一、大肠癌肝转移概况肝脏是大肠肿瘤最常见、最易发生的转移器官。据报道,美国每年新发现的大肠癌约15万人,其中1/4-1/3病例属于晚期,即TNM分期的IV期。在上述这些晚期大肠癌的病例中,发生肝转移者占50%-70%。1990年据美国癌症协会统计,当年患结直肠癌死亡的人数为6.1万,其中近4万人死于肝转移[1]。在初次就诊时,大约10%为Duke’s A期,20%-30%为B期,30%-40%为C期,其余则为已转移病人。其中最主要的转移器官是肝脏。大约60%的病人在第一次确诊大肠癌时就存在有转移灶[2]。而在原发病灶手术切除后5年内,还可以有50 %病人发生肝转移。有学者报告:大肠癌病例死亡后尸检时,肝转移可达36%-81%[3]。这种高的发生率,可能是影响大肠肿瘤总的治疗水平的一个重要因素。关于大肠癌肝转移不经任何治疗的自然生存期,总的说来很短,平均生存期为6~10个月,中位生存期为4.5个月或6.6个月,甚至有的报道半年生存率为0[1]。上述情况充分说明大肠癌肝转移如不积极治疗,预后是较差的,是大肠癌主要死亡原因之一。遗憾的是,绝大多数病人确诊时由于肝转移灶过大,与大血管关系密切及肝内多发转移灶等原因,只有20%左右的肝转移患者适合手术治疗[4]。据目前现状看来,单纯依靠改进手术技巧很难提高手术切除率。只有通过早期发现肝转移的存在,才有可能尽早地进行治疗,从而提高生存率,改善预后。二、大肠癌肝转移形成的机制大肠癌肝转移的形成是一个复杂的过程,涉及肿瘤细胞和宿主之间多因素的作用。其转移的主要过程包括:1.侵袭细胞外基质 在原发灶部位,癌细胞之间的粘附力降低,癌细胞表面电荷密度增加,相互排斥力增大,细胞易移动,肿瘤细胞分泌的各种酶类(如丝氨酸蛋白酶、基质金属蛋白酶)消化细胞外基质,易于与基底膜粘附连接,导致肿瘤细胞突破结缔组织构成的屏障[5]。2. 进入门静脉系统 癌细胞与基底膜及血管内皮细胞粘附,血管内皮细胞骨架受到影响,细胞间隙增大,在基质金属酶、肝素酶、胞浆素、弹力蛋白酶、尿激酶等作用下,癌细胞穿过血管内皮及基底膜,进入门静脉系统[6]。3. 癌细胞在循环中存活 进入血液的癌细胞,大部分被宿主杀死,部分处于休眠状态,一小部分具有高转移潜能的细胞亚群能与血管内皮粘附,穿出管壁,形成转移灶。4. 癌细胞在肝脏内增殖 癌细胞在穿出血管后能否在一个新的微环境下生长,转移灶最终形成的关键。癌细胞只有在适宜的肝内微环境条件下微血管增殖,才能形成肝转移瘤[7]。大肠癌肝转移的形成与癌细胞的生物学特性、机体的免疫状况及肝脏的微环境有关。只有各方面条件都满足的情况下,癌细胞才能在肝脏形成转移灶。CRC肝转移的形成可简单表示为:大肠癌原发灶-门静脉系血-肝脏-肝静脉入肺循环到全身(或入胆汁)。三、大肠癌肝转移相关分子标志浸润和转移得益于一些蛋白的参与,如刺激肿瘤细胞和宿主细胞或细胞外基质粘附;肿瘤细胞对宿主屏障如基底膜的蛋白水解,肿瘤细胞的定向移动,以及在靶器官内的克隆性生长。(一)细胞粘附相关的受体的改变1.钙粘蛋白-连接蛋白系统: β-连接蛋白(β-catenin)是一种细胞骨架蛋白,与钙粘蛋白(E-cadherin)的C端相结合,N端结合α-连接蛋白(α-cat),形成E-cad/β-cat/α-cat复合体,由α-cat连于肌动蛋白丝[8] 。E-钙粘附蛋白/连接蛋白复合体是维持上皮细胞的极性、形态和组织结构完整的主要粘附分子。复合体功能的丧失,瘤细胞间粘附性降低,易于脱离,侵入周围组织。有研究表明β-catenin的缺失与大肠癌的肝转移相关 [9]。2.癌胚抗原(CEA): CEA是一种高度糖基化的细胞表面糖蛋白,为免疫球蛋白超家族成员之一,是一种肿瘤细胞的粘附分子,在大肠癌的复发转移中起重要作用,。在大肠癌肝转移的早期检测中应用最广泛[10]。肝脏Kupffer细胞上有CEA受体,并诱导Kupffer细胞分泌细胞因子(IL-1α、IL-1β、IL-6、TNFα)。可诱导肝窦内皮细胞表达细胞间粘附分子,从而增加了肿瘤粘附并滞留于肝脏[11]。3.CD44:肿瘤细胞表面的粘附因子CD44是一种跨膜透明质酸受体,介导与内皮细胞的粘附。其变异体CD44v6、 CD44v8-10的高表达被认为与大肠癌肝转移的关系十分密切[12,13]。CD44剪接变异体可能通过促进肿瘤细胞与血管内皮细胞和细胞外基质的粘附、促进肿瘤细胞向基质侵袭,影响肿瘤细胞骨架蛋白的聚集和分布,从而影响肿瘤细胞的迁移和运动能力,几方面共同作用从而影响肿瘤转移的形成[14]。肿瘤细胞表达CD44变异体可以在转移过程中逃避宿主免疫系统的识别而免于被清除。4.整合素(integrin):这类分子主要介导细胞与细胞外基质(ECM)的粘附,使细胞内骨架与细胞外基质得以整合而形成整体,也参与细胞与细胞间的粘附。它主要通过识别精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)三肽位点介导粘附作用[15, 16]。Takamura H等用免疫组化实验结果显示58%(11/19)存在肝转移的大肠癌组织整合素αVLA3染色阳性,较非转移组织(0%)明显增高[17]。整合素α3β1增高,提示可能在大肠癌肝转移中起重要作用。5. 唾液酸化的路易斯寡糖-X(Sialyl Lewis-X,sLex)抗原:SLX也是内皮性血细胞粘附分子-1(Endothelial leucocyte adhesion molecule-1, ELAM-1)的配体,作为肝血管内皮细胞表面E-selectin受体的配体,在大肠癌肝转移中起重要作用。高表达sLex抗原的肿瘤细胞由原发灶脱落,进入血管,粘附于肝血管内皮上生长,并形成肝转移瘤,更易浸润基底膜,粘附于激活的人血管内皮细胞,形成肝转移。研究证实大肠癌转移灶中sLex抗原表达强于原发灶中sLex抗原的表达[18,19]。肿瘤相关抗原CA 19-9 和 sLex 在整个结肠都有表达。随着结肠癌从非转移性向转移性肿瘤演进时这些糖抗原也升高, sLex是结肠癌细胞趋于转移的普遍特征。某些与血清抗原相关的抗原也与肿瘤演进相关联。CA19-9抗原在腺瘤和结肠癌中的水平比正常粘膜显著为高。其他凝集素如乳糖结合性凝集素或半乳糖结合性凝集素-3(galectin-3)也与肿瘤性转化和转移演进有关[20, 21]。(二)蛋白酶类改变肿瘤细胞自基底膜或细胞外基质脱离,细胞蛋白酶降解基底膜或细胞外基质浸入淋巴管或血管构成浸润及转移。细胞外基质(ECM)降解蛋白酶包括丝氨酸蛋白酶、金属蛋白酶、弹力蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶等。其中金属蛋白酶家族(MMPs)被认为是一组最重要的蛋白酶,是抗肿瘤转移的一个重要靶点[22]。在结直肠癌中研究最多的是基质金属蛋白酶和尿激酶等,1. 基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteases, MMP) MMP为一金属依赖性内肽酶(endopeptidase),对ECM中的各种成分有蛋白酶活性。由特异性金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinases TIMP)和膜结合的膜型MMP(membrane-type matrix metalloproteinase,MT-MMP) 所调节。MMP可分为以下几组:胶原酶(或明胶酶)、溶基质酶(stromelysin)、溶基质素(matrilysin)和MT-MMT。最重要的胶原酶为MMP-2 和-9, 它可水解ECM的胶原。正常结肠组织中的MMP只存在在血管中的中性粒细胞和集合淋巴小结的巨噬细胞中。在癌肿中MMP-2 和-9的量较高,并与Dukes分期相关. 2. 纤溶酶原/纤溶酶系统 纤溶酶激活物 (plasminogen activator) DeBruin等证明正常结肠粘膜尿激酶型纤溶酶激活物 (urokinase- type plasminogen activator, uPA)活性很低而组织型纤溶酶激活物(tissue- type plasminogen activator, tPA)活性却较高,但结肠癌中正好相反,结肠腺瘤中的活性则介于两者之间。uPA表达水平与预后呈负相关,并有人证明uPA蛋白水平与肿瘤的血管生成显著相关。尿激酶型纤溶酶激活物受体(uPA受体,uPAR)在人的胃肠道肿瘤包括胃癌、胰腺癌和结直肠癌都呈高表达。uPAR表达与结肠肿瘤形成的关系仍未彻底阐明。尿激酶型纤溶酶激活物(uPA抑制物,PAI) 肿瘤中PAI-1的水平与预后呈负相关。3. II型丝氨酸蛋白酶ST14/SNC19 为1993年从大肠癌减数杂交库中筛选得到的,具有降解细胞外基质的能力,与转移相关。并证实其作用底物为uPA及HGF/SF前体(BC-uPA及Pro-HGF/SF),与肿瘤粘附、迁移、浸润和血管生长有关。在大肠癌研究中,癌旁粘膜ST14/SNC19表达高者淋巴结转移多。应用Microarray技术,对比ST14转染RKO细胞前后,发现26个转移相关基因表达有差异。其中15个为促进转移基因,11个抑制肿瘤细胞转移。促进转移的基因表达上调,如生长因子、细胞粘附素、转移相关蛋白酶类、信号转导分子及癌基因等。抑制转移基因表达下调,如Maspin、TIMP2等。这些基因的变化均可能使细胞转移能力增强。但其表达下调的基因中5个为促转移基因,表达上调的基因中7个为抑制转移基因,而有可能使转移能力减弱。这些对转移的影响尚需进一步研究证实。高表达ST14的细胞迁移能力、侵袭能力增加,促进ECM降解,共聚焦显微镜观察发现能使骨架蛋白F-actin解聚去极化。经高通过基因芯片检测,亦证实该类变化。SNC19转染表达后表达明显上调的基因有:BRMS1、CSAP8、caveolin-1、CSF1、C-ETS2、ETV4、HPSE、IGF2、KISS1、MGAT5、、CSAP9、H-Ras、ICAM5、KAI1、MMP15、MMP16、MUC1、PIK3、PAI2、TGFA。SNC19转染表达后表达明显下调的基因有:MMP3、MMP7、Maspin、BCSG1、Osteopontin、TIMP-2。4. Maspin 为丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的一员,是Zou等在1994年通过正常乳腺上皮与乳腺癌进行减数杂交和差异显示技术得到的[23, 24]。浙江大学肿瘤研究所应用mRNA差异显示分析技术,发现maspin在胃癌,及贲门癌和大肠癌配对标本中表达增高。在应用基因芯片研究时,通过对21对大肠癌和正常黏膜组织配对标本的检测,同样发现16例大肠癌中maspin表达明显升高。反义maspin转染大肠癌COLO205细胞系,大肠癌细胞出现聚集增多,粘附增强,不规则形态增多的形态学变化。研究表明:Maspin基因与大肠癌转移相关,但其作用的具体机制仍需进一步研究阐明,5. 其他蛋白酶和蛋白酶抑制物表达改变 组织蛋白酶D(cathepsin D)的表达影响癌肿细胞的浸润性。分泌的组织蛋白酶主要源自基质细胞如成纤维细胞。在结直肠癌,组织蛋白酶D在恶性细胞中也有表达,但由于其表达的变异度很大,因此与预后的关系不明确。(三)血管生长因子对此有协同作用。这些因子还可通过自分泌必刺激和旁分泌刺激肿瘤细胞生长。各种血管生长因子的产生对肿瘤的快速增殖和浸润生长显然是十分重要的,因肿瘤生长必需有丰富的血供b),它们可刺激血管内皮细胞增生和产生其它形成毛细血管的因子。b-FGF和TGF-b、a(TGF-b及a结直肠癌细胞可产生血管生长素(Angiogenin)[25]/碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)[25]、转化生长因子约100年前,发现无论是否由肿瘤细胞诱生,肿瘤内血供远较周围正常组织丰富。1971年Folkman提出肿瘤增长依赖于血液供应的观点,缺乏血流、氧份及营养物质肿瘤将呈休止状态,保持2-3mm3大小,进而凋亡[26]。血管生长因子有一系列家族成员,有瘤细胞表面存在血管生长因子相关的受体(VEGFR)。该跨膜受体结合配体VEGF即激活了酪氨酸激酶(TK),进而导致血管内皮或/及淋巴管内皮的增生。在VEGF家族成员中,VEGF A是血管增生的主要介质,与其相关的有VEGF B、C、D、E,并各有相关的VEGFR1、2、3及胎盘生长因子(PIGF)。VEGFR1与2位于血管内皮细胞树突样细胞及肿瘤细胞表面,VEGFR1在造血干细胞表面也可有,VEGFR3位于淋巴管内皮细胞。VEGF除促进内皮细胞增殖,可调节内皮细胞游走,增加血管渗透性,调控免疫反应调节血管淋巴管增生。显然血管内皮细胞涉及肿瘤的发展、浸润与转移。(四)其它转移相关分子1.转移抑制基因nm23 nm23是Steeg从转移潜力不同的鼠黑色素 瘤细胞系中分离出来的。nm23基因可能通过丝氨酸磷酸化过程调节细胞增殖。其中nm23-H1亚型与肿瘤转移的关系更为密切[27]。人同源基因nm23-HI也定位于染色体17q21上,而这一区带在结直肠癌中经常发生杂合性丢失。在人结直肠癌中已观nm23-H1基因LOH可能是大肠癌恶性进展的晚发事件,与大肠癌严重侵袭性行为紧密相关,并由此提示nm23-H1基因可能参与了人大肠癌恶性进展及转移过程的调节[28]。然而随着研究的深入,也有相反的结论[29]。2.PRL3基因 Vogelstein及其同事们用基因表达系列分析(serial analysis of gene expression, SAGE.)鉴定了一个在12个结肠癌肝转移中都呈高表达的磷酸酶PRL-3(phosphatase of regenerating liver-3, 又称PTP4A3Protein tyrosine phosphatase type IVA3),而在其相匹配的同一个体的原发肿瘤中不表达。它属于新一类异戊二烯化的磷酸酶[30]。3.骨桥蛋白(OPN) OPN是一种分泌型糖基化磷蛋白,不仅与骨组织的矿化密切相关,还与Ca2+、NO等细胞信使、巨噬细胞趋化反应、平滑肌细胞增生、肿瘤的转移及感染等多种生理、病理现象密切相关,被认为是一种新的细胞信号分子[31]。有研究表明,OPN在大肠癌肝转移组织中的表达较原发肿瘤明显增高[32],其配体-受体之间的相互作用在促进大肠癌肝转移过程中可能发挥重要作用。丁凌等实验证明肿瘤细胞表达Osteopontin者其同质粘附降低,易于分离自原肿瘤团块脱落。而异质粘附能力增加,如血管内皮细胞间粘附增加,易于粘着于转移部位。从免疫组化观察,肿瘤组织及其周围肝组织均显阳性着色,可能于肝细胞存在其受体CD44及整合素有关。4.细胞信号转导相关分子Rho蛋白:G蛋白中属ras超家族(即小G蛋白)约有50多个成员,可以分为Ras、Rho和Rab三个主要的亚家族。Ras蛋白主要参与细胞的增殖和信号转导;Rab参与调节细胞内膜交通;Rho蛋白(与Ras有30%同源性)对细胞骨架网络的构成发挥调节作用,从而影响细胞形态[33]。研究表明在大肠癌肝转移组织中能够检出Rho蛋白的过表达[34]。研究发现Ki-ras 第12密码子的缺陷和大肠癌肝转移潜能密切相关[35]。虽然经过研究者的不懈努力,有更多的大肠癌肝转移相关基因和相关的分子事件正被揭示。但肿瘤相关基因相互间存在纷繁的转导、调控、抑制或激活的关联。Vogelstein等认为,数百个肿瘤相关基因相互联结成小“节”(node)及其网络,节与节的联通成为一组组的网络[45]。肝转移的发生必定涉及多个基因和蛋白的相互协同或拮抗作用,有些研究结果的相互不一致也给研究工作造成了的困惑。五、大肠癌肝转移的分子生物学和生物信息学研究越来越多的科学家应用系统生物学的观点,将基因组水平、转录水平和蛋白表达水平做为一个整体系统来研究,从更大、更深的层面上来理解整个生命系统。针对大肠癌肝转移,浙江大学肿瘤研究所整合染色体拷贝数变化数据来分析不同表型间基因表达谱的差异,研究染色体上特定某一段包含的基因的表达情况,从整体了解、识别大肠癌肝转移在染色体及基因组二个层次发生的分子事件,显然比仅分析基因组信息更为全面及有效。并进行了以下研究:(1)对50例人类原发性结直肠癌的CGH分析中确定了7个染色体扩增区域和6个染色体缺失区域,其中16q的高频率缺失未见相同报道。对16q20-21区段以生物信息学方法分析,寻找到与肝转移相关的基因,并进一步以生物技术方法逐一验证,获得了相对整体的信息。(2)应用AFFYMETRIX公司的HG-U95A芯片,对13例结直肠癌组织、12例结肠癌肝转移组织进行全基因组表达谱分析,并以9例对应的正常结直肠粘膜组织作对照。在采用相同的筛选统计算法和相同的分类方法时,整合染色体拷贝数变化数据与基因芯片数据可以使肿瘤分类准确率从36%大幅提高到95%,并获得一组大肠癌肝转移相关基因。表3:13例结直肠癌组织、12例结肠癌肝转移组织的基因芯片分析结果肿瘤vs 正常 肝转移vs肿瘤 TumorMet 上调 下调ECM 下调 下调uPA 上调 下调TumorMet:该组基因包括SERPINB5,TP53,TIMP2,MMP10,MMP9,CD44,TIMP3,MYC,MMP11,SMAD4等等肿瘤转移相关基因ECM:该组基因主要包括整合素、选择素、钙粘素等等与细胞粘附有关的基因运用系统生物学的观点,从大肠癌肝转移这一复杂的网络中识别和寻找诊断靶点,解释大肠癌肝转移高发的机制,发现和筛选大肠癌肝转移相关的功能蛋白,为临床提供应用性研究的理论基础,是当前研究关注的热点之一。
