杨建民医生的科普号

本文发表于《现代实用医学》2014;26(7):785—787.早期食管癌及癌前病变的内镜治疗可分为破坏性和切除性治疗，前者包括包括氩离子凝固术、高频电、光动力、微波、激光及射频消融等方法，后者包括内镜下黏膜切除术、内镜黏膜下剥离术、多环黏膜切除术及经胸腔镜微创切除术等方法。破坏性治疗虽可去除病灶，但常不能获得足够病理标本，故多用于残留病灶的补救处理。本文着重叙述目前常用的内镜切除治疗。1 早期食管癌及癌前病变的定义1997年美国癌症联合会（AJCC）组织修订的癌症 TNM分期对早期食管癌定义为没有淋巴结转移的浅表食管癌,其中上皮内癌称为Tis，黏膜内癌侵犯固有层黏膜称为T1a，黏膜下癌称为T1b。2010年AJCC将Tis定义为高级别上皮内瘤变和原位癌。因此目前早期食管癌的定义为：局限于黏膜上皮层、黏膜层及黏膜下层,同时不伴淋巴结转移的食管癌，即TNM分期的TisN0M0，T1aN0M0及T1bN0M0期[1]。食管癌前病变定义为：食管黏膜低级别上皮内瘤变（即以往的轻度和中度异型增生）和高级别上皮内瘤变（即以往的重度异型增生）。2 内镜下黏膜切除术内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection ，EMR）最早是由1973年Dyhle等首先报道的黏膜下注射生理盐水切除结肠无蒂息肉的方法发展而来，1984年Tada首次将该技术用于诊治早期胃癌，最初称之为“剥脱活检术”(strip biopsy)，此后主要用于直径2cm以下消化道平坦型早期肿瘤的内镜治疗，这一技术由于方法简便，创伤小，并发症少，疗效可靠，30多年来在国际上得到广泛推广应用，成为早期食管癌及癌前病变治疗的标准术式之一[2]。2.1 EMR适应症EMR的适应症各国标准不一，我国有学者认为无淋巴结转移、浸润深度较浅、可完全切除的消化道早癌均为内镜下黏膜切除术的适应证。日本食道协会制定EMR治疗早期食管癌的绝对适应证为：病灶局限于m1、m2层，范围＜2／3食管周径，长度＜30 mm，病灶数＜3-4个；相对适应证为：病灶浸润至m3，sm1，直径30-50 mm，范围≥3／4食管周径或环周浸润，病灶数5～8个[2-4]。2.2 EMR操作过程EMR的术式可分为注射后切除术、注射后抓取提起切除术、透明帽辅助内镜黏膜切除术(EMRC)、套扎辅助内镜黏膜切除术(EMRL)、黏膜多次分片切除术(EPMR)等，其中又以EMRC和EMRL为最常用。以上各种术式的操作方法虽略有不同，但基本原则大体相似，方法要点是病变局部黏膜下注射生理盐水使黏膜层与固有肌层分离，然后切除局部隆起的黏膜，因此对于直径较小的病变可一次性切除，但对于直径较大的病变，则需行多次分片切除[2-4]。4.EMR临床疗效日本Yamashina等对1995年至2010年接受EMR治疗的早期食管癌患者的生存及转移状况进行了长期随访研究。570例中，食管鳞状细胞癌402例，其中上皮层或黏膜固有层癌280例、黏膜肌层癌70例、黏膜下层癌52例{侵及黏膜下层0.2mm以内(SM1) 17例，侵及黏膜下层超过0.2mm（SM2）35例}。经过平均50（4-187）月的随访，上皮层/黏膜固有层癌、黏膜肌层癌及黏膜下层癌的总体5年生存率分别为90.5%，71.1%及70.8%（P=0.007）,5年累积转移率在前两组分别为0.4%和8.7%，在SM1和SM2组则分别增高至7.7%和36.2%。多因素分析表明侵润深度是生存和转移的独立相关因素。黏膜癌的5年累积转移率，有淋巴血管侵犯组高达46.7%，无淋巴血管侵犯组则仅为0.7%(P<0.0001)< span="">。认为EMR术后转移的长期风险主要与病变侵润深度有关，适应症把握时应充分考虑病变的侵犯深度[4]。3内镜黏膜下剥离术EMR不能完整切除较大病变，存在病变残留和复发率较高的风险。1996年Takekoshi等首先使用先端部绝缘的特殊电刀(insulated—tip knife，IT刀)，在内镜下将病灶在黏膜下层处与固有肌层分离，避免EMR不能切除大范围黏膜的限制，增加切缘正常黏膜的距离，扩大病变的切除范围，提高整片完整切除率，大大拓宽了EMR的治疗范围，降低了术后复发率。此项技术于2004年被统一命名内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）。作为消化道肿瘤内镜治疗的重要进展，ESD近十多年来日本等亚洲国家发展很快，欧美等国家也开始接受并开展。ESD现被认为是一种合理、简便的诊治手段，不仅能整块切除较大的病变，且能获得完整的肿瘤组织学信息。就无转移的肿瘤而言，这一技术既能切除病灶、治愈病变，又能保留正常的器官结构。国内由于本项技术所用的特殊电刀（IT刀、钩刀、折曲刀及三角刀等）于2007年9月之后方获得进口许可允许国内销售，开展相对较晚，但广大内镜医师兴趣大、积极性高，尤其在2007年12月上海复旦大学中山医院举办“首届中日内镜黏膜下剥离术高峰论坛”以后，各地纷纷开展[5-6]。3.1 ESD适应证早期食管癌ESD治疗的指征仍有争议，理论上只要未侵及固有肌层、无淋巴及血管转移，不论病灶位置及大小，均可用ESD切除。有研究显示，早期食管癌仅侵润黏膜上皮层（M1）和黏膜固有层浅层（M 2）时淋巴结转移风险为1.4%，在侵及黏膜固有层深层（M 3）和黏膜下层浅层（SM1）时淋巴结转移风险为19.2%，而侵及黏膜下层中层（SM 2）和深层（SM 3）时淋巴结转移风险高达41.9%[7]。Eguchi等[8]通过对464例EMR切除病灶标本的分析发现，淋巴结转移在早期食管癌侵及M1, M2, M3, SM1和 SM2/3层时的概率分别为0%, 5.6%, 18.0%, 53.1%和53.9%。同时Tajima[9]等发现在肿瘤侵犯黏膜下层垂直深度＜200μm，病理级别为1级或2级的患者如果切除的病灶中没有找到微淋巴管及脉管浸润，那么就不会发生淋巴结转移。目前国内尚缺少相关研究，多认为早期食管癌ESD治疗的适应征为：侵润深度限于SM1以内的非全周性病变，无淋巴结转移证据，病灶数目及大小不限。3.2 ESD操作过程ESD操作所用刀具及细节可因人而异,大致步骤如下。(1)标记：通过碘染色或NBI放大内镜明确病变范围，并在距病变边缘5mm处用APC、Dual刀或Hook刀电凝作边缘环周标记。(2)黏膜下注射：于病灶边缘标记点外侧多点黏膜下注射，使病灶充分抬起。(3)预切开：用Hook刀于标记点外缘处行一点或多点黏膜开窗。(4)环形切开：用IT刀、Dual刀或Hook刀等专用刀从预切开部位沿标记点外缘将黏膜环形切开并深至黏膜下层。(5)剥离病灶：用IT刀、Dual刀或Flex 刀等从黏膜下层剥离病灶，剥离过程中可反复多次黏膜下注射以保持病变与固有肌层分离，直至病灶完整剥离。(6)创面处理：对创面及边缘用APC、止血钳、钛夹等处理，以消除残余病灶及裸露血管，防止迟发性出血和穿孔[6,10-11]。3.3 ESD临床疗效日本经长期研究认为，ESD治疗消化道肿瘤疗效理想，与外科手术相似，而并发症相对少见、可控。Ono等报道日本2002-2008年间ESD治疗食管癌的长期随访资料，84例共107个食管浅表鳞状细胞癌病灶接受了ESD治疗，依据病变侵犯深度分为两组：A组侵犯深度限于黏膜固有层以内，B组侵犯深度超过黏膜固有层。结果两组总体整片完整切除率和完全切除率分别为100%和88%，穿孔伴纵隔气肿见于4例(4%)，没有大出血病例，平均随访632天，15 例(18%)例出现可用气囊扩张治愈的食管疤痕狭窄，1例6月后出现局部复发，2例黏膜肌层侵润癌于ESD术后第9月和18月出现远处转移，随访期内3例死于食管癌，5年生存率两组分为100%和85%[12]。4 多环黏膜切除术多环黏膜切除术（multiband mucosectomy,MBM）成功应用于早期食管癌及癌前病变治疗，最早见于2006年Seewald等使用Duette mucosectomy kit治疗5例早期食管鳞状细胞癌。MBM技术使用改进的静脉曲张多环套扎器，相比EMR具有不需要进行黏膜下注射，圈套操作相对简单并可重复多次套扎等优势，在抽吸、套扎、切除过程中圈套器一直在工作通道中,同时在整个切除过程中不需要更换内镜[13-15]。4.1 MBM适应症MBM是近几年才发展起来的新技术，尚处在临床探索阶段，对MBM的适应症还没有统一的认识。因其分块切除的性质，不受病变大小的限制，适应症与扩大的分片EMR相似, 目前主要用于Barrett 食管、食管异型增生及食管黏膜内癌的内镜切除治疗[13-15]。4.2 MBM操作过程内镜检查识别病灶后行卢戈液染色或NBI放大观察进一步确认病变范围，沿病变外缘1-2cm用APC标记切除范围。安装多环连发式MBM内镜专用套扎器置于胃镜头端，自病灶口侧端开始，将套扎器对准病灶上缘，自标记处开始吸引，将病灶标记点吸入透明帽内，释放套扎圈形成假息肉，再用圈套器套住套扎环下方通电切除，取出标本及套扎环。下一次切除自第一次套扎切除的创面下缘处由口侧端向胃侧端逐块套扎并切除剩余病变，直至将所有病灶全部切除。完全切除所标记范围病灶后再次行碘染色以观察是否完全切除病灶，并用APC及止血钳等处理残留病灶、小出血灶及裸露血管等，确定无病灶残留及出血后退镜[14-15]。4.3 MBM临床疗效目前有关MBM的临床应用研究国内外均报道较少。中国医科院张月明等报道，采用透明帽辅助的EMR完全切除食管鳞状细胞高级别上皮内瘤变(HGIN)或黏膜内癌（ESCC）的技术难度较大，需要黏膜下隆起和多次套扎分片切除，而MBM技术操作简单，适用于国内ESCC高发的治疗选择。采用MBM治疗41例（HGIN 17例，ESCC19例，中度异型增生4例），平均手术时间12（8-24）min，平均套切次数5（3-6）次，全部病例均获得完全切除，除1例穿孔用钛夹封闭外没有发生其他并发症，平均随访15（12-24）月全部愈合。认为MBM治疗食管鳞状上皮异型增生具有手术时间短、并发生少，可获得足够病理评估的组织标本，可达治愈效果等优势[14]。5 内镜不同切除方法的比较最近，我们对ESD和EMR治疗早期食管癌的有效性和安全性进行了Meta分析研究。纳入8篇文献共计1106（ESD/EMR ，466/640）个早期食管癌病灶，研究发现ESD较EMR在病灶的整块切除率（98.36% vs 41.79%）、治愈性切除率（90.81% vs 50.65%）、局部复发率（0.55% vs 13.76%）等有效性指标占明显优势(P<0.01)，出血率（0.21% vs 0.63%）和术后狭窄率（10.48% vs 10.15%）无统计学差异(P=0.89），ESD穿孔率（4.51%）较EMR（1.25%）明显增高(P=0.03），手术时间较EMR（77.2min vs 33.8min）明显延长(P<0.01)。表明早期食管癌的内镜治疗，esd的有效性明显优于emr，安全性则与emr相似，故esd法应作为首选[16]。总之，EMR、ESD及MBM是目前早期食管癌及癌前病变最常用的内镜切除治疗方法。EMR技术应用成熟，安全性和有效性较高，但适应症较窄，有病灶残留复发之忧；ESD适应症较宽，整块切除率高，能够获得完整准确的病理结果，但操作过程精细复杂，手术时间较长，穿孔率较高； MBM适应症与扩大的分片EMR大体相似，操作过程相对简单，无需黏膜下注射，手术时间短，住院费用低，但远期疗效需进一步积累经验。 参考文献[1] Rice TW, Blackstone EH, Rusch VW. 7th edition of the AJCC Cancer Staging Manual: esophagus and esophagogastric junction[J]. 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杨建民等本文发表于 中国内镜杂志2013;19(3):255-259.【摘要】目的探讨内镜黏膜下剥离术治疗消化道肿瘤的疗效和安全性。方法 我院2009年至2011年采用内镜黏膜下剥离术治疗消化道早癌、腺瘤、癌前病变及黏膜膜下肿瘤等病变40例（食管10例，胃25例，直肠5例），术后进行1月-2.5年的随访，对术后病理、并发症、疗效及随访结果进行回顾分析。结果 平均切除病变大小2.2±0.81（1.2-6.0)cm，平均切除时间77±28（20-150) 分钟，切除成功率92.5%（37/40），整片完整切除率83.8%（31/37），术后病理诊断早期食管癌4例，早期胃癌及高级别上皮内瘤变6例，直肠侧向生长型腺瘤5例，食管及胃平滑肌瘤5例，胃窦异位胰腺2例，其余18例均为食管及胃黏膜平坦隆起伴低级别上皮内瘤变，术中1例大出血、2例黏膜下侵犯内镜难以切除转外科手术治疗，1例食管平滑肌瘤术中穿孔由内镜钛夹成功封闭，术后迟发性出血2例经内科保守疗法治愈，随访至术后3月创面均基本愈合，随访期内均未见肿瘤残留与复发。结论 内镜黏膜下剥离术治疗消化道肿瘤安全、有效，可行，但应严格掌握适应症，初学者应加强相关技术培训。关键词：内镜黏膜下剥离术；消化道肿瘤中图分类号：R459.9 文献标识码：Efficiency and safety of endoscopic submucosal dissection in the treatment of gastrointestinal neoplasmsJian-Min Yang, Bao-Ying Fei, Qi-Shun Xu, Guochun Lou, Jun Zhang,Caihong Li,Ping Si, Department of Gastroenterology, Zhejiang Provincial People’s Hospital, Hangzhou 310014, Zhejiang Province, China. Email: jianminyang@hotmail.comAbstractObjectives: To evaluate the efficacy and safety of endoscopic submucosal dissection (ESD) in the treatment of gastrointestinal neoplasms.Methods: Forty patients with early gastrointestinal cancer, adenoma, precancerous lesions or submucous tumors (10 cases in esophagus,25 in stomach and 5 in rectum) were treated by ESD and followed up for 1-30 months in our hospital during 2009 and 2011. We retrospectively analyzed their postoperative pathology, complication, therapeutic effect and safety.Results: The mean size of the resected lesions was 2.2±0.81cm(1.2-6.0cm). The mean operation time was 77±28 minutes (20-150 minutes). Successful resction rate for all patients was 92.5%(37/40) and en bloc resection rate for ESD patients was 83.8%（31/37）. The postoperative pathological examination showed 4 cases were early esophageal cancer, 6 cases early gastric cancer or high-grade intraepithelial neoplastic changes, 5 cases rectal laterally spreading tumor，5 cases esophageal and gastric leiomyoma, 2 cases gastric heterotopic pancreas and 18 cases esophageal and gastric flat lesions with low-grade intraepithelial neoplastic changes. Three patients were transferred to surgical treatment during ESD operation because of serious bleeding (1 patient) or submucosal involvement (2 patients). One patient with esophageal leiomyoma presented perforation during the operation, which was successfully managed by endoscopic titanic clip treatment. Two patients experienced delayed postoperative ulcer bleeding,which was healed with internal medicine. Tumor residue or recurrence have not been observed in all the 40 patients during this peroid of follow-up.Conclusions: ESD is a feasible technique for the treatment of gastrointestinal neosplasms. Resection rates are promising and complication rates are acceptable,however,the indications should be strictly considered and beginners should accept well training. Key words: endoscopic submucosal dissection, gastrointestinal tumor随着内镜设备及操作技术的不断发展，早期消化道肿瘤的检出率不断提高，越来越多的研究证实，绝大多数早期癌并没有转移，内镜局部切除可获得彻底治愈，早期发现并通过内镜切除病变已经成为消化道肿瘤治疗的理想选择。