南京大学医学院附属金陵医院呼吸内科科普号

原创全球肿瘤医生网近两年，非小细胞肺癌的治疗产生了非常多的变化，特别是靶向药和免疫治疗领域产生了范式转变。因此，对于肺癌患者来说，这是一个充满奇迹的时代！很多得了晚期肺癌的患者靠吃一代一代的靶向药，长期生存超过五年、十年甚至更长时间。在携带突变肺癌患者的治疗中，面对市场上众多的靶向药物，如何利用这些药物制定出最佳方案，是所有临床医生面临的共同挑战，也成为研究领域的一大热点。全球肿瘤医生网为大家整理了目前肺癌的常见突变靶点及肿瘤患者如何选择靶向药物治疗方案，供大家参考。肺癌由两种主要的组织学亚型组成：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。随着医学的发展，非小细胞肺癌可以在分子水平，包括 AKT1，ALK，BRAF，EGFR，HER2，KRAS，MEK1，MET，NRAS，PIK3CA，RET和ROS1等突变进一步定义。其中，从不吸烟的人患EGFR，HER2，ALK，RET和ROS1突变的腺癌发生率最高。靶向药物也是最多的，而肺鳞癌（SCC）的药物较少。较新的药物，如贝伐单抗（阿瓦斯汀）和培美曲塞（Alimta）在SCC效果差，未被批准用于此类癌症。因此，转移性SCC患者的治疗选择比非鳞状NSCLC患者少。

随着生活水平的提高，高分辨肺部CT在体检中越来越普及，经常会在胸外科和呼吸科门诊遇到肺部结节问题，原因都是在体检报告中看到这个名词——磨玻璃结节。磨玻璃结节的定义：磨玻璃结节是一个肺部薄层CT影像描述一类结节影的专用名词，指肺内有局灶性结节样密度增高影，影子的边界清楚或不清。而且，病变密度又不足以掩盖在其中走行的支气管血管束，这一典型的征象称为磨玻璃密度结节（Ground-Glass Nodule GGN）。就像在肺部组织上蒙上了一小片磨玻璃一样。同时，根据其内是否含有实性成分，可分为纯磨玻璃结节、部分实性结节。事实上，肺部磨玻璃样结节是指在胸部CT检查时发现，表现为密度轻度增高的云雾状淡薄影/圆形结节，样子像磨砂玻璃一样。关于磨玻璃样结节，大多数的老百姓，甚至一些医务人员，都会有很多“认知误区”。今天挑几个常见的，给大家解答一下。什么情况下会出现磨玻璃结节呢？一般来说，肺内的良、恶性病变有时候均可以在肺部薄层CT影像上表现为磨玻璃结节，常见的原因可以是炎症、出血、腺瘤样增生，当然也有可能是早期肺癌，包括原位癌、微浸润癌。在患者拿着肺部磨玻璃结节的影像学报告咨询医生时，医生往往建议患者在较长的时间内随诊复查，而不是根据一次检查结果做出是良性病变还是恶性病变的结论。也就是说，出现肺部磨玻璃结节并不一定就是罹患肺癌，因此，患者也不需要谈磨玻璃结节而色变，焦虑而又不知所措。什么样的磨玻璃结节有可能预示着得了肺癌呢？一般来讲，弥漫性生长的、边缘不清晰的、以纯磨玻璃表现为主的、短时间随访可消失的多数是良性病变；以局灶性生长为特征的、边缘清晰且伴有明显分叶、空泡、胸膜凹陷征、或病变内有明显实性成分的病变常提示恶性。发现了肺内的磨玻璃结节灶，应该怎样处置呢？首先，不要惊慌，哪怕是表现为磨玻璃结节的早期肺癌，它的生长也是呈惰性表现，倍增时间较长，一般要3-5年，也就是说我们有足够的时间对其进行处置。其次，处置要遵照医嘱进行。医生会根据磨玻璃结节病变的特性为您提供合理的建议，或随诊、或穿刺活检、或手术。首次发现孤立性纯磨玻璃结节后需要三个月进行复查以确定病变是否依然存在，如果病变仍然存在且没有变化则每年CT随访复查，至少持续三年。