以下为危险人群,应注意定期复查:1、家族病史2、年龄大于45岁3、已行胆囊切除患者4、性格自闭5、习惯性便秘6、无原因乏力,贫血,无精神7、大便习惯及性状改变。* 早期大肠癌系指癌肿局限于粘膜和粘膜下层,不论其大小或有无淋巴结转移。有人把浸润肌层,而未穿透浆膜层,局部淋巴结无转移的大肠癌也归于早期大肠癌。* 组织学上早期大肠癌分为粘膜内癌(m癌)和粘膜下层癌(sm癌),后者又可细分为sm1、sm2和sm3。* 关注高危人群,定期随访,密切观察,有助发现早期大肠癌。诊断早期大肠癌的主要方法为X线钡剂灌肠和内镜检查。色素内镜法、放大电子内镜、超声内镜、三维内镜诊断系统等已用于临床实践。* 内镜下早期大肠癌可分为隆起型和平坦型。前者又分有蒂和无蒂两种;后者则有平坦隆起型和平坦凹陷型之分。新近又提出表浅生长肿瘤(LST)的新类型。* 病灶、血吸虫病者;④有癌家族史、家族性息肉病史、遗传性结肠病者;⑤有盆腔放疗史者;⑥有胆囊或阑尾切除史者。早期大肠癌的诊断方法主要有X线钡剂灌肠和内镜检查。组织学上早期大肠癌分为粘膜内癌(m癌)和粘膜下层癌(sm癌)两种类型。为了选择合适治疗方式,现在有将sm癌再细分的倾向。因为sm癌中由于癌浸润粘膜下层的深度不同,淋巴结转移发生率也不同,治疗方式的选择就有区别。细分方法是将粘膜下层等分为3层,从浅到深依次为sm1、sm2和sm3。现在认为m癌和sm1癌可经内镜切除。癌浸润深度的判定可采用以下检查方法。X线诊断如果钡剂粘涂得好,钡剂灌肠X线摄片的效果与内镜相差无几。X线钡灌肠时,要使肠道内的残渣尽量减少,以提高造影效果。钡浓度一般为65%~75%。这样可使肠道微小和小的表浅型病灶显示出来。X线摄片中病灶形态有:①有蒂。对长蒂多可用内镜切除,但是若蒂粗超过2cm,则可能为sm癌;②无蒂,表现为广基无蒂隆起病灶;③表面隆起型,隆起低,不形成明显的肿瘤阴影,侧面象呈低平隆起,正面象为表面细网结构消失的透亮影。另外可以根据皱襞牵拉象和肠壁变形来判定浸润深度。若有粘膜皱襞集中的表现时,多提示癌浸润sm2以上;无皱襞集中的病灶多数是m癌或sm1癌。但是值得注意的是,sm2、sm3中有22%无皱襞集中现象。病变基底部肠壁变形分为角状、弧状和平台状。一般说来,病变肠壁呈弧状变形的提示癌多数已浸润到sm2以上。角状变形常为m癌、sm癌。但是,有蒂病变由于病变的牵拉也常呈角状变形。内镜诊断[1]内镜诊断新技术以往内镜诊断的早期大肠癌绝大多数是隆起型癌,近年来由于电子内镜的应用和术前准备方法的改进,内镜的诊断能力大大提高。归纳起来,新技术的发展主要有以下几种。色素内镜法 用色素喷洒于大肠粘膜,使普通内镜不能观察到的病变变得明显,并使表面凹凸明显。常用的色素有0.1%~1.0%青腚紫溶液和0.5%~1.0%的美蓝溶液。前者的优点是色素贮留在凹陷部,使病变凹凸明显,因此更能明确所见病变是平坦、凹陷还是隆起,同时使无名沟消失更明显,这对鉴别肿瘤性或非肿瘤性病变很有帮助;后者可以使大肠吸收上皮染色,而腺管开口不染色,这样就能更清楚地显示出腺管的形态。放大电子内镜 近年来开创放大电子内镜,可以转换放大100倍观察,达到解剖显微镜的水平。这种内镜具有以下优点:①能帮助鉴别肿瘤性或非肿瘤性的病变;②帮助鉴别病变是腺瘤还是癌;③可判断内镜下粘膜切除术(EMR)后有无癌肿残存;④可判断癌组织的浸润深度。内镜的观察顺序,可先常规观察,然后色素内镜观察,最后应用放大内镜。这些观察可以在同一内镜下迅速完成。工藤把染色放大内镜观察到的大肠粘膜微细结构腺管开口形态分为5型,既Ⅰ型:圆形;Ⅱ型:孔头型或星状型;Ⅲ型:又分为Ⅲs型,即小管状和椭圆形,与ⅢL型,即大管状和椭圆型;Ⅳ型:沟纹或脑回形;Ⅴ型:为不规则形。Ⅰ、Ⅱ型为正常或炎症、增生性的非肿瘤性上皮;Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型为肿瘤上皮;整齐的ⅢL型为良性肿瘤,如果是不规则分布ⅢL、ⅢL+Ⅲs或Ⅳ型者,则常为腺瘤伴小灶性癌变;Ⅴ型往往是癌肿病灶,并且常已浸润到粘膜下层。超声探头内镜下的应用 因内镜下粘膜切除术(endoscopic mucoresection, EMR)的应用,在切除前确定癌肿有无粘膜下浸润,对于选择治疗方案是十分重要的。超声内镜可能提供帮助。Saitoh用高频(20MHz)探头在过去3年中对75例早期结直肠癌(其中62例是平坦或凹陷型病变,13例为息肉样隆起型)进行探查,发现对62例平坦或凹陷病变浸润深度判断的准确率为83.9%,而对隆起型的判断准确率仅为42.6%。作者认为,高频探头判断平坦和凹陷型早期大肠癌的准确率高,而低频探头有助于判断隆起型病变。病理学和其他诊断方法的联合应用 在病理学上,对早期大肠癌的诊断还存在不同的看法。大肠癌病灶越小,组织异性程度就越轻,病理对它诊断为癌还是腺瘤就越不统一。日本曾对33例病变在1.0cm以下的标本请8位资深病理医师诊断,诊断癌的百分率15.2%~72.7%,结果差异很大。Keller 等[2]为解决这个问题,采取了“免疫内镜”(immunoscopy)诊断法,用荧光标记的癌胚抗原(CEA)单克隆抗体应用于内镜和组织学诊断,使早期大肠癌的诊断率显著提高,可以有效地区分新鲜标本中良性和恶性病变区域。三维内镜诊断系统的建立 内镜诊断主要依赖术者的知识和经验,带有一定的主观性。为使早期病变的记录和分析更加客观,Endo[3] 等于1998年9月在维也纳举行的第九届世界消化内镜会议上,报道了一种三维内镜图象分析系统。它由普通的电子内镜(EVIS200型)、空白的储存器、A/D转换装置、磁性光学记录器和一个电脑(内镜工作站)组成。内镜图象先储存在空白储存器中,然后转化为数字信号,存入磁性光学记录器,最后由电脑分析。结果表明,对表浅息肉型和表浅凹陷型深度的诊断准确性很高。但不适用于2cm以上的病灶。内镜下分型内镜下早期大肠癌分为隆起型和平坦型。隆起型分为有蒂和无蒂两种。大的有蒂病变常因蒂被遮盖而误认作亚蒂,表面有缺损的隆起病变是sm癌,无蒂病变如在内镜下显示一定硬度,表面有明显的凹陷或凹凸不平的特点,则为sm癌。平坦型又可分为平坦隆起型和平坦凹陷型。平坦隆起型如果隆起边缘部分呈粘膜下肿瘤样表现,则可能为sm癌。平坦凹陷型即为sm癌,病灶边缘也有粘膜下肿瘤样表现;粘膜下层癌组织较多时,粘膜隆起明显呈无蒂隆起状;若癌浸润到sm2以上时,凹陷面也可抬高。也有主张根据凹陷部大肠腺开口形态的变化来判断浸润深度。单纯平坦和平坦凹陷型早期大肠癌的发生在病理上表现为de novo。在日本报道多见,欧美几乎没有发现。因而在欧美,这两类早期大肠癌在流行病学上被认为是日本所独有的。但是Fuji 等人于1995年在日本千叶和英国利兹同时进行的肠镜检查发现,两组单纯凹陷型大肠癌所占比例相似,分别为2.7%和2.8%。同样,Rembacken 等[4]在日本接受内镜技能训练,回到英国后也发现了单纯凹陷型早期大肠癌。所以造成欧美这两类早期大肠癌低的原因可能是诊断技术应用不足而造成的。统计我国早期大肠癌报道,基本无单纯平坦及凹陷型发现。华东医院过去10年中发现72例早期大肠癌,仅2例为平坦隆起凹陷型,未见单纯凹陷型。Kudo提出一种新的大肠肿瘤类型—表浅生长肿瘤(laterally spreadingtumors,LST),这种肿瘤的生物学 特性是恶性程度相对较低,生长时沿肠壁表浅发展,尽管直径可以长到10mm甚至更大,却很少往深处浸润。在病理上这种肿瘤表现为腺瘤或早期大肠癌。他把这种肿瘤在大体上分为颗粒型和非颗粒型,又进一步把颗粒型分为单纯型和混合型。混合颗粒型用普通内镜容易诊断,单纯颗粒型和非颗粒型需要色素内镜法才能描述清楚[5]。早期大肠癌的治疗经内镜手术隆起型早期大肠癌可用息肉电凝摘除术切除,临床上不是难事。近年来由于内镜下粘膜切除术(EMR)的发展和完善,平坦和凹陷型病变在内镜下切除也成为可能。内镜治疗早期大肠癌已逐渐被人们接受,并且取得了令人满意的疗效。对于癌浸润深达sm2以上的sm癌,因可能有淋巴结转移,则不用内镜切除法。指征表浅生长型(LST)早期大肠癌由于不向深层浸润,若小于2cm,可在内镜下进行粘膜切除术治疗。表浅凹陷型早期大肠癌粘膜下浸润率很高,小于5mm者为19%,6~10mm者有38%。因此在应用EMR技术前,应先确定有无粘膜下浸润[5]。可采用生理盐水注射试验,如注射生理盐水后出现不隆起征(the non-lifting sign),表明有深层浸润。超声内镜也有助于准确判断浸润深度和有无淋巴结转移。如肯定无深层浸润,可进行粘膜切除术治疗。但由于圈套器的限制,病变范围必需小于2cm,这样才有可能完整切除。方式选择 隆起性病变中,细蒂的可一次性切除;大的有蒂病变为防止术后出血,可先将圈套在蒂中间略切一下,给以凝固而不切断蒂,接着再将圈套放至病变侧用高频电将病变切断;对大于2cm的隆起性病变,可以分割切除。对表浅型病变,可在病变旁注射生理盐水,使病变膨隆后再套切。若注射后不能使病变膨隆,表示已侵至sm2以上,应放弃内镜切除治疗。表浅生长型若直径大于3cm,亦可注射生理盐水后再分割切除。治疗效果 Yoshida [6]对1992年~1996年间在日本大阪东部癌症中心(NationalCancer Center Hospital East)实施息肉电凝切除和EMR术的病例进行统计分析,结果表明,在术后病理证明为癌的196例中,根治率达到80%,在98例LSTS中,根治率高达94%;并发症方面,电凝切除和EMR术两组术后出血发生率相似,EMR组中有2例穿孔(0.15%,2/1297),而息肉电凝切除组 无1例穿孔(0/1593)。华东医院从1991年来共实施EMR治疗早期大肠癌24例,无1例发生出血和穿孔。外科治疗内镜下切除的组织有以下情况者应追加外科手术:①病灶断端有恶性病变存在;②病变基底组织为未分化癌;③癌组织浸润粘膜下层深层;④淋巴管内或静脉内有癌栓。近年来腹腔镜下大肠切除术已应用于临床。日本有一组22例行腹腔镜下早期大肠癌切除术,效果甚好,可以达到清扫淋巴结的要求。粘膜下层有较多癌浸润的sm癌是用本法治疗的指征。本法具有损伤小的优点,有推广价值。讨论由于诊断治疗技术的进步,早期大肠癌的概念已经被普遍接受。在一些大的医院,早期大肠癌诊断的比例最高已占大肠癌总数的25%左右。在形态上,早期大肠癌很难和非特异性炎症或损伤区别。准确及时诊断早期大肠癌,是广大胃肠科医生的重要任务。但关于早期大肠癌还有不少问题需要解决。de novo作为大肠癌发病的一种新的方式,其机制尚待探明。所幸的是,目前不断有新的方法问世,用于大肠癌的早期诊断和治疗。例如绝缘刀头(insulation-tipped knife)已应用于大肠癌,虽然其效果还需要评价,但是可能为内镜的进一步发展提供方向。早期大肠癌的研究正在蓬勃开展,但在我国这方面的研究起步较晚,需要广大医务工作者共同努力,以提高诊治水平。
1 痔的概念 20世纪特别是70年代以后,随着科学技术的进步,人们对痔的认识有了飞跃,已形成新的概念,即:痔是直肠下端的唇状肉赘或称肛垫(anal cushions),是每人皆有的正常结构;肛垫呈右前、右后及左侧三叶排列,与直肠上动脉分支无关。它们宛如心脏的三尖瓣,协助括约肌维持肛管的正常闭合;肛垫的病理性肥大即谓痔病。痔病治疗原则是主要根据症状,对于没有症状的痔即使很大隔壁不一定是治疗指征,反之,痔虽小但有发生严重合并症的危险时,则必须治疗。上述概念是Thomson于1975年首次提出,产受到Alexander-Williams(1982),Bernstein(1983)以及Melzier(1984)等一些著名学者的支持。1983年在德国科伦堡举行的第9届国际痔科专题研讨会上获得一致确认。国外新近出版的肛肠病学专著中已广泛采纳痔的新定义。 2 痔的胚胎学肛垫又称痔区(haemorrhoidal zone)或柱区(zona columaris),胚胎学家称此区为一穴肛源区(cloacogenic zone)或肛管直肠移行区(transitional zone)、套叠区(invaginational zone)。由于该区位于肛管一直肠结合处,上皮、腺体、血管和肌肉的胚胎原基在此交织,因而形态学上有其特点,是一个重要的临界区。 2.1 直肠下降与肛直肠套叠 胚胎早期,原始直肠(属后肠)末端位于腹腔,在胎生期3个月降至盆膈以下与原肛凹相接触;接着原肛凹向上套入后肠下端。在套叠处,后肠粘膜折叠为双层,其内侧为肛管上皮,三者逐渐融合增厚,形成一环状的海绵状组织带,即肛垫。由于内括约肌收缩,肛垫借Y形沟分割为右前、右后及左侧三块,此即通常所谓“母痔”及其“好发部位”。 早在1954年Last就曾发现,作为后肠标志的内括约肌和原肛的外括约肌,在胎生期呈上下排列,随着人胚发育而转为内外排列;故早期学者曾称前者为上括约肌,后者为下括约肌。1963年Stephens也指出,作为后肠末端的肛垫上皮(即痔上皮),不是结一直肠型,而是来自原肛的鳞状上皮。上述发现可作肛直套叠的佐证。 2.2 肛膜破裂与ATZ上皮形成 资料表明,痔上皮为ATZ上皮。ATZ的发生与肛膜破裂的位置有关。肛膜是原始直肠与原肛的隔膜,肛膜上方为内胚层,下方为外胚层。以往从胚胎学观点一直认为:在孕期8周时肛膜破裂,外胚层鳞状上皮向上爬行形成移行上皮区,即所谓ATZ。但是关于肛膜破裂的位置说法不一,据Nobles(1984)观察;胚胎早期肛膜提供给成人的形态仅仅是大概的,因为随着括约肌的出现和迁移,即外括约肌向上生长,内括约肌向下移动,肛膜附着处会发生相应的变化。肛膜破裂是在肛瓣(或齿线)出现之前。肛瓣最早出现大约是在人胚30mm时。在人胚35mm阶段,栉膜上界至与直肠粘膜结合处,出现鳞状上皮与柱状上皮的重叠区,此区逐渐扩展至成人约15mm宽。所以肛管直肠结合处并没有一个清楚的分界线,而是鳞状与柱状上皮交错的不规则区。近代应用光学和电子显微镜观察结果表明,ATZ上皮的超微结构与泄殖腔上皮近似,因而证实了肛瓣(或齿线)平面以上(肛垫)的ATZ代表了内、外胚层的分界,即肛膜的附着处,也是肛管与直肠衔接地带。Fenger应用阿尔新蓝(alcian blue)染色法观察到:富含粘蛋白的直肠柱状上皮染成蓝色,而肛管鳞状上皮不含粘蛋白则不着色。肛垫的移行上皮含粘蛋白少,故染成淡蓝色,依此可与上述两种上皮作区别。综上所述,从发生学上看,痔是肛直肠套叠发育而成,是人体解剖的正常结构。 3 痔上皮 肛垫粘膜呈紫红色,向上与直肠接壤处则变为粉红色。组织学上,肛垫上皮为单层柱状上皮与复层鳞状上皮之间的移行上皮,细胞为柱状、立方状或低立方状,其中尚有单层柱状或复层鳞状细胞构成的的小岛。组织化学方法证明柱状细胞表面或比较典型的杯状细胞内有少量粘液。鳞状上皮多数为未分化型,大约在31.9%的人群中,可见已分化型即正常鳞状上皮,其分布面积至少有2mm。 1982年Fenger等发现肛垫上皮内有内分泌性的嗜银细胞即EC细胞,这些细胞似乎和它的粘膜神经丛有联系,切断阴部神经,嗜银细胞所含的核糖核酸明显减少,认为嗜银细胞有可能发起有关肛六闭锁的传入兴奋。 1985年谷口利尚等用酶抗体法(PAP法)对肛垫切除标本进行IgA组织染色,发现肛垫上皮内,有呈中度至高度散地纺锤状染色深的细胞。但是在肛垫上方的直肠组织中,很少见到染色深的细胞。由此推断,在肛管区如发生炎症,则肛垫上皮内IgA分泌亢进,即使在内痔切除之后,IgA的分泌也被认为其一部分可能同预防感染有关。 肛垫上皮内感觉神经末梢器极为丰富。Krause终球与Glogi-Mazzoni体、Pacinian小体数目较多;前者司温觉,后者司张力和压力的变化。Meissner小体的数目相对稀少,司轻微触觉。此外,尚有躯体型感觉神经跨越齿线延伸于肛垫下缘。肛垫的神经分布形式不同于皮肤,而与口唇的神经支配有明显相似之处。这些神经是肛门反射中重要的感受装置,并对直肠内容物的性质有精细的辨别能力,此种辨别觉可能是直肠内压的作用,静息时肛垫闭合,直肠内容物不会与感受器接触,当硬便、稀便或气体充胀了直肠,反射 性的引起肛内压下降(内括约肌松驰),此时,不同内容物造成不同压力接触了肛垫感觉上皮即可对其性质进行辨别,并引发尝试反射。因此肛垫区感受器的面积虽小,但对大便临近肛门时能起到警报作用,故具有某种保护功能。 值得注意的是,肛垫区ATZ上皮是高度特化的感觉神经终末组织带,非常敏感,是诱发排便感觉中心,又称触发区(trigger zone)。当粪便由直肠下达肛管后,刺激ATZ通过感觉神经到达大脑,即可产生排便感。如果此区完全破坏,排便感即消失,直肠内的粪便就会产生淤滞现象。根据上述ATZ的生理特性,在临床上可以解释某些异常排便感发生的原因。如脱垂性肛门疾患(直肠脱垂、息肉等),排便时脱出物嵌入肛门或脱出肛门外;粪便排出后,脱出物仍保持原来状态,刺激肛垫ATZ上皮而产生排便感,此时患者将这种异常排便感误认为的残留粪便而用力努责,脱出物更脱出,造成了恶性循环。直肠下部直肠癌患者,常有异常排便感,就是这个道理。 综上所述,肛垫上皮具有一定的免疫及内分泌功能,有精细的辨别觉,有多种化学性和机械性受体,可引发保护性肛门反射。