内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosaldissection，ESD） 是在内镜下黏膜切除术（endoscopicmucosal resection，EMR）的基础上发展而来，具有整片完整切除率高、复发率低、患者痛苦少、恢复快、费用低等优势，且可达到外科手术相似的疗效【1-2】。我院自2009年以来采用ESD治疗消化道早癌、腺瘤、癌前病变及黏膜膜下肿瘤等病变40例，取得满意疗效，现报道如下。1 资料与方法1.1临床资料2009 年6月～2011 年12月，我院内镜中心对内镜发现的消化道早癌、腺瘤、癌前病变及黏膜膜下肿瘤等病变40例进行了ESD 治疗，其中男23例，女17例，年龄31-80（58.4±8.35）岁，病变位于食管10例，胃25例（26个病灶），直肠5例，术前均进行窄带成像（NBI）电子染色【3】、色素染色、放大内镜及超声内镜检查，签署知情同意书，告知可能的受益和风险。1.2内镜器材Olympus GIF-H260Z、GIF-Q260J 电子胃镜及CF-H260AI 电子肠镜，Olympus EU-M2000 超声内镜及UM-2R 超声微探头，Olympus KD-611L IT2刀、KD-630L Flex刀、KD-620LR Hook刀、FD- 410LR Coagrasper、HX-610-135L 钛夹、内镜自动注水装置、圈套器、五爪钳、ERBE VIO200S 高频电治疗仪、ERBE APC2氩气刀及Endo-flex ET2522-C4注射针等。ESD 治疗过程中内镜头端安装ESD专用透明帽。1.3治疗方法ESD手术方法参考周平红等报道【2】。食管及预期难以治疗的胃病变在手术室进行，直肠及预期易于治疗的胃病变在内镜治疗室进行；上消化道病变均在气管插管、全身麻醉下进行，下消化道病变仅作得普利麻静脉麻醉或镇静止痛处理，未作气管插管。进镜后重新进行色素（卢戈氏液或靛胭脂）染色和NBI放大内镜检查，明确病变的部位和范围，采用氩气刀于病灶外缘约5mm处标记，于标记点外侧黏膜下多点注射甘油果糖-生理盐水-肾上腺素-美蓝混合液，直至病灶明显抬起。应用Hook刀沿标记点外侧切开黏膜，随后酌情交替使用IT 刀、Flex刀及Hook刀于黏膜下层逐步剥离病变。剥离过程中如发生创面出血，应用氩气刀、IT 刀、Hook刀或止血夹电凝止血。切除组织用五爪钳取出，立即展平后用大头针环周边缘固定于泡沫塑料板上，测量大小并照相，福尔马林固定送检，组织每隔2mm 连续平行完全切片，以保证基底和侧切缘都能被完整观察，病理读片由资深病理医师专人负责，详尽报告肿瘤的组织类型、浸润深度、分化程度、淋巴血管侵犯及是否完全切除。1.4 术后处理术后当日禁食，次日可酌情进食流质，予抗感染、质子泵抑制剂抑酸分泌、氢氧化铝凝胶保护黏膜及止血补液等治疗，密切观察大便情况及胸腹部体征，必要时复查血常规、生化及X线片，如无并发症，术后第3-7天可出院。出院后按消化道溃疡治疗原则处理，术后1月、3月、6月、12月及24月来院复查内镜，明确创面愈合情况，以及有无病变残留与复发。2 结 果本组40例体外测量病变平均大小2.2±0.81（1.2-6.0)cm，平均手术时间77±28（20-150) 分（自开始标记至创面处理完毕），总体切除成功率92.5%（37/40），整片完整切除率83.8%（31/37），术后病理诊断食管黏膜固有层早癌4例，胃黏膜固有层早癌及高级别上皮内瘤变6例，直肠侧向生长型腺瘤5例，食管及胃平滑肌瘤5例，胃窦异位胰腺2例，其余18例均为食管及胃黏膜平坦隆起伴低级别上皮内瘤变。1例胃窦病变由一位内镜医师初学ESD进行第一例时术中因Hook刀切开黏膜时过深，伤及固有肌层内血管，发生较大量出血，内镜止血失败，转外科手术治疗；1例起源于黏膜肌层的食管平滑肌瘤由另一位内镜医师初学ESD进行第三例时术中发生一直径约2mm穿孔，经内镜用钛夹成功封闭治愈；2例70多岁老年患者（其中1例伴糖尿病）出院后于术后第9、10天出现黑便，内镜检查明确为创面溃疡出血，住院内科保守疗法治愈，1例食管癌和1例胃角癌，因病变较大，剥离大部病变后，发现部分区域黏膜下注射液体后隆起不良、剥离困难，术中冰冻切片报告病变侵及黏膜下层，乃终止内镜切除，分别转心胸外科和胃肠外科手术治疗。因此，总体并发症发生率10%（4/40），内镜切除失败率7.5%（3/40），随访至术后3月溃疡均基本愈合，随访期内均未见肿瘤残留与复发。图例见图1。3 讨论早期消化道肿瘤的内镜治疗，目前主要采用内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection， EMR）和内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection, ESD）两种方法【1-2】。EMR最早是由1973年Dyhle等首先报道的黏膜下注射生理盐水切除结肠无蒂息肉的方法发展而来，1984年Tada首次将该技术用于诊治早期胃癌，最初称之为“剥脱活检术”(strip biopsy)，主要用于直径2cm以下消化道平坦型早期肿瘤的内镜治疗，这一技术由于方法简便，创伤性小，并发症少，疗效可靠，30年来在国际上得到广泛推广应用。但EMR不能完整切除较大病变，存在病变残留和复发率较高的风险。1996年Takekoshi等首先使用先端部绝缘的特殊电刀(insulated—tip knife，IT刀)，在内镜下将病灶在黏膜下层处与固有肌层分离，避免EMR不能切除大范围黏膜的限制，增加切缘正常黏膜的距离，扩大病变的切除范围，提高整片完整切除率，大大拓宽了EMR的治疗范围，降低了术后复发率。此项内镜治疗技术于2004年被统一命现名，作为消化道肿瘤内镜治疗的重要进展，近十多年来日本等亚洲国家发展很快，欧美等国家也开始接受并开展【4-7】。ESD现被认为是一种合理、简便的诊治手段，不仅能整块切除较大的病变，且能获得完整的肿瘤组织学信息。就无转移的肿瘤而言，这一技术既能切除病灶、治愈病变，又能保留正常的器官结构。国内由于本项技术所用的特殊电刀（IT刀、钩刀、折曲刀及三角刀）于2007年9月之后方获得进口许可允许国内销售，开展相对较晚，但广大内镜医师兴趣大、积极性高，尤其在2007年12月上海复旦大学中山医院举办“首届中日内镜黏膜下剥离术高峰论坛”以后，各地纷纷开展，短短数年已有数十篇论文发表【2,8-10】。日本经长期研究认为，ESD治疗消化道肿瘤疗效理想，与外科手术相似，而并发症相对少见、可控。Ono等【4】报道日本2002-2008年间ESD治疗食管癌的长期随访资料，84例共107个食管浅表鳞状细胞癌病灶接受了ESD治疗，依据病变侵犯深度分为两组：A组侵犯深度限于黏膜固有层以内，B组侵犯深度超过黏膜固有层。结果两组总体整片完整切除率和完全切除率分别为100%和88%，穿孔伴纵隔气肿见于4例(4%)，没有大出血病例，平均随访632(8-2358)天，15 例(18%)例出现可用气囊扩张治愈的食管疤痕狭窄，1例6月后出现局部复发，2例黏膜肌层侵润癌于ESD术后第9月和18月出现远处转移，随访期内3例死于食管癌，5年生存率两组分为100%和85%。Abe 等【5】报道日本10家医院ESD治疗80岁以上早期胃癌440例（470个病灶）资料，出血和穿孔发生率分别为3.2%和2.8%，366个病灶（77.9%）达到治愈性切除，5年生存率治愈性切除组为80.3%，未追加外科手术的非治愈性切除组为66.7%，治愈性ESD术后没有病例出现癌的复发。Saito等【6】回顾分析日本10所医院1998-2008年间治疗的1090例（1111病灶）结直肠癌，平均肿瘤直径35 ± 18 mm，整片完整切除率88%，治愈性切除率89%，平均手术时间116 ± 88 分，穿孔发生于 54例(4.9%) ，术后出血 17例 (1.5%)。本组40例平均切除病变大小2.2±0.81（1.2-6.0)cm，平均手术时间77±28（20-150) 分钟，切除成功率92.5%，整片完整切除率83.8%，出血发生率7.5%，穿孔发生率2.5%，随访期内均未见肿瘤残留与复发，取得与文献报道相似的近期疗效。通过我院近三年资料的回顾分析，我们认为开展ESD治疗需注意以下几点：(1)严格掌握适应症，能用EMR治疗者应尽量采用较ESD更简便安全的EMR治疗，而病变深大不太适宜ESD者也不应勉强采用ESD治疗，以免出现并发症、病变残留影响疗效，甚至医患纠纷；（2）ESD手术虽然创伤较小，但也认真做好术前各项准备，全面了解重要脏器和凝血功能，糖尿病患者应待血糖得到理想控制后再手术，以免发生迟发性创面出血；（3）治疗操作最好在手术室全身麻醉、气管插管状态下进行，使手术安全能得到可靠保障，也方便出现剥离困难和意外时中转外科手术；（4）术前染色内镜、放大内镜及超声内镜检查相当必要，但超声内镜并不十分可靠，病变部位特殊（如胃角）和仅灶性深部侵犯时均可影响其准确性，必要时可结合抬举征试验，作出综合评估；（5）术中冰冻切片应积极采用，尤其在肉眼不能明确或术前反复多次活检后导致黏膜下层粘连，抬举征试验也难以判断黏膜下层有无侵犯时尤其必要，可实时明确基底部切缘有无癌细胞残留，以便可即时决定是否中转外科手术；（6）初学者应具备良好的EMR等内镜治疗基础，并从易于切除的胃病变开始，然后再逐渐开展直肠和食管治疗，方可减少术中出血、穿孔等并发症。参考文献1.杨建民,彭贵勇,刘海峰等.高频超声小探头辅助的内镜下黏膜切除术治疗消化道肿瘤的价值.中华消化内镜杂志 2004;21(5):306-309.英文：Yang JM,Peng GY,Liu HF,et al.Endoscopic mucosal resection of gastrointestinal tumors by UES assisted with high frequency probes. Chin J Dig Endos 2004;21(5):306-309.Chinese2.周平红.徐美东,陈巍峰等.内镜黏膜下剥离术治疗直肠病变.中华消化内镜杂志 2007,24（1）;4-7.英文：Zhou PH,Xu MD,Chen WF,et al. Endescopic submucosal dissection for rectal lesion. Chin J Dig Endos 2007,24（1）;4-7. Chinese3.周晴接,杨建民,费保莹等.窄带成像技术普通内镜与放大内镜对大肠肿瘤诊断价值的对比研究.中华消化内镜杂志 2011,28(1):13-16.英文：Zhou QJ,Yang JM,Fei BY,et al. A comparative study of narrow-band imaging (NBI) with ordinary endoscopy and NBI with magnifying endoscopy in the diagnosis of colorectal neoplasia. Chin J Dig Endos 2011,28(1):13-16. Chinese4.Ono S, Fujishiro M,Niimi K et al.Long-term outcomes of endoscopic submucosal dissection for superficial esophageal squamous cell neoplasms. Gastrointest Endosc 2009 ;70(5):860-6.5.Abe N,Gotoda T,Hirasawa T,et al. Multicenter study of the long-term outcomes ofendoscopicsubmucosaldissectionfor early gastric cancer in patients 80years of age or older. Gastric Cancer2012 ;15(1):70-5.6.Saito Y,Uraoka T,Yamaguchi Y,et al. A prospective, multicenter study of 1111 colorectal endoscopic submucosal dissections (with video). Gastrointest Endosc. 2010 ;72(6):1217-25. 7.Probst A,Pommer B,Golger D,et al Endoscopic submucosal dissection in gastric neoplasia –experience from a European center. Endoscopy 2010; 42(12): 1037–44.8.周平红,姚礼庆,马丽黎等.内镜黏膜下剥离术治疗食管早期癌及癌前病变.中华消化内镜杂志 2008;25(11):570-572.英文：Zhou PH,Yao LQ,Ma LL,et al. Endoscopic submucosal dissection for early esophageal carcinomas and pre-malignant lesions.2008;25(11):570-572. Chinese9.施新岗,李兆中,徐丹凤等.内镜黏膜下剥离术治疗早期胃癌.中华消化内镜杂志2008;25(11):574-577.英文：Shi XG，Li ZS，Xu DF,et al. Endoscopic submucosal dissection for early gastric cancers. Chin J Dig Endos 2008;25(11):574-577. Chinese10.卢忠生,令狐恩强,黄启阳等.内镜黏膜下剥离术治疗消化道早期癌及癌前病变.中华消化内镜杂志2008;25(11):577-583.英文：Lu ZS,Linghuen Q，Huang QY,et al. Endoscopic submucosal dissection for early gastrointestinal cancer and precancerous lesions. Chin J Dig Endos 2008;25(11):577-583. Chinese直肠腺瘤ESD:C1-C3为术中，C4为术后3月，可见创面已完全愈合，白色疤痕

内镜下黏膜切除术和内镜黏膜下剥离术的并发症及处理浙江省人民医院消化内科 杨建民 内镜下黏膜切除术（Endoscopic mucosal resection, EMR）系由日本内镜医师于1987年首先开始应用，主要用于消化道平坦型和息肉样型早期肿瘤的内镜治疗。内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection,ESD）系1990年日本内镜医师在EMR基础上开展。与EMR相比， ESD具有能实现较大病变的一次性大块切除，剥离组织能提供完整的病理学信息，术后复发率低等优势。EMR和ESD作为早期消化道肿瘤的主要内镜治疗技术，已在亚洲许多国家和地区得到广泛应用，多年临床实践表明其并发症主要是出血、穿孔及狭窄，多不严重，大多可采用内镜进行成功处理。一、EMR的并发症及处理食管EMR并发症发生率早期文献报告6.8%-12.9%，主要为出血、穿孔、食管狭窄及纵隔气肿。Inoue等一组142例中仅见到2例严重并发症，1例为穿孔，另1例为不能用内镜扩张治疗的狭窄。Narahara 等治疗21例浅表性食管癌，术中及术后出血见于5例 (24%) ，均以凝血酶局部喷洒成功止血，没有发生严重的出血和穿孔并发症。近年文献报告并发症较往年降低，约为5%-7%，特别是开展多环黏膜套切术（multiband mucosectomy，MBM)之后，穿孔发生率降至0%-1.2%，新西兰Komeda等复习14篇文献686例中食管穿孔仅见8例（1.2%），456例中食管狭窄仅见3例（0.7%）。胃EMR治疗的并发症见于2%-11%病例，主要为出血和穿孔。Tada等用EMR治疗3000多例早期胃癌，除1例穿孔外，没有发生其他严重并发症。Ono等报告EMR治疗798例早期胃癌，穿孔发生率为6.4%，其中47例采用内镜金属夹封闭，46例治愈，仅1例穿孔直径超过40mm者内镜封闭没有成功。只有4例采用外科手术修补治疗。Ahmad等对分布在食管、胃、十二指肠、结肠及直肠的101个病变行透明帽吸扎法或齿状圈套器套切法治疗， 22例出现出血并发症，术中出血发生率为15.8%，术后出血发生率为5.9%。有人认为，十二指肠EMR的并发症发生率比胃和结直肠高。一组直径10mm左右的病变，十二指肠15例，胃13例，结肠38例。出血和穿孔的并发症，十二指肠分别为20%和7%，胃和结肠均分别为8%和0%。出血一般并不严重，大多可用内镜止血。2015年韩国Yang等报道138例直肠神经内分泌肿瘤的内镜治疗，其中EMR-C切除34例，EMR切除56例，ESD切除32例，EMR-C和EMR两组术中出血发生率分别为8.8%和0%；对肿瘤直径6-8mm的神经内分泌肿瘤而言，EMR-C和ESD两组严重并发症和组织学完全切除率之间无明显差别，不过EMR-C组的手术时间(3.9 ± 1.1 min)比ESD 组(19.0 ± 12.1min)明显缩短 (P< .001)，三组均未出现复发情况。 此外，约5.3%病人可出现短暂的菌血症，病人一般均无感染相关的临床症状和体征。二、ESD的并发症及处理ESD总体安全，并发症可控，主要有出血、穿孔、狭窄及感染等。日本Tsujii等2015年发表了一篇大样本报告，对11家医院307例早期食管癌患者368个病灶的ESD治疗进行了回顾总结，肿瘤平均直径18mm（2-85mm）,手术平均时间90分钟（12-450分钟），整块切除率96.7%，治愈性切除率84.5%，并发穿孔5.2%，术后肺炎1.6%，出血0.7%，食管狭窄4.9%，全部病例经保守治愈，无一例发生操作相关的死亡。1.出血：出血是ESD最常见的并发症，包括术中出血和术后迟发出血。急性大量出血是指术中活动性渗血、或喷射性出血，内镜止血困难，需中断手术或输血治疗，手术当日或次日Hb下降超过20g/L的情况。迟发性出血是指术后4周内出现的呕血、黑便或血便，Hb下降常超过20g/L,或伴血流动力学不稳定，需再次行内镜下止血、输血治疗的情况。