如果病变持续存在且其内部实性成大于等于5mm，推荐活检或外科手术治疗。另外，需要提醒，因为磨玻璃结节密度浅淡，体积较小，对胸部CT的图像质量要求很高，必须进行高分辨薄层扫描是方可发现，而且在复查中也需注意扫描条件及位置的匹配，这样，不同日期的影像才有可比性。因此，建议选择CT图像质量好的医院进行检查，而且尽量选择初诊医院进行复查，这样方便对病变进行比对。总而言之，肺磨玻璃结节并不可怕。三个月复查消失了的都是良性病变，如果是持续存在的、局灶性的病变要小心一些。特别小的，只需要随访复查，如果复查过程中病灶变大变实了，也不用太过紧张，即便是恶性肿瘤，多数也属早期肺癌，及时进行外科手术切除即可。目前大多数病变微创手术就可以根治，如果术后病理确诊为早期肺癌，也不需要进行放疗和化疗。另外，还有些问题需要特别的注意：问题一：磨玻璃样结节都会癌变吗？判断一个磨玻璃样结节会不会癌变， 要结合其大小、密度，以及在磨玻璃样结节的中央有无高密度影像、有无空炮征象及血管征象等等。且如果经过长期观察，结节不消失的磨玻璃样结节变成肺癌的几率非常大。问题二：发现磨玻璃样结节后，要尽快手术吗？当第一次发现肺部磨玻璃样结节后，首先要做的是随访和观察。因为磨玻璃样结节多是惰性细胞斑块。也就是说，它发展比较慢。因此，不宜做过早、过多的干预，也不应对病人过度治疗，换句话说对磨玻璃样结节用抗生素治疗的理念是错误的，特别是没有感染的症状的病人。一般说来，磨玻璃样结节的直径<8mm，甚至更小，应该观察，不主张轻易接受手术治疗。因为这种磨玻璃样结节细胞成分很少、比较薄，在切下来的标本里很可能找不到这个结节，那就无法做病理检查。其次，刚才说过，磨玻璃样结节是个“懒东西”，长得慢。即使是恶性肿瘤，也是原位癌，可能在数年之后，结节会长大，那时再手术，效果和一发现就手术是一样的。我们无需让病人过早承受手术的痛苦。如果磨玻璃样结节发现时，直径就>8mm，中央有高密度影像，就要引起关注。这类磨玻璃样结节癌变的几率比较大。当磨玻璃样结节中央的实质性病变增多，且结节本身的边缘在不断长大，就需要外科干预了。

治疗前 体检发现肺部结节3年，逐步增大，今年体检提示结节直径增至1㎝，磨玻璃影部分变实性，符合早期肺癌影像学表现 治疗中 结节位于右上肺，直接约1厘米，无周围侵犯证据，患者年龄69岁，综合考虑选择胸腔镜下右上肺楔形切除术 治疗后 治疗后0天 手术过程顺利，术中快速冰冻病理提示肺低分化癌

患者您好！感谢您选择我当您的主诊大夫！为了方便您来就诊，我整理了以下几条就诊须知：1、您可以通过好大夫预约挂号，上传您的病历、检查报告等资料，我会及时审核您的加号申请。2、周一下午是肺癌联合门诊，由呼吸内科，心胸外科、肿瘤科、放疗科的主任医师同时坐诊；周四上午是我的专家门诊，您可以根据您的具体情况选择适当的门诊时间来就诊。3、肺部小结节患者就诊时，请注意：如是我院查的胸部CT，我可以在门诊电脑上查看，如果是外院的胸部CT，请最好能将外院CT的电子版拷贝过来(电子版可去当地医院放射科用U 盘将片子拷贝过来)。因为肺结节的诊治需要对胸部CT完整的查阅，洗印出来的片子只是一小部分，而且有些结节很小，在片子上根本看不清楚。4、就诊时请带齐所有的病例资料，包括住院小结，检查报告、胸部CT等，这样便于我了解完整的病情。