对维持正常排便活动有极基重要意义。 4 痔血管 4.1 痔上动脉分支模式与母痔好发部位无关 1919年Miles提出痔上动脉分左、右2支,右支又分前、后2支并与左外侧支一起分布于痔区,并强调引种分支模式与3个母痔的成因有关。但是近代学者的研究报告与Miles诊断并不一致。Michels(1965)将痔上动脉分为4型,未见有Miles所述类型。Foster(1984),森克彦(1984)指出,痔上动脉的左、右支均可各自分出前后支或多数二级分支,无固定模式。笔者(1986)曾解剖观察76例尸体,发现如Miles描述的右前、右后及左外侧3支型者,仅见5例,占6.6%。因此,Miles用直肠上动脉的分支模式来解释内痔的好发部位,缺乏解剖学支持。何况血管是变异的,而肛垫的右前、右后和左侧的位置是固不定变的,二者并无逻辑上的联系。目前业已证实:肛垫的动脉主要来自直肠下动脉(痔中动脉)和肛门动脉(痔下动脉),直肠上动脉一般不参加。肛垫的三分叶排列与直肠上动脉的分支模式无关。 传统的概念还认为,痔区微血管的密度不一,由于分布于右前、右后和左侧的血管特别密集,因而母痔常发生于此。为此,宫崎治男(1976)与笔者(1986)通过动脉造影观察肛垫区内微血管密度,发现痔中动脉和肛门动脉的微血管从6个方向汇集于此,全周分布均等,没有偏倚,未发现右前、右后及左侧3处的微血管较别处特别密集现象。如果痔形成与微血管有关,则痔就不可能仅限于特定3处。因而动脉微血管在肛垫内的配布模式与痔的好发部位无关。 4.2 痔静脉扩张非病理现象 早在18世纪Sappey,Dyret,Waldeyer直到1975年Thomson等均证实,从初生婴儿到健康成人,痔静脉丛的静脉扩张现象都是恒定地存在,它不同于大隐静脉或食道静脉曲张,其静脉壁无任何病理性损害现象,属正常的生理性扩张。1982年法国学者Saint-Pierre发现女性内痔丛有雌激素受体,任娠及月经周期雌激数水平升高时,刺激此类化学性受体,可反射性引起静脉扩张,亦属生理现象。 肛垫粘膜下静脉从(内痔丛)与邻近的阴部丛、膀胱丛、子宫阴道丛一样,都是盆腔器官静脉的正常模式。在正常情况下,内痔静脉丛与直肠内门静脉与体循环静脉之间有着广泛交通,门静脉血可经痔间交通静脉与痔生殖静脉分流至体循环(髂内静脉),在排便时直肠收缩,此种分流现象更加显著。1985年Shafik通过痔丛造影发现,痔生殖静脉有静脉瓣的的作用,只允许痔静脉丛的血液流向前列腺静脉丛或阴道静脉丛(体循环),而体循环血液则 不能流向门静脉系。因而门静脉高压与痔无直接联系。据统计,门静脉高压的病人痔的发病率并不高。Jacobs等(1980)调查了188例门静脉高压患者,患有痔者52例 ,占28%。而一般人痔核发病率反高达50%~80%。其他学者如Hunt,Orloff等均有相同报告,因而上述论断从临床上也得到了证实。关于痔静脉丛瘀血、曲张而成痔的传统概念,已被摒弃。由于内痔丛是直肠静丛的一部分,假若静脉丛瘀血,后者有吸收过度充血的作用,不致静脉曲张;如果发生了静脉曲张,也将累及整个直肠静脉丛,并不会仅局限于内痔丛。因此,肛垫的静脉丛与痔虽然是密切相关的,但并不是致病的主要方面。 4.3 动静脉吻合(anastomosis arteriovenosa)是肛垫的血量调节器 1962年Stelzner等在连续组织切片中发现肛垫粘膜下层有动静脉吻合。1963年Staubesand等用X线造影法、1975年Thomson用乳胶注射法,均相继证实了这种特殊血管的存在,Thomson称此类血管为“窦状静脉”。动静脉吻合呈丝球体样的结构是肛垫内独特的血管模式。 动静脉吻合是指小动脉和小静脉间的直接吻合管。血液可不经毛细管从动脉流向静脉。此类血管可直行或呈球状或迂曲状。管壁构造很特殊:内皮细胞直接与变形的平滑肌细胞相接,外膜内有丰富神经纤维,正常情况下,肛垫内动静脉吻合的开放或闭合是交替进行的,约每分钟可开放8~12次,也有开放数天或关闭数天的。由于吻合管能自由开放,因而对肛垫区的温度与血量调节具有重大作用。由于动脉血直接流入静脉,可使肛垫静脉丛的静脉血动脉化,甚至静脉出现节律性搏动。Thulesins等对痔血的血气分析及温度传导性(thermoconeuctibility)的试验研究,均有力地证实了肛垫内此类吻合管的存在,并对痔血为何呈鲜红色(动脉血)给予合理的解答。 动静脉吻合是肛垫良好的血量调节器。肛垫供血量的多少和它的功能状态及内、外环境的刺激有密切关系。正常情况下,肛垫吻合管的血流量占直肠总血量的20%,甚至可达50%。小儿因性激素水平低,吻合管发育不良,直到青春期才发育完全,故小儿很少出现肛垫肥大。任娠期雌激素水平升高,吻合管变粗,血流量增加,故孕妇痔病的发生率很高。 动静脉吻合管平滑肌的收缩与舒张是受交感神经纤维支配,并由血液中的血管活性物质调节。活性物质可分两大类,即血收缩素(去甲肾上腺素、肾上腺素、5-羟色胺、血管紧张素等)和血管舒张素(组胺、血管运动徐缓素、胰舒血管素、核苷酸及乳酸等)。前者为全身性,其浓度变动很小,后者由局部组织产生。当肛垫受到某种不良因素刺激时,激发交感神经,起初由于胺粗物质分泌增加,引起吻合管痉挛,组织缺血缺氧;继而肛垫组织因缺氧刺激,释放组胺,产生局部组胺作用,吻合管扩张,血液淤滞,组织水肿,血凝块形成,严重者可发展为局部性坏死,糜烂出血。因此,动静脉吻合发生调节障碍(dysregulation),可能是痔的发病因素之一。 5 痔的固定 肛垫粘膜下结缔组织有两种,即支持性结缔组织与稳定性结缔组织;前者指粘膜下的固有成分,后者指联合纵肌穿内括约肌进入肛垫的纤维,在内括约肌的内侧面,形成一层有胶原纤维、弹性纤维与平滑肌纤维相混合的纤维肌性组织。1853年Treitz对此种纤维首先描述,故称Treitz肌。Fine-Lswes(1940)称为粘膜下肌。 Treitz肌实质上是肛提肌腱纤维的延伸和连续,肛垫借漏斗形盆膈悬吊于盆壁。Jit(1974)证实肛提肛为混合型肌肉,其穿入肛垫的纤维不是横纹肌而是平滑肌,呈网络状缠绕痔静脉丛;当其收缩时,肌网收紧,约束痔静脉,肛垫缩小;弛缓时;静脉丛被动扩大,肛垫随之膨胀,维持肛门自制。 Treitz肌厚约1~3mm,随年龄增长而增厚,20岁以后即趋稳定。Treitz肌厚度内括约肌厚度之比,新生儿是1∶4,成年人是1∶2,老年人1∶1.5。年青人的Treitz肌纤维排列细密,相互平行,结构精细,弹性纤维较多。至30岁左右,Treitz肌纤维开始退化,出现断裂、扭曲和疏松,弹性纤维减少。Thomson(1975)的观察证实,此种纤维肌性组织在肛垫内的分布方式,主要是呈网络状结构缠绕痔静脉丛,构成一个支持性框架,将肛垫固定于内括约肌之上,其功能是防止肛垫滑脱。故Kohlvansch(1854)称Treitz肌为粘膜支持(悬吊)器(sustentator tuniae mucosae)。青年人缠绕痔血管的支持器较强韧,到老年则发生退行变性,支持器松驰,肛垫有凸出于肛管腔的趋势。 如上所述,Treitz肌是肛垫的网络和支持结构。它有使排便结束后肛垫向上回缩的作用。如果Treitz肌断裂,支持组织松驰,肛垫即可出现回缩障碍,从原来固定于内括约肌的位置下移。促使肛垫下移因素很多,除先天性Treitz肌发育不良的遗传因素外,如便秘,怒责,久泻久痢,排便习惯不良及括约肌动力失常等,均可增大下推肛垫的垂直压力,使Treitz肌过度伸展,断裂,导致肛垫下移。再如,肛垫内动静脉吻合发生调节障碍,血液灌注理大增时,肛垫将出现充血性肥大。正常Treitz肌网络静脉丛对肛垫体积有约束作用,当充血现象不断加重时,肛垫体积也会不断增大,致使Treitz肌伸长、肥厚和断裂。一旦肛垫失去肌层的支持,久之即可发生间歇性脱垂,继而发展为持续性脱垂。必须指出的是,年龄因素不可忽视。60年代已经阐明,肛垫支持组织的纤维和细胞随年龄增长而逐渐退变,这是因为成胶质酶因年龄而变化影响成胶质合成并使自然成胶质退化之之故。1984年Hass等指出,Treitz肌退变大约始于18~20岁,随年龄增长而加重,变得扭曲松弛、自然断裂、肛垫下移,因而痔的发生率大大增加。 6 痔在维持肛门自制中作用Marti(1989)指出,正常肛垫宛如心脏三尖瓣,其主要功能是协助括约肌保证肛门的正常闭合,维持粪便自制。 垫状结构是体内各种以粘膜为衬里的孔穴所具有的共同特征,有协助孔穴的闭合作用。例如胃贲门口粘膜玫瑰花结,与肛垫结构结构相似,它参与贲门的单向阀门作用,防止胃液向食管返流。其它的幽门瓣、回盲瓣、阑尾瓣等均有类似肛垫的功能。Alexander-Williams认为肛垫与口唇极为相似;口唇的形状各异,如薄型、凸型、湿型、充血型等,而肛垫也可以有不同形状,不应称其为 病。肛垫三叶状的排列方式是适应肛管腔扩大或缩小变化的最理想的活瓣装置。由于肛垫内有丰富的动静脉吻合及Treitz肌,构造如阴茎海绵体,故Stelzner称肛垫为直肠海绵体(corpus cavernosum recti)。海绵体内可纳大量血液,使肛垫的血供大大超过化本身代谢的需要,因而可以证明肛垫具有勃起组织的特性,是参加肛门自制所必需。 肛垫体积的大小与动静脉吻合管的开放或关闭以及肛垫内血供量的多少有关。劳动、排便及体位变化,均可 影响肛垫增大或缩小,如从平卧位转至直立位,肛垫血管内压可从22.5~ 24.5kpa(230~250mmH2O)迅速上升至58.8~73.5kPa(600~750mmH2O)。可以说,肛垫 的大小每天或每小时都在变化。排便后肛垫可脱出或充血,但经一段时间休息,在直肠镜检可见其体积并不大。病人往往主诉“痔疮”有时很大,有时不大;有时“痔疮发作”持续数天或数周。因此传统的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ期的内痔分类法,在临床上和科学上意义不大。 在正常情况下,肛管静息压是肛垫血管压与括约肌张力的总和,二者呈互补作用:括约肌压力降低时,肛垫胀大;括约肌压力升高时,肛垫则被压缩。当括约肌呈松驰状态时,血液进入肛垫的静脉间隙内,肛垫膨胀,协助肛管静息压,维持肛门闭合。Raz(1972)等曾做好一项试验,即阻断女性尿道粘膜下海绵状勃起组织的血液(钳夹髂内动脉),发现尿道内压则迅速下降35%,由此间接证明肛管内肛垫的血管成分在协助括约肌维持肛门自制的重要性。据文献报道痔脱出或痔切除术后的病人,其肛门自制功能多有不同程度的损害,Goligher(1962)报告,漏气者10%,漏粪3%,污便2%。Bennett(1963)等报告,轻度失禁者占26%,漏气9%。漏便6%,污便17%。上述临床统计资料也证实了肛垫存在对肛门自制有重要意义。故有人称肛垫是“生理性括约肌”(physiologic anal sphincter),因而在为失禁患者设计手术时,应考虑肛垫的再造,即选用可压缩性材料制成人工肛垫,植入肛管,以增进弱的括约肌的机械效能,当括约肌松驰时可维持肛管闭合,排便时可允许固体便通过。 多数痔病患者表现肛管压力增高,有人提出,肛管高压可在排便时影响血管的静脉血回流而成痔,这种说法缺乏解剖生理学根据,须知肛垫的生理作用是维持肛门自制,肛垫充血膨胀之时,恰恰是发生括约肌松驰状态而非收缩状态;即使穿经括约肌的静脉受阻,则肛垫内血液仍可经肛管壁他处的穿静脉回流,不可能瘀血。何况肛直肠区的血管十分复杂,Steltzner(1963)曾指出,肛管上部(痔区)海绵状静脉间隙是正常结构,间隙内的血液来自小动脉,其血流控制因子尚不了解。因此,高肛压影响痔病的确切机制目前尚无满意解答。 综上所述,肛垫是特殊的粘膜上皮丰富的动静脉吻合,大量的Treitz肌纤维,是人体正常的解剖实体,它的主要功能是协助括约肌关闭肛门。痔的近代概念认为,盆底动力学改变、Treitz肌退行变性和肛垫内动静脉吻合调节障碍,可导致肛垫肥大或脱垂即谓痔。
一 急性胰腺炎接诊处理指南I 常用知识I.1 非影像临床分型标准:Ranson’s标准I.1.1 入院时评价指标(5项):年龄55岁以上;白细胞16×109/L;血糖大于11.2mmol/L;血清LDH大于350IU/L;GOT大于250IU/L。I.1.2 入院后48小时内评价指标(6项):红细胞压积下降超过10%;BUN升高超过1.79mmol/L;血清钙小于2mmol/L;动脉血PO2小于8kPa;碱缺乏大于4mmol/L;估计体液丢失超过6000ml。I.2 临床诊断用词I.2.1 急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)临床上表现为急性、持续性腹痛(偶无腹痛),血清淀粉酶活性增高大/等于正常值上限3倍,影像学提示胰腺有/无形态改变,排除其它疾病者。可有/无其它器官功能障碍。少数病例血清淀粉酶活性正常或轻度增高。I.2.2 轻症急性胰腺炎(mild acute pancreatitis, MAP)具备急性胰腺炎的临床表现和生化改变,而无器官功能障碍或局部并发症,对液体补充治疗反应良好。Ranson评分 2.0 mg/dL);呼吸衰竭(PaO2 ≤60 mmHg);休克(收缩压≤80 mmHg,持续15 min);凝血功能障碍 (PT < 70%、和/或APTT>45秒);败血症(T>38.5℃、WBC > 16.0×109/L、BE ≤ 4 mmol/L,持续48 h,血/抽取物细菌培养阳性);全身炎症反应综合征(SIRS)(T >38.5℃、WBC > 12.0×109/L、BE ≤2.5mmol/L,持续48 h,血/抽取物细菌培养阴性)。I.3 标准临床诊断书写格式标准临床诊断包括病因诊断、分级诊断、并发症诊断,如:急性胰腺炎(胆源性、重型、ARDS),急性胰腺炎(胆源性、轻型)。I.4 其他术语I.4.1 急性液体积聚(acute fluid collection)发生于病程早期,胰腺内或胰周或胰腺远隔间隙液体积聚,并缺乏完整包膜。I.4.2 胰腺坏死(pancreatic necrosis)增强CT检查提示无生命力的胰腺组织或胰周脂肪组织。I.4.3 假性囊肿(pseudocyst)有完整非上皮性包膜包裹的液体积聚,内含胰腺分泌物、肉芽组织、纤维组织等。多发生于急性胰腺炎起病4周以后。I.4.4 胰腺脓肿(pancreatic abscess)胰腺内或胰周的脓液积聚,外周为纤维囊壁。I.4.5 胆源性一过性胰高压(该描述未获公认)有典型的胆结石胆道感染症状,但无急性胰腺炎表现,化验检查血尿淀粉酶升高,手术中探查胰腺正常,手术处理胆道疾病后迅即康复,可能由于胆石短暂阻塞共同通道引起一过性胰管高压或胆胰逆流,共同通道的阻塞很快因排石或结石上浮而排除,胰腺炎尚未发生胰高压就得以解除。II医嘱处理II.1 一般检查血常规、尿常规、粪便隐血;肾功能、肝功能、血糖、血脂、血清电解质(钙);血尿淀粉酶;血气分析;C反应蛋白(CRP),发病后72小时CRP > 150 mg/L提示胰腺组织坏死;ECG。II.2 影像学检查II.2.1 标准影像学检查:CT平扫(必要时增强)A级:正常胰腺;B级:胰腺实质改变。包括局部或弥漫的腺体增大;C级:胰腺实质及周围炎症改变,胰周轻度渗出;D级:除C级外,胰周渗出显著,胰腺实质内或胰周单个液体积聚;E级:广泛的胰腺内、外积液,包括胰腺和脂肪坏死,胰腺脓肿。II.2.2 其他影像学检查:发病初期24~48h的B超检查可以初步判断胰腺组织形态学变化,判断有无胆道疾病。胸片发现肺不张、胸腔积液提示预后不良。II.3 饮食处理常规禁食;有严重腹胀,麻痹性肠梗阻者应胃肠减压;开放饮食的条件:在患者腹痛减轻/消失、腹胀减轻/消失、肠道动力恢复/或部分恢复。开始以碳水化合物为主,过渡至低脂饮食,血清淀粉酶不作为开放饮食的必要条件。II.4 临床监护动态观察腹部体征和肠鸣音改变;心电、血压监测;中心静脉压测定;记录24h尿量和出入量变化。根据病情选择。II.5 镇痛在严密观察病情下,可注射杜冷丁。不推荐吗啡(Oddi’s括约肌收缩)或654-2(诱发或加重肠麻痹)。II.6 营养支持及肠道衰竭的防治II.6.1 原则轻症急性胰腺炎只需短期禁食,病情允许下尽早恢复饮食;重症急性胰腺炎先施行7~10d肠外营养,病情缓解改肠内营养,注意症状和体征的变化。II.6.2 能量要求总能量8000~10000kJ/d,50%~60%来自糖(250g),15%~20%来自蛋白(8.5%氨基酸750-1000ml),20%~30%来自脂类(10%脂肪乳剂500ml)。高脂血症者应减少脂肪类物质的补充。II.6.3 促动力药及早予肠道促动力药,如生大黄、硫酸镁、乳果糖等,也可用中药皮硝外敷。II.6.4 微生态制剂调节肠道菌群,如培菲康420mg tidII.6.5 保护肠道粘膜屏障应用谷氨酰胺制剂保护肠道黏膜屏障:谷参肠胺,2-4粒,tid。II.7 抑制胰腺外分泌和胰酶活性II.7.1 生长抑素及类似物直接抑制胰腺外分泌,如奥曲肽:首次剂量推注0.1 mg,继以25μg~50μg/h;或施他宁:首次剂量250 μg,继以250 μg /h维持。停药指征:临床症状改善、腹痛消失,和/或血清淀粉酶活性降至正常。II.7.2 H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂(PPI)抑制胃酸分泌而间接抑制胰腺分泌,预防应激性溃疡。II.7.3 蛋白酶抑制剂早期、足量应用。