ESD术中急性大出血的发生率为0.6%-22.1%，迟发性出血的发生率为1.3%-15.6%。迟发性出血可被进一步分为ESD术后早期48小时内出血和ESD术后48小时后出血，其中48小时内出血占迟发性出血的50%-70%。1.1术中出血：消化道黏膜下血管丰富，ESD术中精确预测血管位置非常困难，因此，术中出血几乎不可避免，注射、切开及剥离操作都可出现出血。不同作者报告的数据差别很大,这主要与各自出血定义的不同有关，有些文献报告术中出血的发生率高达22.6%-90.6%,可能包含了可自行停止的术中出血。术中出血的发生主要与病变部位和病变大小有关，两者均被认为是ESD术中出血的独立危险因素。胃底贲门部易发生出血，剥离创面越大越易发生出血。胃底贲门部易发生术中出血的原因，与食管-胃连接处黏膜下血管丰富有关。胃窦部黏膜下纤维组织少，血管密度低；而胃体的前壁和后壁则与胃体小弯不同，黏膜下纤维组织和粗大的穿支血管多见，这些部位切割、分离困难，易发生出血。但关于抗血小板药物对ESD相关出血的影响尚有争议，2009年美国消化内镜学会指南提出ESD手术不需停药服阿司匹林， 而2011年欧洲消化内镜指南则建议低血栓风险的病人术前应停用阿司匹林5天。这些建议系基于观察性调查、专家意见及临床实践，而没有得到前瞻性随机对照研究的证实。2013年日本Koh等一项大样本前瞻性研究，表明抗血小板药物可干扰人工溃疡的愈合，成为ESD术后出血的危险因素。大部分ESD 术中出血量不大，可用内镜治疗成功止血，术中发现血管并在切断之前予以电凝是防止术中出血的关键。一旦发生出血，快速准确的止血至关重要。术中出血常用止血方法有：① 药物止血: 通过注水泵快速注入含去甲肾上腺素的冰盐水冲洗创面，收缩微血管止血，并清洁视野明确出血部位，以便于进一步用器械止血。② 氩离子凝固术: APC为非接触性电凝技术，深度可控，安全可靠，直接烧灼破损出血的微小血管可达即刻止血作用。③直接电凝: 对直径＜ 2 mm 的血管使用高频电刀头端或热活检钳直接电凝止血。④ 止血钳: 对直径＞2 mm 的血管可通过夹闭血管及周围组织，可用平口止血钳（如Olympus Coagrasper）进行电凝止血。⑤ 金属夹: 当出血量大( 如动脉性出血) ，使用止血钳止血无效时，可用内镜夹直接夹闭出血部位，必要时用金属夹封闭创面，达到术中止血和预防术后出血的目的。出血较多时需术中输血，内镜下止血困难者应转为外科手术。日本Oka等一组195例，术中出血发生率为22.6% ，仅1例行术中输血治疗，均用内镜成功止血，无1例手术。韩国Kim 等一组337例，术中出血发生率为4.7%，仅1例转外科手术，其余均在内镜下成功止血。术中出血一旦发生, 不仅影响操作视野，延长手术时间 ,而且盲目止血易造成术中穿孔, 或大量出血不止不得不转外科手术治疗。因此 , ESD 术中预防出血非常重要，常用预防方法有: ①由于抗血小板聚集药物也是出血的危险因素之一，欧洲胃肠内镜学会指南建议对于发生血栓低危的患者应术前停用阿司匹林5天以上；②对凝血功能异常患者应于术前输注血小板或凝血因子；③在黏膜下注射液中加入少量肾上腺素收缩微血管；④行黏膜下层注射时要注入足够的注射液，以充分压迫血管起止血作用；⑤用去甲肾上腺素 +冰盐水溶液冲洗创面，明确出血部位，然后进行针对性处理； ⑥在切断黏膜下大血管之前，先用电流将其凝固；⑦病灶被完整剥离后,应用APC烧灼创面上所有可见的小血管,必要时应用金属夹缝合创面, 达到术中止血和预防术后出血的目的；⑦控制患者血压可降低ESD术中及术后出血。1.2迟发性出血：术后迟发出血主要与创面大小有关，创面越大出现迟发出血的概率越高。其次，与病变部位也有一定关系，胃中下1/3和低位直肠的迟发出血稍多见。此外，迟发出血还与术者经验（ESD 手术50例以下）、创面处理、手术时间及患者年龄有关,创面细致的氩离子凝固术（APC）烧灼处理常可降低出血发生率，手术时间超过75min和患者年龄超过80岁也易发生迟发出血。高龄患者常有动脉硬化、凝血机能异常，长时间手术则组织损伤大，术后恢复慢，易出现迟发出血。抗血小板药物、抗凝剂、类固醇及非类固醇类抗炎药物的应用也可增加术后出血的风险。但也有报道认为，抗血小板药物不会影响ESD术后出血，此尚未达成一致的意见。日本Terasaki等总结377次结直肠癌ESD治疗，迟发性出血发生率6.6%（25/377），发现出血与年龄、性别、抗血栓药物应用、肿瘤大小、生长方式及操作时间无关，而与肿瘤部位及黏膜下纤维化有关，直肠肿瘤及基底纤维化明显的病变容易发生迟发性出血。此外，患者有无高血压与ESD术后出血也有关。日本Ebi M等分析了183例胃肿瘤ESD术后出血，发现出血组87.5%患者有高血压，而无出血组仅38.8%患者有高血压（P=0.009）,出血组的收缩压明显高于无出血组（＜0.001）,认为控制收缩压对预防esd术后出血至关重要。关于esd术后开放饮食很少研究，韩国kim等将同一术者施行的胃肿瘤esd术130例患者，随机分为早期进食组（n=63,术后当日进流质，术后次日进软食，随后常规饮食）和禁食组（n=57,术后禁食2天），全部病例于esd术后2天内重新进行胃镜检查，并于术后2月进行内镜随访。结果两组的腹痛计数、esd术后出血发生率及esd术后溃疡愈合率无明显差别(p＜0.001)，然而，与常规禁食组相比，早期进食组患者的满意度较高、医疗费用较低、住院时间较短，因此，认为早期进食并不影响esd术后出血、腹痛及溃疡愈合。预防方法有: ①提高术者的操作技术：术中应对创面裸露的微血管进行细致的APC凝固处理；②术后创面喷洒组织胶（如n-butyl-2-cyanoacrylate）或氢氧化铝凝胶也是保护创面，促进溃疡愈合，预防ESD术后出血的有效方法；③应用抑酸药物：质子泵抑制剂优于 H2 受体拮抗剂，是预防术后出血的重要措施之一；④胃黏膜保护剂：多篇文献报道膜固思达可促进溃疡愈合，提高溃疡愈合质量；⑤术后24 h 内绝对卧床，常规心电监护，注意观察患者生命体征、胃管引流物及大便性状等；⑥控制术后收缩压；⑦日本有些专家主张术后次日再次进镜观察，并作APC等酌情处理，可预防迟发出血。迟发性出血一旦发生, 应在补充血容量后进行紧急内镜下止血处理，对于ESD术后溃疡基底的出血,可用APC、电凝或金属夹止血, 但要注意过度电凝会导致穿孔。如内镜止血困难则应进行动脉栓塞术或急诊手术治疗。2.穿孔穿孔是ESD 最严重的并发症，大多在进行黏膜下剥离时发生,少数也可在黏膜切开时发生。若处理不及时，可出现严重的气腹、纵隔气肿、腹膜后气肿及腹膜炎等。肠道内由于存在的大量粪便及细菌，肠穿孔后引起的腹膜炎常较胃穿孔更严重。2.1 术中穿孔术中内镜下发现穿孔，术后腹部X线平片发现膈下游离气体、CT提示腹腔内游离气体、术中造影见造影剂外溢或临床上出现腹膜刺激征，应考虑穿孔。研究表明,ESD 术中穿孔发生率约1.2%-9.6%，但是不同部位穿孔发生率不同，食管穿孔发生率最低，结肠穿孔发生率最高，胃 ESD 穿孔率为 1%-6%。韩国kim等总结6家医院2003年至2010年1246例1289个胃病灶的ESD手术，穿孔发生率2.7%。胃不同部位病变穿孔发生率也有明显差异，肿瘤位于胃上或中 1/3者穿孔发生率显著高于肿瘤位于胃下 1/3 者(7%～ 8% vs 1%)；肿瘤直径 >3 cm 者的胃穿孔发生率显著高于肿瘤直径<3 cm 者(8% vs 3%)；有溃疡形成者的发生率也显著高于无溃疡者(6% vs 3%)。韩国kim等总结6家医院2003年至2010年1246例1289个胃病灶的ESD手术，胃体大弯、胃体小弯及分片ESD者好发。ESD 穿孔常见危险因素有： ①溃疡性病灶；②纤维疤痕性病灶；③病灶处胃肠壁薄弱；④电凝指数过高、通电时间过长； ⑤大量注入空气，使管腔扩张，腔内压力增高，改用二氧化碳则可减轻之；⑥手术时间长，超过2小时以上。术中穿孔一般在均能及时发现 ,发生穿孔时, 在没有大量腔内容物溢漏至纵隔、腹腔和腹膜后时, 不如术中大出血可怕，处理多不困难。① 内镜治疗: 穿孔较小且没有出现严重并发症时，常可行内镜下封闭，成功率可达90%以上。封闭穿孔的方法有:孔径＜ 1 cm 时单独用内镜金属夹封闭；孔径＞ 1 cm 时多采用创面边缘安置钛夹固定并收紧尼龙绳的荷包缝合或用网膜作填片修补穿孔，封闭穿孔操作过程中应尽量少注气；近年来新型OTSC（over-the-scope clip）被证明用于封闭消化道ESD术后穿孔可达外科手术缝合相似的疗效；②穿刺减压: 穿孔引起气腹, 严重时可致腹间隔综合征，出现呼吸困难或神经性休克, 发现胃穿孔后可在超声引导下采用带侧孔的 14-G 穿刺针进行腹腔穿刺减压。出现纵隔气肿或腹膜后气肿时 ,一般难以通过经皮穿刺排气, 前者可引起严重的纵隔压迫,常需紧急手术处理；后者多无症状 ,保守治疗即可。③药物及辅助治疗: 应予卧床休息、禁食禁水、胃肠减压及抗感染等治疗。④手术治疗: 对于较大穿孔内镜下无法关闭者或者穿孔引起严重并发症者，需急诊外科手术治疗。随着ESD 器械的不断更新和手术经验的不断积累,以及具有较长潴留时间的黏膜下注射液(透明质酸 、甘油果糖等)的应用,术中穿孔发生率逐渐降低。术中穿孔预防的方法有: ①术前禁食、清洗肠道，做好胃肠道清洁准备；② 黏膜下注射应使黏膜下层充分隆起，确保黏膜下层与固有肌层的完全分离；③ 选择合适的ESD专用刀具和高频电指数；④二氧化碳较空气易于吸收，用二氧化碳代替空气注入，可减轻消化道扩张，降低管腔内压力，尤其适用于食管和肠道ESD手术。2.2 术后迟发穿孔：术后迟发穿孔是ESD术后非常罕见的并发症，发生率约0.1%-0.45%，常发生在ESD 术后2 d 或者更久。术后迟发穿孔的原因尚不明确，胃迟发穿孔好发于胃上三分之一,可能与术中缺血性钝性损伤、过度电凝、内镜夹脱落、透壁气流(transmural air leak)、外科手术吻合口处病灶、糖尿病及血液透析等有关。迟发穿孔一般较大，常会引起严重并发症，如急性弥漫性腹膜炎、气腹、纵膈气肿等，内镜金属夹封闭常很困难，即使短暂封闭也易重新裂开，多主张紧急外科手术治疗。术中避免对创面的过度电凝，确保内镜夹固定牢靠，术后吸出多余气体和液体，术后应绝对卧床休息、严格禁食、胃肠减压及抗感染等辅助治疗。2015年韩国Kang等报告2000-2013年该院共进行了3432例早期胃癌的ESD治疗，ESD术后发生迟发穿孔2例，发生率为0.06%，此2例病变均位于胃窦黏膜固有层，其中1例86岁男性，病变位于胃窦前壁，直径约1.2cm，ESD手术时间25分钟，切除标本直径4.2cm，于ESD术后23小时发现穿孔；另1例67岁男性，病变位于胃窦小弯，直径约1.8cm，ESD手术时间45分钟，切除标本直径4.5cm，ESD术后15小时发现穿孔。此2例因穿孔较大难以用内镜封闭，且已伴有腹腔感染，均实施了紧急外科手术治疗。2015年日本Suzuki报告4820例早期胃癌ESD手术，迟发性穿孔发生7例（0.1%），发生穿孔的平均时间是ESD术后11（6-172）小时，其中3例施行了急诊手术，2例采用内镜缝合封闭，另2例保守治愈。3.管腔狭窄ESD 术后管腔狭窄定义为标准内镜不能通过的状态，主要发生于食管，也可发生于胃窦、贲门、幽门前区及直肠。文献多报道，食管早癌 ESD术后狭窄的发生率在11.6%-16.5%左右，胃ESD术后狭窄的发生率在0.9%-1.9%左右。食管 ESD 术后狭窄的危险因素与病变大小、浸润深度及ESD术后创面环周比例及纵向长度有关：①环周范围大于 3/4者，90%以上患者会发生食管狭窄 ；②病变浸润深度达黏膜固有层者易发生食管狭窄。ESD术后狭窄的发生与创面愈合过程中的组织修复有关。通常术后第4天，创面局部发生炎细胞浸润，术后第7天固有肌层开始萎缩，使管壁收缩从而缩小创面，溃疡周边的上皮逐渐移行覆盖创面，最终完成溃疡愈合。动物实验证实，食管ESD术后狭窄的发生与固有肌层的萎缩可能与愈合过程中肌成纤维细胞的分化和增殖密切相关。最近，日本广岛大学医院Miwata等研究表明，食管壁固有肌层损伤和全周性病灶ESD术后纵向创面长度超过5cm者易发生难治性食管狭窄，而与病人本身及肿瘤等因素关系不大。2016年日本神户大学Ohara等总结ESD切除范围超过75%直肠周径者61例，术后直肠狭窄发生12例（19.7%），其中全周性剥离者发生5例（71.4%，5/7），次全周性（超过90%周径）剥离者发生7例（43.8%，7/16），剥离范围小于90%周径者则无一例发生狭窄，这些狭窄均是膜性或长度小于10mm的狭窄，均经内镜球囊扩张治愈。3.1.球囊扩张：球囊扩张是目前治疗食管ESD术后狭窄的常用方法。Ezoe等用球囊扩张预防性治疗41例食管癌EMR/ESD术后狭窄，29例术后每周1次扩张至黏膜缺损愈合，余12例仅在出现狭窄后行扩张治疗，结果预防性治疗组较对照组食管狭窄的发生率、严重程度及随后治疗狭窄花费的时间均较对照组明显减少。然而，单次球囊扩张治疗疗效常不理想，反复多次扩张患者痛苦大，可出现出血、穿孔、感染等风险。日本Kishida等报道球囊扩张出血的发生率为0.8%（1/121），穿孔发生率为4.1%（5/121），穿孔多发生在第三次扩张及ESD术后18天，与ESD手术时间长、操作次数多有关，而与病变部位、累及食管周经或黏膜缺损直径无关。3.2支架置入：目前用于防治ESD术后食管狭窄的支架主要有金属支架和生物可降解支架。研究表面，金属支架对食管ESD术后狭窄有一定预防作用，但非覆膜支架常可出现肉芽组织长入网孔致支架取出困难，甚至强行取出致食管黏膜撕裂、出血及穿孔，而全覆膜支架则支架移位发生率高，因此应权衡利弊，审慎使用。生物可降解支架常用聚乳酸材料，放置后 3-6 月后可自行降解，无需取出，具有良好的组织相容性、可降解性和无毒性，可减少支架取出时对食管黏膜的损伤，有望避免金属支架植入后息肉形成、再狭窄及出血等并发症，但缺点是支架植入后逐步降解，支撑力也逐步减弱，使移位发生率较高。日本Saito等于ESD术后2-3天内行聚乳酸生物支架植入，预防性治疗7例ESD术后食管狭窄，植入后多于第10-21天支架自行移位、脱落随粪便排出，随访7月至2年无食管狭窄的相关症状，不需球囊扩张和生物可降解支架的再次植入。3.3药物治疗：糖皮质激素可增加胶原酶活性，加速胶原分解，减少疤痕形成，局部注射或全身使用可用于预防ESD术后狭窄，但尚需配合球囊扩张。Hashimotao等将41例早期食管癌ESD术后患者分为2组，21例于术后3天在ESD创面每隔1cm注射曲安奈德2mg，余20例不给激素预防注射作为对照，结果预防性治疗组食管狭窄的发生率明显低于对照组（19% vs 75%），为缓解狭窄症状所进行球囊扩张平均次数也明显低于对照组（1.7次vs 6.6次），没有发生明显的副作用和并发症。但也有文献报道，激素局部注射可出现食管出血、穿孔、食管周围脓肿及纵膈炎等并发症。口服糖皮质激素疗法方便、经济，没有内镜注射操作相关并发症的顾虑，能有效抑制ESD术后食管狭窄的形成，降低对球囊扩张的需求，但应在狭窄形成之前使用，否则没有效果。Yamaguchi等比较了口服糖皮质激素与球囊扩张对食管ESD术后狭窄的预防作用，入选41例均为ESD创面超过食管3/4周经者，预防性球囊扩张组22例，于ESD术后第三天开始扩张，每周扩张2次，连续8周；口服糖皮质激素组19例于ESD术后第3天开始口服泼尼松龙，初始每天30mg，随后逐渐减量，使用8周停药，结果3月后球囊扩张组有7例出现食管狭窄，而口服激素组仅1例出现食管狭窄，球囊扩张组平均球囊扩张15.6次，而激素治疗组球囊扩张平均次数仅1.7次。但激素有免疫抑制、骨质疏松、诱发消化性溃疡、出血及感染等副作用，应慎重使用，并应控制合理的剂量和疗程。 此外，化疗药物5-氟尿嘧啶和丝裂霉素也具有抗疤痕生成作用，动物实验显示局部注射有预防ESD术后食管狭窄的疗效。3.4组织工程材料：由于以上方法的种种缺陷，组织工程材料的研究应运而生，学者们用体外构建的生物相容性好的自体细胞，不借助外源性材料来填补ESD术后创面缺损，减少疤痕及狭窄的形成。迄今，口腔黏膜上皮细胞膜片移植、内镜下注射自体细胞悬液及自体胃黏膜移植等，已有实验及个案临床研究报道。4.吸入性肺炎：文献报道ESD手术患者吸入性肺炎的发生率为2.2%-6.6%,发生相关的危险因素包括操作时间过长（>2小时）、高龄（>75岁）及男性，由于ESD手术采用左侧卧位，吸入性肺炎通常发生在左肺。术中及时吸除口腔中液体，避免过度注气引发呕吐，对预防吸入性肺炎的发生至关重要。一旦发生，应及时进行胸部CT检查，尽早使用抗菌素治疗。5.其他：日本大阪医学中心Yamashina报告电凝综合征的发生率9.5%左右，多出现于术后15.5小时，持续32.5小时左右，约41%病人会出现体温≥37.6°C的发烧，多出现于女性、升结肠及回盲部病变，以及切除组织≥40mm者。此外，菌血症、气胸、静脉血栓形成及空气栓塞也有个别报告。参考文献1.杨建民.消化道肿瘤的内镜下黏膜切除术治疗. 重庆医学 2003；32（9）：1178-1180.2.杨建民,彭贵勇,刘海峰，等.高频超声小探头辅助的内镜下黏膜切除术治疗消化道肿瘤的价值.中华消化内镜杂志2004；21（5）：306-309.3.杨建民,费保莹,徐启顺等. 内镜黏膜下剥离术治疗消化道肿瘤的疗效和安全性.中国内镜杂志2013;19(3):255-259.4.郭大新,杨建民,徐启顺,等.内镜黏膜下剥离术和内镜下黏膜切除术治疗早期食管癌安全有效性的Meta分析.中华消化内镜杂志 2013;30(12):685-689.5.赵飞,杨建民,徐启顺,等. 早期消化道肿瘤内镜黏膜下剥离术和外科手术治疗的有效性和安全性Meta分析.中国内镜杂志2014.20（9）：:912-9186.沈陈波，杨建民，徐启顺等.内镜黏膜下剥离术和外科手术治疗消化道早癌及癌前病变的比较研究.中国内镜杂志 2015;21(6):571-574.7.赵飞,杨建民.内镜黏膜切除术后溃疡的治疗.中华临床医师杂志 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早期消化道肿瘤内镜黏膜下剥离术和外科手术治疗的有效性和安全性Meta分析赵飞# 杨建民 徐启顺 张骏 韩晓梅 潘航海本文发表于中国内镜杂志2014.20（9）：:912-918【摘要】 目的 比较内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection,ESD）和外科手术在治疗早期消化道肿瘤的有效性、安全性及医疗费用等方面的差异。