经常有患者问我，医生，这次住院前我就在吸氧，怎么越吸越难受呢？家用制氧机的使用，可以大大缓解患者气促，胸闷，喘憋等症状。但科技是把双刃剑，如果使用不规范，可能也会带来很多的问题，对患者的健康带来不利的影响。下面主要从几个方面来和大家聊聊设备的使用与维护。 使用注意事项： 首先，是在每次使用设备前，检查仪器的外观有无异常，开机观察设备是否正常送气工作。如有异常，则联系售后进行维护。如无异常，则进行下一步工作。 其次，对于制氧机，常规建议在氧气的湿化瓶内加入煮沸后冷却的水，或者可以通过正规途径购买灭菌注射用水，千万不要嫌麻烦哦，很多病原体就是通过气溶胶传播的，用污染的水就相当于慢性自杀，同时不要超过水位刻度最大值。 再次，对于制氧机，连接鼻导管，调节氧流量至合适的流量。常规对于慢性阻塞性肺疾病、老慢支等慢性肺病的患者，氧流量不大于2L/min；对于心功能不全的患者，氧流量可以适当放宽。然后佩戴吸氧的鼻导管，调节松紧进行吸氧。 最后，所有使用制氧机氧疗的患者，建议在使用开始时佩戴便携式脉搏氧饱和度仪器，观察脉氧情况。一般维持在脉氧88%～94%的水平即可。然后使用时长遵医嘱。 若中间需要间断停止使用制氧机，可以先取下鼻导管，置于清洁处，然后关闭设备，等后续继续使用。 治疗结束时，则关闭相关设备的开关，记录使用的时间，及中间指脉氧和心率的变化，以及此次使用的其他情况。 维护注意事项： 对于制氧机，取下鼻导管，用干净的软布蘸取少许清水把鼻导管擦拭干净，再用干净的布擦拭干，然后置于阴凉干燥处保存。如果导管有明显的打折扭曲或者无法去除的污物，则建议更换。一般超过一定时间（常规为半个月至一个月）也建议更换。然后取下氧气出口处的湿化瓶，倒出内残留的水，用清水冲洗干净，必要时用稀释100倍的84消毒液浸泡半小时，再用清水冲洗干净。再置于阳光下晾干，然后置于阴凉干燥处保存。对于整机，用干净的布蘸取适量的清水，拧的较干后予以擦拭，尤其是空气滤网处。一般制氧机的空气滤网使用完一定时间后需要定时更换，具体咨询设备售后人员。设备内部的分子筛网，常规使用1-2万小时左右需要更换，具体咨询设备售后人员。 以上是关于家庭制氧机使用的大体流程和使用中的注意事项，希望大家合理利用相关设备，给大家带来无负担的呼吸！

众所周知，呼吸道病毒感染，尤其是甲型流感病毒感染，会显著增加人体对细菌的易感性。组织病理学证据已经证实，继发性肺部细菌感染是1918年和2009年流感大流行期间患者死亡的最主要原因[1-3]。但流感为何容易继发肺部细菌感染迄今尚未完全明了；流感继发肺部细菌感染的患病率、感染细菌种类、危险因素、地域特点、人群特征等流行病学数据也少有大规模的临床研究。因此，对流感继发肺部细菌感染的监控和防治尚缺乏规范的方法。一、呼吸道病毒感染后继发细菌感染的现状1. 流行病学19世纪初，法国医生R.T.H.Laennec首次发现流感患者易继发肺部细菌感染[4]。1918年全球暴发最大规模的西班牙流感，据保守估计，这次流感大流行导致约4000～5000万人死亡[5]。有学者回顾性分析所有当时因流感死亡患者的尸检报道，在总共8398例中，超过90%的患者死于继发性肺部细菌感染[1]。1918年抗菌药物尚未问世，因此流感继发肺部细菌感染的死亡率极高。但在抗菌药物问世后，继发肺部细菌感染依然是导致流感患者死亡的最主要原因[1]。1957-1958年亚洲流感大流行期间，有研究发现75%因流感死亡的患者经微生物和组织病理检查证实继发肺部细菌感染[6]。