如加贝酯:起始剂量300mg/d,3d后改100mg/d,总疗程6-10d,静滴速度以1mg/kg.h为宜,可有过敏反应;乌司他丁:10万单位稀释静滴,1-3次/日,可有过敏反应。II.8 抗生素轻症非胆源性急性胰腺炎酌情使用抗生素,急性胰腺炎(胆源性,轻型)及急性胰腺炎(重型)常规使用抗生素。无法用细菌感染解释的发热等表现应考虑真菌感染,在经验性应用抗真菌药同时进行血液或体液真菌培养。II.8.1 硝咪唑类:甲硝唑II.8.2 喹诺酮:II.8.3 伊米匹能或根据药敏结果,疗程为7~14dII.9 血管活性药物改善胰腺和其它器官微循环障碍。如前列腺素E1制剂:100-200mg/d,稀释静滴,妊娠、青光眼慎用或不用;丹参制剂:III 病历书写要点III.1 常见病因胆石症(包括胆道微结石)、酒精、高脂血症、高钙血症、壶腹乳头括约肌功能不良、十二指肠乳头旁憩室、胰腺分裂、药物和毒物、ERCP术后、腹部手术后、外伤性、壶腹周围癌、胰腺癌、血管炎、感染性(柯萨奇病毒,腮腺炎病毒,HIV,蛔虫症)、自身免疫性(系统性红斑狼疮,干燥综合征)、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等。III.2 症状特点腹痛是主要症状,位于上腹部,常向背部放射,多为急性发作,呈持续性,少数无腹痛。可伴有恶心、呕吐。发热常源于急性炎症、坏死胰腺组织继发感染、或继发真菌感染。发热、黄疸者多见于胆源性胰腺炎。还可伴有以下全身并发症:心动过速和低血压,或休克;肺不张、胸腔积液和呼吸衰竭,少尿和急性肾功能衰竭;耳鸣、复视、谵妄、语言障碍及肢体僵硬,昏迷等胰性脑病表现。III.3 体征特点轻症者仅为轻压痛,重症者可出现腹膜刺激征,腹水,Grey-Turner征,Cullen征。因脾静脉栓塞可出现门静脉高压,脾脏肿大。腹部因液体积聚或假性囊肿形成可触及肿块。还可有其他相应并发症体征。III.4 鉴别诊断策略III.4.1 主诊断不明确时(腹痛待查)III.4.1.1 急性胆囊炎、胆石症可有右上腹胀痛、向右胸背及右肩部放射,血尿淀粉酶正常或稍高,伴有寒颤、发热及黄疸,B超可鉴别。III.4.1.2 胆道蛔虫症多为儿童及青年。突发剑突下偏右的剧烈阵发性绞痛,向上钻顶样痛,患者辗转不安,出冷汗,痛后如常人,一般症状较重而体征轻,粪常规可查见虫卵。III.4.1.3 胃十二指肠穿孔多有消化性溃疡病史,突发上腹部剧烈刀绞样痛,很快扩散到全腹部,腹壁呈板状强直,肠鸣音消失,腹透见膈下游离气体可明确诊断。III.4.1.4 急性肾绞痛阵发性腰部肾区绞痛,向腹股间区放射,间隙期有胀痛,常伴血尿。III.4.1.5 冠心病、心肌梗塞常有冠心病史。胸前区有压迫感,腹部体征不明显。注意EKG改变(与以前对比)。III.4.1.6 肠梗阻有腹部手术史或腹壁疝史。有腹部胀痛、呕吐,停止排气排便,高音调肠鸣及气过水声,腹透见肠腔胀气并有液气平面。III.4.2 急性胰腺炎诊断明确III.4.2.1 病因讨论除常见的胆源性,酒精性因素外,还应注意以下特殊类型胰腺炎:家族遗传性胰腺炎(family hereditary pancreatitis),幼年发病,反复发作性腹痛,伴恶心、呕吐,随年龄增长,发作次数减少;药物性胰腺炎(Pancreatitis of drugs),硫唑嘌呤、双氢克尿噻、雌激素、类固醇激素、四环素、钙剂、Ara-c等引起;代谢性胰腺炎(Metabolic pancreatitis),由高血脂症、甲旁亢等引起;营养不良性胰腺炎(tropical pancreatitis),以长期蛋白质营养不良为主因;老年性胰腺炎(gerontal pancreatitis),由高血脂、动脉硬化、高血压等引起。III.4.2.2 分级讨论III.4.2.3 并发症讨论IV 特殊情况的治疗措施IV.1 急性胰腺炎(胆源性)的内镜治疗有胆管炎、黄疸、胆总管扩张的重型,或最初判断为轻型但治疗中病情恶化的,可考虑ERCP下行鼻胆管引流或EST。IV.2 手术治疗指征严重弥漫性腹膜炎并严重全身感染;早期发生MOF;胆道下段结石或胰管结石梗阻引起的SAP;胰腺脓肿及部分胰腺假性囊肿IV.3 并发症处理原则ARDS:机械通气和大剂量、短程糖皮质激素的应用;急性肾功能衰竭:支持治疗为主,必要时透析;低血压:血流动力学监测,静脉补液,必要时使用血管活性药物;弥散性血管内凝血(DIC):使用肝素;假性囊肿:部分会自行吸收,若假性囊肿直径>6 cm,且有压迫现象和临床表现,可行穿刺引流或外科手术引流;胰腺脓肿:外科手术干预的绝对指征。
1987年3月,法国妇产科医生Dr.Mouret在应用腹腔镜进行妇科手术的同时,成功地完成了世界医学史上首例腹腔镜胆囊切除术(Laparoscopic Cholecystectomy,LC)。这一手术的成功立即引发了世界外科界的轰动。在以后的年代,以最具创新精神的美国外科学界为先导,应用腹腔镜进行胆囊切除手术的新技术革命热潮在全球发达国家的外科界迅速兴起,并涌现出Philips、Berci、Reddick、Olsen等一批颇有造诣的腹腔镜外科专家,大大推动了LC手术技术的快速发展和进步。在此,最值得一提的是,由于LC手术的成功以及这一新技术的快速推广与广泛普及,使手术微创化的医学理念与技术实践在越来越多的传统外科手术领域内得以成功地实施,从而使微创外科学(Minimally Invasive Surgery,MIS),这一传统与现代精神不断融合的新技术学科成为新世纪全球外科学发展的主旋律。正如黄志强院士所言:“21世纪的外科应是完美的外科,微创外科则是21世纪外科的升华。”中国的LC手术始于1991年2月,我国云南省曲靖市第二人民医院普外科的荀祖武医生在我国率先开展了腹腔镜胆囊切除手术,体现了我国外科医生队伍快速跟进世界新技术发展的进取精神。时至今日,我国的腹腔镜与微创外科手术技术已历经10余年的发展,积累了大量宝贵的经验。笔者在此将就这一领域中的理论与技术方面的有关问题作一些粗浅地探讨。一 腹腔镜外科手术适应证的选择与临床疗效的综合评价腹腔镜手术与传统的开腹手术相比,具有创伤小、痛苦少、术后康复快及切口美观等独特的优势。在发达国家,腹腔镜手术切除胆囊已占胆囊切除总数的90%~96%。但腹腔镜手术并非所有腹部外科疾病都适用,就目前而言,下列疾病是腹腔镜最好的手术适应证。1. 胆囊疾病1.包括胆囊结石、胆囊息肉以及胆囊炎。其中胆囊结石合并有胆囊炎症状者必须行手术治疗。而对无症状型的胆囊结石者,近年的研究发现,因结石长期摩擦胆囊内粘膜层而引发慢性炎症,并发展成非典型增生,即癌前病变。此类患者易发展转变成胆囊癌,故亦应及早手术切除胆囊。胆囊息肉虽很少有伴随症状,但因其亦可在长期病变的过程中转变为癌,且癌变率高于正常人群的数倍,更应及早手术为宜。2. 肝囊肿、肝脓肿2.肝囊肿、尤其是肝脓肿,一经确诊即应及时手术。而由于这两种疾病的手术操作相对简单安全,均为开窗引流术,已成为腹腔镜手术很好的适应证。3. 阑尾炎3.根据国内外大量病历的总结报告表明,应用腹腔镜切除病变阑尾的最大优点是切口不感染或很少感染,且术后肠粘连与肠梗阻的发生率极低。由于其切口小、可藏匿,很难见到腹部手术疤痕,因此很受女性的欢迎。4. 腹外疝4.对于没有腹部手术史的腹股沟斜疝、直疝等腹外疝患者,可应用腹腔镜行腹腔内的无张力疝修补术。但对于切口疝,嵌顿绞窄性直、斜疝患者则不宜行此手术。5. 胃十二指肠溃疡穿孔5.由于制酸药物的革命性进步,目前对94%以上的十二指肠球部溃疡的患者都可用药物治愈。如发生十二指肠溃疡穿孔,腹腔镜手术即能在很小的创伤下将溃疡穿孔修补成功。6. 颈部疾病6.甲状腺与甲状旁腺的疾病是目前较为新兴的腹腔镜手术适应证。对那些患有甲状腺腺瘤、结节性甲状腺肿等颈部疾病的女性患者,尤其是年轻女性,应用腔镜进行甲状腺手术时既美观亦不失安全性。手术时仅在两侧腋下或两乳晕处穿刺约1cm左右的切口,即可进行手术。据文献报导道,美国耶鲁大学医学院的Udelsman医生已将微创腔镜手术摘除甲状旁腺良性肿瘤作为门诊常规手术。7. 乳腺疾病7.由于现代医学理论、美学理论与人工造腔技术的进步,国内外许多有条件的医院对乳腺良性肿瘤,早期乳腺癌患者等已应用腹腔镜手术进行病灶切除,以及在必要时行腋窝淋巴结清扫术。这一技术的应用,对于年轻的女性患者不仅可治愈乳腺疾病,更重要的是满足了患者对乳腺形体美的心理需要。8. 其它普外科疾病8.应用腹腔镜行乙状结肠切除、脾脏切除、胃部分切除等手术,在技术条件成熟的医院,亦是很好的治疗手段。如脾囊肿、脾肿瘤、各种原因引起的脾功能亢进、特发性血小板减少性紫癜、遗传性球型红细胞增多症等需行脾脏切除时,也可行腹腔镜手术。结肠镜难以切除的乙状结肠息肉、乙状结肠早期癌等亦可行腹腔镜乙状结肠切除术。由于腹腔镜的手术微创化,从而避免了腹部切口过长、术后腹腔内脏器粘连、内脏功能恢复慢、住院周期长等传统开腹手术所普遍存在的缺点。二 相比传统手术,腹腔镜手术所具有的优越性根据国内外有关病历的经验总结,腹腔镜手术与传统手术相比,其优越性有以下几点:(1) 一般采用全麻,各项监护措施完备,手术安全性大为增加。(2) 腹壁戳孔取代了腹壁切口,避免了腹壁肌肉、血管和相应神经的损伤,术后不会出现腹壁薄弱和腹壁切口疝,不会因为腹壁肌肉瘢痕化影响运动功能,也不会因为腹壁神经切断引起相应皮肤麻木。戳孔感染远比传统开刀的切口感染或脂肪液化少,几乎可以不予考虑。(3) 传统手术疤痕呈长条状,如胆囊切除术的手术疤痕长达12cm以上,影响外观。而腹腔镜手术仅需3~ 10mm的腹壁小戳孔,分散而隐蔽,术后腹部可基本不留疤痕,特别适合于女性的美容需要。(4) 腔镜外科手术所用的照明可深达手术野,而且照明良好,且有放大效果。术者的手不进入体内,可在体外操作。小切口、不牵拉和有套管保护是腹腔镜手术与开腹手术不同的重要方面,也是腹腔镜手术微创的重要因素。(5) 由于手术者的手不进入腹腔,从而减少了腹腔内脏器浆膜层的损伤以及对脏器功能的干扰,术后胃肠功能恢复快,腹腔内脏器粘连极少。(6) 腹腔镜手术需要无血的手术环境,原则上是无血手术;采用超声刀而取代普通的手术刀,超声刀头的高频(55.5Hz)的机械震动可产生80℃的高温,促使组织蛋白分解凝固,并产生止血、切割、分离的效果。有效地减少了术中的更换器械(省时)和配置器械(省钱)。由于超声刀具有上述优点,手术操作多是先凝固止血再分离或边止血边分离。多数腹腔镜胆囊切除术手术很少出血,一般平均出血为25mL。周总光医生等用腹腔镜做低位直肠癌切除,出血仅5~80mL,平均45mL。腹腔镜脾切除手术组出血量也少于开腹组。伤口小出血少也是一个原因。(7) 手术时间明显缩短,即随着技术水平的提高和经验的积累,以及新型适用器械的研制成功,有经验的医生与已趋成熟的手术使手术时间逐渐缩短。一般的胆囊切除手术约30~ 100min。同样,手术时间的缩短也可以减少损伤。(8) 全身反应轻,其原因是腹腔镜外科手术对手术局部的创伤小,全身的应激反应轻和对免疫系统影响小。手术后疼痛轻,一般病人术后不再需要止痛药物。病人可在短期内恢复正常活动,从而避免了肺部并发症,伤口并发症的发生。(9) 可以早期进食,迅速恢复人体经口常规补充营养的途径。腹腔镜胆囊切除手术后当天或第二天便可下地活动和进食,一般在术后第二天出院,术后7~10天恢复正常活动。腹腔镜脾切除术后2天恢复肠功能,或进流食。术后在医院平均停留5天。腹腔镜结肠切除手术后的肠功能恢复进食时间以及术后在医院停留时间也均明显短于开腹手术。(10) 手术全过程有录像资料保存,万一出现医疗争议,可随时调阅,增加了医疗行为中的透明度。除以上优越性外,笔者认为腹腔镜手术较之传统开腹手术的以下三点特别优势有必要在此加以强调。首先,对患者而言,由于腹腔镜手术的微创性,故一般手术后1至2天即可出院,术后患者恢复轻体力劳动的时间较开腹手术早10~15天,恢复重体力劳动时间较开腹手术早20~30天。就社会与医学经济学的观点对此进行评价,腹腔镜手术的良好疗效无论是对患者个体生存能力与生活质量的提高,还是对社会与家庭的稳定以及劳动生产力的保护都是十分有益的。此外,对于老年患者以及合并有其他多种内科疾病的患者,如欲实行传统的开腹手术将会面临很多的手术禁忌证。而腹腔镜手术对机体不良干扰小,术后恢复快,可使老年患者的手术适应证范围较之传统的开腹手术明显扩大,为老年患者提供了更多的手术治疗机会。再则,腹腔镜手术与传统手术比较,前者可在同一切口的条件下,且在不增大创伤的同时完成两种或两种以上部位相距较远的腹部手术。例如,当某患者同时患有胆囊疾病和阑尾疾病时,腹腔镜可以利用胆囊切除术的切口同时行阑尾切除术,而传统手术则需做两个切口或一个贯通上下腹壁的“通天”切口。三 腹腔镜手术治疗恶性肿瘤的探讨根据国内外临床外科医生10余年的实践,今天的腹腔镜外科医师的手术技术水平较之早期阶段有了质的飞跃,手术经验日益丰富,加之腹腔镜超声刀的使用与手助腹腔镜技术的问世,用腹腔镜手术治疗的恶性肿瘤疾病已明显增多,并从根本上改变了以往的旧有观念,即在腹腔镜外科发展的初期所形成的腹腔镜手术只适于治疗良性疾病的认识。目前,有关腹腔镜手术治疗胃癌、肝癌、结肠癌、胰腺癌、食道癌等恶性肿瘤的报道呈与日俱增之势,其中结直肠癌的报道最多。这说明腹腔镜手术的应用已进入全新的,更为广阔的外科领域。肿瘤治疗的原则之一是看治疗的远期效果。用腹腔镜手术方法治疗结直肠肿瘤虽然始于1991年,但因初期的病历数量少,能达到5年者更少。只是在最近的4-5年有关结直肠癌的病例报告明显增多。根据2003年柳叶刀杂志上的一项研究表明,对于无转移的结肠癌患者,腹腔镜手术在减少患者并发症、住院时间和肿瘤复发,延长患者生存期方面均优于开腹手术。巴塞罗那大学的Lacy医生选取219例无转移结肠癌患者,分别进行腹腔镜或开腹结肠切除术。两组均接受同样的辅助治疗和术后随访,检测指标为肿瘤相关生存期。结果发现,在平均随访43个月后,腹腔镜手术患者肿瘤相关生存期显著高于开腹手术患者(p=0.02)。而且,腹腔镜手术患者术后恢复和肠蠕动恢复快,禁食时间和住院时间均短于开腹手术患者,其总并发症率低于开腹手术患者,相对危险度为0.49。研究人员指出,与开腹手术相比,腹腔镜手术与肿瘤复发危险、全病程并发症率和肿瘤相关并发症率减少独立相关,其危害比分别为0.39、0.48和0.38。另外,这些优点与腹腔镜手术患者Ⅲ期肿瘤比例与开腹手术患者不同有关。Lacy医生认为,对于结肠癌患者,腹腔镜手术优于开腹手术,因此其有望成为结肠癌的标准治疗方案。套管切口肿瘤复发的问题一直是影响腹腔镜手术治疗恶性肿瘤的一大难点,其最高发生率可达21%。随着病例数的增加,外科医生手术经验的积累,以及相应采取了一些预防的措施,目前的套管切口肿瘤的复发率已下降至0~1.3%。而开腹手术也可能发生切口肿瘤转移,根据两组大于1000例开腹手术的统计,其腹壁切口肿瘤平均发生率也是1%。采用预防性措施以防止套管切口肿瘤的复发是至关重要的。Bslli JE医生总结了他8年中所做的320例腹腔镜结直肠手术,每例均采用了防止伤口肿瘤转移的措施,平均随访54个月,无一例发生套管伤口肿瘤转移。他的预防措施是:(1)把套管固定在腹壁;(2)避免触及肿瘤;(3)高位结扎血管;(4)术中用结肠镜检查和用5%取烯吡酮腆(Iodinepovidone,是一种杀癌细胞细胞剂)溶液冲洗肠管;(5)在拉标本前先把标本用袋子隔离,放出时保护好伤口;(6)先入气后拔套管,防止烟筒效应;(7)腹腔内和套管部位用5%聚烯吡酮碘深液冲洗。以上相关病历的总结报告日趋增多,其结论是:腹腔镜手术与传统的开腹手术相比较,两种手术的伤口肿瘤发生率是相似的,而预防性措施的应用也是效果明显的。这无疑将为今后在普外科领域更多地应用腹腔镜微创性的治疗技术有效地治疗恶性肿瘤提供了可靠的理论依据。四 手助腹腔镜手术的技术优势腹腔镜外科手术是将联接了显示器的微型摄像装置放入腹腔内,微型摄像机可以随意移动,通过屏幕的监视,利用微型的电刀、钳、剪等手术器械,完成手术操作。由于手术操作对自由度、三维视野以及触觉感知的全方位精细要求,腹腔镜外科今天仍需器械和技术的不断改进。10余年来,尽管腹腔镜手术的工具和技艺的不断改进与提高已为众多的患者带来了益处,但整个外科仍有相当多的手术不能在小切口下实施。特别是对于腹腔内的胃、脾、肝、胰腺、结直肠等脏器进行高难度的复杂手术时,常规的腹腔镜手术将使术者面临触觉缺乏、为取出标本必须扩大切口、无形中延长手术时间及切口瘤细胞种植等诸多难题。近年来,手助腹腔镜手术的问世为解决以上难题提供了新的技术路线。目前,手助腹腔镜手术已广泛地应用于腹腔镜胃切除、脾切除、肝切除、结肠切除和胰腺切除等复杂手术。实践证明手助腹腔镜手术具有以下优点:(1)手术者有了触觉,这有助于确定病变的位置、大小、范围和发现未考虑到的病变,而以往则更多地是依赖术中使用内镜和超声探查;(2)有助于手术野的暴露;(3)术者伸入腹腔内的手可安全地进行组织的钝性分离;(4)可以确定大血管的位置和控制大血管出血;(5)由于以上的优点,与常规腹腔镜手术相比,手助腹腔镜手术可以明显地缩短手术时间;(6)减少了肿瘤手术时癌细胞的扩散和套管切口的种植转移机会。1991年以来,世界上首创手助式腹腔镜手术,被国际外科学界喻为“内镜腹腔镜手术之父”的欧洲外科学会主席,国际微创外科顶级专家Alfred Cuschieri教授已将手助腹腔镜手术广泛地运用在肝脏、胰腺、肠胃、食道等手术中。