菌、病毒、肺孢子菌等感染，病理组织学检查具有诊断意义。肺组织标本可通过经皮针吸或通过活检枪行肺活检、经纤支镜肺活检、开胸肺活检、经胸腔镜肺活检等方法获得，标本应至少留取2份，分别送组织病理学检查和培养。组织病理学检查是诊断肺真菌病的主要方法之一，肺真菌病的基本病变有化脓性炎症、非化脓性炎症、形成肉芽肿（可似结核样改变）、凝固性坏死和血管炎等，某些真菌病无炎症反应，这些改变无确诊价值，确诊需要在病变组织中发现真菌。除了着色真菌有自然色素外，多数真菌在组织中需染色后才能在镜下可见。苏木素-伊红（H-E）法、革兰染色法、Gridly染色法、姬姆萨染色法、Grocott甲基胺银（GMS）法和过碘酸锡夫（PAS）染色法等均可用于真菌染色。对于怀疑真菌病的标本，应选取较特异的染色方法，GMS法和PAS法较常用。免疫组化或荧光抗体染色可特异识别个种真菌，主要用于鉴别真菌品种。（三）诊断和鉴别诊断1、诊断标准HAP临床诊断与CAP相同，但临床表现、实验室和影像学所见对HAP的诊断特异性甚低。2005年ATS关于HAP临床诊断包括X线胸片提示新出现的或渐进性渗出灶，结合3项临床表现（体温＞38℃，WBC增多或减少，脓性痰）中的2项，是开始抗菌药物经验治疗的指证。粒细胞缺乏、严重脱水患者并发HAP时X线检查可以阴性，伊氏肺孢子菌肺炎有10%～20%患者X线检查完全正常。临床诊断2～3天后需重新评估，决定抗菌药物的使用。HAP病情严重程度的评价可以参考CAP的重症诊断标准。轻、中症：一般状态较好，早发性发病（入院5天、机械通气＜4天），无高危因素，生命体征稳定，器官功能无明显异常。重症：同CAP。晚发性发病（入院＞5天、机械通气＞4天）和存在高危因素者，即使不完全符合重症肺炎规定标准，亦视为重症。2、鉴别诊断HAP的诊断应与肺部其他浸润性疾病相鉴别，见表2。表2HAP的主要鉴别诊断疾病病因或基础疾病临床表现影像学检查其他肺不张多为肿瘤或痰栓阻塞或者肿瘤、肿大淋巴结压迫管腔肺不张缓慢发生或面积小时症状不明显，痰栓阻塞通常发病急，突发胸闷、气急、呼吸困难。合并感染也可出现咳嗽、脓痰、发热、咯血，与肺炎相似X线表现密度增高，体积缩小，出现尖端指向肺门扇形、三角形，患肺体积缩小，纵膈向患侧移位的典型表现，同时也可见原发肿瘤的占位纤维支气管镜检查对肺不张有较大的诊断价值心衰和肺水肿多有高血压、冠心病、风湿性心脏病的病史突发严重呼吸困难、端坐位、紫绀、大汗、咳出粉红色泡沫痰，两肺闻及广泛的湿罗音和哮鸣音，左心界扩大、心率增快、心尖部闻及奔马律X线检查心界增大，肺门呈蝴蝶状，两肺大片融合的阴影强心、利尿、扩血管等积极治疗能快速缓解药物性肺损伤有使用细胞毒化疗药物（博来霉素）、抗心律失常药物（胺碘酮）、非甾体类抗炎药、抗生素（呋喃妥因）等药物的病史临床表现差异大，且不典型。肺部听诊两肺底闻及velcro罗音对诊断有帮助X线毛玻璃样阴影，并逐渐形成两肺弥漫分布结节状、网状结节状阴影肺功能呈限制性通气功能障碍和弥散功能下降。肺活检病理检查有确诊意义肺血栓栓塞症常有血栓性静脉炎、心肺疾病、外伤、腹部或骨科手术、长期卧床和肿瘤病史，具有深静脉血栓形成的高危因素如果该患者突发剧烈胸痛、咯血、呼吸困难、神志不清时应高度怀疑肺血栓栓塞X线胸片示区域性肺纹理减少，典型改变出现尖端指向肺门的楔形阴影动脉血气分析见低氧血症和低碳酸血症。D-二聚体、CT肺动脉造影、放射性核素肺通气/灌注扫描和MRI等检查有助于诊断肺出血-肾炎综合征（Goodpasture综合征）以肺弥散性出血、肺泡内纤维素沉着和肾小球肾炎为特征表现为咳嗽、咯血和气急，常伴有贫血、血尿、蛋白尿X线示弥散性点状浸润阴影，从肺门向外围散射，肺尖常清晰血清抗肾小球基底膜（GBM）抗体常阳性急性呼吸窘迫综合征（ARDS）有ARDS的高危因素，包括直接肺损伤因素（严重感染、胃内容物吸入、肺挫伤、吸入毒气、淹溺、氧中毒等）和间接肺损伤因素（感染中毒症、严重的非胸部创伤、重症胰腺炎、大量输血、体外循环、弥散性血管内凝血等）表现为急性起病、呼吸频数和呼吸窘迫X线检查显示两肺浸润阴影低氧血症（ALI时氧合指数PaO2/FiO2300，ARDS时PaO2/FiO2≤200）。PAWP≤18mmHg或临床上能除外心源性肺水肿四、预防1、尽可能避免使用气管插管及反复插管，必须机械通气，应尽可能选用无创方式，经口插管优于经鼻插管。2、气管内插管的水囊压力应保持在20cmH2O以上，以防水囊周围的病原菌漏入下呼吸道。