2009年H1N1型甲流流行期间，有研究发现超过50%流感死亡病例经微生物和病理检查证实继发细菌性肺炎[3]。美国学者的研究发现，2009年4月至8月因流感死亡的儿童患者中也有43%存在肺部细菌感染[7]。除继发细菌感染外，季节性流感和细菌混合感染的发生率也极高[8]。约4%～56%成年流感患者和22%～33%儿童流感患者混合肺部细菌感染[3,9-14]。2．继发细菌性感染的诊断现状由于流感病毒也会导致呼吸道症状和肺部浸润影，单从临床和影像特征难以与继发性细菌性肺炎相区分；加之呼吸道分泌物细菌培养阳性尚需排除定植或污染，以及广谱抗菌药物的广泛使用，临床微生物学检验往往难以明确患者是否继发或者合并肺部细菌感染，同样也难以明确其致病菌。由此，流感继发或混合细菌感染的发生率实际上可能被低估。众多病情较轻、在门诊接受治疗的流感患者是否继发或合并肺部细菌感染也缺少流行病学数据。从而导致治疗困难，尤其是抗菌药物的不合理使用非常普遍。二、呼吸道病毒感染后继发细菌感染的机制其机制迄今尚未完全明了。众多研究试图揭示继发细菌感染的原因，以寻找干预和预防的措施。1. 气道上皮破坏流感病毒主要在气道上皮细胞内复制、破坏气道上皮屏障，因而使细菌能够粘附气道粘膜、进而侵入肺实质[15, 16]。对1957-1958年流感死亡患者尸检证实金黄色葡萄球菌可粘附被破坏的气道粘膜[6]。流感破坏气道上皮在感染后7天达到高峰[17]，这也可以解释为何继发细菌感染通常在流感病毒感染后1周左右。但后续的动物研究发现，即便流感病毒不破坏气道上皮屏障，仍会增加小鼠肺对细菌的易感性[18, 19]。神经氨酸酶协助流感病毒感染气道上皮细胞，是流感病毒最重要的侵袭因子，但研究发现，神经氨酸酶缺失的流感病毒感染并未降低小鼠继发肺部细菌感染后的死亡率[20]。2. 气道清除能力下降流感病毒损伤气道上皮纤毛功能，导致气道上皮对细菌的机械清除能力下降[21, 22]，如肺泡表面活性物质破坏致小气道闭塞，粘液和纤维蛋白分泌增加、炎细胞浸润致炎症因子分泌增多，为细菌提供了停留和生长环境[23, 24]。慢性气道疾病，如慢性阻塞性肺病（COPD）、支气管扩张，导致的气道阻塞和炎症也会因流感病毒感染而加重，为细菌生长创造条件[25, 26]。3. 气道天然免疫受损流感病毒感染后的白细胞减少及功能受损与继发细菌感染密切相关[6, 27]。流感病毒感染后小鼠肺内I型IFN的分泌，抑制γδT淋巴细胞产生IL-17，进而抑制中性粒细胞募集[28, 29]。流感病毒促进肺泡巨噬细胞凋亡，抑制其吞噬功能[30-33]，该作用在感染后7-8天最为明显，此时效应性T细胞进入气道，IFN-γ分泌达最高峰[33]。IFN-γ可抑制巨噬细胞吞噬金黄色葡萄球菌[34]，抑制巨噬细胞表达清道夫受体MARCO和细菌清除，而流感病毒感染的小鼠肺内表达IFN-γ，TNF-α的表达量明显降低[33]。感病毒抑制肺泡巨噬细胞表面TLR4受体信号，且可持续数月[32]。流感病毒还可显著增加肺泡巨噬细胞表面CD200受体的表达，抑制继发细菌感染后肺泡巨噬细胞的激活[35]。4. 气道炎症失衡流感病毒感染会启动多种细胞因子的分泌，如I型IFN-γ、IL-1和IL-6等促炎因子促进流感病毒的清除，IL-10、TGF-β等抑炎因子则避免过度炎症反应[36-38]。这些炎症因子的过度表达会导致肺内炎症失衡，促进细菌和病毒生长[39]。西班牙流感和H5N1型禽流感感染均证实可导致肺内过度炎症反应[40-42]。