以往,一个传统的胰腺手术一般需要6h左右,而他采用手助腹腔镜微创手术只要2h就可以完成,达到了安全、省时、简化传统手术、提高疗效的目的。由于手助腹腔镜手术具有现代腹腔镜手术和传统开腹手术的共同优点,这是其独特的技术优势所在。但是,这种手术技术使用的时间还不长,例数不多,尚缺乏可信的对比研究数据。尤其在我国,由于手术袖套的价格高昂,国情所限,其实用性的意义亦有待进一步观察。五 微创外科的理念更新与技术实践已是现代外科医师必修课的探讨1983年,英国泌尿外科医生Wickham首先提出了微创外科学(Minimally Invasive Surgery,MIS)的概念。但这一概念被世界医学界真正得以广泛接受的时间则是在LC手术的成功完成与广泛开展的1987年以后。在随后的岁月中,各种内镜外科、介入影像外科等微创技术迅速在腹部、胸部、头颈部、心血管外科、妇科、骨关节外科等很多领域发展起来。如何准确地界定微创外科学的概念目前仍有争论,但就一些基本认识上,中外医学界还是达成了以下几点共识,即:(1)从手术路径、手术器械与手术操作技术而言,微创技术应将手术对机体的侵袭与创伤降低到最低程度;(2)就手术本身对机体局部和全身的创伤反应而言,微创技术应将不良反应降低到最低程度;(3)由于“微创”的结果,可有效地支持机体正常的防御功能与器官功能,促进伤口的愈合;(4)对人体的“心理微创”同样重要,而适时地调节围手术期的心理状态,可有效地增强机体的适应性与康复能力。实际上,对微创外科应从整体与广义上去更全面,更系统地理解其丰富的内涵。从广义上讲,凡是能减少组织的手术损伤、有利于机体功能恢复的治疗措施都应属于微创外科的范畴,包括腔镜外科、内镜外科、介入放射外科、定向引导外科、远程医学,甚至还应包括显微外科和基因治疗等。现代腹腔镜与微创外科手术的内在优势和革命性进步,以及目前手术所能涉及的领域以及患者接受的程度,包括经济成本等诸要素,都充分说明了先进的微创手术满足了人类提高健康生命品质的要求,揭示了微创手术继续发展的大趋势与不可逆性。因此,微创外科的理念更新与技术实践将是现代外科医师的必修课,这是时代主流趋势的使然。那么,要修好微创外科手术这门课,需要哪些前提条件?笔者认为:(1)首先需要良好的传统手术基础和临床经验。微创外科手术是在传统手术的指导原则下,在满足和达到传统手术治疗效果的基础上,通过小切口采用各种仪器进行高要求手眼配合的手术治疗。很难想象,在缺乏传统外科手术临床经验的情况下能够成功地开展微创手术。(2)在不断积累临床经验的基础上,具有分析决策适应证的能力,能够准确分析和判断哪些疾病的治疗适合采取微创外科手术。(3)熟练掌握各种微创外科手术的器械和设备,除了熟悉电子显像和传送系统,各种腹腔镜、内镜、超声刀,以及安全性气腹针、穿刺器、单发及一次性连发施夹器、腔内直线形切割闭合器、腔内圆形吻合器、修补缝合器、组织牵开器、圈套器、各种造影器械等,使得在腔镜下各种手术操作都能够得心应手,应用自如。随着高科技的飞速发展,各种先进的科学技术都在向医学渗透,包括微电子学、计算机技术、光电技术、电信技术等,将使得微创外科技术本身更趋现代化、合理化,模拟更逼真。相信在不久的将来,外科医生很快就会将下列内容列入学习议程:(1)模拟手:由于现在的腹腔镜技术还不能像人手那样在操作过程中有感觉,科学家们正在致力于利用一些传感仪器和设备,使医生的手在操作时通过操作器械产生“手感”,使得腹腔镜技术近似于医生手的操作。(2)机器人:目前微创手术的术者操作难以达到像电脑计算那样的精确,人们正在利用自动化系统,利用机器人进行各种腹腔镜技术的操作。有关这方面的研究已有报告,可望在不久的将来得以实现。(3)网络远程操作:通过卫星建立世界范围内的信息网、联络网、操作网点,使得医生对患者的诊治通过电讯电传,远距离对话而完成。通过计算机操作控制机器人而能够完成远距离的手术操作。这样,可以大大减少旅途劳苦,并能让病人选择自己认为合适的医生为其诊治。笔者认为,开展微创外科手术,尽管需要增加配置很多相应的仪器和设备,客观上增加了医院成本的支出,因此手术费用要比传统手术高一些,但因微创手术比传统手术的创伤小,伤口愈合时间短,术后恢复快,病人住院时间明显缩短,相对弥补了整体治疗费用和传统手术的差距,尤其是微创外科手术使患者提高了的生命健康品质,是无法用金钱来衡量比照的。因此,目前在全球各地,特别是发达国家,只要能够采用微创外科手术治疗的疾病,患者会首选微创外科医生来做手术,例如胆囊的切除,在美国的外科教科书中,则明确指出首选腹腔镜微创手术进行切除。因此,微创外科的发展其硬件的物质基础固然重要,但成败的关键依然是软件的配套,尤其是外科医生们观念的改变。作为一个先进的医学工作者应当与时俱进,认清和跟上科学发展的形势,树立以病人为本的医疗原则,学会选用和掌握使用既可使病人得到合理治疗,而所受损伤又最轻的治疗方法。六 结语微创外科与传统外科是相辅相成的关系,微创外科和传统外科都要遵守微创的原则。微创外科必须以传统外科为基础,以传统外科的标准来衡量微创外科的治疗效果。微创外科是发展的方向,有一个集中、扩散、推广、普及的过程,需要全体外科医生的共同努力。任何一种新事物、新技术、新方法都不会十全十美,也不可能适用于所有的情况。我们在充分肯定腹腔镜手术微创化的优越性的同时,还要清楚的认识到它的弱点和不足之处。对于一些病理复杂、严重粘连、解剖困难或心肺功能不全者,虽然也可以在腹腔镜下完成手术,但往往耗时费力,危险因素多,还是以中转开刀为宜。应充分认识到,就是将来技术和设备都有很完善的时候,腹腔镜也不可能完全代替开腹手术。但腹腔镜探查范围广,图像显示清晰,有目共睹,诊断治疗一体化,微创高效,在一定程度上代表了最小创伤外科的兴起和发展,无疑具有时代的活力和广阔的前景。
甲状腺结节是一种临床常见病。流行病学研究显示,生活在非缺碘地区的人群中,有5%的女性和1%的男性有可触及的甲状腺结节。1996年,美国甲状腺学会(ATA)发布了甲状腺结节和甲状腺癌治疗指南,在过去的十
1.目 录NCCN乳腺癌专家小组成员(附后)非浸润性乳腺癌: 小叶原位癌LCIS(BNON—1) 导管原位癌DCIS(BNON—2)浸润性乳腺癌: 临床分期、检查(BINV—1)临床I、ⅡA、ⅡB期或T3NlM0的局部治疗(BINV—2)系统辅助治疗(BINV—4)术前化疗指引 临床ⅡA、ⅡB期检查(BINV—6) 首选治疗、辅助治疗(BINV—8) 临床ⅢA、ⅢB期、T3N1M0、IV期检查(BINV—9) 术前化疗、局部区域治疗、辅助治疗(BINV—10)监察/随访,复发检查或对IV期的初步检查(BINV—11)复发/Ⅳ期的治疗(BINV—12)外科手术腋窝分期—Ⅰ、ⅡA和ⅡB期(BINV-A)腋窝清扫(BINV-B)需要放疗的保乳治疗的禁忌证(BINV—C)辅助内分泌治疗(BINV—D)辅助化疗(BINV—E)随后内分泌治疗(BINV-F)复发或转移性乳腺癌的一线化疗方案(BINV-C)2.美国癌症联合委员会(AJCC)乳腺癌TNM分期2.1 原发肿瘤(T) 原发肿瘤(T)的分期定义,不管是临床还是病理都是一样的。如果肿瘤的大小是由体检得到的,可用T1、12或T3来表示。如果是由其它测量方法,如乳腺X线片或病理学测量得到的,那么可用到T1的亚分类。肿瘤大小应精确到0.1cm。Tx 原发肿瘤无法确定 To 没有原发肿瘤证据 Tis 原位癌 Tis(DCIS) 导管原位癌 Tis(LCIS) 小叶原位癌 Tis (Paget’s) 乳头Paget病无伴有肿块; 注:伴有肿块的Paget病按肿瘤大小分类。 T1 肿瘤最大直径≤2cm T1mic 微小浸润癌,最大直径≤0.1cm T1a >0.1cm,≤0.5cm T1b >0.5cm,≤1.0cm T1c >1.0cm,≤2.0cm T2 >2.0cm,≤5.0cm T3 >5.0cm T4 不论肿瘤大小,直接侵犯胸壁(a)或皮肤(b) T4a 侵犯胸壁,不包括胸肌 T4b 患侧乳腺皮肤水肿(包括桔皮样变), 溃破或卫星结节 T4c T4a与T4b并存 T4d 炎性乳腺癌2.2 区域淋巴结(N)2.2.1 临床 Nx 区域淋巴结无法评价(例如曾经切除) No 区域淋巴结无转移 N1 同侧腋淋巴结转移,可活动 N2 同侧转移性腋淋巴结固定;或相互融合;或缺乏同侧腋淋巴结转移临床证据,但有临床明显的同侧内乳淋巴结转移 N2a 同侧转移性腋窝淋巴结,互相融合或与其它组织固定侧转移性腋窝淋巴结,互相融合或与其它组织固定N2b 仅有临床同侧内乳淋巴结转移,而无腋窝淋巴结转移的临床证据N3 同侧锁骨下淋巴结转移伴或不伴腋淋巴结转移;或临床上有同侧内乳淋巴结转移和腋窝淋巴结转移的临床证据;或同侧锁骨上淋巴结转移伴或不伴腋或内乳淋巴结转移 N3a 同侧锁骨下淋巴结转移 N3b 同侧内乳淋巴结及腋淋巴结转移 N3c 同侧锁骨上淋巴结转移 *“临床明显”的定义为:影像学检查(排除淋巴结闪烁扫描)或临床体检或肉眼病理异常。2.2.2病理学分类(pN) pNX 区域淋巴结无法评估(过去已切除,或末进行病理学检查) pN0 无组织学上区域淋巴结转移,末对孤立肿瘤细胞行进一步检查(iso1ated tumor cell,ITC) 注:ITC定义为:单个肿瘤细胞或小细胞簇但最大直径不超过0.2mm,通常需要由免疫组织化学(immunohistochernical,IHC)或分子生物学方法检测,HE染色方法证实。ITCs通常不表现恶性特征,如增生或间质反应。pN0(i-) 无组织学上的区域淋巴结转移,IHC阴性 pN0(i+) 无组织学上的区域淋巴结转移,但IHC阳性,IHC簇直径不超过0.2mm pN0(mol-) 无组织学上的区域淋巴结转移,分子生物学方法测定阴性(RT—PCR)。 pN0(mo1+) 无组织学上的区域淋巴结转移,分子生物学方法测定阳性(RT—PCR)。 a:pN分类是基于腋窝淋巴结切除伴或不伴前哨淋巴结切除。分类如果仅仅基于前哨淋巴结切除而没有随后的腋窝淋巴结切除,前哨淋巴结标示为(sn),如pN0(i+)(sn)。 b:RT-PCR:逆转录酶/多聚酶链反应。 pNl 1-3个腋窝淋巴结转移,和/或通过前哨淋巴结活检发现内乳淋巴结有微小转移灶,但临床不明显。 pNlmi 微小转移(>0.2mm,<2.0mm) pNla 1—3个腋淋巴结转移 pNlb 通过前哨淋巴结切除发现内乳淋巴结微小转移,但临床不明显pNlc 1—3个腋淋巴结转移以及通过前哨淋巴结切除发现内乳淋巴结微小转移,但临床不明显(如果阳性腋淋巴结>3个,内乳淋巴结被归为pN3b以反映肿瘤负荷增加) pN2 4—9个腋淋巴结转移、或内乳淋巴结临床明显,但腋淋巴结无转移 pN2a 4—9个腋淋巴结转移(其中至少一个转移病灶>2.0mm) pN2b 内乳淋巴结临床明显但腋淋巴结无转移 pN3 ≥10个腋淋巴结转移;或锁骨下淋巴结转移;或临床明显的同侧内乳淋巴结同时有1个或更多腋淋巴结阳性;或多于3个腋淋巴结转移同时内乳淋巴结临床阴性但有微小转移;或同侧锁骨上淋巴结转移 pN3a ≥10个腋淋巴结转移(至少一个直径>2.0mm),或锁骨下淋巴结转移 pN3b 临床明显的同侧内乳淋巴结同时有1个或更多腋淋巴结阳性;或多于3个腋淋巴结转移同时前哨淋巴结活检发现内乳淋巴结有微小转移但临床不明显 pN3c 同侧锁骨上淋巴结转移*“临床明显”的定义为:影像学检查(排除淋巴结闪烁扫描)或临床体检异常。 **“临床不明显”指的是影像学方法(排除淋巴结闪烁扫描)或临床体检未发现异常。2.3远处转移(M) MX 不能肯定有无远处转移 M0 无远处转移 M1 有远处转移2.3 临床分期 Stage 0 Tis N0 MOStage Ⅰ T1* N0 M0Stage ⅡA T0 N1 M0 T1* N1 M0 T2 N0 M0Stage ⅡB T2 N1 M0 T3 N0 M0Stage ⅢA T0 N2 M0 T1* N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1-2 M0Stage ⅢB T4 N0-2 M0Stage ⅢC 任何T N3 M0Stage Ⅳ 任何T 任何N M1*T1包括T1mic 注:如果诊断时无疾病进展的证据,未接受过术前化疗,而检查是在4个月内进行的话,术后影像学研究发现存在远处转移,分期可能会改变。3.组织学类型和分级3.1组织学分类原位癌(in situ carcinomas) 非特殊型(not otherwise specified;NOS) 导管原位癌(intraductal) Paget病与导管原位癌(Paget’s disease and intraductal )浸润性癌(invasive carcinomas) 非特殊型(NOS) 导管癌(ductaI) 炎性癌(inflammatory) 髓样癌,非特殊型(medullary,NOS) 髓样癌伴淋巴细胞浸润(medullary with 1ymphoid stroma) 粘液腺癌(mucinous) 乳头状癌(微乳头状癌为主型)[papillary (predominantly micropapillary pattern)] 小管癌(tubular) 小叶癌(1obular) 伴浸润性癌的Paget病(Paget’s disease and infiltrating) 未分化癌(undifferentiated) 鳞状细胞癌(squamous cell) 腺样囊性癌(adenoid cystic) 分泌性癌(secretory)3.2组织病理学分级(G) 所有浸润性乳腺癌(髓样癌例外)都应分级,推荐使用Nottingham Combined Histology Grade改良的SBR分级系统。肿瘤的分级由形态学特点决定(包括腺管形成的程度、细胞核的多形性以及核分裂计数)。对每项特点可赋予分数从1分(良好)至3分(差),然后将三类分数相加,评出三个等级:3-5分为1级,6-7分为2级,8-9分为3级。3.3 组织学分级(推荐使用Nottingham Combined Histology Grade) GX 不能判断分化程度 G1 联合评分为低分数(预后好) G2 联合评分为中度分数(预后良) G3 联合评分为高分数(预后不良)4 指引说明NCCN共识级别1级 基于高水平证据,NCCN已达成统一的共识。 2A级 基于(包括临床经验)的低水平证据,NCCN有统一共识。 2B级 基于(包括临床经验)的低水平证据,NCCN末达成统一共识(但是没有较大的分歧)。 3级 NCCN对于标准治疗方案存在较大的分歧。 注:如没有特别注明,所有共识级别均属2A级。4.1 概述 美国癌症协会估计,2002年在美国确诊的乳腺癌新发病例大约有205 000例,大约有40 000患者死于该病。乳腺癌是美国妇女最常见的恶性肿瘤,在女性癌症死因中仅次于肺癌。 在过去的几十年里,美国的乳腺癌发病率稳步上升,但其死亡率呈现下降趋势,这得益于早期发现和更有效的治疗。虽然大多数乳腺癌的病因尚未明了,但已确定了若干乳腺癌的危险因素。这些危险因素包括女性性别、年龄增大、有青年期乳腺癌的家族史、月经初潮早、绝经晚者、生育晚(第一胎足月产)、持续使用雌激素替代疗法、既往行放射治疗、良性增生性乳腺疾病史和BRCAl和BRCA2基因变异。不过,除了女性性别和年龄增大外,这些危险因素只与少数乳腺癌有关。对有明确乳腺癌家族史的女性必须根据NCCN遗传/家族高风险评估指引(NCCN Gennetic/Familial Hige-Risk Assessment Guideline)进行评价。对于因乳腺癌风险增大的女性(一般是指那些5年乳腺癌风险值大于1.67%的女性)可以考虑风险减小策略(见NCCN降低乳腺癌风险指引)。 乳腺增生性病变局限于小叶和导管上皮细胞。在导管或小叶上皮细胞,增殖性异常包括增生、非典型增生、原位癌和浸润性癌。大约有85%-90%的浸润性癌起源于导管。浸润性导管癌有几种特殊类型如胶样或粘液癌、腺性囊性癌和管状癌,这类癌有较好的自然进程。4.2 分期变化 2003年1月,美国癌症联合委员会(AJCC)修订了癌症分期手册(第6版)。该修订本包括了乳腺癌TNM分期系统中的重要变化和补充。新的修订本不同于AJCCl997年版,新的分期纳入了越来越多的用于诊断的新的影像和病理学技术(如:前哨淋巴结活检和免疫组化技术);以及在分期中把淋巴结转移数目认为是一个极重要的预后因素。 最重要的变化有: 1)基于肿瘤大小和组织学证据,把微小亚临床转移癌灶与孤立肿瘤细胞区别开来。 2)增加使用前哨淋巴结活检技术和免疫组化或分子病理学技术的标识。 3)通过常规苏木精伊红染色方法(首选的方法)或免疫组化的染色方法确定的淋巴结转移数目影响病理学淋巴结分期(1-3个淋巴结转移为pNl,4-9个淋巴结为pN2,≥10个淋巴结为pN3)。 4)锁骨下淋巴结转移被划分为N3。 5)内乳淋巴结转移对分期的影响取决于检测方法以及有无同期的腋淋巴结转移。(专门用前哨淋巴结活检方法探测到的内乳淋巴结转移为N1;使用其他影像学方法或临床检查检测到的内乳淋巴结转移为N2;同时伴有腋淋巴结阳性为N3。) 6)同侧锁骨上淋巴结转移不再被划分为远处转移的M1,再次定为N3。 