采用声门下分泌物持续吸引。3、及时清除呼吸及循环中污染的冷凝剂。4、应尽量避免使用麻痹性药物，并尽量减少使用镇静剂，争取尽快脱机。5、患者采用半卧位30～45°，避免仰卧位，可减少误吸，对于肠内营养患者尤其如此。6、肠内营养优于肠外营养，因为肠内营养能减少中心静脉导管相关的并发症，预防小肠黏膜绒毛萎缩，减少细菌定植转移。7、口服抗菌药（选择性消化道去污染），能减少ICU患者HAP的发生，帮助抑制MDR病原菌的爆发，但不推荐常规使用，尤其对于有MDR病原菌定植的患者。8、预防性全身使用抗菌药能减少HAP的发生，但如在病原菌潜伏期内使用抗菌药，则MDR病原菌感染的可能性增高。有证据表明在闭合性颅脑损伤患者急症气管插管后24小时内预防性全身应用抗菌药，能预防ICU获得性HAP。。9、尽量避免或减少使用H2-受体阻滞剂和抗酸剂，或以硫糖铝取代之。硫糖铝能减少HAP发生，但消化道大出血的发生率稍高。10、输注红细胞及其他人血制品应严格掌握指征。11、强化胰岛素治疗使血糖维持在4.5～6mmol/L，能减少ICU患者发生院内感染的概率、肺炎发病率和病死率，缩短其通气治疗时间和入住ICU时间。12、对于已经存在MDR菌感染病人做好床边隔离，避免耐药菌的播散。13、诊疗器械特别是呼吸治疗器械严格消毒、灭菌，切实执行无菌操作制度。洗手是减少和防止交叉感染的最简便和有效措施之一。14、对于免疫力低下，如需要接受免疫抑制治疗、粒细胞减少、糖尿病、严重营养不良等患者，应该重点隔离，避免交叉感染，有条件时入住层流病房。15、加强气道护理，适当活动，做好翻身叩背，促进排痰。对于气管插管和气管切开病人做好气道湿化，加强吸痰。16、尽可能减少各种有创管道的留置，如深静脉置管、鼻胃管、导尿管、动脉测压管等，同时尽量缩短留置时间。五、治疗（一）初始经验性抗生素的选择：见表3。表3初始经验性抗菌药物的选择病人可能的病原体可选择药物没有MDR菌危险因素、早发性的HAP、VAP和HCAP的患者（I组）肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、甲氧西林敏感的金葡菌和对抗生素敏感的肠杆菌科细菌（如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌、沙雷菌等）头孢曲松，或左氧氟沙星、莫西沙星、或环丙沙星，或氨卞西林/舒巴坦，或厄它培南迟发性、有MDR菌危险因素的HAP、VAP和HCAP的患者（II组）铜绿假单胞菌、产超广谱β内酰胺酶（ESBL）的肺炎克雷伯菌、不动杆菌属等抗假单胞菌头孢菌素（头孢吡肟，头孢他啶）、碳青霉烯类（亚胺培南，美罗培南），或β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂（哌拉西林/他唑巴坦），加用一种抗假单胞菌喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星），或氨基糖苷类（阿米卡星，庆大霉素，或妥布霉素）怀疑MRSA加用利奈唑胺或万古霉素疑为嗜肺军团菌加用大环内酯类，或氟喹诺酮类1、初始抗菌药物选择的注意事项（1）大量的循证医学证据表明，不适当的初始经验性治疗可以增加抗生素耐药性、HAP死亡率和医疗费用，延长住院时间。而且，即使以后根据细菌培养结果调整抗生素治疗也不能降低初始不适当抗生素治疗相关的高死亡率。（2）对MDR病原菌，初始必须接受联合治疗，以保证广谱覆盖和减少不适当初始经验性抗生素治疗可能性。但应当注意，如果患者新近曾使用过一种抗生素治疗，经验性治疗时应避免使用同一种抗生素，否则易产生对同类抗生素的耐药性。（3）所有治疗都必须根据当地抗生素的耐药情况来选择药物，建立自己的“最佳经验治疗方案”，才能真正做到适当治疗。2、初始抗生素的使用时机、剂量和疗程美国ATS和IDSA的指南要求患者入院4小时或感染发生4小时内即开始正确的经验性抗生素治疗。为了达到充分治疗HAP的目的，不仅需要使用正确的抗生素，而且需要使用合理的剂量、疗程和正确的给药途径。严重HAP或VAP患者必须使用充足剂量的抗生素以保证最大的疗效。（1）对于肾功能正常的成年患者，常用抗生素的剂量如下：头孢吡肟和头孢他啶的充分治疗剂量为2g，q8h；美罗培南的治疗剂量（1g，q8h）通常要略大于亚胺培南（0.5g，q6h，或1g，q8h）；哌拉西林-他唑巴坦的剂量不仅每次用药至少要4.5g，而且每日用药次数为4次；在氨基糖苷类药物中，阿米卡星的每日剂量为20mg/kg；而喹诺酮类中环丙沙星为400mg，q8h，左氧氟沙星为750mg，qd。