病毒感染后产生的PB1-F2（一种新的预凋亡蛋白）可介导过度炎症及继发肺部细菌感染[43-45]。流感病毒诱导的I型IFN-γ显著抑制TH17细胞亚群分泌IL-17、IL-22和IL-23，进而抑制对肺内肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌的清除[46]。分泌增加的抑炎因子IL-10也会增加机体对肺炎链球菌的易感性[47]。三、抗菌药物的选择病毒感染时不需要应用抗菌药物，这一点大家都清楚，但实际中国的门诊感冒患者约有75%应用抗菌药物。而超时、超量、无针对性或未严格规范使用抗菌药物，都属于滥用抗菌素药物。病毒感染时滥用抗菌药物极易导致细菌耐药，一旦以后真正感染时抗菌药物反而不敏感，导致治疗失败，同时增加不必要的医疗开支。1. 继发细菌性感染的判定呼吸道病毒感染后继发细菌性感染迄今没有诊断和治疗标准。确诊的流感病例，如没有细菌感染的证据或能够排除混合细菌感染，则不具备使用抗菌药物的指征，也不推荐预防性应用抗菌药物[48]。流感病毒在感染人体后3-5天达到复制高峰，10-12天后彻底被人体清除。流感患者对细菌的易感性增加始于流感病毒复制高峰后，持续2周甚至数月。因此，继发细菌感染通常发生在流感病毒感染后7-10天左右[1]。单纯型流感患者在发热和全身中毒症状好转后，出现明显的细菌性感染征象，如咳嗽、脓痰、或再次发热，胸部影像检查出现新的肺部浸润或实变影，血液白细胞和中性粒细胞比例升高，需考虑继发肺部细菌感染可能，并给予抗菌药物治疗。老年人、儿童和体质虚弱者，及原有基础疾病者，其身体抵抗力差，很容易合并细菌感染，而且一旦合并感染病情会很重，应该在存在细菌感染的提示时早期使用抗菌药物。值得注意的是，肺炎型流感患者也常见于老人、儿童、或合并其他基础疾病的患者，但其痰涂片检查通常没有细菌；因此，当这些患者出现咳嗽、咯痰等明显的呼吸道症状，胸部影像可见双肺散在分布的浸润影，痰涂片检查发现被中性粒细胞吞噬的细菌，则需考虑继发细菌性肺炎可能。痰涂片和外周血降钙素原（PCT）的检测可及时帮助判断是否继发细菌感染，下呼吸道分泌物培养可为针对性抗菌治疗提供帮助[8, 49]。2. 继发性细菌感染的常见病原体流感继发细菌性肺炎的主要感染细菌为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌，酿脓链球菌和流感嗜血杆菌等[1, 6, 8, 50-52]。其中，以肺炎链球菌感染发生率最高[1]，其次为金黄色葡萄球菌。金黄色葡萄球菌是1957年亚洲流感大流行，1968年香港流感流行，以及2009年H1N1流感大流行期间最常见的合并感染细菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus，MRSA）的分离率高于甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（Methicillin Susceptible Staphylococcus Aureus，MSSA）[6, 8, 49, 51, 53, 54]；酿脓链球菌感染率位居第三[55]，流感嗜血杆菌感染则多见于儿童流感患者。不同的流感流行季节、病毒株、流行地点和人群，合并或继发感染的细菌会有所不同。链球菌疫苗接种逐渐普及，也会改变继发细菌感染的类型。