方法 检索1990年1月至2013年4月间Cochrane Library 、Pubmed、Embase、万方数据库、维普数据库及中国知网数据库上发表的有关ESD与外科手术治疗早期消化道肿瘤比较研究的所有中英文献，通过纳入和排除标准选定纳入文献后，采用Revman5.2软件进行Meta分析。结果 最终纳入1篇随机对照研究、7篇回顾性队列研究，共涉及2136个研究对象。Meta分析显示，ESD与外科手术相比，治愈性切除率（593/636,93.2% vs 270/290,93.1%, P=0.89）、术后复发率（3/304,0.98% vs 8/219,3.65%, P=0.05）、手术时间（SMD=-0.98,95% CI：-2.56—0.61, P=0.23）及住院费用（SMD=-4.01,95% CI：-9.01—1.00，P=0.12）方面差异无统计学意义，外科手术虽然整块切除率（353/353,100%）高于ESD组(299/340,87.9%，P=0.001），但并发症发生率明显增多（142/809,17.6% vs 80/1267,6.3% p<0.001），住院时间明显延长（SMD=-1.08,95% CI：-1.74—-0.43，P=0.001）。结论 早期消化道肿瘤的治疗，ESD与外科手术的疗效相当，但ESD较外科手术并发症少、住院时间短、恢复快，应作为首选方法。关键字：消化道肿瘤；内镜黏膜下剥离术；外科手术；Meta分析Endoscopic submucosal dissection compared with surgical treatment for gastrointestinal cancer：a meta-analysisZhao Fei, Yang Jian-min, Xu Qi-shun, Zhang Jun, Han Xiao-mei, Pan Hang-hai.Department of Gastroenterology, Zhejiang Provincial People’s Hospital, Hangzhou 310014, Zhejiang Province, China.Corresponding anthor:Yang Jian-min,Email: jianminyang@hotmail.com[Abstract]Objective To compare the safety,efficacy and clinical expense of the endoscopic submucosal dissection (ESD) with surgical operation in the treatment of early gastrointestinal cancer.Methods The Cochrane library, Pumed,Embase,Wanfang,VIP and CNKI in Chinese and English from January 1990 to April 2013 were searched to compare ESD with surgical operation for gastrointestinal cancer. The literatues were selected by the inclusion and exclusion criterias .The statistic analyses were carried out using RevMan 5.2 software. Result One randomized controlled study and seven nonrandomized retrospective cohort studies (total 2136 participants,seven full-text and one abstracts) were included . Meta-analysis showed that there was no statistically significant differences in curative resection rate （593/636,93.2% vs 270/290,93.1%, P=0.89）, recurrence rates （3/304,0.98% vs 8/219,3.65%, P=0.05）,operation time （SMD=-0.98,95% CI：-2.56—0.61, P=0.23）and hospitalization costs （SMD=-4.01,95% CI：-9.01—1.00，P=0.12）between ESD and surgery . Surgery had higher en bloc resection rate than ESD （353/353,100% vs 299/340,87.9%，P=0.001）, however, it had significant higher complication (142/809,17.6% vs 80/1267,6.3%, p<0.001）and longer hospitalization time（SMD=-1.08,95% CI：-1.74—-0.43，P=0.001）.Conclusion ESD and surgical operation have basically equivalent efficacy for the treatment of early gastrointestinal tumors, however, ESD should be the first choice because of its fewer complications, shorter hospitalization time and faster recovery period .[Key words]Gastrointestinal tumor; endoscopic submucosal dissection; surgical operation; meta-analysis内镜黏膜下剥离术（Endoscopic submucosal dissection ，ESD）是1990年日本首先开展的内镜治疗新技术，目前已成为日本、韩国、香港等亚洲国家和地区普遍应用的早期消化道肿瘤治疗方法[1,2]，近年来国内也得到快速推广应用。一般认为，ESD治疗消化道肿瘤具有明显的优势，如创伤小、恢复快、费用低、并发症少，可保留病变器官的正常解剖结构和生理功能，术后生活质量高，复发率低等[3,4]然而，目前国际上有关ESD和外科手术治疗早期消化道肿瘤的优缺点尚缺少客观的比较和评价，基于循证医学的相关Meta分析则尚未见报道。本文采用meta分析方法，系统分析和比较ESD和外科手术治疗早期消化道肿瘤的有效性、安全性及临床经济学，为临床医师选择治疗方法提供理论依据。资料和方法1.检索策略：检索1990年1月至2013年4月间Cochrane Library 、Pubmed、Embase、万方数据库、维普数据库及中国知网数据库上发表的有关ESD与外科手术治疗消化道肿瘤对比研究的所有中英文献。英文检索词包括：“gastrointestinal neoplasms” OR “gastrointestinal cancer” OR “cancer of gastrointestinal tract” OR “gastrointestinal tract cancer” OR “digestive system cancer” AND “endoscopic submucosal dissection” OR “ESD” AND “surgery” OR “laparoscopic surgery” OR “operative procedure” OR “general surgery” OR “operative surgical procedure”。中文检索词包括：消化道肿瘤、消化系统肿瘤、内镜黏膜下剥离术、手术、外科手术、腔镜手术。2.文献的选择：首先通过浏览文献标题和摘要初步排除不相关的文献；然后，通过纳入标准和排除标准进一步筛选相关文献。纳入标准：（1）研究对象：消化道各部位的早期肿瘤、癌前病变的患者；（2）干预措施：关于ESD与外科手术两种治疗方法比较的文献；（3）测量指标：文献中至少有下列一项或多项测量指标：ESD与外科手术的整块切除率、治愈性切除率、复发率、手术时间、住院时间、治疗费用及并发症（出血、穿孔、狭窄、感染、吻合口瘘等）。排除标准：（1）非原始数据研究的文献；（2）动物实验或临床前研究；（3）出版语言为英文和中文以外的文献；（4）案例分析。3.数据提取：由2名研究者独立进行文献检索并按设计好的表格提取资料，如有分歧通过讨论解决或征求第三位研究者协商解决。鉴于所纳入的文献以回顾性队列研究为主，目前尚未有统一的、公认的评价标准，故未作质量评价。4.统计学分析：采用Cochrane协作网提供的RevMan5.2软件进行Meta分析。对纳入研究的文献数据先进行χ2检验，分析各研究结果之间是否存在异质性，若不存在异质性（P>0.1, I2＜50%），则采用固定效应模型进行分析；若存在异质性（P＜0.1,I2>50%），先进行敏感性分析或者亚组分析，若仍存在异质性，则采用随机效应模型分析。P＜0.5认为差异有统计学意义。二分类变量采用统计量比值比（odds ratio,OR）统计，连续性变量采用统计量标准化均数差（std.mean difference,SMD）统计，各效应均采用95%CI表示。统计量比值比采用Mantel-Haenszel(M-H)法，统计量标准化均数差采用Inverse Variance(IV)法。结果一．纳入文献情况：共检出相关文献1865篇文献，通过浏览标题和摘要剔除来自不同数据库的重复文献281篇，再根据纳入和排除标准剔除1572篇，共获得12篇[5-16]文献，再通过文献之间的比较，发现1篇全文[9]和1篇摘要[7]都来自Kiriyama等相同的病例资料；发现另1篇全文[12]和另1篇摘要[15]都来自Chiu等相同的病例资料；发现另2篇摘要[10,11]来自Fukunaga等的相同病例治疗；还有1篇全文[8]，包括ESD和EMR与外科手术的比较，不能单独提取出ESD与外科手术的比较数据。剔除上述4篇文献后，最终有7篇全文[5,6,9,12-14,16]和1篇摘要[10]纳入本文Meta分析。见图1.纳入的8篇文献均系近5年发表，包括1篇随机对照研究，7篇回顾性队列研究。纳入研究的基本资料见表1。表1 8篇纳入文献的基本资料二．效应指标比较结果1.整块切除率：有4篇文献[6,9,13,14]涉及整块切除率，但发现存在异质性（I2=93% ，P<0.00001）。经敏感性分析，剔除1篇文献[13]后，异质性明显减小（I2=8% ，P=0.30）。最后采用固定效应模型对上述3篇文献进行汇总分析，结果显示，手术组整块切除率（353/353,100%）高于ESD组(299/340,87.9%)，差异有统计学意义（OR=0.02,95% CI：0.00—0.14，P=0.001）。详见图1。图1 内镜黏膜下剥离术和外科手术治疗早期消化道肿瘤整块切除率的比较2.治愈性切除率：有3篇文献[5,6,9]提到了治愈性切除率，经过异质性分析，发现3篇文献存在异质性（I2=92% ，P<0.00001），通过敏感性分析，剔除1篇文献[9]后，发现异质性明显减少（I2=0% ，P=0.61），最后对此2篇文献[5,6]采用固定效应模型进行汇总分析，结果表明ESD组治愈性切除率（593/636,93.2%）与外科手术(270/290,93.1%)相比大体相似，差异无统计学意义（OR=1.04,95% CI：0.60—1.81，P=0.89）。详见图2。图2 内镜黏膜下剥离术和外科手术治疗早期消化道肿瘤治愈性切除率的比较3.手术时间：有5篇文献[6,9,12-14]提到手术时间，其中有2篇文献[12,14]因已知数据不能计算出标准差，没有纳入汇总分析。另外3篇文献[6,9,13] 存在明显异质性（I2=98% ，P<0.00001），通过敏感性分析或按上下消化道不同解剖部位的亚组分析，异质性无明显减少，最后采用随机效应模型汇总分析，结果显示ESD组手术时间与外科手术相比无明显差别（SMD=-0.98,95% CI：-2.56—0.61，P=0.23）。详见图3。图3 内镜黏膜下剥离术和外科手术治疗早期消化道肿瘤手术时间的比较4.住院时间：有6篇文献[5,6,9,12-14]提到住院时间，其中3篇文献[9,12,14] 因已知数据不能计算出标准差，没有纳入汇总分析。其余3篇文献[5,6,13]存在明显异质性（I2=88% ，P=0.0003），敏感性分析显示异质性无明显减少，最后采用随机效应模型进行汇总分析，结果显示外科手术组住院时间明显长于ESD组，差异有统计学意义（SMD=-1.08,95% CI：-1.74—-0.43，P=0.001）。详见图4。图4 内镜黏膜下剥离术和外科手术治疗早期消化道肿瘤住院时间的比较备注：图中Kiriyama2 2011系文献[13]5.住院费用：2篇[5,6]文献提到住院费用，经过异质性分析，发现存在异质性（I2=98% ，P<0.00001），采用固定效应模型进行汇总分析，结果表明ESD组住院费用与外科手术组相比大体相似，差异无统计学意义（SMD=-4.01,95% CI：-9.01—1.00，P=0.12）。详见图5。图5 内镜黏膜下剥离术和外科手术治疗早期消化道肿瘤住院费用的比较6.并发症发生率：纳入的8篇文献均提及了并发症，其中1篇全文[6]因未提及并发症的类型及例数，无法提取数据，未予纳入。对其余7篇文献[5,9,10,12-14,16]的分析表明不存在异质性（I2=0% ，P=0.44），故采用固定效应模型进行汇总分析，结果显示ESD组的总并发症率（80/1267,6.3%）明显低于外科手术组(142/809,17.6%)，差异有统计学意义（OR=0.33,95% CI：0.25—0.44 ，P＜0.00001）。详见图6。图6 内镜黏膜下剥离术和外科手术治疗早期消化道肿瘤的并发症发生率比较备注：图中Kiriyama2 2011系文献[13]7.术后复发率：有4篇文献[6,10,13,16]提及了术后复发率，其中1篇文献[6]随访3-12月，其余3篇[10,13,16]的随访时间均超过1年。异质性检验显示不存在异质性（I2=25% ，P=0.26），故采用固定效应模型进行了汇总分析，结果显示ESD组术后复发率（3/304,0.98%）与外科手术(8/219,3.65%)相比无统计学差异（OR=0.33,95% CI：0.11—1.01，P=0.05）。详见图7。图7 内镜黏膜下剥离术和外科手术治疗早期消化道肿瘤复发率的比较备注：图中Kiriyama2 2011系文献[13]讨论本文Meta分析显示，ESD与外科手术相比，治愈性切除率、手术时间、术后复发率及住院费用方面两组均无明显差别，但ESD组并发症的发生率明显降低，外科手术组虽然有较高的整块切除率，但术后并发症明显增多、住院时间明显延长。目前已有多篇文献[4,17]报道ESD与EMR（内镜下黏膜切除术）相比，具有治愈性切除率和整块切除率高、复发率低的优点，但关于ESD与外科手术的比较研究却很少。本Meta分析表明，ESD与外科手术治疗早期消化道肿瘤，虽然外科手术在整块切除率上具有一定优势，但在治愈性切除率和复发率方面却无明显差别。说明以往认为的外科手术比内镜治疗更彻底、治愈率更高、复发率更低的观点应该得到修正，近年发展的ESD在治疗早期消化道肿瘤的疗效方面与外科手术已无明显差别，有鉴于此，ESD已成为日本、韩国、香港等亚洲国家和地区治疗消化道肿瘤的常规手术方式[18,19]，并被用于一些外科手术后复发性病变的治疗，此外，双镜（腹腔镜联合ESD）治疗消化道肿瘤也得到迅速发展[20,21]。我们对ESD和外科手术两种方法的手术时间进行了汇总分析，结果显示ESD与外科手术在治疗时间上无明显差别，但2篇文献因数据不全，不能计算出标准差，余下3篇文献经异质性检验，发现存在异质性，最后用随机效应模型进行了汇总分析。究其异质性存在的原因可能在于不同病变部位和不同外科手术方式的差异性太大， 如直肠癌与经肛切除手术相比，ESD疗法的手术时间更长，而对于胃癌治疗，ESD的手术时间一般要短一些[21]。文献报道ESD与外科手术相比，具有创伤小、经济负担轻、能保留胃肠道原有的生理功能等优势[21]。关于两种疗法的临床经济学差异，我们从住院时间和住院费用两方面进行了分析。有3篇文献无法推算出住院时间的标准差，余下的文献发现存在异质性，我们采用了随机效应模型计算合并效应量，结果显示外科手术需要更长的住院时间，这可能与外科手术创伤大、并发症多，病人需要更长的时间才能恢复有关。2篇文献提及了住院费用，我们采用了随机效应模型分析，发现ESD住院费用与外科手术相比大体相似。虽然住院费用两者无明显差别，但由于手术住院时间相对较长，从临床经济学角度分析，必定会消耗更多的社会资源。并发症的发生率及其严重程度是评价医疗质量的重要标志之一。出血、穿孔和狭窄是ESD最常见的并发症[2,22,23]。本文共有80例ESD手术患者发生了出血、穿孔及狭窄等并发症，除1例穿孔患者进行了紧急手术处理外，其余都经内镜治愈，如内镜下氩离子凝固术止血、金属钛夹封闭创面或狭窄部位球囊扩张等治疗。不同部位消化道肿瘤的外科手术因其的方式明显不同，可出现出血、穿孔、吻合口瘘、感染、盆腔脓肿、术后肠梗阻等不同并发症[24-26]。本文的手术方式有食管切除术、胃大部切除术、腹腔镜辅助的结肠癌切除术、经肛直肠癌切除术等。我们汇总分析发现，这些外科手术并发症的发生率（17.6%）明显高于ESD（6.3%），且这些并发症多较ESD复杂，有时情况危急，需再次手术治疗。本篇Meta分析也存在下列局限性：（1）纳入的8篇文献，仅1篇为随机对照研究，其余7篇均为回顾性队列研究，且有1篇为摘要；（2）有些文献没有纳入所有研究的效应指标；（3）所纳入文献的外科手术部位和手术方式不完全一致；（4）住院时间和手术时间的比较，由于数据的限制，没有纳入所有文献，且由于存在异质性，通过随机效应模型进行了合并；（5）纳入的文献主要来自亚洲国家，缺少欧洲和北美国家的研究数据。综上所述，早期消化道肿瘤的治疗，ESD与外科手术的疗效相当，但ESD较外科手术并发症少、住院时间短、恢复快，应作为首选方法。参考文献[1] 杨建民,费保莹,徐启顺等. 内镜黏膜下剥离术治疗消化道肿瘤的疗效和安全性.