尽管对特定TNM状态的确定变得更加复杂(特别是关于淋巴结分期),但对不同分期的TNM组合仍然保持一致,例外的是将任何T和N3M0的组合划为ⅢC期。修订的分期系统认识到乳腺癌的异质性,需要建立统一的数据收集标准,以便更好地评估特定亚组病人的长期结果和新影像学以及病理学技术的影响。4.3 治疗方法 在观念上,乳腺癌治疗手段(除了小叶原位癌LCIS)包括局部治疗的手术、放疗或两者结合以及全身治疗的化疗或内分泌治疗。对各种局部或全身治疗手段的选择建立在一些预后和预测因素的基础上。这些因素包括肿瘤组织学、原发肿瘤的临床和病理学特征、腋淋巴结状况、肿瘤激素受体水平、HER2/neu表达的水平、有无可检测的转移性病灶、合并症、病人的年龄以及绝经状态。男性也会患乳腺癌,男性乳腺癌的治疗方法与绝经后女性乳腺癌患者的治疗方法相同。病人的要求也是影响治疗决策的主要因素,特别是可供选择的治疗方法具有相同的生存率时更是如此。从治疗观点上看,乳腺癌可分为:1)单纯的非浸润性癌,包括导管原位癌和小叶原位癌(0期);2)可手术的局部浸润性癌(临床I期、Ⅱ期和部分ⅢA期肿瘤);3)不可手术的局部浸润性癌(临床ⅢB期、ⅢC期和部分ⅢA期肿瘤);4)转移或复发乳腺癌(Ⅳ期)。 这里出版的乳腺癌指引是NCCN乳腺癌临床实践指引专家小组的研究成果。关于证据分类的评估在文章里有注明。尽管没有在指引中的每一个结论做明确的阐述,但仍然优先鼓励所有分期的乳腺癌病人选择参加前瞻性临床试验。4.3.1 单纯的非浸润性癌(0期) 导管原位癌和小叶原位癌两种类型也许很难与非典型增生或与早期浸润性癌相鉴别[4,5],因而,对所有病例的病理学回顾是恰当的。双侧诊断性乳腺X线拍片也应该用来鉴别是否存在多发原发肿瘤和评估非浸润性病灶的范围。 原位癌的治疗目的可以是预防浸润性癌的发生,也可以是肿瘤仍局限在乳腺时诊断是否有浸润性成分。病理检查或再切除或乳腺切除术时如发现有浸润性癌时,病人应根据相应的浸润性癌分期指引接受治疗。4.3.1.1小叶原位癌 单纯小叶原位癌的最佳治疗方法是随访观察。在特殊情况下可考虑双侧乳腺切除术加/不加乳腺重建。小叶原位癌可优先选择随访观察是因为这种情况发展成浸润性癌的危险低(超过15年时大约21%)[6],所发生的浸润性癌的组织学倾向于分化好,在被随访观察的病人中,死于发展为浸润性癌的少见。 小叶原位癌诊断后,双侧乳腺发展为浸润性乳腺癌的危险是—样的。如果考虑把乳腺切除作为降低风险的策略,那么需要双侧切除以达到最佳的风险最小化。接受双侧乳腺切除术的女性可进行乳腺重建。 患有小叶原位癌的女性,不管她们仅仅接受随访观察还是接受双侧乳腺切除术,都有很好的预后。来自美国国立外科辅助乳腺和肠计划(NSABP)的乳腺癌预防试验的最新数据显示,小叶原位癌的女性服用三苯氧胺5年,进展为浸润性癌的风险降低大约56%。所以,对于患小叶原位癌又选择观察的女性,应考虑使用三苯氧胺作为降低风险的策略(见NCCN减乳腺癌风险指引)。 小叶原位癌病人的随访包括每6-12个月体检一次,持续5年,之后每年体检一次。对接受随访观察但没有接受双侧乳腺切除的病人建议每年进行一次乳腺X线拍片。4.3.1.2导管原位癌在乳腺X线拍片或其他影像学检查、体检或活检中发现病人为导管原位癌并有广泛存在的证据(病灶涉及2个或2个以上象限)时需接受全乳切除术,但不需要行腋窝淋巴结清扫。对于大部分病灶局限的病人,在初次切除或再次切除时如果手术切缘阴性,保乳治疗和乳腺完全切除均是合适的方法。尽管乳腺切除术提供了最大的肿瘤局部控制,但是接受乳腺切除术的患者和接受病灶切除+放射治疗者有相同的长期生存率。接受乳腺切除手术的女性适合做乳腺重建。需要放疗的保乳手术的禁忌证见BINV-C的指引中列出。 前瞻性随机试验已显示,手术切缘阴性的单纯导管原位癌术后辅以放射治疗可降低局部复发率,但不影响病人的总体生存率[9,10]。尽管一些无对照的病例报告显示,经选择的患者即使只行单纯病灶切除而不行乳腺放射治疗,其局部复发的危险也较低;但根据来自随机试验的高水平证据,NCCN指引呼吁对所有直径大于0.5cm的导管原位癌病人在切除术后补充放射治疗,保乳手术后接受放射治疗可减低大约一半的局部复发危险。特别是对≤50岁的病人,推荐使用放射线(光子、后装、电子线)照射瘤床来达到最大程度的局部控制。许多因素包括病人年龄、肿瘤大小、分级以及肿瘤距切缘最小距离等决定了复发的风险性。乳腺癌切缘阴性的定义还没有一个明确说法,但似乎有这样的共识:大于10mm的切缘为阴性,小于1mm的切缘不够,但在这些数值之间的切缘状态没有统一的共识。最后,由于局部治疗的选择不会影响病人的生存率,因此必须考虑病人要接受潜在的局部复发风险可能增加这一事实。不推荐对单纯导管原位癌的病人做腋窝淋巴结清扫。然而,小部分初次活检为明显的单纯导管原位癌的女性,在根治性的手术过程中却发现为浸润性乳腺癌。对于接受全乳腺切除或对解剖位置(如乳腺尾)切除的单纯导管原位癌,有可能影响将来进行前哨淋巴结活检,因此,对于这类病人应该考虑前哨淋巴结活检术。 有限的证据显示:非常小的(>0.5cm)单中心低组织级别的导管原位癌伴有实性、筛状或乳头状亚型可选择以下治疗观点: 1)局部切除加放疗; 2)乳腺切除加或不加乳腺重建,不做淋巴结清扫; 3)单纯病灶切除,然后随访观察。一些前瞻性的研究正在分析评价导管原位癌的病理学评级划分标准和治疗方法。这些研究的结果也许会修改目前的指引。 经乳腺X线拍片发现的导管原位癌的病人,如果选择了保乳治疗,术后应该行患侧的乳腺线拍片及切除组织标本的X线拍片,以保证术前乳腺X线拍片所提示到的病灶已完全切除。另外,一些专家小组的成员认为,如果切除标本的X线拍片显示不正常(结节或微小钙化)已包括在切除的组织标本中(3级),那么已切除组织的标本X线拍片足以证明已完整切除,之所以推荐级别为3级是因为存在分歧。分歧在于:(切下组织)术后标本X线片上所看到的病灶是否能够看作是已经将微小钙化或肿块完整地、毫无遗漏地切除呢?某些NCCN机构使用一些标记夹标示活检范围,因为临床上导管原位癌通常是隐匿的,或许需要进一步的手术,而病理学切缘状态尚未清楚。病理学上,导管原位癌属于异常增生范围,介于不典型导管增生和浸润性导管癌之间。NSABP的乳腺癌预防试验显示,用三苯氧胺治疗不典型导管增生可降低86%的浸润性乳腺癌发生率[8]。这些资料也显示,三苯氧胺能大大降低病人患良性乳腺疾病的风险[13]。早期乳腺癌临床试验组的综合分析显示,经过5年的三苯氧胺治疗,雌激素受体阳性或受体不明的浸润性乳腺癌年复发率下降了47%[14]。NSABP B-24试验也发现DCIS保乳手术和放疗后应用三苯氧胺治疗可取得相似的效果。该试验将接受保乳手术的DCIS病人随机分为接受安慰剂或三苯氧胺治疗两组。接受三苯氧胺治疗的女性绝对风险降低了5%,相对风险降低37%,在74个月的中位随访时间内,三苯氧胺组总的乳腺癌发生率为8.2%(其中浸润性乳腺癌4.1%,非浸润性乳腺癌4.2%),相比之下,安慰治疗组的乳腺癌发病率为13.4%(其中浸润性乳腺癌7.2%,非浸润性乳腺癌6.2%。 因此,对于接受了乳腺癌保乳治疗(1级:病人接受保乳手术+放疗;2A级:病人仅接受病灶切除术)或乳腺切除术(2B级)的导管原位癌可考虑三苯氧胺治疗,目的是为减少对侧乳腺发生第二原发乳腺癌(降低风险治疗);另一目的是降低接受了保乳治疗的病人同侧局部复发的风险(辅助治疗)。 导管原位癌患者的随访包括连续5年每6个月一次的体检,之后改为每年一次体检和常规每年的乳腺X线拍片。4.3.2 Ⅰ期、ⅡA期或ⅡB期浸润性乳腺癌推荐的浸润性乳腺癌检查和分期手段包括:全血细胞计数、血小板计数、肝功能、胸部X线检查、双侧乳腺X线拍片,有需要的话也包括乳腺B超、肿瘤雌激素和孕激素受体水平、HER2/neu水平表达和病理学评估。如果具备有专门的乳腺线圈核磁共振(MRI),对拟行保乳治疗的女性可选择这一方法来评价病情。 对所有新诊断的浸润性乳腺癌病人推荐进行HER2/neu表达水平的检测。HER2/neu表达水平在不同程度上被用来提供预后信息、预测以蒽环类药物为基础的化疗方案与CMF方案相比的优越性以及预测在那些复发或转移性乳腺癌的女性应用赫赛汀靶向治疗的疗效。正在进行的前瞻性研究拟评价单独应用HER2/neu表达水平预测赫赛汀治疗敏感性。HER2/neu的表达可通过检测基因复制量[荧光原位杂交(FISH)法]、细胞表面受体量[免疫组化(IHC)法]或循环受体蛋白水平等。一些还没有得到FDA认可的检测HER2/neu的不同方法包括: 1)IHC Hercep试验(DAKO G1ostrup,丹麦)和IHC PATHWAY HER-2(Ventana MedicaI Systens,Tucsom,AZ),被认为可用于预测对赫赛汀的治疗反应; 2)INFORM HER2/neu FISH试验(Ventana MedicaI Systens)用于预后判断;3)Path Vysion HER-2 DNA Probe Kit FISH试验(Vsis,Downers Grove,IL)用于预后判断及预测蒽环类药物敏感性及预测赫赛汀的反应。除完善实验室设备外,临床实践中HER-2检测方法之合理标准化是值得关注的问题。有限的研究表明,假阳性结果常见于设备低的实验室[16,17]。虽然用FISH方法检测HER2/neu基因扩增比用IHC方法检测所需的费用高得多,但FISH方法可能更为精确[18,19]。 对腋窝淋巴结阴性的病人,在病情的最初阶段推荐检测HER2/neu表达水平以预测乳腺癌患者的预后(级别2B)[20],这也有助于选择辅助治疗方案,回顾研究提示,肿瘤过度表达HER2/neu的病人使用以蒽环类为基础的化疗方案可能优于不含蒽环类的化疗方案(级别2B)[21-24],并为那些有可能发生复发的病人是否需要赫赛汀治疗提供基本信息(级别1)。IHC法和FISH法在检测HER2/neu表达或扩增以提供预后或预测信息上的相对作用还没有被完全弄清[28-31]。早期资料显示,FISH法检测HER2/neu扩增比IHC法(Hercep试验检测到的HER2/neu表达2+的病人)对赫赛汀治疗反应有更好的预测性。对于T3N1M0的病人,如果有骨或腹部的症状或是碱性磷酸酶升高,应进行放射性骨扫描和腹部CT、超声或MRI检查。对其他病人,为可考虑选择放射性骨扫描(级别2A)和腹部影像学检查(级别2B)。4.3.2.1 局部治疗 一些随机试验显示:对大部分I期和Ⅱ期的乳腺癌,乳腺切除术加腋淋巴结清扫或肿块切除的保乳手术加腋淋巴结清扫和放射治疗的治疗效果是一样的(级别1)[32-35]。如果有指征辅助化疗,那么放疗可在化疗完成之后实施[36],保留乳腺的放射治疗可以与CMF方案化疗同时进行,但是甲氨喋呤(MTX)要么在放疗期间停止使用,要么限制不超过2个剂量。已有一些研究说明CMF化疗和放疗同时进行降低了保乳治疗的美容效果,但并不是所有的研究都是如此[37-39]。 NCCN指引的最新版推荐保乳外科治疗病人的区域淋巴结放疗应与乳腺切除术后的区域淋巴结的放射治疗一样(见以下的讨论)。放疗绝对不适合怀孕的女性患者,以及以前乳腺或胸壁接受过中等剂量或高剂量放疗的女性患者;放疗也不适合在乳腺X线拍片上有可疑弥散的或恶性征象的微小钙化,放疗也不适合多中心病灶(如,病灶涉及在乳腺两个或两个以上的象限)。保乳治疗的相对禁忌证有:多灶性病变且需要2个或以上独立的外科切口进行切除,或是之前已患有除了类风湿性关节炎外的结缔组织性疾病,(特别是硬皮病和狼疮)以及肿瘤最大直径大于5cm(级别2B)。 NCCN乳腺癌治疗指引包括I期、ⅡA期和ⅡB期乳腺癌的外科腋窝分期指引(BINV-A)。一个典型的临床I期或Ⅱ期乳腺癌女性需要对腋窝淋巴结状态的病理学评估。传统上,淋巴结状态的病理学评估需要完整的1水平或2水平腋窝淋巴结清扫,并提供至少10个以上的淋巴结进行病理学分析[40,41]。腋窝淋巴结的3水平清扫仅限于1、2水平清扫时有很大的转移淋巴结。 外科腋窝分期指引允许在一定情况下以前哨淋巴结活检(2B级)来评估腋窝淋巴结病理状态[42-48]。不是所有的女性患者都适合前哨淋巴结活检,这需要一支对前哨淋巴结活检富有经验的研究小组[49],合适的对象应该具备临床腋窝淋巴结阴性,原发肿瘤最大直径小于5cm,以前没有进行过乳腺大的手术切除(>6cm)、术前没有进行化疗或内分泌治疗。如果前哨淋巴结不能被鉴别出来或者已证实为转移,则应该接受标准的腋窝淋巴结清扫。如果淋巴结引流图确认前哨淋巴结在内乳淋巴结链,可考虑选做内乳淋巴结切除(级别3)。许多研究机构采用苏木精伊红染色和细胞角蛋白免疫组化来评估前哨淋巴结是否存在癌转移,但苏木精伊红染色阴性而细胞角蛋白免疫组化阳性的淋巴结的意义仍有争议。因为治疗决策所依据的历史或临床试验的资料一直是采用苏木精伊红染色的,专家们相信,目前的治疗决策应该完全建立在苏木精伊红染色检测的基础上(级别3)。在苏木精伊红染色不肯定的少见情况下,则应依赖细胞角蛋白免疫组化的测定结果。 应该强调的是,对浸润性乳腺癌来讲,1或2水平腋窝淋巴结清扫是一种恰当的分期研究方法。所以,虽然在经过选择的病人可选用前哨淋巴结的定位和活检替代腋窝淋巴结清扫,但它不可以完全取代1、2水平腋窝淋巴结清扫。 此外,因缺少确切资料证实腋窝淋巴结清扫或前哨淋巴节活检有利于延长生存率,故这些方法可认为在某些类型患者中是不需要的:预后好的肿瘤、该方法的结果不影响对辅助全身治疗的选择、老年患者、有严重合并病情的病人。全乳切除的患者适合进行乳腺重建。4.3.2.2 肿瘤较大的临床ⅡA期、ⅡB期和T3N1M0期的术前化疗 对于肿瘤较大的临床ⅡA期、ⅡB期和T3N1M0期,除了肿瘤较大这一因素外而其余条件均符合实施保乳手术标准的女性,可考虑术前化疗。在可利用的术前化疗临床试验中,化疗前活检仅限于以下两种:带芯针活检或细针针吸细胞学检查。所以,对那些预期接受术前化疗的病人,首次活检应限制在带芯针活检或细针针吸细胞学检查。在一些病人,肿瘤对术前化疗敏感,使保乳手术成为可能。因为完全和近乎完全缓解较为常见,鼓励在乳腺X线拍片、超声波或其他方法指引下,在化疗前经皮穿刺在乳腺置入确定肿瘤位置的钉,这有助于化疗后切除原发肿瘤区域。NSABPB-18试验显示,病人在接受术前化疗后保乳手术比率增高[50]。但是,对Ⅱ期乳腺癌,目前仍没有术前化疗比术后辅助化疗有生存优势的证据。NSABP B-27是一个分为3组的浸润性乳腺癌术前化疗的Ⅲ期随机试验,第1组为术前4个周期的AC方案化疗(doxorubicin和cyclophosphamide)+随后的单独局部治疗;第2组为术前4个周期的AC方案化疗+4周期的多西紫杉醇化疗+局部治疗;第3组为4周期AC方案+局部治疗+术后4周期的多西紫杉醇化疗。2500人参与了NSABP B-27试验,早期结果显示,与仅4周期的AC方案化疗比较,4周期AC方案化疗+外科治疗+4周期多西紫杉醇化疗+外科手术这一组患者病理完全缓解率较高。B-27试验仍没有报告无瘤生存期和总体生存期的结果,但报告了术前应用多西紫杉醇与术后应用多西紫杉醇的效果没有区别。 一部分化疗方案已用于术前化疗方案的研究,专家认为,一些被推荐用于辅助化疗的方案可考虑选择作为术前化疗方案。 如果肿瘤对术前化疗产生反应,而病人又有保乳治疗的要求,可考虑进行肿块切除+腋窝淋巴结清扫。病人接受保乳治疗后,应继续接受个体化化疗如紫杉类药物(2B级)以及乳腺和区域淋巴结放疗。专家组对内乳淋巴结是否应纳入区域淋巴结范畴有很大的分歧(3级)。如果多周期术前化疗后,肿瘤没有反应、反应很小或病情进展,应进行乳腺切除加腋窝淋巴结清扫,加/不加乳腺重建。对这些病人的术后治疗包括:个体化化疗、对肿瘤雌激素受体阳性的女性应用三苯氧胺、对胸壁和锁骨上淋巴结进行放疗。把内乳淋巴结纳入放疗范围的推荐在专家中产生很大分歧(3级)。对T2N0M0肿瘤的病人乳腺切除后予放射治疗或许可考虑作为一种治疗选择。4.3.2.3 乳腺切除术后放疗 肿瘤最大径超过5cm或外科切缘阳性的全乳腺切除病人,局部复发风险很高,有必要进行乳腺切除术后的胸壁放疗,必要时加锁骨上淋巴结放疗。 三个随机试验显示,对接受乳腺切除和腋窝淋巴结清扫的病人,如果腋窝淋巴结阳性,术后胸壁和区域淋巴结放疗对无瘤生存率与总体生存率有益[51-55]。在这些研究中,不仅同侧胸壁而且同侧局部区域淋巴结都接受放疗。其他的一些试验,包括来自NCCN机构的随机研究却得出不同的结论[56]。其他的这些研究未能显示乳腺切除术后的胸壁与区域淋巴结放射治疗能提高总体生存率。不管怎样,基于术后胸壁及区域淋巴结放疗能提高区域淋巴结阳性的乳腺癌病人的总体生存率的研究,目前的指引建议对这一类病人进行术后放疗。 对于有1-3个腋窝淋巴阳性的女性患者,本指引推荐化疗后对胸壁和锁骨上区域的放疗,同时也可考虑包括同侧内乳淋巴结的放疗(级别3)。推荐对胸壁和锁骨上区域放疗的建议在专家组中引起很大的争论。一些专家认为,对这组病人,应常规进行胸壁和锁骨上区域的术后放疗。但是,另一些专家则认为,在其他试验中放疗并没有显示优越性,所以此情况下放疗可被考虑但不应强制性规定采纳。这种高水平证据(级别1)结论相互对立的情况很少见。 同侧内乳淋巴结是否放疗,专家之间争论更大。一些专家认为,内乳淋巴结放疗是不必要的,而且产生许多合并症。其他专家则认为要应该包括内乳淋巴结,因为试验已证明乳腺切除术后化疗后再放疗是有利的。因此该建议被定为级别3。