如果住院时间长，尤其是住ICU的患者，继发细菌感染的病原体分布就类似于晚发性医院获得性肺炎（Hospital Acquired Pneumonia，HAP）的感染病原体。3. 继发细菌性感染的抗菌药物选择针对性抗菌药物治疗需要结合流感流行的当季、当地和特定人群的微生物学证据。因为现有的流行病学调查证实，最常见的继发性感染细菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和酿脓链球菌，如临床、胸部影像和呼吸道分泌物微生物检查可排除金黄色葡萄球菌感染，经验性治疗的抗菌药物选择可遵循社区获得性肺炎（Community-Acquired Pneumonia，CAP）的诊断和治疗指南，选择二代头孢、或β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂复合制剂单用或联合大环内酯类，或者选择呼吸喹诺酮类治疗。重症、甚至需要机械辅助通气的流感患者，尤其合并有其他基础疾病的重症流感患者多数需要住院治疗，故继发细菌感染的经验性抗菌药物选择需遵循HAP的诊断和治疗指南[56]，根据有无多重耐药细菌感染的风险，选择针对革兰阴性菌的三代头孢，或呼吸喹诺酮类，或选择有抗假单胞菌功能的头孢菌素、碳青霉烯类。鉴于目前MRSA的分离率高，如胸部影像不排除合并金黄色葡萄球菌感染可能，则需联合应用糖肽类（万古霉素或替考拉宁）或利奈唑胺治疗。四、小结 对流感继发及合并细菌感染的机制还有待进一步探索，其流行病学数据也亟待大规模临床研究，尤其是诊断和治疗标准更需大量的临床研究总结，未来的路还很长。 李培 施毅

肺隐球菌病是通过吸入隐球菌孢子引起的亚急性或慢性肺真菌病，新生隐球菌和格特隐球菌是主要的致病菌种。近年来，隐球菌病的发病率呈逐年上升趋势，已成为仅次于白念珠菌、曲霉的第三大类肺真菌病，因而日益受到临床关注。尤其是近年来有关免疫功能正常患者肺隐球菌病的报道不断增多，其临床表现有一定的特征性，值得引起临床医生的重视。一、流行病学新生隐球菌于1894年由意大利学者Sanfelice首次从桃汁中分离出，以往认为鸽子粪便污染的土壤是主要的传播媒介，随后的的研究发现新生隐球菌在地球上分布广泛，在城市中心、房屋内尘埃中都可以发现隐球菌孢子，甚至猫狗等家庭宠物也可携带隐球菌，通过接触直接传播。隐球菌病的易感人群主要是细胞免疫功能低下者，如艾滋病、恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤或应用大剂量糖皮质激素或化疗等患者。近年来，因高效抗逆转录病毒治疗（HARRT）的推广应用，HIV相关隐球菌病的发病率和病死率均明显下降。目前越来越多的流行病学资料发现新生隐球菌亦可感染免疫功能正常的人群。我国近期大规模回顾性调查（1998-2007年）证实，肺隐球菌病占我国肺真菌感染性疾病中的第三位（75/481例，15.6%），其中34.0%没有基础疾病。东亚国家和地区肺隐球菌病的流行状况更明显地表现了这一点，如中国大陆、台湾、日本和韩国，没有任何基础疾病肺隐球菌病患者的比例为10%-35%，其中日本无基础疾病者最高。Zhang Y等报道，76例肺隐球菌病患者中41例（53.9%）免疫功能正常。因此，临床不能仅根据没有基础疾病就排除肺隐球菌病。格特隐球菌以前主要分布于热带与亚热带地区，引起区域性感染。目前该菌已蔓延至加拿大、太平洋西北地区、美国东南部地区，造成暴发流行。