中国内镜杂志2013;19(3):255-259.[2] 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沈陈波1,2 杨建民1，# 徐启顺1 潘航海1 楼国春1 杜静1（1.浙江省人民医院 消化内科，浙江 杭州310014；2.温州医科大学研究生部 浙江 温州 325035）本文发表于中国内镜杂志 2015;21(6):571-574.摘要：目的 比较内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)与传统外科手术治疗消化道早癌及癌前病变的有效性、安全性及费效比。 方法 回顾性分析2010年4月至2013年11月住院接受治疗的65例消化道早癌及癌前病变患者的临床病理资料，根据治疗方法不同分为内科ESD组及外科手术组，比较两种疗法在有效性、安全性及卫生经济方面的差异。 结果 ESD组32例与外科手术组33例相比，治愈性切除率（100% vs100%）、术后生存率（100% vs 100%）、术后复发率（0% vs 0%）无统计学差异，外科手术组虽然整块切除率（100%）高于ESD组(65.6%，P＜0.001），但并发症明显增多（39.4% vs 6.3%，P=0.002），平均手术时间明显延长（203.1min vs 86.5min，P＜0.001），住院天数明显增加（22.1d vs 10.1d，P＜0.001），住院费用明显增多（56390 RMB vs 14533 RMB，P＜0.001）。 结论 消化道早癌及癌前病变的治疗，ESD与外科手术疗效相当，但ESD较外科手术住院时间短、费用低、并发症少、恢复快，值得临床首选使用。关键词：消化道肿瘤；早期诊断治疗；内镜黏膜下剥离术；外科手术中图分类号：R735.2 文献识别码：A comparative study of endoscopic submucosal dissection and traditional surgery for treating early gastrointestinal cancer and precancerous lesions. SHEN Chen-bo, YANG Jian-min, XU Qi-shun, PAN Hang-hai, LOU Guo-chun,DU Jing.Department of Gastroenterology, Zhejiang Provincial People’s Hospital, Hangzhou 310014, Zhejiang Province, China.Corresponding anthor:YANG Jian-min, Email: jianminyanghz@163.comAbstract: Objective To compare the efficacy, safety and cost-effectiveness of the endoscopic submucosal dissection (ESD) with traditional surgical operation in the treatment of early gastrointestinal cancer and precancerous lesions. Methods A total of 65 patients with early gastrointestinal cancer and precancerous lesions admitted to our hospital from April 2010 to November 2013 were retrospectively investigated in this study. Patients were divided into ESD group (n=32) and traditional surgery group （n=33）. The parameters relate to efficacy, safety and cost-effectiveness were compared and analysed. Results There was no significantly differences in curative resection rate （100% vs 100%）, postoperative survival rates （100% vs 100%） and postoperative recurrence rate (0% vs 0%) between ESD and surgery group. Surgery group had higher en bloc resection rate than ESD group （100% vs 65.6%，P＜0.001）, however, it had significantly higher complication rate (39.4% vs 6.3%, P=0.002）， longer average operation time (min)（203.1 vs 86.5，P＜0.001）, longer hospitalization time (d)（22.1 vs 10.1，P＜0.001）and higher hospitalization costs (RMB) （56390 vs 14533,P＜0.001）. Conclusion ESD and surgical operation have basically equivalent efficacy for the treatment of early gastrointestinal cancer and precancerous lesions, however, ESD should be the first choice because of its shorter hospitalization time， lower costs，fewer complications, and faster recovery period .Key words Gastrointestinal tumor; early diagnosis and treatment; endoscopic submucosal dissection; surgical operation内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection,ESD）是由内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）发展而来，最早由日本学者于1996年首创，用于早期胃癌等病变的切除治疗[1,2]。文献认为，ESD与传统外科手术比较，具有创伤小、恢复快、费用低、并发症少等优势，且可达到外科手术相似的疗效，目前已成为日本、韩国等亚洲国家早期消化道肿瘤治疗的主要方法[1,3,4]。然而，迄今有关ESD和外科手术治疗早期消化道肿瘤的比较研究国内外均报道不多，我们回顾性总结分析我院近4年来采用ESD和传统外科手术治疗的消化道早癌及癌前病变患者65例的临床资料，旨在为了进一步明确两种疗法在有效性、安全性及卫生经济方面的差异。1对象和方法1．1对象：65例消化道早癌及癌前病变均系我院2010年4月至2013年11月住院接受内科内镜或外科传统手术治疗的患者，按其治疗方式分为内科ESD组与外科手术组。ESD组32例，男性21例，女性11例，平均年龄61.0±10.0岁。外科组33例，男性21例，女性12例，平均年龄60.3±8.8岁。两组患者的年龄、性别、病灶大小及数目等均无显著差异（P>0.05），术后病理诊断见表1，均符合2010年美国癌症联合会（AJCC）消化道早期癌或癌前病变的诊断标准[5]。其中术后病理诊断为低级别上皮内瘤变的病例，均系术前NBI染色放大内镜检查见有明显边界的黏膜隆起、凹陷或糜烂病灶，且活检病理报告呈黏膜腺体中度异型增生者。表1 65例消化道早期癌及癌前病变的术后病理诊断分组病变部位例数低级别上皮内瘤变高级别上皮内瘤变黏膜内癌黏膜下层浅层癌ESD组食管41210胃2011630结肠11000直肠75110外科组食管40121胃2005105结肠00000直肠901351.2方法：ESD切除术：方法参照文献[3]。上消化道病变ESD患者术前禁食、禁水8小时以上，在外科手术室全麻下施行。下消化道病变ESD患者术前6小时口服复方聚乙二醇电解质散清洁肠道，在内镜中心于肌注镇静镇痛剂后施行。术后及时送检组织病理学检查，并了解病灶基底、切缘及脉管侵犯情况。术后3个月、6个月、12个月、24个月、36个月门诊随访，酌情复查胃镜、结肠镜、超声、CT及血清肿瘤标志。外科切除术：采用传统外科术式。术后3个月、6个月、12个月、24个月及36个月门诊随访，酌情复查胃镜、结肠镜、超声、CT及血清肿瘤标志。观察指标：整块完整切除率、治愈性切除率、手术时间、住院时间、住院费用、并发症（出血、穿孔、食管反流、术后食管狭窄、感染、吻合口瘘等）及术后生存、复发等情况。整块完整切除是指将病灶一次性完整大块切除；治愈性切除是指术后切除组织病理检查显示周边切缘及垂直基底均无癌细胞残留，脉管无癌细胞浸润。1.3统计学分析：应用SPSS19.0软件包处理，计量资料采用t检验或方差分析,计数资料采用χ2检验。以P﹤0.05有统计学意义。2结果2.1病灶切除情况：ESD组32例，病灶整块完整切除21例，整块完整切除率65.6%。外科组33例均为病灶整块完整切除，整块完整切除率100%，两组整块完整切除率比较有明显差异（P＜0.001）。ESD组32例及外科组33例术后病理检查示垂直及周边切缘均未见癌细胞，脉管无癌细胞浸润，治愈性切除率均达100%，两组的治愈性切除率比较无统计学意义（P＞0.05）。2.2手术时间、住院时间及治疗费用：32例ESD组平均手术时间86.5±38.1分，平均住院天数10.1±3.5天，平均住院费用14533±3858元；33例外科组平均手术时间203.1±63.0分，平均住院天数22.1±9.6天，平均住院费用56390±29303元。两组比较手术时间、住院时间及治疗费用均有显著差异（P＜0.001）。2.3并发症：ESD组32例术后并发食管反流1例、肺部感染1例，术后无出血、穿孔、食管狭窄及吻合口瘘等并发症；外科组33例术后并发出血1例（食管癌），行二次外科止血手术；并发食管反流6例，术后食管狭窄1例，感染5例（肺部感染1例，创口感染4例），吻合口瘘1例，其中1例感染患者合并吻合口瘘，无消化道穿孔。ESD组术后并发症总发生率为6.3%，外科组并发症总发生率为39.4%，两组比较有显著性差异（P=0.002），见表2。表2 ESD组与外科组术后并发症比较组别人数出血穿孔食管反流术后食管狭窄感染吻合口瘘ESD组32001010外科组331061512.4预后情况：临床随访3-36（16.9±10.9）月，仅见1例食管上段早期癌患者，于ESD术后1年食管下端出现新的早期癌病灶，此例实为异时性食管癌，全部病例均存活，两组均未出现原发病灶的残留、复发及转移。3讨论内镜黏膜下剥离术（ESD）是指在内镜黏膜下注射基础上，利用特殊电刀将病变黏膜下层与固有肌层剥离的微创治疗技术 [6,7]。ESD引入国内还不到10年，但发展迅速，各大医院多已陆续开展。目前普遍被认为是一种合理、高效的诊疗手段，不仅能整块切除较大的病变，且能获得完整的肿瘤组织学信息[1]。评估ESD治疗有效性的两个关键指标是整块完整切除率和治愈性切除率。国外Toyonaga[8]等报道ESD术后整块完整切除率为97.2%，治愈性切除率为85.4%。本研究ESD组整块完整切除率为65.6%，治愈性切除率为100%，整块完整切除率较文献报道低可能与我们开展ESD治疗的时间不长，经验不多有关；外科组均达到整块切除及治愈性切除，在整块完整切除率方面明显优于内科ESD组，而治愈性切除率则两组无明显差异。国外Kiriyama[9]等报道ESD与外科手术治疗早期结直肠肿瘤术后三年的生存率无明显差异，分别为99.2%和99.5%。本研究平均随访16.9月，最长随访36月，两组生存率均为100%，均未见癌灶的残留、复发及转移，但本研究样本量小，随访时间也不够长，因此ESD治疗消化道早期癌，尽管近期疗效满意，但远期疗效尚需进一步研究。ESD最常见的并发症为穿孔和出血。国内孙曦[10]等报道ESD出血、穿孔的发生率分别为1.98%和2.80%，国外Toyonaga[8]等大样本研究ESD出血、穿孔的发生率分别为2.9%和1.7%。本研究ESD组未发生术后出血及穿孔并发症，外科组发生1例出血，未发生穿孔。术中出血尤其是大出血不仅影响内镜下操作视野，而且盲目止血容易造成消化道穿孔，甚至导致手术的失败。Muraki[11]等认为，对于剥离层黏膜下可视血管进行常规电凝可以避免术中出血，从而为术者提供一个较为清楚的操作视野。笔者认为，预防和处理术中出血对于ESD治疗的成败尤为重要，对于剥离过程中发现的黏膜下裸露血管或者出血小血管，可用APC或电刀直接烧灼，而对于较大血管出血可用平口止血钳凝固止血。术后应仔细寻找并处理残留的裸露血管及出血点，防止发生迟发性出血，避免二次手术。ESD造成的穿孔一般较小，可行钛夹封闭，术后予禁食、胃肠减压、抗感染等保守治疗后一般均可自行愈合。此外，ESD组术后感染1例，食管反流1例；外科组术后感染5例，食管反流6例，术后食管狭窄1例，吻合口瘘1例。外科组术后并发症远远多于ESD组。ESD术后并发症的发生与内镜操作医生的熟练程度也有关，初学ESD治疗时应在高年经验丰富的医师指导下进行[12-13]。除了并发症，与外科手术相比，ESD最大程度地保留了患者胃肠道的正常解剖结构和生理功能，使术后生活质量明显提高[6,14]。本研究还显示，ESD组的平均手术时间、平均住院天数及平均住院费用均明显少于外科手术组，从临床及社会经济学角度分析，ESD治疗也必定会节省更多的卫生经济资源。总之，消化道早癌及癌前病变的治疗，ESD与外科手术相比疗效相当，但相较于外科手术，ESD的手术时间、住院时间、住院费用、术后并发症等均大大降低，且术后生活质量明显提高，因此，ESD应作为首选的治疗方法。参考文献[1] 杨建民,费保莹,徐启顺等. 内镜黏膜下剥离术治疗消化道肿瘤的疗效和安全性.中国内镜杂志2013;19(3):255-259.[1] Yang JM,Fei BY,Xu QX,et al. 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Acomparative study of cost-effectiveness between two curative means for treating early gastrointestinal carcinoma or precancerous lesions: endoscopic submucosal dissection (ESD) vs traditional surgery Chin J Dig Endos 2013;30(1):15-17. Chinese[11] Muraki Y,Enomoto S,Iguchi M,et al.Management of bleeding and artificial gastric ulcers associated with endoscopic submucosal dissection. World J Gastrointest Endosc.2012,4(1):1-8.[12] Noriaki M, Kazuya A, Kazuhiko N, Eikichi I, Hiroto K. Endoscopic submucosal dissection for removal of superficial gastrointestinal neoplasms: A technical review[J]. World J Gastrointest Endosc,2012 ,4(4): 123-136.[13] 郭大新，杨建民，徐启顺等.内镜粘膜下剥离术和内镜下黏膜切除术治疗早期食管癌安全有效性的Meta分析.中华消化内镜杂志 2013;30(12):685-689.[13] Guo DX,Yang JM,Xu QX,et al.The effectiveness and safety of endoscopic submucosal dissection compared with endoscopic mucosal resection for early esophageal cancer: a systematic review and metaanalysis. Chin J Dig Endos 2013;30(12):685-689. Chinese[14] Asano M. 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早期食管癌内镜黏膜下剥离术和内镜下黏膜切除术治疗的有效性和安全性meta分析郭大昕 杨建民 徐启顺 楼国春 韩晓梅 潘航海本文发表于中华消化内镜杂志 2013;30(12):685-689.【摘要】 目的 近年来，国内各大医院先后开展了早期食管癌的内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection, EMR)和内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)治疗，但有关其有效性和安全性尚缺乏足够认识，本文采用meta分析方法，系统比较EMR和ESD两种方法治疗早期食管癌的有效性和安全性。方法 检索Medline、Embase、Cochrane library、万方、维普及中国知网数据库，使用Revman5.1软件评进行统计分析。采用整块切除率和治愈性切除率为主要效应指标，局部复发率、穿孔、出血及术后狭窄等为次要效应指标。结果 最终纳入8篇非随机对照回顾性队列研究。Meta分析显示，ESD组与EMR组比较，整块切除率（360/366，98.36% vs 252/603,41.79%,P<0.01）和治愈性切除率（168/185，90.81% vs 194/383,50.65%,P<0.01）显著增高，局部复发率（2/366，0.55% vs 83/603,13.76%,P<0.01）显著降低，但穿孔率（21/466，4.51% vs 8/640,1.25%,P=0.03）明显增高，出血率（1/466，0.21% vs 4/640,0.63%,P=0.41）和术后狭窄率（39/372，10.48% vs 41/404,10.15%,P=0.89）则两组间没有统计学差异。