（2）如果患者接受了适当的初始抗生素方案，临床反应好，应努力将抗生素的疗程从传统的14～21天缩短为7～8天，以避免导致新的细菌寄殖，但铜绿假单胞菌、不动杆菌等非发酵菌感染例外，后者疗程过短容易复发。（3）如果患者采用的联合治疗方案中包括了氨基糖苷类，只要患者有反应，可以在5～7天后停用氨基糖苷类。（二）特殊病原体感染的抗生素治疗方案1、铜绿假单胞菌推荐联合治疗，主要是使用β内酰胺类联合氨基糖苷类，可替代后者的是氟喹诺酮类，主要为环丙沙星或左氧氟沙星。2、不动杆菌属最有效的药物是碳青霉烯类、舒巴坦、多粘菌素E和多粘菌素B以及替加环素。3、产ESBLs肠杆菌科细菌：避免使用第三代头孢菌素单药治疗，尤其肠杆菌属细菌应避免使用第三代头孢菌素，最有效的药物是碳青霉烯类。4、MRSA可选用万古霉素或去甲万古霉素。利奈唑烷与万古霉素的疗效相当，有肾功能不全的患者或正在接受其他肾毒性药物，可以优先考虑利奈唑胺。（三）对治疗反应的评价1、对HAP进行初始抗生素治疗后，应密切观察患者对治疗的反应，一但获得血或呼吸道分泌物培养结果，或患者对治疗无反应，应及时对经验性抗生素治疗进行调整。2、如果没有发现MDR病原菌（例如铜绿假单胞菌或不动杆菌属），或分离到的病原菌至少对一种比初始方案中使用的药物不太广谱的抗生素敏感，应采用降阶梯治疗。3、病情恶化或无改善可能有以下原因：如将非感染疾病误诊为HAP；或一开始感染的就是耐药菌，或为其他病原体如结核杆菌、真菌、或呼吸道病毒；以及出现了并发症。（四）其他治疗HAP患者较CAP患者一般年龄较大，体质较差，病情复杂，常合并器官功能障碍，因此对症、支持治疗尤其重要，如祛痰、平喘、维持水电解质平衡、纠正酸碱紊乱、保护脏器功能等。参考文献1.叶任高,陆再英,谢毅等.内科学.第六版.北京:人民卫生出版社,2004.2.翁心植,王辰.呼吸内科专题讲座.第一版.郑州大学出版社,2005.3.中华医学会呼吸病学分会.医院获得性肺炎诊断和治疗方案（草案）.中华结核和呼吸杂志,1999,22（4）:2014.曹彬,蔡柏蔷.美国胸科协会和美国感染病协会对医院内获得性肺炎诊治指南的修订.中华内科杂志,2005,44（12）:945～9485.施毅.美国胸科学会医院获得性肺炎最新诊治指南给我们的启示.中国呼吸与危重监护杂志,2005,4（4）:248～2496.印洁,施毅.降阶梯治疗在重症肺部感染治疗中的地位.中国呼吸与危重监护杂志,2008,7（1）:9～127.AmericanThoracicSociety,InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCare,2005,171（4）:388-4168.KollefMH,ShorrA,TabakYP,etal.Epidemiologyandoutcomesofhealth-care-associatedpneumonia.ResultsfromalargeUSdatabaseofculture-positivepneumonia.Chest,2005,128:3854-38629.SafdarN,CrnichCJ,MakiDG.Thepathogenesisofventilator-associatedpneumonia:itsrelevancetodevelopingeffectivestrategiesforprevention.RsepirCare,2005,50:725-73910.KollefMH,ShorrA,TabakYP,etal.Epidemiologyandoutcomesofhealth-care-associatedpneumonia.ResultsfromalargeUSdatabaseofculture-positivepneumonia.Chest,2005,128:3854-386211.VallesJ,MesallesE,MariscalD,etal.A7-yearstudyofseverehospital-acquiredpneumoniarequiringICUadmission.IntensiveCareMed,2003,29（11）:1981-198812.MartinezJA