感染者大部分免疫功能正常，台湾地区免疫功能正常者到达44.4%-52.0%，而越南和新加坡高达90%-100%；但格特隐球菌感染容易累及中枢神经系统。中国大陆尚缺乏格特隐球菌感染的相关数据。Saijo等在格特隐球菌患者的血浆中检测到抗GM/CSF抗体，其可造成患者免疫功能紊乱，提示这些隐球菌病患者有可能存在着目前尚不知晓的免疫缺陷。二、临床特征与免疫抑制患者相比，免疫功能正常的肺隐球菌病患者以男性、中青年多见，起病时常表现为非特异性的肺部或全身临床症状，病情通常较轻微。临床症状的发生率较免疫抑制者明显降低，其中以咳嗽、发热、胸痛多见，咯血、气促等症状少见。约20%-30%患者甚至无临床症状，大多在体检时被发现，因而易被误诊为肺癌。Chang等发现，相对于免疫抑制者，免疫健全者肺隐球菌病治疗后的住院时间更短，侵袭中枢神经系统更少，病死率极低。影像学改变肺隐球菌病的影像学表现多种多样，无特异性改变。可以表现为：①孤立性块影，多见于原发性肺隐球菌病；②单发或多发结节影；③单发或多发斑片状影，约10%患者有空洞形成，常为继发性肺隐球菌病；④弥漫性粟粒状阴影；⑤急性间质肺炎型，此型少见。所有类型中钙化和干酪性坏死罕见。肺隐球菌病X线表现易与肺癌、肺转移性肿瘤、肺结核、韦格内肉芽肿等疾病相混淆。尤其是孤立的大球形灶与肺癌不易鉴别。免疫功能正常的隐球菌患者胸部CT主要表现为单发或多发结节，直径大小不等，其次包括团块影、斑片浸润影、实变影、毛玻璃影，部分为混合病变。病灶多靠外周或胸膜下分布，可伴有支气管充气征，空洞征和晕征，纵膈淋巴结肿大和胸腔积液较为少见；而免疫抑制者更容易出现渗出性改变（80%）。值得注意的是，儿童患者多伴有胸腹部淋巴结肿大，这是与免疫正常成人隐球菌病较为重要的区别：可能和儿童免疫机制尚未发育完善，病原体易沿淋巴结播散，引起淋巴结肿大。有研究认为老年患者胸部CT显示毛玻璃影伴或不伴结节需警惕肺隐球菌病的可能。PET/CT的相关研究显示肺部病灶SUV值波动范围较大（0.93-11.6），延迟显影可高达15.1，易被误诊为肺癌和结核瘤，因此临床不应过分依赖PET/CT。总而言之，肺隐球菌病影像学表现缺乏特异性，临床尚需联合其他辅助检查来明确诊断。四、实验室诊断因患者痰液、肺泡灌洗液中隐球菌培养阳性率不高，过去肺隐球菌病报道多为手术确诊病例。现临床上主要采用肺活检，如经皮肺穿刺或纤支镜等微创检查来明确诊断。近年来肺隐球菌病诊断率的提高与广泛开展肺活检密切相关。因此，在临床高度怀疑肺隐球菌病的患者，应提倡尽早行经皮肺穿刺活检，以免延误诊断，同时也利于与其他疾病特别是肺癌和肺结核的鉴别诊断。隐球菌荚膜多糖抗原检查越来越广泛地用于隐球菌病的筛查和诊断，目前主要采用乳胶凝集试验（LA）或ELISA两种检测方法，总敏感性和特异性分别为93%-100%和93%-98%。研究显示免疫功能低下患者的抗原检测的阳性率和滴度均高于免疫功能正常的患者。起病初期患者抗原滴度越高提示菌量负荷越大，是重要的死亡风险预测因子。当治疗有效时，抗原滴度会随着病情改善而下降，因而可用于疗效评价和院外随访。由于免疫功能正常肺隐球菌病患者血清荚膜多糖抗原的阳性率并不高，所以检测结果阴性并不能作为排除隐球菌病诊断的依据。隐球菌荚膜多糖抗原在人体内代谢机制至今尚未明确，因而单纯通过抗原滴度变化指导临床治疗仍应慎重，须与临床实际相结合。2009年推出的侧向层析监测法（LFA）是目前临床上能够快速诊断隐球菌病的新方法（时间≤15min），标本类型除血液、脑脊液外，尿液、唾液亦可用于检测（敏感性低于前者）。