结论 早期食管癌的内镜治疗，ESD的有效性明显优于EMR，安全性则与EMR相似，故ESD法应作为首选。关键字：食管癌；内镜黏膜下剥离术；内镜下黏膜切除术；meta分析The effectiveness and safety of endoscopic submucosal dissection compared with endoscopic mucosal resection for early esophageal cancer: a metaanalysis Guo Da-xin，Yang Jian-min，Xu Qi-shun，et al. Department of Gastroenterology, Zhejiang Provincial People's Hospital, Hangzhou 310014,China【Abstract】 Objective In recent years, endoscopic mucosal resection (EMR) and endoscopic submucosal dissection ( ESD) have been developed as new treatment methods for early esophageal cancer in a few of large hospitals,but their effectiveness and safety are still lack of enough understanding. We compared the effectiveness and safety of these two methods in treating early esophageal cancer by the method of meta-analysis.Methods Databases, including Medline, EMBASE, The Cochrane Library, Wanfang,VIP and CNKI were searched to identify the studies comparing ESD with EMR for early esophageal cancer. In the meta-analysis, primary end points were the rates of en bloc resection and the curative resection; secondary end points were rates of local recurrence , perforation,bleeding, and stenosis.Results Eight nonrandomized studies (five full-text and three abstracts) were studied. Meta-analysis showed higher rates of en bloc resection(360/366，98.36% vs 252/603,41.79%,P<0.01) and curative resection (168/185，90.81% vs 194/383,50.65%,P<0.01) in ESD comparded with EMR irrespective of lesion size. Local recurrence was lower with ESD(2/366，0.55% vs 83/603,13.76%,P<0.01< span="">).But ESD had higher rate of perforation than EMR (21/466，4.51% vs 8/640,1.25%,P=0.03),and showed no difference in procedure-related bleeding and stenosis rates (1/466，0.21% vs 4/640,0.63%,P=0.41; 39/372，10.48% vs 41/404,10.15%,P=0.89).Conclusion Considering ESD showed better en bloc and curative resection rates, compartive local recurrence with EMR, no significant difference of bleeding risk and stenosis with EMR, though it had higher rate of perforation ,ESD should be the first choice for early esophageal cancer theatment.【Key words】esophageal cancer；endoscopic submucosal decollement；endoscopic mucosal resection；meta analysis内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)作为日本上世纪90年代发明的内镜治疗新技术，能进行表浅较大病灶的整块切除，并可获得完整、精确的病理诊断[1, 2]。然而，ESD不但技术难度高，而且也存在穿孔、出血、狭窄等风险[3, 23]。ESD技术国内于2006年开始引进，但迄今仍限于一些大医院，且治疗例数明显不及日本，对ESD治疗的有效性和安全性尚缺乏经验和认识。迄今，国内外有关EMR和ESD治疗的有效性和安全性的meta分析报道很少，有关食管癌仅见Cao等[4]一篇比较ESD和EMR治疗消化道肿瘤的meta分析中涉及，尚未见单独对食管癌ESD和EMR治疗进行比较的meta分析及系统综述发表。本文采用meta分析方法，系统分析和评价ESD和EMR治疗早期食管癌的有效性和安全性，为临床治疗决策提供理论依据。研究方法检索策略检索1990年1月至2012年12月间Medline、Embase、Cochrane library、万方数据库、维普数据库及中国知网数据库上发表的有关早期食管癌ESD和EMR治疗比较研究的全部论文。英文数据库使用的检索词如下: “endoscopic submucosal dissection” OR “ESD” AND “endoscopic mucosal resection”OR “EMR” AND “esophagus neoplasm” OR “esophageal neoplasm” OR “esophagus cancer” OR “esophageal cancer” OR “cancer of the esophagus” OR “cancer of esophagus”。中文数据库使用的检索词为“内镜黏膜下剥离术”，“内镜下黏膜切除术”和“食管癌”。文献选择首先，通过文献的标题和摘要初步排除不相关的文献，然后，通过纳入标准和排除标准来进一步筛选下载的相关文献全文或摘要。纳入标准：1.关于食管高级别上皮内瘤变、食管鳞癌或食管腺癌的文献；2.关于ESD和EMR两种治疗方法比较的文献；3.文献中至少有一项或一项以上的下列效应指标：整块切除率、治愈性切除率、局部复发率、出血、穿孔、术后狭窄及手术时间。排除标准包括：1.非原始数据研究的文献；2.动物实验或临床前研究；3.出版语言为英文及中文之外的文献；4.案例分析。数据提取两名研究者独立进行文献检索并提取下列信息：第一作者、出版年份、国别、患者年龄和性别、干预类型，ESD组和EMR组患者例数、病灶数、病灶大小及效应指标。效应指标包括3个有效性效应指标（整块切除率，治愈性切除率，局部复发率）和4个安全性效应指标（穿孔，出血，术后狭窄和手术时间）。统计分析使用Review Manager 5.1（RevMan 5.1）进行meta 分析。整块切除率和治愈性切除率使用比值比（OR）方法统计，局部复发率、穿孔、出血及术后狭窄使用相对危险度（RR）方法统计，手术时间则使用标准化均数差（SMD）方法统计。所有统计结果均使用95%有效区间(CI)表示。使用卡方检验（P<0.1）和i2（i2>50%）来评估异质性，如发现存在异质性，则会进一步采取敏感性分析或亚组分析。结 果共检索到文献350篇，通过浏览标题和摘要剔除了部分文献，再根据纳入和排除文献标准通读全文，得到16篇[5-20]符合要求的文献。通过文献之间的比较，发现有1篇全文[17]和1篇摘要[18]都来自Teoh等人相同的病例资料；有4篇摘要[8-10, 16]均系Kim等人采用同一批连续的数据所写；另有1篇全文[11]和2篇摘要[12, 14]分别对应；有2篇文献[19, 20]的研究数据ESD例数少且混入了中度不典型增生病例或缺乏可提取的效应指标，剔除不合适文献后，最终纳入5篇全文[7, 11, 13, 15, 17]和3篇摘要[5, 6, 16]。见图1。图1 文献的检索和选择过程纳入的8篇文献[5-7, 11, 13, 15-17]收集了466个ESD病灶和640个EMR病灶，共1106个早期食管癌病灶。所有8篇文献都是近5年发表的回顾性队列研究。此8篇文献的基本信息详见表1。表1. 纳入8篇文献的基本信息*：为ESD和EMR两组平均年龄，无分组数据。整块切除率8篇文献[5-7, 11, 13, 15-17]均提及整块切除率。随机模型汇总分析显示ESD组（445/466，95.49%）较EMR组（267/640,41.72%）显著增高（OR 49.24,95%CI 13.17-184.09，P＜0.00001）。但发现存在异质性（P=0.0004，I2=73%）。经敏感性分析排除Kim等[16]人的文献后，行汇总分析依然显示ESD组（360/366，98.36%）较EMR组（252/603,41.79%）显著增高（OR69.26,95%CI,20.83-230.29，P＜0.00001）。无异质性（P=0.06, I2=50%），见图2。图2 早期食管癌ESD和EMR整块切除率的比较3篇文献[5, 13, 15]根据病灶大小进行了分组，1篇摘要[5]按小于15mm和大于15mm进行分组，但没有给出各组的具体例数，只提及小于15mm组ESD的整块切除率更高，但没有统计学意义，大于15mm ESD组的整块切除率有统计意义的增高。另外两篇文献[13, 15]按小于10mm和大于10mm分组，亚组分析显示ESD组（100/102，98.04%）较EMR组（97/168,57.74%）整块切除率显著增高（OR 42.90,95%CI 12.49-147.30），且没有异质性（P=0.60, I2=0%）。见图3。图3 早期食管癌ESD和EMR依病灶大小分组的整块切除率亚组分析治愈性切除率3篇文献[6, 7, 13]提及治愈性切除率。随机模型汇总分析显示ESD组治愈性切除率（168/185，90.81%）较EMR组（194/383,50.65%）显著增高（OR 39.64,95%CI 11.39-138.03，P＜0.00001），未发现异质性（p=0.25，i2=27%），见图4。图4 早期食管癌ESD和EMR治愈性切除率的比较局部复发7篇文献[5-7, 11, 13, 15, 17]提及局部复发率。随机模型汇总分析显示ESD组局部复发率（2/366，0.55%）较EMR组（83/603,13.76%）显著降低（RR 0.10,95%CI 0.04-0.27，P<0.00001），未发现异质性（p=0.98，i2=0%），见图5。除1篇文献[13]未提及随访时间外，剩余6篇文献[5-7, 11, 13, 17]局部复发的随访期限长短不一，但都超过1年。图5 早期食管癌ESD和EMR局部复发率的比较穿孔8篇文献[5-7, 11, 13, 15-17]均提及穿孔率。固定模型汇总分析显示ESD组穿孔率（21/466，4.51%）较EMR组（8/640,1.25%）明显增高（RR 2.28,95%CI 1.09-4.08，P=0.03）。未发现异质性（P=0.20，I2=29%）。见图6。除1篇文献[11]无穿孔病例，1篇摘要[6]未提及外，在余下的6篇文献[5, 7, 13, 15-17]中，除1例EMR病例因严重的穿孔后纵膈炎而行外科手术外，其余28例均通过内镜下治疗和（或）保守治疗后好转。图6 早期食管癌ESD和EMR穿孔率的比较出血8篇文献[5-7, 11, 13, 15-17]均提及出血率。随机模型汇总分析显示ESD组出血率（1/466，0.21%）较EMR组（4/640,0.63%）低，但无统计学意义（RR 0.55,95%CI 0.13-2.29，P=0.41）。未发现异质性（P=0.96，I2=0%）。见图7。5例出血病灶中除1例未提及治疗和转归外，1例内镜夹止血，1例内镜下凝固止血，2例保守治疗，上述4例均好转。图7 早期食管癌ESD和EMR出血率的比较术后狭窄6篇文献[7, 11, 13, 15-17]提及术后狭窄。ESD组（39/372，10.48%）较EMR组（41/404,10.15%）高，但无统计学意义（RR 1.04,95%CI 0.60-1.79，P=0.89）。未发现异质性（P=0.2，I2=29%）。见图8。除1篇摘要[16]（7例）未提及术后狭窄的治疗方法外，其余73例患者均通过内镜探条扩张术（37例）[7]或内镜球囊扩张术（36例）[11, 13, 15, 17]治疗后好转。图8 早期食管癌ESD和EMR术后狭窄的比较手术时间本文中有5篇文献[5, 7, 11, 13, 15]提及手术时间，2篇文献[5, 11]因通过已知数据均不能推算出两组手术时间的标准误（SE），故未纳入汇总分析。随机模型汇总分析显示ESD组手术时间较EMR组显著的延长（SMD=1.73,95%CI 0.63-2.48，P=0.002）。但发现显著的异质性（P＜0.00001，i2=96%）。见图9。图9 早期食管癌ESD和EMR手术时间的比较讨 论本文meta分析显示ESD较EMR在早期食管癌治疗的有效性上存在显著的优势，表现为ESD的整块切除率和治愈性切除率显著增高，而局部复发率则显著降低。这与Cao等[4]人的meta亚组分析的结果一致。ESD不但在总体整块切除率上显著增高，且对纳入2篇文献的亚组分析也表明小于10mm和大于10mm分组下的整块切除率也均增高。ESD在早期食管癌治疗整块切除率上存在优势的原因可能和ESD的操作过程有关 ：（1）黏膜下注射液体使病灶抬高；（2）肿瘤周边黏膜的预切开；（3）肿瘤黏膜下层结缔组织的切除[21, 22]。上述3步骤均能提高整块切除和治愈性切除。Takahashi等[7]的实验研究发现肿瘤局部复发与EMR、肿瘤侵润深度、食管上段及家族史有关，Ishihara等[11]则发现局部复发率EMR较ESD高，分块切除较整块切除高，分块数>5较分块数<5高，而认为与病灶大小和病灶位置无关。两者结论大体相似，但在局部复发与病灶位置是否相关问题上存在分歧。两个研究的病例数均不大，故局部复发的危险因素尚待大样本资料的进一步研究。局部复发往往可通过内镜治疗治愈，如内镜治疗失败，则可行放化疗或手术治疗[11]。< p="">ESD治疗操作过程复杂精细，手术时间较EMR明显延长，这对老年和心肺功能不全等患者可能存在潜在的风险[13, 23]，所以ESD操作应由高年资有经验的医师来进行，并对患者生命征进行实时监控，熟练掌握ESD技巧也是减少并发症的重要条件[23]。本meta分析中ESD组较EMR组手术时间显著的延长，但发现存在异质性，这可能与不同术者的手术时间明显不同有关。出血、穿孔、术后狭窄是早期食管癌内镜治疗较常见的并发症。本文Meta分析显示穿孔率ESD组较EMR组明显增高。尽管Yamashita等[15]的5例穿孔均发生于大于20mm的病灶，但未出现统计学意义。今狐恩强[21]则认为穿孔与肿瘤的位置及溃疡存在与否有关，而与病灶的大小无关。纳入文献包含的29例穿孔案例，28例行内镜下治疗和（或）内科保守治疗后好转，仅1例因严重纵膈炎转外科手术。故一般情况下，内镜治疗和内科保守治疗均能有效控制穿孔，如穿孔无法控制，则外科手术是必要的选择。汇总分析显示ESD和EMR治疗早期食管癌出血率和术后狭窄均无统计学差别，纳入的8篇文献显示早期食管癌内镜治疗的出血率极低（ESD 0.31%，EMR 0.98%），较一般报道的出血率略低[24]，且通过内镜和保守治疗均获成功止血。汇总分析显示ESD和EMR的术后狭窄率分别为10.48%和10.15%，Takahashi等[7]发现大于30mm病灶发生术后狭窄的概率高于小于的30mm病灶，Yamashita等[15]发现EMR术后发生严重狭窄较ESD可能性大，且发生狭窄的14例病灶周径均大于3/4，Teoh等[17]也认为病灶大于1/2周径的患者术后应早期内镜随访。另外，Mizuta等[24]的研究发现病灶大小（包括纵向和环周病灶大小）及黏膜缺损与ESD术后狭窄有关。内镜治疗方式、病灶大小、病灶累及管壁周径可能与早期食管癌术后狭窄相关。食管狭窄可通过内镜探条或球囊反复扩张治疗好转。本文meta分析的局限性：第一、对于任何的meta分析而言,结果都受到纳入文献质量的影响，本meta分析纳入的8篇文献都是非随机对照试验。第二、一些研究是根据病灶的大小来选择ESD或EMR方式。第三、一些研究两组治疗的比较是仅局限在一定病灶大小范围内的比较。第四、并不是所有的文献都完整地提供了所有的主要和次要效应指标。第五、整块切除率的汇总分析存在明显的异质性，排除Kim等人的研究后虽然I2=50%，但P=0.06，如果继续通过敏感性分析排除更多的文献则汇总分析的总例数会减少。手术时间的汇总分析也因为2篇文献不能根据已知数据推导出SE值而未被纳入分析,同时也发现了异质性。第六、纳入文献主要为日本的文献，而西方国家及国内的资料很少，且中英文以外语种的文献也未纳入，会产生选择偏倚。综上，本meta分析显示，ESD较EMR在早期食管癌内镜治疗中整块切除率、治愈性切除率及局部复发率方面存在明显的优势；而ESD的出血、术后狭窄的风险与EMR相当，ESD穿孔率较高和手术时间较长的不利因素可通过操作者的经验和内镜技术的提高来避免和克服。