,HorcajadaJP,AlmelaM,etal.Additionofamacrolidetoaβ-lactam-basedempiricalantibioticregimenisassociatedwithlowerin-hospitalmortalityforpatientswithbacteremicpneumococcalpneumonia.ClinInfectDis,2003,36（4）:389-39513.BaddourLM,YuVL,KlugmanKP,etal.Combinationantibiotictherapylowersmortalityamongseverelyillpatientswithpneumococcalbacteremia.AmJRespirCritCareMed,2004,170（4）:440-444

社区获得性肺炎一、概述社区获得性肺炎（Communityacquiredpneumonia，CAP）是指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁即广义上的肺间质）炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎，是威胁人群健康的常见感染性疾病之一。CAP是临床常见疾病之一。美国每年约有CAP患者300万～560万例，超过100万人次住院，平均病死率8.8%～15.8%，直接医疗花费在84亿～97亿美元，而重症监护病房（ICU）的重症CAP患者死亡率高达50%，居所有疾病死因的第6位。社区获得性肺炎根据临床表现不同分为典型肺炎和非典型肺炎，两者在病原学和药物选择上也有不同。典型肺炎（typicalpneumonias）通常又称为大叶性肺炎，而非典型肺炎（atypicalpneumonias）一般用以描述那些全身症状比呼吸道症状更明显的肺炎，或者是细菌以外病原体引起的肺炎。两者鉴别要点见表1。2002年，美国NIH只将由嗜肺军团菌、肺炎支原体和肺炎衣原体引起的肺炎称为非典型肺炎。国外教科书均把病毒性肺炎单列描述。二、病因和发病机制（一）病因1、病原学分类根据引起CAP的致病微生物的种类可分为：（1）细菌性肺炎：常见的病原体包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、甲型溶血性链球菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等。（2）非典型肺炎：病原体主要指肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌等。（3）病毒性肺炎：常见的病原体包括冠状病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、麻疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等。（4）真菌性肺炎：主要的病原体有念珠菌、曲霉、毛霉、隐球菌、肺孢子菌、奴卡菌、放线菌等。（5）其他病原体所致肺炎：如立克次体（如Q热立克次体）、弓形虫（如鼠弓形虫）、寄生虫（如肺包虫、肺吸虫、血吸虫等）。2、流行病学CAP病原学对临床诊断和治疗有重要意义。然而，CAP的病原学很难通过临床表现、影像学改变或常规实验室检查结果来判断，即使应用多种实验室检测技术CAP病原分离率也很少超过50%。因此，国内外进行了大量流行病学研究，旨在为临床提供CAP的常见病原谱。调查研究结果显示，CAP病原学分布有明显的地区差异，汇总美国、欧洲、日本、阿根廷等国家及地区CAP病原体流调数据可见：肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌等感染以及混合感染是CAP的主要病原体。我国开展的多个大型前瞻性CAP病原谱调查结果显示，肺炎链球菌仍是常见的病原体。但随着时间的推移，肺炎支原体等非典型病原体所占比例不断增加，目前已达到20%～30%。刘又宁、陈民均等在2003年12月至2004年11月中国7个城市12个中心进行了为期1年的CAP病原学流行病学调查，研究纳入665例患者。结果显示，324例（53.1%）检测到病原体，其中肺炎支原体为最常见病原体（20.7%），其次是肺炎链球菌（10.3%）、流感嗜血杆菌（9.2%）、肺炎衣原体（6.6%）、肺炎克雷伯菌（6.1%）和嗜肺军团菌（5.1%）。