多项研究显示LFA敏感性和特异性均优于LA和ELISA，且具有对实验条件要求不高，价格低廉等优势，值得在临床上推广使用。McMullan BJ等发现LFA报告的抗原滴度不能与LA、ELISA检测结果完全相一致，因此LFA在隐球菌病疗效评价和预测中的地位仍需要进一步评估。以上研究结论主要来自HIV阳性人群，此后应多开展关于HIV阴性患者的类似研究。临床上可通过CBG琼脂平板法分离新生隐球菌和格特隐球菌，通过基因测序进行菌种和基因型的鉴定。研究显示，为适应周围环境的变化，隐球菌基因组结构可发生变异，导致菌株毒力发生变化，如已发现某些特定基因型菌株可能与临床预后关系密切。耐药问题同样引起临床关注，在体内高浓度氟康唑血药浓度的环境下，隐球菌可通过基因变异改变麦角固醇作用位点或外排泵机制对氟康唑产生耐药，但当临床株分离到体外环境下，能恢复对唑类药物的敏感性，因而在体外药敏试验中无法确定唑类药物耐药的准确折点。五、治疗临床上尚缺乏关于免疫功能正常肺隐球菌病治疗的前瞻性临床试验研究，研究结论主要来自回顾性调查和病例报道。目前治疗方法主要包括药物干预，手术切除和临床观察。对于免疫抑制及免疫正常的轻中度肺隐球菌病患者，药物治疗首选氟康唑400mg/d（或6mg/kg/d），首剂加倍，口服6-12月。不能耐受氟康唑者，可选择伊曲康唑（200mg，q12h）、伏立康唑（200mg，q12h）和泊沙康唑（400mg，q12h）等口服；如果为重症肺隐球菌病，应采用中枢神经系统感染的治疗方案，给予两性霉素B联合氟胞嘧啶诱导治疗后，序贯口服氟康唑。血清抗原滴度阳性不是持续治疗的标准。如治疗后影像学改善不明显且症状持续者，应考虑手术治疗。Feng Ye等认为选择药物治疗的患者应坚持完成治疗疗程（1年），或者应待肺部病灶完全吸收、钙化或纤维化，如中途自行停药可能会造成不良临床结局。目前国内临床存在氟康唑治疗剂量偏低（200mg/d）和疗程过短（不足半年）的状况，应引起重视。近年来国外指南和临床研究都建议，在重症患者应采用大剂量氟康唑治疗。如在非HIV感染和非器官移植受者隐球菌脑膜炎的推荐治疗方案中，如果采用两性霉素B联合氟胞嘧啶作为诱导治疗，则巩固期治疗时氟康唑的剂量建议为400-800mg/d。如果患者因各种情况不能接受两性霉素B治疗，直接采用氟康唑作为诱导期治疗，则氟康唑的剂量应≥800mg/d，1 200 mg/d效果更佳，甚至可以高达1 600-2 000mg/d，可供我国临床医生参考。对于抗真菌治疗效果不明显的患者可以考虑手术治疗，但手术时应尽量避免挤压病灶，防止病灶扩散。对于呼吸道症状明显，病灶呈浸润性分布，术后应给予至少6个月的抗真菌治疗，未治疗或中途停药可能会造成病情复发、病灶播散（特别是播散至中枢神经系统），甚至死亡等严重后果。对于没有基础疾病，病灶局限，血清隐球菌荚膜多糖抗原滴度低，手术切除彻底者可以不予抗真菌治疗。但由于以上结论多来自小样本回顾性研究，治疗方案仍然存在争议，因此，临床还需要进一步行大样本前瞻性临床对照研究，来提供更有说服力的证据。综上所述，免疫功能正常肺隐球菌病患者的临床诊治与免疫抑制者有一定的差别，不能因为免疫功能正常或血清隐球菌荚膜多糖抗原阴性而放松对肺隐球菌病的警惕，导致误诊或延迟诊断，影响治疗效果。早期积极开展经皮肺穿刺活检是此类患者及时诊断的重要方法。同时，抗真菌治疗中给予充分的剂量和疗程对于提高治愈率，降低复发率极为重要。