对于有4个或4个以上淋巴结阳性的女性患者,癌局部复发的风险更高。专家推荐乳腺切除术后、化疗后常规进行胸壁和区域淋巴结放射治疗(级别1)。在此情形下,预防性胸壁放疗可大大减少局部复发风险。同样地,同侧内乳淋巴结是否放疗专家之间一直分歧很大(级别3)。 在淋巴结阴性肿瘤,局部高复发风险的预测因素包括:原发肿瘤最大直径大于5cm、病理切缘阳性、切缘距病理边缘很近<1mm。对具有上述高危险因素的腋窝淋巴结阴性患者推荐术后胸壁放疗。对切缘阴性,肿瘤最大直径≦5cm、腋窝淋巴结阴性的病人不推荐术后放疗。4.3.2.4 辅助性全身治疗 局部外科治疗后应考虑辅助性全身治疗。早期乳腺癌试验合作组最近更新发表了关于辅助化疗联合三苯氧胺的分析总结报告。数据显示,在小于70岁的所有年龄组病人这种联合应用确实降低了复发率和死亡率[57,14]。因此,对那些年龄小于70岁的病人,目前的指引推荐辅助治疗无需考虑年龄差异。辅助性全身治疗的决策需要考虑和平衡单纯局部治疗的复发风险、从辅助化疗中得益的大小以及治疗带来的毒性和合并症[58,59]。决策过程有赖于医护人员和病人的合作。 NCCN指引建议对所有原发性浸润性乳腺癌的肿瘤患者进行雌激素受体和孕激素受体水平检测。雌激素受体或孕激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者应该考虑接受辅助内分泌治疗,不需考虑病人的年龄、淋巴结状况、或是否要用辅助化疗。选择性研究提示,过度表达HER2/neu癌基因的乳腺癌相对激素抵抗,但其他的一些研究不能证实该发现[60-65]。虽然这些试验结果相互矛盾,但基于内分泌治疗毒性不大,专家组仍推荐对激素受体阳性乳腺癌患者应用内分泌治疗,而不论她们的绝经状况、年龄或HER2/neu状态如何。但淋巴结阴性、肿瘤小于或等于0.5cm或直径0.6-1.0cm,而且具备较好的预后因素的患者以外。 不管是绝经前还是绝经后的乳腺癌患者,三苯氧胺是最有明确疗效的辅助性内分泌治疗[14]。最近有关阿拉曲唑与三苯氧胺单独应用或联合应用的临床试验(ATAC Trial)结果显示,对绝经后激素受体阳性的乳腺癌病人,阿拉曲唑可能是恰当的辅助性内分泌治疗。在有9366名绝经后早期乳腺癌患者参与的ATAC试验中,中位随防33.3个月后,阿拉曲唑组的复发率比三苯氧胺低(风险比0.83,95%CI0.71-0.96,P=0.013)。在激素受体阳性乳腺癌亚组中效果更好(风险比0.78,95%CI 0.65-0.93,P=0.005)。三苯氧胺联合阿拉曲唑组与单用三苯氧胺组相比并没有获益,这提示在完全清除了内源性雌激素水平的病人中,可能的不良影响来自三苯氧胺的弱雌激素效应。ATAC试验目前还没有报告生存率结果,但ATAC研究的亚组显示,阿拉曲唑比三苯氧胺对子宫内膜组织的影响小[67],对生存质量没有不良的影响[68],有一个意义不明的小的药代动力学影响[69]。很少病人完成了5年的处方治疗,因而,需要更长时间的随访来确定这些初步的结果,特别因为三苯氧胺的所有益处在5年治疗前还没有被观察到[70]。这一随访也允许更好地了解芳香化酶抑制剂在辅助治疗中的毒性特征。根据ATAC的初步结果,2001年12月修改了此指引,在医生和病人讨论了可利用的资料后,允许将阿拉曲唑作为绝经后激素受体阳性乳腺癌病人代替三苯氧胺的另一选择。这一观点一直也是推荐5年三苯氧胺辅助治疗作为激素受体阳性乳腺癌女性标准治疗方法的ASC0技术评价组讨论的主题。阿拉曲唑不可以用于绝经前女性,因为它不能完全地抑制卵巢雌激素的合成。 NSABP数据库也显示了新的对侧乳腺肿瘤的雌激素受体状态和原发肿瘤的关系,该数据强化了这一观点:对雌激素受体阴性的病人,三苯氧胺可能是一种有效的策略,它可降低对侧乳腺癌的风险[72]。但同时三苯氧胺也可引起少数患者发生子宫肉瘤(0.17‰)及预后差的子宫内膜癌[73],尽管出现这种现象的机率很小。 没有累及淋巴结的小肿瘤(最大直径不超过0.5cm)预后良好,辅助全身治疗获益不大因而不推荐。没有淋巴结转移、肿瘤直径0.6-1.0cm的浸润性导管癌或小叶癌可分成低复发风险和预后不良两组,后者需要考虑辅助治疗。不良的预后因素包括:脉管浸润、高的核分级、高的组织学分级、HER-2过度表达或激素受体阴性(级别2B)。本指引也推荐基于肿瘤大小应用全身治疗方案于那些预后较好的组织学类型的浸润性乳腺癌,如:管状癌和粘液癌。髓样癌是浸润性导管癌的一种不常见的变异类型,其特征是:高的核分级、伴有淋巴细胞浸润、肿瘤边界呈膨胀性生长、多核的生长模型。过去认为髓样癌较少发生转移,与典型的浸润性导管癌比属预后良好的一种类型。但是,最佳的证据显示髓样癌发生转移的风险等同于其他组织学分级高的癌,甚至那些具备典型髓样癌的病理特征的病例也是如此。此外,典型髓样癌不常见,诊断时不同的观察者有不同的标准。许多被诊断为髓样癌的病例在随后的病理复习中并不具备本病的所有病理组织学特征。根据这样的事实,如果将组织学高分级的浸润性导管癌错误地归类为典型髓样癌,而这种分类又作为不行辅助性全身治疗的根据,那么将对病人不利。所以,NCCN乳腺指引专家组认为把髓样癌纳入其他不需要全身治疗的特殊组织类型癌不合适。专家小组推荐,被归类为髓样癌的病例,应与其它浸润性导管癌一样,根据其肿瘤大小、分级和淋巴结状态来决定治疗策略。 浸润性导管癌伴有淋巴结转移或肿瘤直径大于1cm的患者适合辅助性全身治疗(级别1)。对淋巴结阴性、激素受体阴性、肿瘤直径大于1cm的乳腺癌,专家推荐使用化疗(级别1)。对淋巴结阴性、激素受体阳性、肿瘤直径大于1cm小于3cm的患者,推荐接受三苯氧胺并联合化疗(级别1)。阿拉曲唑可考虑作为绝经后女性替代三苯氧胺的另一选择。对这类病人使用化疗、三苯氧胺和阿拉曲唑必须建立在平衡所期望的风险降低绝对幅度和病人愿意承受毒性以达到降低风险的意愿上。 淋巴结阳性的病人适合化疗,如果也有激素受体阳性,还要接受三苯氧胺(级别1)。对于绝经后妇女,阿拉曲唑或许可替代三苯氧胺。如果化疗和三苯氧胺都被用上,来自组间试验0100的数据显示,与同时应用三苯氧胺和化疗的模式相比,化疗完成后才使用三苯氧胺的延迟模式可提高无瘤生存率[74]。化疗后再用三苯氧胺的序贯疗法应该成为优先考虑的治疗模式。 70岁以上患者辅助化疗的临床试验数据很少,妨碍了专家组为此年龄组患者的治疗提出建议。70岁以上的女性采取辅助治疗需做到个体化,同时考虑到合并症情况。 对于腋窝淋巴结阴性的乳腺癌,合适的治疗方案包括:环磷酰胺、甲氨喋呤和氟尿嘧啶(CMF方案);或氟尿嘧啶、阿霉素和环磷酰胺(FAC/CAF方案);或阿霉素和环磷酰胺(AC方案)。对腋窝淋巴结阳性的乳腺癌,FAC/CAF或环磷酰胺、表阿霉素、氟尿嘧啶(CEF方案),AC单独方案,表阿霉素和环磷酰胺(EC方案);紫杉醇、阿霉素和环磷酰胺(TAC方案);AC后再加紫杉醇方案;阿霉素后再加CMF方案;以及单用CMF方案等都可被考虑为合适的选择。 用CMF方案化疗与不化疗的对照研究显示,CMF方案组的无瘤生存期与总体生存期均有优越性[57]。使用CAF/FAC的研究则显示接受足量化疗十分重要[75]。早期乳腺癌研究组比较蒽环类方案和CMF方案的研究显示,蒽环类方案使年复发风险下降了12%(P=0.06),年死亡风险下降了11%(P=0.02)。基于这些数据,专家组认为对淋巴结阳性患者应优先考虑使用蒽环类化疗方案。但是,达一研究没有考虑HER2/neu过度表达的患者和蒽环类方案与CMF方案的潜在相互作用问题。回顾性研究已提示,含阿霉素化疗方案的优势似乎仅限于HER2/neu癌基因过度表达的乳腺癌[22,24,63,76,77]。这一交叉了多个临床试验的回顾性研究发现,含阿霉素的化疗方案对HER2/neu过度表达的乳腺癌似乎比不含阿霉素的化疗方案更有效[21,22,24,78],这导致了对这类病人的辅助化疗应优先使用含阿霉素的化疗方案(级别2B)。多个随机研究显示,4个周期的阿霉素联合环磷酰胺方案与CMF方案相比,无复发生存期与总体生存期是相等的[79-81]。在一系列已发表的有关AC方案的研究显示,无论是增加阿霉素或是环磷酰胺的剂量强度,疗效并未提高[82,83]。一个针对阳性腋窝淋巴结达4个以上的研究,比较了阿霉素与CMF的序贯应用与交替应用,发现序贯应用更有优越性[84,85]。 对腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者,一项比较AC方案联合或不联合紫杉醇序贯化疗的随机试验的初步结果显示,联合紫杉醇改善了无瘤生存与总体生存期[85]。回顾性研究提示,含紫杉醇方案所体现的明显优越性主要限于雌激素受体阴性的乳腺癌。在做出正确的指引之前,我们还需等待该试验和由NSABP(B-28)设计的另一个类似试验的最后结果。 有两个关于腋窝淋巴结阳性乳腺癌应用CEF方案的前瞻性随机试验。其中的一个试验是将腋窝淋巴结阳性的绝经前乳腺癌随机分为接受标准的CMF方案和接受大剂量表阿霉素的CEF方案两组。5年无复发生存率(63%vs 53%;P=0.009)和总生存率(77%vs 70%;P=0.03)提示CEF方案组有优越性。第二个试验入组对象为绝经前及绝经后腋窝淋巴结阳性患者,比较CEF方案中表阿霉素两种剂量(50mg/m2与100mg/m2)应用的结果,5年的无瘤生存率(55%vs 66%;P=0.03)和总生存率(65%vs 76%;P=0.007)提示100mg/m2的表阿霉素剂量优于50mg/m2。(法国辅助化疗研究组,2001)。最近的试验是比较2个剂量水平的EC方案和CMF方案在腋窝淋巴结阳性乳腺癌中的作用[88]。该研究显示,在无复发生存率和总生存率上,高剂量的EC方案等同于CMF方案,优于中等剂量的EC方案。 一项在腋窝淋巴结阳性患者中比较多西紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺(TAC)方案与CAF方案疗效的随机对照试验的初步结果显示,TAC方案优于CAF[89]。但TAC方案的优越性仅体现在那些腋窝淋巴结转移1-3个的患者,在33个月的中位随访时间后,在这一亚组病人中,无瘤生存率和总生存率在统计学上有显著的差异。在得出最后的结论之前,这一研究需要进一步的随访以及其它一些确定性研究。 本指引还包括一个补充说明部分,对于年龄小于50岁、卵巢功能正常,淋巴结阴性或阳性、激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者,放射或外科去势或能减低复发与死亡的风险,而且,这种作用等同于联合化疗[90,92]。因此,外科去势、放射去势或药物抑制卵巢功能可作为这类病人治疗方法的选择。4.3.3 Ⅲ期浸润性乳腺癌 Ⅲ期浸润性乳腺癌的分期评估与I期或Ⅱ期相似,指引包括:骨扫描(级别2B)、胸部CT(级别2B)和腹部CT、B超或MRI(级别2B),甚至在无症状、无肝功能异常或碱性磷酸酶升高的情况下也是如此。4.3.3.1 可手术的局部晚期乳腺癌(临床分期T3N1M0) 新的AJCC乳腺癌分期系统和以前版本的临床分期系统相似,但是,用来确定局部淋巴结状况(PN)的病理标准,在定性和定量上不同于以前版本的分期标准。在本指引中,对局部晚期乳腺癌的定义,手术可行性的判断上均需要肿瘤的临床分期,特别是淋巴结状况的临床分期。基于一支多学科队伍的共同评估,ⅢA期病人可分成2组:T3N1M0组和任何T、N2M0组。对于可手术局部晚期乳腺癌病人,临床分期通常为T3N1M0,治疗方法在BINV-1—BINV-6中列出。 对术前未接受新辅助化疗的ⅢA期乳腺癌病人,术后辅助全身治疗方案与Ⅱ期乳腺癌术后辅助治疗方案相似。4.3.3.2 不可手术的局部晚期乳腺癌(除T3N1M0外的临床ⅢA、ⅢB或ⅢC期) 目前对于不可手术的局部晚期乳腺癌,术前应用以阿霉素为基础的化疗方案的治疗标准[93]。新辅助化疗后局部治疗可考虑(1)全乳切除+腋窝淋巴结清扫,做或不做延迟的乳腺重建;(2)病灶切除+腋窝淋巴结清扫。两种局部治疗方案都有高的局部复发风险,所以胸壁(或乳腺)和锁骨上淋巴结的放疗是有必要的。如果内乳淋巴结也受到浸润,那么同样应给予放疗。在没有内乳淋巴结转移的情况下,将内乳区包括在放射野内也是可以的。 第三种可选择的治疗方法是在新辅助化疗后,对乳腺与区域淋巴结单用高剂量的放疗,但这一方法在专家组中产生很大分歧(级别3)。指引还是包括了对该治疗方法的建议,因为一些机构的有限经验提示,乳腺及区域淋巴结的高剂量放疗,对长期局部控制及远期生存率的效果与手术+术后乳腺、区域淋巴结放疗的效果是一样的。 不可手术的Ⅲ期乳腺癌病人,新辅助化疗期间如果病情进展,可采用姑息性乳腺放疗以增强局部控制。各个亚组的所有乳腺癌病人,局部治疗后进一步的辅助化疗可视为标准治疗。肿瘤激素受体阳性或激素受体不明的病人需要接受三苯氧胺治疗。Ⅲ期乳腺癌病人治疗后的随访与早期浸润性乳腺癌的病人是一样的。4.3.3.3 监控与随访 治疗后的随访由治疗小组成员来负责是最佳的安排。随访包括常规体检和乳腺X线拍片。对接受保乳治疗的患者,首次的乳腺X线检查安排在保乳放疗完成后6个月进行。指引没有安排常规的碱性磷酸酶和肝功能检查。 此外,专家组坚持认为,乳腺癌肿瘤标记物检查以及对无症状的病人进行常规骨扫描对生存或减缓疾病复发没有帮助,所以专家组不推荐这一策略。 因为绝经后女性使用三苯氧胺有可能发生子宫内膜癌的风险,因此专家组推荐保留子宫而又服用三苯氧胺的女性患者应每年接受盆腔检查,如果有阴道出血应迅速做出评估。专家组也不推荐在无症状女性中常规进行子宫内膜活检或超声检查。大多数三苯氧胺引起子宫内膜癌的女性表现为早期阴道出血。4.3.4 IV期转移或复发乳腺癌 转移或复发的乳腺癌病人的分期评估包括血常规、血小扳计数、肝功能测定、胸片、骨扫描、长骨和承重骨以及骨扫描显示异常的骨骸X线拍片、胸部和腹部的CT或MRI,如果可能尽量得到首次复发部位的资料,如果过去没有检测,还需用IHC法或FISH法检测激素受体状况(包括雌激素受体与孕激素受体)和HER-2状况。PET作为为影像学诊断程序的一个选择而被加入到现在的指引中(级别2B)。基于有限的资料,即使已作了PET检查,专家组也建议不要将PET取代其它常规应用的影象诊断手段[99]。4.3.4.1 单纯的局部复发 仅有局部复发的病人可分成两类,即接受过乳腺切除术的病人和接受保乳治疗的病人。全乳切除的病人局部复发,应该进行复发病灶切除(如果不需要冒很大风险)以及复发部位的放疗(如果之前没有接受过胸壁放疗或放疗能安全实施)。在这组人中,外科手术切除意味着是切缘阴性的局限切除无法切除的胸壁复发病灶采用放疗。保乳治疗后的局部复发应行全乳切除。局部复发的病人局部治疗后,应视同那些发生远处转移的病人一样接受化疗或内分泌等辅助性全身治疗。4.3.4.2 全身性转移 全身性转移的乳腺癌,治疗的目的在于延长生存期、提高生活质量,而不是治愈性的治疗。因此毒性小的治疗手段应优先考虑。因此专家组倾向采用毒性小的内分泌治疗,而不是不管何种情况均使用细胞毒治疗。骨转移特别是溶骨性转移的病人,假如预期生存期在3个月以上,而肌酐水平又低于3.0mg/dL,应给予与双磷酸盐(帕米磷酸二钠或唑米磷酸二钠)治疗(级别1)[104-105]。双磷酸盐药物治疗可与化疗或内分泌治疗联用。 对于复发或转移性乳腺癌,可将内分泌治疗作为一线治疗的患者包括:肿瘤组织的ER或PR阳性、仅有骨或软组织转移以及那些局限性的无症状的内脏转移者。 对以前接受过一年抗雌激素治疗的绝经后妇女,目前的证据显示,采用选择性非甾体芳香化酶抑制剂阿拉曲唑或来曲唑作为播散性乳腺癌的首选一线治疗[106,107]。对首次使用抗雌激素治疗或以前接受抗雌激素治疗超过—年以上的绝经后妇女,选择性的非甾体芳香化酶抑制剂与三苯氧胺相比有较好的疗效,虽然差异不明显[108-111]。因此,在这种情况下,不管是三苯氧胺还是芳香化酶抑制剂都是合适的选择。 对以前接受过一年抗雌激素治疗的绝经前妇女,首选的二线治疗方法是外科或放射去势,或是应用促黄体(生成)激素释放激素(LHRH)类似物,可同时加或不加抗雌激素药物。对没有接受过抗雌激素治疗的绝经前妇女,一线治疗方案是抗雌激素药物治疗,加或不加LHRH类似物[112]。 许多激素依赖性的绝经前及绝经后的乳腺癌患者可从持续的内分泌治疗中获益,因此,如果肿瘤以往用内分泌治疗有效,再有进展,仍可改用其它内分泌药物治疗。二线内分泌治疗与三线内分泌治疗方案已在指引(BINV-F)中列出。最近报道了用抗雌激素药物fulvestrant治疗激素受体阳性,既往接受过抗雌激素治疗的转移性乳腺癌。fulvestrant没有三苯氧胺的雌激素激动剂活性,每月一次的臀肌肌肉注射能很好地耐受。对以前内分泌治疗后疾病进展的病人,fulvestrant看起来至少与芳香化酶抑制剂一样有效[113,114];最近这些研究的再分析显示,有更长的反应持续时间。绝经后病人的激素治疗包括选择性的非甾体芳香化酶抑制剂(阿那曲唑和来曲唑);甾体类芳香化酶抑制剂(依西美坦);单纯的抗雌激素剂(fulvestrant);孕酮类药物(甲地孕酮);雄激素(氟甲睾酮);大剂量雌激素(乙炔基雌二醇)。对于绝经前女性,治疗则包括LHRH类似物(戈舍瑞林);外科去势或放射去势;孕酮类药物(甲地孕酮);雄激素(甲基睾丸酮);大剂量雌激素(乙炔基雌二醇)。