11.5%的患者存在两种以上致病原所致的混合感染，其中以细菌合并非典型病原体的混合感染居多，尤其是肺炎链球菌混合肺炎支原体感染。细菌培养阳性患者中，10.2%合并非典型病原体感染。非典型病原体的检出率超过30%，而肺炎支原体感染超过了肺炎链球菌感染。对224例上海地区CAP患者的致病原调查结果显示，细菌感染率为21.7%，主要为嗜血杆菌属、肺炎克雷伯菌和肺炎链球菌；非典型病原体感染率为33.6%，主要为肺炎支原体感染（29.0%）。肺炎链球菌作为CAP最重要的致病原之一，其耐药问题备受关注。自1967年首次报告了青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）以来，各国相继发现了PRSP，其增加已成为全球趋势。PRSP的发生率在不同国家甚至同一国家不同地区都有显著差异。2005～2006年我国9家教学医院分离的417株肺炎链球菌耐药性分析显示，肺炎链球菌青霉素不敏感（PNSP）[包括青霉素中介（PISP）和PRSP]发生率为47.5%（PRSP：24.5%，PISP：23%）。其中儿童患者PNSP发生率（69.4%）显著高于成人（35.5%）。从上述资料可以看出，非典型病原体尤其是肺炎支原体感染在我国CAP中占重要地位，已经成为首要致病原；肺炎链球菌和流感嗜血杆菌仍是常见细菌性致病原；细菌合并非典型病原体感染是最常见的混合感染。目前我国PNSP率已近50%，与β-内酰胺类的交叉耐药很明显，同时对大环内脂类呈高水平耐药。一些特定因素或状态会影响CAP病原体。对于有基础心肺疾病、多种内科合并症以及近期接受过抗感染治疗的人群，革兰阴性肠杆菌感染机会增加。在结构性肺病、长期应用激素或抗生素（＞7天）以及营养不良等情况下，应考虑铜绿假单胞菌感染的可能。对于酗酒、神经功能损伤、食管疾病患者要注意厌氧菌感染的可能。对106例重症CAP患者分析表明，吸入性重症肺炎致病菌以肺炎克雷伯菌（20.9%）、大肠埃希菌（16.3%）常见。阻塞性重症肺炎以产碱假单胞菌常见（18.9%），铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌各16.2%。慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并重症肺炎以肺炎克雷伯菌常见（22.6%），金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌分别为18.9%和17.0%。（二）发病机制正常的呼吸道防御机制使气管隆凸以下的呼吸道保持无菌。是否发生肺炎决定于两个因素。如果病原体数量多、毒力强和（或）宿主呼吸道局部和全身免疫防御机制损害，即可发生肺炎。病原体可通过下列途径引起CAP：①空气吸入；②血流播散；③临近感染部位蔓延；④上呼吸道定植菌的误吸。肺炎的典型病理改变包括充血期、红色肝变期、灰色肝变期及消散期。病原体抵达下呼吸道，孳生繁殖，引起肺泡毛细血管充血、水肿，肺泡内浆液渗出及红白细胞浸润，白细胞吞噬细菌，继而纤维蛋白渗出物溶解吸收，肺泡重新充气。在肝变期病理阶段实际并无确切分界，经在其抗生素治疗，这种典型的病理分期已很少见。除金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、军团菌等可引起肺组织的坏死性病变而形成空洞外，大多数肺炎治愈后多不留疤痕，肺的结构和功能均可恢复。极个别患者肺泡内纤维蛋白吸收不完全，甚至有成纤维细胞形成，形成机化性肺炎。三、诊断思路（一）病史特点1、临床表现细菌性肺炎的症状变化较大，可轻可重，取决于病原体和宿主的状态。常见症状为咳嗽、咳痰，或原有呼吸道症状加重，并出现脓性痰或血痰，伴或不伴有胸痛。病变范围大者可有呼吸困难、呼吸窘迫。大多数患者有发热。早期肺部体征无明显异常，重症患者可有呼吸频率增快、鼻翼扇动、发绀。肺实变时有典型的体征，如叩诊浊音、触觉语颤增强和支气管呼吸音等，也可闻及湿性罗音。并发胸腔积液者，患侧胸部叩诊浊音、触觉语颤减弱、呼吸音减弱。肺部革兰阳性菌感染的特点为全身症状重，畏寒、发热，外周血白血病显著增高，肺部病变短期内变化大，进展快，血培养阳性率高。肺部革兰阴性菌感染的共同特点为肺实变或病变融合，组织坏死后容易形成多发性脓肿，常累及双肺下叶；若波及胸膜可引起胸膜渗液或脓胸。