综合考虑早期食管癌ESD和EMR治疗的收益和风险，ESD应作为首选方法。参考文献[1] Gotoda T, Kaltenbach T, Soetikno R. 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杨建民、彭贵勇、刘海峰 等本文发表在《中华消化内镜杂志》2004；21（5）：306-309.[摘要] 目的 探讨高频小探头内镜超声（HFPE）辅助的内镜下黏膜切除术（EMR）治疗消化道肿瘤的安全性和疗效。方法 在HFPE辅助下采用EMR治疗直径0.5-3.5cm的胃肠道肿瘤30例，严密观察有无出血、穿孔等并发症，切除组织全部送组织病理学检查，术后定期门诊随访。结果 EMR治疗成功率93.3%， 瘤性病变完全切除率95.2%，癌性病变完全切除率85.7%，无一例出现大出血、穿孔等严重并发症，随访2~13月均未见肿瘤复发。结论 HFPE辅助的EMR治疗早期细小消化道肿瘤是一项安全、理想的方法。[关键词] 胃肠道肿瘤；内镜下黏膜切除术；内镜超声Value of high-frequency probe EUS-assisted endoscopic mucosal resection in treatment of gastrointestinal tumors. YANG Jian-min, PENG Gui-yong, LIU Hai-feng, et al. Gastroenterology Research Center, Southwest Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400038, China[Abstract] Objective To evaluate the safety and efficacy of high-frequency probe EUS (HFPE)- assisted endoscopic mucosal resection(EMR) in the treatment of gastrointestinal tumors. Methods HFPE-assisted EMR was attempted in 30 patients with gastrointestinal tumors with 0.5-3.5 cm in diameter. Complications such as bleeding and perforation were carefully observed. The resected tumor was all sent for the examination of histopathology. Follow-up was regularly taken. Results Twenty eight cases out of the 30 patients (93.3%) were successfully resected by the EMR. 95.2% cancerous and 85.7% tumorous lesions were resected thoroughly. No severe bleeding and perforation occurred nor had any recurrences been observed at follow-up of 2-13 months. Conclusion HFPE-assisted EMR is a safe and satisfactory method in the treatment of early small gastrointestinal tumors.[Key words] Gastrointestinal tumors; endoscopic mucosal resection; endoscopic ultrasound随着内镜设备和诊断技术的发展，消化道早期肿瘤的检出例数不断增多。对这些早期肿瘤外科切除标本的组织病理学分析表明，绝大多数病变并没有癌的转移。国外大量研究证实，这些局限性肿瘤用内镜进行局部处理可获得治愈，早期肿瘤的治疗观念和策略由此正在发生根本性的变化。内镜下黏膜切除术（Endoscopic mucosal resection， EMR）系由日本内镜医师于1987年首先开始应用，主要用于消化道平坦型和息肉样型早期肿瘤的内镜治疗。这一技术作为消化道肿瘤内镜治疗的重要进展，由于方法简便，创伤性小，疗效可靠，10多年来得到快速发展[1]。但如果适应证选择和操作不当，则可出现严重出血、穿孔、食管狭窄、肿瘤残留和复发等问题。为探讨高频小探头内镜超声（High-frequency probe EUS，HFPE）辅助下EMR治疗的安全性和疗效，我院近年用此方法治疗消化道肿瘤30例，取得良好疗效，现报告如下。资料与方法一、 病例选择选择2002年9月至2003年9月经电子内镜检查发现和内镜超声检查证实可行EMR治疗的表浅和细小胃肠道肿瘤30例。其中术前诊断为食管癌6例，直肠癌3例，食管平滑肌瘤18例，胃平滑肌瘤2例，结肠脂肪瘤1例。男16例，女14例，年龄26-69岁，平均49.7岁。病变直径，食管癌0.8-3.0（平均2.1）cm，直肠癌2.0-3.5(平均2.67)cm，食管平滑肌瘤0.5-3.0(平均1.17)cm，胃平滑肌瘤1.0-2.5(平均1.75)cm，结肠脂肪瘤2.5cm。术前HFPE检查提示，食管和直肠癌病变均仅限于黏膜层，食管和胃平滑肌瘤均起源于黏膜肌层，结肠脂肪瘤则系起源于黏膜下层的高回声病变。二、器械与药品Olympus GIF XQ-240、GIF-Q240Z、GIF-2T240、CF-240I、UM-200、UM-2R（12-MHz）及UM-3R （20-MHz）电子内镜、放大内镜、内镜超声、超声小探头及双钳道治疗型内镜。ERBE ICC-200高频电治疗仪、ERBE APC-300氩气刀。Olympus EMR专用MAJ-289/292/295透明塑料帽、SD-5L-1圈套器及SD-9U-1齿状圈套器。食管染色采用Lugol液和美蓝，胃肠道染色采用0.4%腚胭脂。三、治疗方法对内镜检查发现的上述病变，均先行黏膜色素染色内镜和HFPE检查了解病变的性质、大小、起源层次和侵犯深度，对可疑癌性者取活检明确组织病理学性质。剔除病变过大、过深及邻近大血管的病例。对内镜超声显示黏膜下层已侵犯的癌性病变、起源于固有肌层的黏膜下肿瘤，均列入排除对象。治疗前常规检查血小板计数、凝血酶原时间和部分凝血活酶时间，以排除凝血功能障碍。EMR治疗酌情采用透明塑料帽和非透明塑料帽法[1]。仔细检查确定病变部位和范围后，在病变周边黏膜下多点注射生理盐水，使病变完全隆起，必要时再行HFPE检查证实病变已与黏膜下层和固有肌层分离。然后用圈套器直接套扎后通电切除，或将病变吸入透明塑料帽，收紧预置于透明塑料帽内的圈套器后通电切除。观察病变是否切除完全，创面有无出血。必要时行再次EMR或追加氩气刀治疗，或创面药物喷洒、氩气刀止血等处理。切除组织全部送病理检查，明确病变的组织病理学性质以及切缘和底部有无肿瘤细胞，以切缘内2mm和底部无肿瘤组织残留为完全切除。四、术后处理术后禁食2-3天，静脉使用抗菌素3-4天。对上消化道病变酌情使用黏膜保护剂、抑酸剂和抗返流剂7-10天。出院后一月内复查内镜，癌性病变继续定期门诊随访。 结 果一、切除情况9例癌性病变有7例采用EMR法成功切除，2例食管癌因病变稍大采用非透明塑料帽法圈套器不能完全套住而治疗失败，后改用氩气刀烧灼治疗，EMR治疗成功率77.8%。7例中有6例均为一次性完整切除，仅1例分次切除。21例瘤性病变有20例均为一次性完整切除，仅1例食管平滑肌瘤因系由3个子瘤组成，分3次切除，治疗成功率100%。30例中有8例采用透明塑料帽法，其余均采用非透明塑料法。见图1。二、并发症治疗过程中创面明显出血见于2例，其中食管平滑肌瘤1例，食管癌1例，采用氩气刀烧灼、石明液喷洒后血止。术后除胸骨后隐痛外，没有其它明显不适。无一例出现术后大出血、穿孔、纵隔气肿等严重并发症。三、组织病理术前活检及术后组织病理学检查结果，食管鳞状细胞癌4例，食管下端腺上皮癌变1例，食管基底细胞癌1例，直肠腺瘤局部癌变2例，直肠腺癌1例，食管黏膜层平滑肌瘤16例，食管血管纤维性息肉1例，食管贲门腺瘤性错构瘤1例，胃窦异位胰腺1例，胃窦间质瘤1例，回盲部结肠黏膜下脂肪瘤1例。21例瘤性病变EMR完全切除20例，完全切除率95.2%。7例行EMR治疗的癌性病变，其中6例基底部和切缘可见正常组织，未见癌细胞，另1例分次EMR治疗者切除组织边缘均为大量坏死组织，完全切除率85.7%。四、临床随访1例食管癌术后追加放疗和化疗，1例直肠癌术后追加高聚金葡素生物治疗。4例食管平滑肌瘤术后一月复查内镜显示创面愈合、疤痕形成。9例癌性病变均于术后1月复查内镜，显示创面愈合，多点活检结果均为慢性炎症，未找到癌细胞，其中1例食管癌Lugol液染色显示局限性碘不着色追加氩气刀治疗。9例癌性病变门诊随访4~13月均未见肿瘤复发表现。讨 论开展EMR治疗首先应严格掌握其适应证。目前认为，EMR仅适合于没有淋巴结转移的表浅消化道肿瘤。术前虽然难以确定有无淋巴结转移，但对手术切除标本的组织病理学研究发现，没有转移的早期癌有一些普通内镜和内镜超声像特征。根据这些特征，目前多数学者认为EMR治疗食管癌的绝对适应证为m1或m2病变，长度<3cm，宽度<1/3食管周经；相对适应证为：m3或sm1病变，宽度<1/2食管周经。早期胃癌的适应证为高分化或中分化黏膜内癌：a.直径<2cm 的I型或IIa型病变；b.直径<1cm没有溃疡的IIb、IIc型病变。EMR在结直肠的适应证主要为无蒂的腺瘤和侧向生长型大肠癌：a.黏膜下盐水注射病变能完全隆起且质地柔软；B.m1、m2病变。此外，EMR也用于消化道黏膜下肿瘤的治疗，但病变直径一般不宜超过3cm[1~2]。Adachi等回顾分析近10年著名医学杂志100篇早期胃癌相关论文，发现黏膜层癌淋巴结转移的发生率仅为1~3%，而黏膜下层癌则明显增高至11~20%[3]。Inoue等报告食管癌限于黏膜层者转移发生率仅4%，有黏膜下扩散者则转移发生率高达35%[4]。本组术前根据内镜和HFPE检查，所选择的病例均符合上述适应证标准。EMR并发症的发生率文献报道2-13%不等，主要并发症为出血、穿孔、纵隔气肿和食管狭窄[1]。Inoue等一组142例中仅见到2例严重并发症，1例为穿孔，另1例为内镜扩张不能治疗的狭窄[4]。Katada报道137例食管EMR治疗，食管狭窄的发生率6.0%，均出现于EMR治疗黏膜缺损超过3/4食管周经者[5]。Tada等用黏膜剥脱术治疗3000多例早期胃癌，除发生1例穿孔外，没有发生其它严重并发症[6]。不少文献认为，术前黏膜下盐水注射的隆起征（lifting sign）和HFPE检查对明确病变的可切除性、避免发生并发症至关重要[1]。本组30例均属于隆起征阳性病变，除1例脂肪瘤外，术前和术中盐水注射后HFPE检查也证实均为局限性黏膜层病变，因此，无一例出现胃肠道穿孔、大出血等严重并发症。上消化道平滑肌瘤是最为常见的上消化道黏膜下病变，虽为良性肿瘤，但肿瘤长大后可影响进食，出现出血、食管梗阻等并发症。传统的外科手术治疗创伤大，费用高，患者不易接受。因此，在早期采用内镜下微创治疗就成为一种理想的方法。文献报道，内镜超声对黏膜下肿瘤的组织起源和性质的诊断有很高准确性，直径<3cm 的非固有肌层起源的黏膜下肿瘤，采用EMR治疗很少出现严重并发症，而固有肌层起源的平滑肌瘤，由于位置深，易出现穿孔并发症，一般不作为EMR治疗的适应证[7~8]。本组21例黏膜下肿瘤术后组织病理学检查证实均为黏膜下病变，其中16例（76.%）黏膜肌层起源的食管平滑肌瘤术前HFPE诊断与组织病理诊断完全一致，仅1例食管血管纤维性息肉、1例食管贲门腺瘤性错构瘤及1例胃窦异位胰腺术前HFPE误判为平滑肌瘤，另1例胃窦间质瘤病理不能进一步区分其组织类型，说明HFPE对黏膜下肿瘤的诊断和指导EMR治疗具有重要作用。EMR的治疗方法虽然多种多样，但可归纳为两种基本类型：（1）使用透明塑料帽法：又称吸扎术和吸入粘膜切除术；（2）不使用透明塑料帽法：有粘膜剥脱活检术和圈套器套切法等[1]。结合文献报道和我们的体会，透明塑料帽法不易滑脱，可在较狭小的空间内进行操作，比较适合于食管病变的治疗，但也可用于胃和直肠病变的治疗，此法切除组织较深，尤应注意避免穿孔并发症。非透明塑料帽法的圈套器宜选用带齿的，主要用于结直肠和胃病变的治疗，对食管病变，特别是较大、较厚、较硬的病变有时容易滑脱不易获得成功。参考文献 1． 杨建民.消化道肿瘤的内镜下黏膜切除术治疗.重庆医学 2003;32(9):1178-11802． 王东,李兆申.内镜黏膜切除术的临床应用进展.中华消化杂志 2003;20(4):283-2853． Adachi Y, Shiraishi N, Kitano S. 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本文发表于《重庆医学》2003；32（9）：1178-1180.随着内镜和影像诊断技术的发展，已使消化道表浅、微小肿瘤的检出成为可能。对这些肿瘤外科切除标本的组织病理学分析表明，绝大多数病变并没有癌的转移。日益增多的研究证实，对这些局限性肿瘤用内镜进行局部处理可获得治愈[1~5]。内镜下粘膜切除术（Endoscopic mucosal resection， EMR）系由日本内镜医师于1987年首先开始应用，主要用于消化道平坦型和息肉样型早期肿瘤的内镜治疗。这一技术作为消化道肿瘤内镜治疗的重要进展，由于方法简便，创伤性小，并发症少，疗效可靠，10多年来得到快速发展。目前，EMR在日本已成为消化道早期粘膜癌的首选治疗方法，在日本国立癌症中心医院已与传统的外科手术平分秋色[1]。1方法EMR的治疗方法虽然多种多样，但可归纳为两种基本类型：（1）使用透明塑料帽法：又称吸扎术和吸入粘膜切除术；（2）不使用透明塑料帽法：有粘膜剥脱活检术和鲨鱼齿状圈套器套切法等。不管采用哪种方法，其基本原则和步骤大体相同[1~5]。1．1 透明塑料帽法 采用单腔内镜，将EMR专用的透明塑料帽接在镜头的前端。病变经色素染色和边缘标记后，在其粘膜下注入无菌生理盐水使病灶隆起，然后将病变吸入透明塑料帽中，收紧预置于塑料帽内的专用圈套器后通电切除病变。主要用于食管病变的治疗，也可用于胃和直肠病变的治疗。1．2 非透明塑料帽法 病变在注入生理盐水、与粘膜下层分离并呈息肉样隆起后，用息肉圈套器（鲨鱼齿状圈套器较佳）套住病灶，勒紧通电切除。也可采用弹性皮圈结扎、分离病灶，然后行病灶切除。也有作者在粘膜下注射盐水后，先用针状电刀环绕病灶四周分离病变，然后再用圈套器切除。对比较大的病灶，可采用多次、分步切除法。粘膜剥脱活检术宜采用双腔内镜，双腔内镜可同时插入圈套器和活检钳，先用活检钳提起和固定病灶，以便于顺利完成EMR治疗。主要用于结直肠和胃病变的治疗，对食管病变则不易获得成功。1．3 基本原则 首先，切除前要明确病变的范围和深度。通常可通过内镜观察、粘膜下盐水注射和超声内镜扫查来评估。溃疡型（III型）粘膜下侵犯的发生率很高，不适合作EMR治疗。扁平型或轻微隆起/扁平型的粘膜下侵犯发生率也较高（超过20%），病灶直径应限于1厘米以内。其它类型的病变，切除的病灶可以大一些。色素内镜检查对明确病变范围有重要意义。色素内镜的染色方法，食管常采用Lugol液染色，Barrett食管的肠化生和结肠、胃病灶则多用美蓝和腚胭脂染色。盐水注射常能提供肿瘤分期的信息，如果病变很容易隆起，则表明没有粘膜下侵犯，或限于粘膜下层的表浅部分。Kato 等对94例结直肠癌的内镜下抬举试验研究发现，粘膜下注射盐水后，能完全抬起且柔软的病变几乎都是粘膜内癌；能完全抬起但质地较硬的病变有些是sm2癌；不能完全抬起的病变可以是sm1、sm2和 sm3癌；不能抬起的病变，其深度几乎均超过sm3层。因此，认为这种简单的抬举试验可以比较准确地判断病变的侵犯深度[6]。20MHz频率的内镜超声小探头可明确对固有肌层的侵犯情况。Murata等研究表明，20MHz小探头检测食管固有肌层侵犯的敏感性和特异性分别为97%和87%，在胃的敏感性则为93%-95%，但特异性只有86%[2]。其次，切除时既要考虑疗效，又要避免发生并发症。切除前应先在病变周围做上标记，并留出足够的安全边缘，因为病灶表浅，特别是平坦型病灶经盐水注射后常不易辨认。盐水的注射量因病变部位和大小而异，病变在食管者注射5ml通常已足够，而在结肠者则可达50ml。圈套器勒住病变后再进行超声内镜小探头检查，能明确进入圈套器组织的胃肠壁层别，这对防止穿孔的发生有重要价值。EMR治疗应尽量作一次性完整切除，通常要求留出2mm的安全边缘。EMR后，应对切除标本作全面、仔细的检查，明确是否获得完全切除，如果切除不完全，则应继续作EMR治疗，或追加其它治疗如光动力治疗、手术、放疗、化疗等[1~5]。1．4 两种方法的比较 不少作者认为，透明塑料帽法比非透明塑料帽法有更多优点。如Kajiyama等对比研究了透明塑料帽法和鲨鱼齿状圈套器法治疗77例胃肠道粘膜病变的疗效，结果透明塑料帽法和鲨鱼齿状圈套器法的切除标本平均直径分别为21mm和14mm，完全切除率分别为87%和74%[2]。日本Tanabe等对吸切术和剥脱术治疗早期粘膜内胃癌进行对比研究，也发现吸切术在切除组织直径、一次性完整切除率、平均住院期及并发出血发生率等方面优于剥脱活检术，见表1[3]。表1 内镜下粘膜吸切术与剥脱活检术治疗胃粘膜癌的比较*两组比较有统计差异2 适应证EMR适合于消化道肿瘤原发病灶的局部治疗，如果肿瘤已有转移，则疗效不佳。有研究发现，粘膜癌转移发生率仅为4%，而粘膜下有扩散癌的转移率则高达35%。因此，EMR仅适合于治疗无转移的消化道浅表性肿瘤[7]。食管鳞状细胞癌的预后主要取决于肿瘤的浸润深度和有无淋巴结转移。日本大样本调查资料表明，食管癌外科术后的5年存活率，上皮内癌为98%，粘膜肌层受累者为90%，粘膜下层受累但无淋巴结转移者为75%，粘膜下层受累且伴有淋巴结转移者为40%。在没有粘膜肌层侵犯情况下，淋巴结侵犯的危险性很低。因此，食管表浅鳞状细胞癌和上皮不典型增生是EMR的良好适应证。食管腺癌的淋巴结转移情况与鳞癌相似，也可以采用EMR治疗， 但不常用，通常采用外科手术或内镜下破坏性治疗。用于EMR治疗的食管病变，长度不应超过3厘米，宽度不应超过1/3食管周经，否则，容易出现继发性食管狭窄并发症[8]。