非典型病原体所致肺炎起病多隐袭，常有10～20天潜伏期。症状与典型的细菌性肺炎类似，但呼吸道症状中最突出表现为阵发刺激性呛咳，偶有少量粘液。肺外表现常见，主要为发热、乏力、咽痛、头痛、食欲不振、腹泻、肌痛、耳痛等。咳嗽多为干咳且持续时间较长，偶伴有胸骨后疼痛。除军团菌外，非典型肺炎临床表现通常较轻，可自愈。体格检查可见咽部充血，颈部淋巴结肿大，肺部体征与肺部病变程度常不对称，可无明显体征。2、并发症细菌性肺炎的并发症近年来少见，少数病人可并发脓胸，金黄色葡萄球菌感染还可出现肺脓肿、气胸、脓气胸。细菌经淋巴管、胸导管进入血循环，可引起脑膜炎、心包炎、心内膜炎、关节炎、中耳炎等肺外感染。如严重感染中毒或患者免疫力低下时还可并发感染性休克，表现为血压降低、四肢厥冷、多汗、发绀、心动过速、心律失常等。嗜肺军团菌肺炎常伴有严重低钠血症，部分患者并发急性肾功能衰竭、休克和DIC。（二）辅助检查1、一般化验检查细菌性肺炎外周血白细胞计数常升高，中性粒细胞多在80%以上，并伴有核左移，细胞内可见中毒颗粒。老年体弱、酗酒、免疫功能低下者白细胞计数可不增高，但中性粒细胞的百分比仍高。肺炎支原体或肺炎衣原体肺炎白细胞正常或稍高，血沉加快，可有冷凝集试验阳性。军团菌肺炎可有肝酶升高、血钠降低。2、胸部影像学检查典型的细菌性肺炎X线表现为大片炎症浸润阴影或实变影，在实变阴影中可见到支气管充气征。金黄色葡萄球菌感染表现为肺段或小叶状的浸润，其中有单个或多个液气囊腔，而且具有易变性。非典型肺炎X线表现多样化，以间质或小叶浸润为主，特点是往往与体征不成比例，即临床表现轻而X线检查发现较多浸润病灶。胸片或胸部CT显示片状、斑片状浸润阴影或间质性改变，伴或不伴有胸腔积液。3、病原学检查（1）病原学判断方法的选择：①门诊治疗的轻、中度患者不必普遍进行病原学检查，只有当初始经验性治疗无效时才需考虑。②住院病人需同时进行常规血培养和呼吸道病原学检查。凡合并胸腔积液并能够进行穿刺抽液时，应行诊断性胸腔穿刺，抽取胸水做常规、生化、病原学检查。③侵袭性诊断技术仅选择性用于以下CAP患者：经验性治疗无效病情仍进展，特别是已经更换抗生素治疗1次仍无效时；怀疑特殊病原体感染，而采用常规呼吸道标本无法明确病原时；免疫抑制宿主罹患CAP经验性治疗无效时；需要与非感染肺部浸润性病变鉴别诊断者。（2）痰细菌学检查：尽量在抗生素应用前采集标本，尽快送检，不得超过2小时。挑取脓性部分做革兰染色，镜检筛选合格标本（鳞状上皮细胞＜10个/低倍镜视野，多核白细胞＞25个/低倍镜视野，或两者比例＜1:2.5）。（3）血清学标本的采集：采集间隔2～4周的急性期和恢复期双份血清标本，主要用于非典型病原体或呼吸道病毒特异性抗体滴度的检测。（4）检测结果诊断意义的判断：见表2。（三）诊断和鉴别诊断对于新近发生咳嗽、咳痰和/或呼吸困难的患者，尤其是伴有发热、呼吸音改变或出现啰音的患者都应怀疑是否存在CAP。国际指南都推荐所有怀疑CAP可能的患者都应进行胸片检查。CT检查由于花费高，一般不推荐常规使用。1、诊断标准（1）CAP的诊断依据：2006年中华医学会呼吸病学分会制订的CAP诊断和治疗指南（草案）规定的CAP的诊断标准为：①新近出现的咳嗽，咳痰，或原有呼吸道疾病加重，并出现脓性痰；伴或不伴胸痛；②发热；③肺实变体征和（或）湿性啰音；④WBC＞10×109/L或＜4×109/L，伴或不伴核左移；⑤胸部X线检查显示片状，斑片状浸润阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。以上1～4项中任何一款加第5项，并除外肺结核，肺部肿瘤，非感染性肺间质性疾病，肺水肿，肺不张，肺栓塞，肺嗜酸性粒细胞润浸症，肺血管炎等，可建立临床诊断。（2）非典型肺炎诊断标准：目前美国、欧洲和中国尚没有制定专门的针对非典型肺炎的诊断标准，2006年日本呼吸协会制定的CAP诊治指南提出的非典型肺炎诊断标准为：年龄小于60岁；没有或仅有轻微的基础疾病；顽固性咳嗽；胸部体格检查无明显异常；无痰或快速诊断试验未发现病原体；外周血白细胞计数＜10×109/L。满足上述6条中的至少4条应考虑为非典型肺炎，敏感性为77.0%，特异性为93.0%。满足上述1～5条中的至少3条应考虑为非典型肺炎，敏感性为83.9%，特异性为87.0%（见表3）。使用上述标准，可以鉴别出大约85%的肺炎支原体肺炎和90%以上的细菌性肺炎。但这些标准在老年病人，以及有严重基础疾病的病人，鉴别诊断就较为困难，或可能存在混合感染。军团菌感染病情重，可以参考的指标相对较多，很早就有诊断标准。我国于1992年4月制定的军团菌肺炎诊断标准（试行）为：军团菌肺炎是一种革兰阴性杆菌-军团杆菌引起的肺部炎症。诊断军团菌肺炎的主要依据：①临床表现有发热、寒战、咳嗽、胸痛等呼吸道症状。②X线胸片具有炎症性阴影。③呼吸道分泌物、痰、血或胸腔积液在活性酵母浸膏琼脂培养基（BCYE）或其它特殊培养基上培养有该细菌生长。④呼吸道分泌物直接涂片荧光抗体检查阳性。⑤血间接免疫荧光法（IFA）检查前后两次抗体效价呈4倍或以上增高（≥1∶128）。血试管凝集试验（TAT）检测前后两次抗体效价呈4倍或以上增高（≥1∶160）。血微量凝集试验（MAA）检测前后两次抗体效价呈4倍或以上增高（≥1∶64）。凡具有①、②二项，同时具有③、④、⑤三项中任何一项者，可诊断嗜肺军团菌肺炎。对于间接免疫荧光法（IFA）或试管凝集试验（TAT）效价仅一次升高（前者≥1∶256；后者≥1∶320），同时临床和X线肺部炎症表现的病例可考虑为可疑军团菌肺炎。2011年美国IDSA有关MRSA感染的诊治指南中，指出如果临床上出现严重CAP时，应考虑社区获得性MRSA肺炎，并应进行经验性抗MRSA治疗。严重CAP的定义为：①需要入住ICU；②肺部空洞；③脓胸。（3）CAP入院治疗标准：满足下列标准之一，尤其是两种或两种以上条件并存时，建议住院治疗。①年龄≥65岁。②存在以下基础疾病或相关因素之一：慢性阻塞性肺疾病；糖尿病；慢性心、肾功能不全；恶性实体肿瘤或血液病；获得性免疫缺陷综合征（AIDS）；吸人性肺炎或存在容易发生吸入的因素；近1年内曾因CAP住院；精神状态异常；脾切除术后；器官移植术后；慢性酗酒或营养不良；长期应用免疫抑制剂。③存在以下异常体征之一：呼吸频率≥30次/min；脉搏≥120次/min；动脉收缩压＜90mmHg；体温≥40℃或＜35℃；意识障碍；存在肺外感染病灶如败血症、脑膜炎。④存在以下实验室和影像学异常之一：WBC＞20×109/L或＜4×109/L，或中性粒细胞计数＜1×109/L；呼吸空气时PaO2＜60mmHg，PaO2/FiO2＜300，或PaCO2＞50mmHg；血肌醉（SCr）＞106μmol/L或血尿素氮（BUN）＞7.1mmol/L；血红蛋白＜90g/L或红细胞压积（HCT）＜30%；血浆白蛋白＜25g/L；有败血症或弥漫性血管内凝血（DIC）的证据，如血培养阳性、代谢性酸中毒、凝血酶原时间（PT）和部分凝血活酶时间（APTT）延长、血小板减少；X线胸片显示病变累及1个肺叶以上、出现空洞、病灶迅速扩散或出现胸腔积液。（4）重症肺炎的诊断标准：符合下列标准中1项或以上者可诊断重症肺炎，需密切观察，积极救治，有条件时收入ICU治疗：①意识障碍；②呼吸频率＞30次/min；③PaO2＜60mmHg，Pa02/FiO2＜300，需行机械通气治疗；④动脉收缩压＜90mmHg；⑤并发脓毒性休克；⑥X线胸片显示双侧或多肺叶受累，或人院48h内病变扩大＞50%；⑦少尿：尿量＜20ml/h，或＜80ml/4h，或并发急性肾功能衰竭需要透析治疗。2、鉴别诊断CAP需要与其他肺部疾病相鉴别，见表4。其他的非感染性肺部浸润，如肺间质纤维化、肺水肿、肺不张、肺嗜酸性粒细胞浸润症和肺血管炎等，也需要与CAP相鉴别。本例患者具有急性起病，发热、咳嗽、咳痰、胸痛等典型症状，查体发现左下肺实变，化验检查血白细胞计数明显升高，血沉增快，X线胸片左下肺大片密度均匀浸润阴影，可以作出左下肺炎的初步诊断。四、预防戒烟、避免酗酒有助于避免肺炎的发生。对于60岁以上的老年人、体弱的儿童或成年人、慢性疾病患者或免疫功能低下人群预防接种肺炎链球菌疫苗和（或）流感疫苗，可减少这些特定人群罹患肺炎的机会。五、治疗（一）初始抗菌药物选择为了规范用药和减少耐药，各国都制订了CAP诊治指南，其中经验性抗菌治疗的基本原则为:①明确诊断和确定抗菌治疗指征，抗菌药物仅适用于细菌性和非典型病原体性肺炎；②根据病情严重度评估进行分级治疗；③尽早开始初始的经验性抗菌治疗；④重视和提高住院CAP患者的病原学诊断水平，以改善后续治疗；⑤参考指南并结合当地病原菌耐药性资料优化治疗策略，以求最佳疗效和最少耐药；⑥运用抗菌药物的药动学/药效学原理指导临床用药；⑦参考药物经济学评价选择药物。其中，按病情分级规范抗菌治疗方案是各国CAP诊治指南的核心。