胃癌在日本由于实行普查制度，发现的表浅性胃癌约占胃癌总数的40%。根据对外科切除标本的组织病理学研究，发现大多数早期胃癌没有淋巴结等转移病灶，说明多数早期胃癌没有必要做区域性淋巴结清扫的胃切除术。同时由于诊断技术的提高，检出小胃癌或微小胃癌已并不罕见。因此，内镜治疗在日本胃癌的治疗中占据相当大的比重。EMR在日本广泛公认的适应证是高分化或中分化的粘膜腺癌：a. 隆起型（IIa或 I）粘膜癌，直径不超过20 mm；b.没有溃疡的平坦型或凹陷型(IIc)粘膜癌， 直径不超过10 mm。 这一适应症可以有效地排除伴淋巴结或粘膜下浸润[9]。Oda等研究了600例胃未分化腺癌的外科切除标本，发现淋巴结转移见于7%的粘膜内癌、23%的粘膜下层癌。淋巴结转移也可见于直径小于10mm的微小癌。因此，未分化早期胃癌不适合作EMR治疗[5]。EMR在结直肠的适应症主要为无蒂的腺瘤和侧向生长型大肠癌。与预后有关的危险因素是肿瘤的分化程度、肿瘤的直径及病变的深度。如果肿瘤病灶限于上皮，则可以完全切除。如果肿瘤侵犯粘膜肌层，EMR以后应追加外科手术。如果肿瘤没有穿过粘膜，理论上讲淋巴转移的可能性为零，但血管侵犯的可能性依然存在，因此，这种患者是否做追加外科治疗值得讨论。Saito 等研究发现，就侧向生长型结肠肿瘤而言，平滑且没有凹陷的结节，其粘膜下浸润的发生率为0%（0/121）；不平滑但无凹陷、直径小于3cm的结节， 粘膜下浸润的发生率为3.7%(3/82)。 认为凡符合上述标准的侧向生长型肿瘤应首先考虑EMR治疗[10]。十二指肠球部肠壁较薄，EMR治疗似乎比较危险，但球部粘膜注射盐水后易与肌层分离，仍可进行EMR治疗。此外，EMR也用于消化道粘膜下肿瘤的治疗，但病变直径一般不宜超过2cm[11]。3切除评估标准EMR治疗以后，需要了解肿瘤是否完全被切除。病理学上讲，原发病灶切除后，如果其边缘组织均为正常粘膜，就可能被治愈，评估标准就是依据于此。但是，对所有切除标本均作连续切片检查并不现实。因此，通常将切除组织作HE染色后，采用立体显微镜检查，观察切缘的正常组织是否完整。Tada等对粘膜剥脱术后患者的研究表明，这种方法可靠、准确、合理。认为切除组织四周边缘存在1mm（相当于10个正常腺体）以上的正常粘膜，可认为完全切除，否则为不完全切除。据此判断完全切除的患者，罕见残余病灶复发。术后应经常内镜随访，以免癌残存或局部复发，第一年应于第1、6及12月复查，以后5年内每年内镜随访加活检1次。内镜随访2年未见肿瘤复发方可认为治愈[4]。4 疗效观察日本报告，EMR治疗表浅食管鳞癌的5年存活率为85%-95%，与外科手术治疗相似。Ishii等用EMR治疗21例食管粘膜内鳞状细胞癌，全部病灶均为完全切除，没有发生严重并发症，平均随访1.7年均无复发[5]。Lagarrigue等观察31例食管病变EMR的疗效，包括20例鳞状细胞癌、4例腺癌、3例鳞状细胞高度不典型增生及4例Barrett食管高度不典型增生。粘膜下侵犯的6例随后接受了辅助化疗（4例）或手术切除（2例）。18例术后经平均6月的内镜随访未见残余癌灶[5]。Narahara 等用EMR治疗25个浅表性食管癌，随后于术后1、 3、 6、 12个 月复查内镜1次。全部浅表性食管癌均被完全切除，其中18个病灶 (72%)一次性完整切除，7 个病灶(28%)采用逐片法分步切除。平均随访2年均未见复发[12]。胃癌EMR的完全切除率依病变大小和切除方法不同差别较大，一般介于40%-100%之间。Noda等治疗了外科手术指征很强的60例大肿瘤，完全切除率为43%，追加激光破坏治疗后，完全切除率达到87%。他们强调安全边缘应至少留出2mm，这样肿瘤的复发率可降低至0%；如果此安全边缘受累，则复发率为20%；如果切缘内含有癌细胞，则复发率达50%。Tada等对条件相似的粘膜剥脱术治疗的410例和外科手术治疗的56例胃癌患者进行了比较研究，5年和10年生存率内镜治疗组分别为84.9%和83.5%，而外科手术组则分别为90.9%和87.4%，两组间无明显差别[4]。Miyamoto等采用尖部绝缘的IT刀（Insulated-tip electrosurgical knife）切除法治疗123个胃癌病灶， 完整切除率在全部病灶为54% ，在直径小于10mm病灶为82% ，在直径11~20mm病灶为54%，在直径大于20mm病灶为31% 。完整切除病例的完全切除率在直径小于10mm病灶为 78% ， 在直径11~20mm病灶为76%，在直径20mm以上病灶为73%[13]。Miyata等对251例早期胃癌EMR疗效的影响因素进行了分析，包括病变的内镜分型、病变部位、肿瘤的最大直径、切除方法和组织学类型。结果早期胃癌的完全切除率为74.2 %，发现影响治愈率的相关因素包括病变的大小、切除的方法和组织学类型，认为肿瘤直径超过15 mm和多次切除( 2次或2次以上)有不完全切除的趋向，低分化癌则不宜作内镜切除[9]。5 并发症EMR的并发症多可用内镜方法处理，严重并发症少见。食管EMR治疗的并发症发生率为6.8%-12.9%，主要为纵隔气肿、出血、食管狭窄和穿孔。Inoue等一组142例中见到2例严重并发症，1例为穿孔，另1例为内镜扩张不能治疗的狭窄[7]。Narahara 等治疗25个浅表性食管癌，出血见于5/21例 (24%) ，出现于术中或术后，以凝血酶局部喷洒止血，没有发生严重的出血和穿孔并发症[12]。胃EMR治疗的并发症见于2%-11%病例，主要为出血和穿孔。Tada等用粘膜剥脱术治疗3000多例早期胃癌，除发生1例穿孔外，没有发生其它严重并发症[4]。Ono等报告EMR治疗798例早期胃癌，穿孔发生率为6.4%，其中47例采用内镜金属夹封闭，只有4例采用外科手术修补，有46例（98%）患者治愈，只有1例没有成功，原因是穿孔直径超过40mm。认为内镜封闭穿孔疗效可靠[1,5]。Miyamoto 等用IT刀行EMR治疗123个胃癌病灶，轻微出血、渗血发生率38%，均不需要输血或外科处理。穿孔见于一例，发生率为0.8%[13]。Ahmad等对分布在食管、胃、十二指肠、结肠及直肠的101个病变行透明塑料帽吸扎法或鲨鱼齿状圈套器套切法治疗，仅出现出血并发症，其中术中发生率为15.8%，术后发生率为5.9%[14]。有人认为，十二指肠EMR的并发症发生率，比胃和结直肠高。一组直径10mm左右的病变，十二指肠15例，胃13例，结肠38例。出血和穿孔的并发症，十二指肠分别为20%和7%，胃和结肠均分别为8%和0%。出血一般并不严重，用内镜很易止血[5]。此外，约5.3%患者可出现短暂的菌血症，患者一般均无感染相关的临床症状和体征[15]。6 面临的问题EMR治疗后的主要问题是残余病灶的复发和多发癌的异时性发生。当明确残余病灶限于粘膜层时，可进行再次内镜切除。有些病例可在腹腔镜下进行胃切除。如果病变浸润深度超过粘膜下层，则应进行常规外科切除治疗。如果EMR术后每年复查2次内镜，复发性病灶在直径2cm以内、不超过粘膜层以前就能被发现，再次行内镜治疗可获治愈，这在长期随访研究中得以证实[4]。EMR治疗以后，辅以光动力或氩激光治疗，可以消除残余病灶，降低癌的复发[16]。Tada等EMR 治疗后没有根除HP的321例，随后发生异时性多发癌8例。因为患者每年都得进行内镜复查，每例随后发生的异时性癌均是直径2厘米以内的粘膜癌，用内镜治疗获完全治愈。EMR后根除HP则能抑制胃多发癌的发生[4]。总之，EMR已成为消化道肿瘤的重要治疗方法，操作技术简单，严重并发症少见，疗效理想。但是，即使操作容易，仍应严格遵守癌症处理的原则，癌灶周边和深部的安全边界必须充分考虑，淋巴结和血管侵犯的危险性亦应估计，术后的定期内镜随访更不能忽视。参考文献：[1]Ono H, Kondo H, Gotoda T, et al. 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本文发表于《中华临床医师杂志》2011;5(4):5-7.早期消化道肿瘤的内镜治疗，以内镜下黏膜切除术（Endoscopic mucosal resection， EMR）和内镜黏膜下剥离术（Endoscopic submucosal dissection，ESD）为代表，由于创伤性小，并发症少，疗效可靠，近年来国内得到快速发展[1-2]。然而，国内早期消化道肿瘤的检出率依然很低，如早期胃癌的检出率低于15%，与日本早期胃癌50%-70%检出率相比，差别巨大。因此，如何提高早期消化道肿瘤的内镜检出率显得十分迫切和重要。目前，用于消化道肿瘤早期诊断的内镜主要有常规内镜、色素内镜、放大内镜、荧光内镜、电子染色内镜和激光共聚焦内镜等[3]。色素内镜由于一些色素宜现配现用，预先配制后长时间不用则会变色失效，且自配制剂不符合卫生管理部门的要求，而商品化制剂又价格昂贵，此外，文献报道一些色素对胃肠道上皮细胞DNA有损伤作用，色素染色也不能显示新生的肿瘤血管，因此使用受限。光学变焦、电子放大及激光共聚焦放大内镜，尽管放大后观察可清晰显示病变组织的腺管开口，甚至细胞和亚细胞结构，有助于判断病变的组织学性质及浸润深度，但由于设备昂贵，操作繁琐费时，且不能清晰显示微小血管变化，不适合临床常规使用。窄带成像（Narrow band imaging，NBI）系一种利用窄带光波的成像技术，能够强调血管和粘膜表面的细微结构，日本最早于1999年开始研究，2001年首次用于消化系疾病的诊断，国内于2008年开始引进。一、成像原理和特点NBI成像原理是通过滤光器过滤掉内镜氙灯光源所发出的红、蓝、绿光中的宽带光谱，选择 415nm、540nm 窄带光作为照明光，415nm蓝光波长短，穿透黏膜表浅，血红蛋白对光波的吸收峰也位于415nm左右，因而有利于显示消化道黏膜表面腺管开口和表浅血管；540nm绿光穿透力强，可清晰显示黏膜下血管。与染色内镜相比，NBI内镜具有以下优点：①不需要内镜下喷洒色素对比增强剂，只需对内镜操作部的按钮进行简单的按压操作即可完成切换，因而使用方便，无DNA损伤；②可避免因染料分布不均匀或不规则而导致对病变判断的错误；③能够在白光内镜和NBI内镜之间反复对比观察，从远景易于发现病变，从近景助于确定病变范围，提高靶向活检的准确性；④除轮廓增强外，尚可强调血管，因而对黏膜微血管形态的显示具有独特的优势。Kobayashi等对1996-2009年发表的有关NBI和色素内镜诊断结肠新生物的1342篇论文进行了Meta分析，结果两种方法在检出敏感性（93%-94% vs 94%-96%）、特异性（80%-82% vs 85%-86%）及假阴性（5.7% vs 5.7%）方面均无统计学差异，认为NBI可替代色素染色[4]。Kiyotoki等比较研究NBI和色素内镜标记胃癌病变边缘的准确性，将接受ESD治疗的118个病变，随机分为NBI（55）和靛胭脂染色（63）组，采用电刀标记肿瘤边缘，组织切片显示标记点距肿瘤边缘1mm内判为准确，结果NBI的标记准确率（97.4%）明显高于靛胭脂（77.8%，P=0.009），认为NBI能显示微血管，可更清楚准确地标定肿瘤边缘[5]。二、NBI内镜在消化系疾病诊断中的应用（一）食管胃粘膜异位症食管胃黏膜异位症是指部分患者食管存在胚胎残余胃黏膜，具有泌酸功能，可出现异物感、烧心、胸骨后痛、声音嘶哑等癔球症和胃食管反流病样症状，严重患者可出现食管溃疡、出血及狭窄等表现，少数患者有癌变趋势。本病因病变好发于食管上段入口处, 部位特殊, 普通内镜很容易漏诊 。我院自2008年9月开展NBI内镜检查以来，在一组607例中发现18例，检出率2.9%，说明本病并非少见。NBI状态下正常食管鳞状上皮呈灰色，而异位的胃黏膜柱状上皮呈褐色，两者色差明显，因此很容易发现和诊断。（二）反流性食管炎NBI能明显提高对反流性食管炎诊断的敏感性，尤其对发现以下形态改变较普通白光内镜具有更高敏感性：①微血管数量增多、管径变粗及走形扭曲；②微小糜烂灶；③鳞-柱状上皮交界处小凹形态呈卵圆型、直线型及管状型；④食管远端的柱状上皮岛[6]。（三） Barrett食管Norimura 等根据 Endo腺管开口分型，NBI状态下IV型及V型腺管开口诊断特殊肠化的准确性89%， 敏感性92%，特异性77%。根据浅蓝色嵴状结构（Light blue crest，LBC）检测特殊肠化，敏感性79%,特异性97%，准确性89%[7]。Mannath等对8项研究的Meta分析表明，根据pit形态和微血管的不规则性，NBI诊断Barrett食管伴高级别瘤变的敏感性96%，特异性94%，诊断特殊肠化的敏感性95%，特异性65%[8] 。NBI因可清晰显示Barrett食管腺管开口及浅表毛细血管形态，有助于提高活检的准确性，减少活检次数。此外，也有研究表明，NBI结合放大内镜对Barrett食管的诊断，NBI专家 和非NBI专家之间并无明显差异，表明NBI技术具有很高的可重复性。（四）早期食管癌乳头内毛细血管袢（Intrapapillary capillary loops ,IPCL）系由黏膜下引流静脉分出的树枝状血管所发出，正常为环形。不少研究发现，IPCL的形态变化对区分正常、异常黏膜及肿瘤的浸润深度具有重要意义。IPCL根据其形态不同可分为下列5型：Ⅰ型：正常I P C L；Ⅱ型：IPCL扩张和延长；Ⅲ 型：最小的变化；Ⅳ型：IPCL扩张、扭曲、粗细不一、形状不同4个变化中的3个；Ⅴ型：IPCL扩张、扭曲、粗细不一、形状不同4个变化中的4个。 国外研究显示，NBI能明显提高食管早癌和癌前病变的检出率，诊断价值不亚于lugol氏液，且由于其操作简便，有取代lugol氏液的趋势。食管癌的IPCL常表现为：M1期癌：IPCL扩张、扭曲；M2期癌：IPCL扩张+延长；M3期癌：IPCL变形+肿瘤性血管；SM期癌：出现粗大肿瘤血管。Goda等比较研究了72例（101个病变）浅表性食管癌的分期诊断，结果非放大高清晰内镜、NBI放大内镜及高频小探头内镜超声三种方法的过判率和低判率分别为7%和5%, 4%和4%， 8%和3%，敏感性分别为72%、78%和83%,特异性分别为92%、95%和89%，表明NBI放大内镜对预测食管癌浸润深度的实用性类似于高频小探头内镜超声，并可降低其他两种方法的过判率[9]。（四）胃黏膜病变目前这方面文献报道相对较少。有研究认为，NBI状态下胃黏膜呈现的浅蓝色嵴状结构(light blue crest ，LBC)是肠上皮化生的特征性改变。Uedo等对34例慢性萎缩性胃炎，在LBC区和非LBC区各取44块胃粘膜活检，分析LBC与病理结果的符合性。随后让3名内镜医生，对107例接受内镜检查者按此方法进行诊断，以验证其准确性。结果LBC对胃黏膜肠上皮化生诊断的敏感性89％，特异性93％，阳性预测值91％，阴性预测值92％，精确度91％。认为NBI放大内镜显示的LBC是诊断胃粘膜肠化的准确方法[10]。对胃黏膜凹陷性微小病变，常规白光内镜很难判断其组织学性质，Ezoe等以癌灶与正常黏膜之间有无明显的分界线和形态不规则的微血管为指标，观察了直径<10mm 57个病变，其中癌性30个，非癌性27个，对比研究了白光放大内镜和NBI放大内镜对区分癌性和非癌性病变的诊断价值，结果诊断准确性NBI放大内镜明显高于白光放大内镜（79% vs 44%，P=0.001）,敏感性NBI放大内镜也明显高于白光放大内镜（70% vs 33%,P=0.005）,而特异性NBI放大内镜与白光放大内镜比较则无明显差别（89% vs 67%，P>0.01），说明NBI对胃黏膜凹陷性微小病变性质的鉴别诊断具有明显的优势[11]。（五）结肠黏膜病变NBI内镜可以强化病变粘膜表面的微细结构，增加正常与病变黏膜之间的对比度，理论上有助于结直肠息肉，特别是微小、扁平息肉及早癌的检出。目前已有文献研究认为NBI对于减少结肠息肉的漏诊率有积极意义，但亦有文献认为NBI虽能减少结肠息肉的漏诊率，但统计学上与白光内镜并没有显著性差异。有意思的是Adler等研究发现，NBI内镜虽不能明显提高结肠息肉的检出率，但可提高内镜医师对息肉的认识，从而提高内镜医师在普通白光内镜下对于结肠息肉的检出率。因此，NBI能否提高结肠息肉的发现率，目前还存在不同意见，有待于进一步研究[12,13]。NBI由于能清晰显示息肉表面的腺管开口和浅表的微血管形态，因此可用于预测结直肠息肉的病理类型。East等的随机对照研究，NBI鉴别肿瘤性息肉和非肿瘤性息肉的敏感性，特异性和准确性分别可达92%、86%及89%[14]。NBI放大内镜虽有助于结肠息肉的病理学诊断，然而放大内镜不可能在临床常规使用。因此，作者等对NBI模式下放大和非放大两种内镜对大肠肿瘤性与非肿瘤性病变的鉴别诊断价值进行了对比研究，对NBI内镜检查发现的123个大肠新生性病变（118例），其中NBI普通内镜77个，NBI放大内镜46个，进行了腺管开口（Pit）及微血管分型，将NBI内镜诊断与病理诊断结果进行对比。Pit分型依据日本Kudo标准，微血管分型参照Katagiri报道，分为：CP I型:圆形或蜂窝状的微血管网隐约可见，或不可见 ，见于增生性息肉；CPII型:浅褐色微血管网清晰可见，且排列规则，成圆形，卵圆形或蜂窝状，见于低级瘤变；CPIII型:褐色微血管清晰可见，且出现①粗细不均、②树枝状、③中断、④扭曲变形四种之一，见于侵润癌和高级瘤变[15]。结果在123个病变中，排除不符合诊断标准的10个病变，NBI内镜对大肠肿瘤性与非肿瘤性病变诊断的总符合率为91.2%（103/113），其中NBI普通内镜为90.0%（63/70），NBI放大内镜为93.0%(40/43)，均明显高于文献报道传统内镜的79.1%（P均<0.05），但两者间无显著性差异（p>0.05）。因此，NBI内镜对大肠肿瘤性与非肿瘤性病变的鉴别诊断准确性明显高于传统内镜，但NBI普通内镜与NBI放大内镜间并无显著性差异，均可对大肠肿瘤性与非肿瘤性病变作出较准确的诊断[16]。NBI内镜是近十年才出现和发展起来的新技术，对胃肠道粘膜的微细结构、腺管开口及毛细血管形态的观察具有很大的优势，很多研究已表明，NBI技术能明显提高消化道早癌及癌前病变的诊断能力，结合近年ESD内镜治疗方法的推广应用，必将大幅提升我国早期消化道肿瘤的内镜诊治水平。参考文献1. 杨建民,彭贵勇,刘海峰等.高频超声小探头辅助的内镜下黏膜切除术治疗消化道肿瘤的价值.中华消化内镜杂志2004;21(5):303-306.2. 周平红，姚礼庆，马黎丽等.内镜黏膜下剥离术治疗食管病变.中国消化内镜杂志,2007;1(9):14-17.3. 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