表5为我国中华医学会呼吸病学分会制定的CAP诊断和治疗指南中初始经验性抗感染治疗的建议。（二）疗程传统的抗菌治疗疗程是7～14d，但一直缺乏充分的循证医学证据，因此以前的各种指南均未提供一致的意见。近年来，针对治疗肺炎常用的药物，不断有临床试验的结果支持肺炎的短程治疗，即短程治疗（≤5d）取得了与常规治疗（7～14d）相当的疗效。首先是氟喹诺酮类抗菌药物。Dunbar等比较大剂量左氧氟沙星（750mg每日1次）短疗程组（5d）与常规剂量（500mg每日1次）常规疗程组（10d）总的疗效无显著差异，而有很好的耐受性。File等比较5d和7d疗程的吉米沙星疗效均等。关于β内酰胺类抗生素（阿莫西林）和大环内酯抗生素（阿奇霉素）大剂量短疗程也取得较为满意的临床疗效。但是对于那些初始抗生素治疗失败的病人，由毒力强、容易产生坏死性改变的细菌引起的感染，合并其它肺外感染如心内膜炎和脑膜炎时，以及由少见病原体引起的感染，不适于应用短程治疗。基于近年来的多项研究成果，2003年美国感染病学会（IDSA）和美国胸科学会（ATS）推荐肺炎链球菌肺炎抗菌治疗的停药时间为热退后48～72小时，或疗程7～10天，对那些有较长血清和组织半衰期的抗生素如阿奇霉素最短疗程为5～7天，可引起肺实质坏死的细菌（如金葡菌、铜绿假单胞菌）所致肺炎其疗程应＞2周，非典型病原体肺炎疗程为10～14天。【参考文献】1.叶任高、陆再英、谢毅等.内科学.第六版.北京:人民卫生出版社,2004.2.中华医学会呼吸病学分会.社区获得性肺炎诊断和治疗指南．中华结核和呼吸杂志,2006,29（10）:651～6553.刘又宁,陈民均,赵铁梅,等.中国城市成人社区获得性肺炎665例病原学多中心调查.中华结核和呼吸杂志,2006,29（1）:3～84.黄海辉,张婴原,黄绍光,等.上海地区社区获得性肺炎病原学调查.中国抗感染化疗杂志,2003,3（6）:321～3245.印洁,施毅.降阶梯治疗在重症肺部感染治疗中的地位.中国呼吸与危重监护杂志,2008,7（1）:9～126.AmericanThoracicSociety,InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCare,2005,171（4）:388-4167.DunbarLM,WunderinkRG,HabibMP,etal.High-doseshort-courselevofloxacinforcommunity-acquiredpneumonia:anewtreatmentparadigm.ClinInfectDis,2003,37:752-7608.elMoussaouiR,deBorgieCAJM,vandenBroekP.Effectivenessofdiscontinuingantibiotictreatmentafterthreedaysversuseightdaysinmildtomoderate-severecommunity-acquiredpneumonia:randomized,doubleblindstudy.BMJ,2006,332:13559.D'IgnazioJ,CamereMA,LewisDE,etal.Novel,single-dosemicrosphereformulationofazithromycinversus7-daylevofloxacintherapyfortreatmentofmildtomoderatecommunity-acquiredpneumoniainadults.AntimicrobAgentsChemother,2005,49:4035-404110.FineMJ,AubleTE,YealyDM,etal.Apredictionruletoidentifylowriskpatientswithcommunity-acquiredpneumonia.NEnglJMed,1997,336:243-25011.MiyashitaN,MatsushimaT,OkaM,JapaneseRespiratorySociety.TheJRSguidelinesforthemanagementofcommunity-acquiredpneumoniainadults:anupdateandnewrecommendations.InternMed,2006,45:419-428.