在一线或二线内分泌治疗后,几乎没有高水平证据来帮助选择内分泌治疗的的最佳顺序。肿瘤组织ER与PR阴性,有症状的内脏转移或是内分泌治疗无效的病人应接受化疗。在指引(BINV-G)列出的各种化疗方案都是适当的。专家组发现几乎没有可靠的证据证实联合化疗优于单药序贯化疗。首选的一线化疗包括了单药序贯化疗和联合化疗。专家组建议使用的单药包括蒽环类、紫杉类、卡培他滨与长春瑞宾。一线联合化疗方案包括FAC方案/CAF方案,FEC方案,AC方案,EC方案,阿霉素联合多西紫杉醇或紫杉醇(AT方案),CMF方案,多西紫杉醇、卡培他滨方案。其它有效的药物还包括吉西他滨、铂类化合物、足叶乙岱、长春碱以及持续氟尿嘧啶静脉给药。与内分泌治疗一样,常常观察到序贯治疗的有效性,因此,单药序贯化疗和联合化疗方案均可使用。 对肿瘤组织过度表达HER2/neu的病人,曲妥珠单抗单药应用或与一些选择的药物联用有好处。选择那些最可能从曲妥珠单抗治疗中获益的病人的方法正在迅速推广。采用DAKO Hercep Test方法,免疫组化染色2+或3+的病人对曲妥珠单抗的治疗反应有相关性。然而,IHC检测方法显示HER2/neu 2+的乳腺癌患者,能从曲妥珠单抗治疗中获益的,仅限于那些用FISH方法检测到肿瘤组织HER2/neu基因扩增呈阳性的病人。因此,专家组推荐选择接受曲妥珠单抗治疗的病人是Hercep Test IHC法检测HER-2/neu呈3+或是Hercep Test IHC法呈2十同时FISH基因扩增阳性者[116-118]。IHC法检测HER-2/neu呈0或1+的病人对曲妥珠单抗的反应率是很低的,所以对这类病人不推荐使用曲妥珠单抗。专家们关注除完善实验室设备外,还需关注用于临床的HER-2检测标准化问题。数据显示,在一些设备低的实验室,假阳性率是很普遍的[16,17]。 肿瘤组织过度表达HER2/neu的转移或复发乳腺癌,可考虑将曲妥珠单抗作为单药应用或联合一些选择的化疗药物。一项单独的随机试验显示,对HER2/neu IHC 2+或3+的病人,紫杉醇联用曲妥珠单抗有益。早期的非随机试验结果也支持曲妥珠单抗联用多西紫杉醇或长春瑞宾以及铂类化合物。曲妥珠单抗联合AC方案,约27%的患者出现心功能不全,专家组认为这一发生率太高,已超出了前瞻性临床研究的许可[26,119,120]。连续3个序贯化疗方案都失败或ECOG评分≥3级的病人,仅适于支持治疗(级别2B)。在这种情况下,对一个化疗方案的无反应意味着对其它的化疗方案缺乏反应。对化疗有反应随后疾病进展的情况并不考虑为是治疗失败。 转移性乳腺癌的病人往往会出现一些解剖学上的局部问题,局部放疗、外科手术或区域化疗可能有益(如鞘内注射甲氨喋呤治疗脊膜转移癌)。4.4.5 小结 对非浸润性或浸润性乳腺癌病人的治疗方案既复杂又有许多选择。在许多情况下,病人和医生有责任共同在众多选择中探索和选择最适合病人的治疗手段。 几乎毫无例外的是,本指引的评估、治疗和随防建议都是基于过去以及现在的大量的临床研究结果。然而,还不能达到治疗效果最大化同时毒副作用最小化的境界。所以,鼓励病人医生参与前瞻性临床研究,不仅仅可使病人得到最佳的治疗,而且也为对提高未来病人的治疗效果做出贡献。
成人Still病是一种临床表现多样化的综合征。几乎所有患者均有高热,大多数患者在病程中出现皮疹。86%~98%的患者可有关节疼痛、压痛或关节炎,其中80%~88%的患者首次发病即有关节痛。50%~70%的患者有明显咽痛,尤其在发病早期(第一个月内)。咽痛可被认为是一个具有诊断意义的表现。其他临床表现有肝脾、淋巴结肿大、肝功能异常及肌痛。少数患者有肺脏、心脏受累。神经系统受累较少见,有脑膜脑炎及周围神经病,感觉神经性听力丧失的报告,MRI检查可见局灶性中枢神经系统损害。实验室检查缺乏特异性。淋巴结活检呈慢性非特异性炎症或反应性增生。骨髓细胞学示感染性骨髓象。最近研究发现血清铁蛋白滴度升高对于急性成人Still病具有诊断价值,其敏感性为69%,特异性为29%。滴度下降是治疗有效的可靠指标。糖化铁蛋白降低的敏感性为83%,特异性为69%,两者结合诊断的敏感性为67%,特异性为80%。以下诊断标准可在诊断本病时参考:1. Cush标准:具备下面1~4条及a~d中的两项可诊断,① 发热≥39度② ②关节炎和(或)关节痛;③ ③类风湿因子(RF)阴性;④ ④抗核抗体(ANA)阴性;a.白细胞≥15×109/L;b.皮疹;c.胸膜炎或心包炎;d.肝肿大或脾肿大、或全身淋巴结肿大。2. Calabro标准:① 无其他原因的高峰热(39℃或更高),每日1~2个高峰;② 关节炎、关节痛或肌痛;③ ANA和RF阴性(标准方法);④ 至少具备以下两项:类风湿皮疹,全身淋巴结肿大,脾肿大,一种心肺表现(胸膜炎、肺炎、心包炎、心肌炎),中性粒细胞增高(白细胞计数>15×109/L);⑤ 排除其他原因的高热、皮疹、关节炎、关节痛。满足以上5条可确诊,否则只是试验性诊断。在治疗方面,糖皮质激素对发热、皮疹、关节疼痛等有显著效果,一般足量泼尼松(1mg/kg/日),可很快控制病情,必要时可静滴等量地塞米松。症状缓解后可逐渐将激素减量。维持量在10~20mg/日,疗程2~3个月。我们认为给予消炎痛、布洛芬或双氯酚酸等非皮质类固醇类抗炎药,对缓解症状、减少激素用量十分必要。对上述治疗效果不好者,可考虑行甲泼尼龙(1g/日,连用3天)或甲氨蝶呤(20~40mg,1次/周)或环磷酰胺(800~1000mg,1次/2~4周)冲击治疗。
不明原因的消化道出血是消化内镜在常见临床情况下应用的系列讨论之一。由美国消化内镜学会提供。在撰写这一指南的过程中,除MEDLINE检索到的文章外,还参考一些专家推荐的文章。内镜的合理应用指南基于目前的一些重要的综述和专家共识。还需要大量的临床对照研究加以确定和必要的修订。临床实际情况和指南有所差异时应适当调整。0引言不明原因的消化道出血(OGIB)是指消化内镜(包括结肠镜和/或上消化道内镜)检查阴性的不明来源的持续或反复发作的出血[1]。关于OGIB的资料(包括其预后和临床结果)很少,因此,对这类患者的治疗无有效方法。据估计大约5%不明原因消化道出血发生于Treitz韧带和回盲瓣之间[2]。30-40%发生于小肠血管异常[3]。主要发生于老年人[4]。30-50岁之间患者,肿瘤为主要原因,例如平滑肌瘤、类癌、淋巴瘤和腺癌,年轻患者主要是与Meckel憩室相关的溃疡[5]。非甾体类抗炎药(NSAID)已证实与直肠的糜烂、溃疡和狭窄有关,因此,可能也是OGIB的潜在因素之一[6,7]。OGIB的其他少见诱因包括胰出血性疾病[8]、类圆线虫感染[9]、盆腔的放射性治疗[10]、弹性纤维性假黄瘤[11]、Dieulafory损伤[12]。OGIB分为隐匿性和显性两大类,前者表现为反复发作的缺铁性贫血和大便隐血阳性。后者表现为反复发作的肉眼可见的出血,如黑便、血便。在评价小肠出血前,上消化道和下消化道内镜检查应重复做,因为首次内镜检查有较高的漏诊率。上消化道内镜容易漏诊的有Cameron糜烂、消化性溃疡、血管病变。应行结直肠镜以排除易漏诊的结肠病变和发展中隐匿的回肠病变,包括血管扩张和异常新生物。1诊断学检查1.1上消化道内镜 即食管胃十二指肠镜(esophagogastroduodenoscopy,EGD),作为怀疑上消化道出血的初步检查手段。初次行EGD为阴性时可重复检查以提高阳性率[13-16]。研究表明推进式小肠镜检出的病变中,64%是常规内镜可检查出的[13]。OGIB患者做小肠镜之前要重复EGD检查,据研究这样可提高EGD的阳性率,包括肠疝患者和有NSAID病史者[14]。如果消化道出血患者已经发生缺铁性贫血(IDA),必须在做EGD时行小肠活检,尽管对此类患者小肠活检的报道众说纷纭[17,18]。1.2 推进式肠镜(PE) PE是利用一条长的内镜经口插入空肠腔中,用以检查小肠中的大段病变,特别是应用于OGIB患者。PE诊断率可达40-65%[13,16,20]。PE的优点在于不仅可以诊断性检查,还可进行介入治疗。可对病变进行活检,在发现出血点时可利用电凝法来止血。一项前瞻性试验在常规结肠镜诊断IDA后比较PE与EGD的诊断价值[21],结果发现PE可以将诊断率从41%提高到67%,而且费用相对少。一项回顾性研究提示PE检查,78%的患者有阳性结果,而且从住院天数和输血情况来看,临床结果可获得改善[22]。一项研究表明对OGIB患者PE比全小肠钡剂造影(SBFT)诊断价值高[23]。研究表明PE改善了40-73%患者治疗疗效[14,15]。对83例隐匿性OGIB患者的回顾性调查表明PE诊断率达59%[24]。血管扩张是一种常见的病变,通常给予双极电凝法及激素治疗,长期临床随访(平均随访12.2 mo)提示疗效较好的为50%。然而PE应用可减少输血量,并提高生活质量[25]。探测肠镜(SE)是一条长约270-400 cm的内镜,利用小肠的正常蠕动插入[26]。这项检查技术要求高,不常用,因为其操作时间太长,即使发现了病变也无法进行治疗或活检。1.3胶囊内镜(CE) 无线视频的胶囊内镜是一种新技术,可通过内镜检测小肠病变[27,28]。这种胶囊长26.4 mm,直径11 mm,在空腹8 h后服下,小肠蠕动推进胶囊前进。胶囊由一个镜头、一个光源、一个CMOS芯片(互补的金属氧化物半导体芯片,成像所需)、一个电池和一个发送装置组成。以2/s的速度发送信息到系在腰带上的记录装置上,然后下载到计算机工作站上,人们可以在电脑上用相应的软件查看[29]。这项新技术可有助于诊断OGIB和IDA[30,31]。早期一些研究表明对小肠疾病的OGIB诊断率高,优于PE和SBFT[32-37]。也有资料表明CE可作为PE的补充,因为胃食管病变尚有较大的漏诊率[32]。在包括PE在内的检查阴性的患者中有近一半可通过CE发现潜在出血点。CE的不足之处在于无法进行治疗及精确定位病变部位。胶囊可能被卡住从而需要外科取出,并且在对可能有阻塞性病变、狭窄、吞咽困难或有腹部手术史的患者使用时要十分小心[38]。推荐CE检查前对小肠进行对照研究以排除阻塞性病变,尽管这是否能减少CE检查并发症目前仍不清楚[39]。为了明确CE对OGIB的作用及其对临床结果的影响还需要更深入的研究。2放射学2.1小肠的放射影像学对照研究 SBFT被用为对小肠潜在出血点来源的筛选检查。一项对SBFT和PE比较研究认为在对OGIB的评估上PE的诊断率高[23]。SBFT对OGIB的诊断率0-5.6%[40,41]。与SBFT比较, 灌肠法可使小肠能获得更好的细节显影。通过在近端小肠插入鼻肠管,灌入对比剂后即可获得较好的效果[42]。一组128例OGIB患者的回顾性研究发现,在确定明显的或高度怀疑的损伤时, 此法有21%的诊断率[43], 其中13%是小肠肿瘤[44]。另一项研究显示虽然其中一小组患者通过明确的食管胃十二指肠镜检查和结肠镜检查诊断率有所提高,但总体上诊断率较低。大多数研究都显示灌肠法比SBFT有较高的诊断率[45,46]。对于检测血管扩张,灌肠法的诊断率较低[43]。在PE阴性的患者中,灌肠法可确定其中8%患者的出血点[47]。但患者明显的不适可能会限制此法在临床上的应用。2.2 核扫描 显性OGIB的患者如果出血速度保持在0.1-0.4 mL/min之间,放射性同位素扫描可能会有帮助。Tc99m标记的红细胞扫描最为常用。活动性出血患者在通过常规食管胃十二指肠镜检查和结肠镜检查仍无法确定出血点的情况下,此法使用最多。通过扫描可以定位出血点,然后就可以通过内镜检查或血管成像验证,也可以用以指导外科治疗[48]。虽然属于相对敏感的检测,核医学扫描只能确定一个大致的出血区域,在指导治疗方面有一定的局限性。在一个评估Tc99m标记的红细胞闪烁扫描法的研究中,85%的病例无法定位出血,并且无法充分地血管成像[49]。在适当设置后,对OGIB来说,Meckel’s扫描也是一种较好的检查。它使用Tc99m-高锝酸盐,并且有75-100%的灵敏度[50]。但是,阳性的扫描只能显示胃黏膜的存在,而不是明确的出血点。2.3 血管成像术 在显性OGIB中,若出血速度大于0.5 mL/min,血管成像技术可能也有帮助。出血表现为向肠腔内的活动性溢出。不幸的是在OGIB中有用的数据很少。虽然在技术上核扫描应该更敏感,但血管成像有可能在定位上更有效[51]。在一个有36名患者的内脏血管成像的研究中,诊断率达44%。其中没有假阳性,但有3个假阴性。有证据表明如果初次血管成像是阴性结果,那么有必要复查[52]。血管成像技术也用于栓塞定位或外科手术前检查。对于将要手术的患者,术前通过联合使用亚甲蓝染剂选择性放置血管成像导管,可以更精确对出血点定位,从而可切除最少量的小肠[53]。血管成像可以用来诊断无出血的血管扩张和肿瘤组织。螺旋CT成像是一项更新的技术。它将导管插至腹主动脉,然后注入造影剂显影。如造影剂外渗在肠腔内形成大片高密度区,即可定位出血位置。一项有13例患者的对比螺旋CT血管成像和传统血管成像研究发现,CT血管成像在定位OGIB时更快更容易,并且可以指导随后的选择性常规血管成像[54]。2.4 激发测试 为了避免假阴性研究,有人提出在出血点扫描或血管成像时使用血管扩张药物(如妥拉唑林、硝酸甘油)、抗凝剂(肝素)、纤溶蛋白酶(尿激酶,链激酶)以诱导出血。有些研究者报道诊断率有所提高[55],也有人发现效果并不明显[56],并且会由此导致成本-效果和安全方面的问题[57]。3外科对于需大量输血和/或反复住院的OGIB患者,通过剖腹术进行术中内镜检查(IOE)是常规使用的最后手段[58]。术中内镜可通过口、直肠或行肠造口术进行检查。没有一种可控制的试验可以用来比较此法和其他OGIB的检测方法,但看起来这一方法不但安全而且有效[59]。一份早期有44例患者的研究显示,IOE可以发现70%的出血点,尽管治疗效果只有41%[60]。一份研究显示联合使用其他定位检查时有82%的成功率[61]。一份评估12例患者的研究报告发现有93%的病例达到末端结肠,并且大体上有58%的诊断率[62]。近期一份有25名病例的报告发现, IOE在其中20例术前原因不明出血的患者中可检测到16例的病变, 在平均19 mo的随访中,出血率为30%[63]。4 诊断方法隐性OGIB患者,如果通过反复的食管胃十二指肠镜检查和结肠镜检查仍未发现病变,并且不管如何补铁仍有复发的贫血,那么有必要进行进一步的小肠检查。方法包括CE、PE或钡剂放射成像(SBFT或灌肠法)。这些检测如何选择以及如何排序现在仍未确定。如果这些检测是阴性的,那么再进一步的检查就需要权衡弊益了。如果临床需反复住院或输血就需要进一步检测,必须考虑血管成像和/或术中内镜检查。在显性OGIB的情况下,如果患者在检测时没有活动性的出血,就应采取和上述隐性OGIB相同的步骤。如患者有活动性出血,那么应该重复进行EGD、PE和/或结肠镜检查。如果结果为阴性,下一步应基于出血率和实用性考虑核扫描、血管成像和/或CE。年轻患者应特别考虑Meckel’s扫描。如果出血仍在继续,就应考虑重复进行血管造影或IOE。5治疗措施OGIB的治疗依靠病因学。如果确诊为肿瘤,则建议外科切除。血管扩张可通过内镜下的电烙术或氩血浆凝结治疗,前提是病变部位在内镜可达到的范围内。有证据表明减少血液丢失和输血对临床结果有积极的效应[64,65]。如果血管扩张广泛存在于胃肠道,医学治疗包括适当的补铁(口服或胃肠外补充)、输血或激素治疗。前瞻性纵向观察研究显示雌激素/孕酮治疗是有效的[66,67]。但是,近期一个多通道随机试验发现激素治疗没有明显效果[68]。奥曲肽显示有一定效果,但并没有被广泛的研究[69]。总之,观察研究显示,OGIB包括约5%的胃肠道出血,大部分病变位于小肠,通常小肠病变包括血管扩张、肿瘤、NSAID肠道病变、Meckel相关溃疡。专家认为,OGIB可以是隐性出血,表现为缺铁性贫血,或显性出血,表现为黑便或便血。经仔细重复的EGD和到末端回肠的结肠镜检查仍阴性时,就有必要进行小肠检查。诊断性检查包括PE、CE、钡剂检查(SBFT或灌肠),核医学检测,血管造影和术中内镜检查。虽然缺少大量的对比性研究,前瞻性对照实验证明PE检查优于EGD和SBFT,CE同样优于SBFT,可能和PE类似。专家认为,这些检查方法如何选择尚未确立,需通过临床情况、可行性和临床医生来进行选择。术中内镜检查为反复发作严重出血需输血治疗的患者或者病变不能用PE或肠镜治疗的最后选择。一旦诊断成立,治疗方法的选择尚需个体化。
临床上为了便于估计预后及指导治疗,常将急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)分为轻型AP和重症AP(Severe acute pancreatitis, SAP)。轻型占80%,仅引起极轻微的脏器功能紊乱,临床恢复顺利。重症出现休克、ARDS、肾功能不全等多器官、系统功能不全,甚至死亡,需积极的监护治疗。一、AP的诊断及严重程度判断 AP的诊断主要依靠临床表现、血尿淀粉酶及CT等辅助检查。在临床上不但要做出AP的诊断,而且区别是SAP或轻型AP也是十分重要的。AP由于病因复杂,病情轻重程度不同,临床过程亦不完全一致,故临床上有多种不同的分类方法。AP的分类大致经历了基于病理的1963年马赛,1983年剑桥,1984年马赛及1988年马赛-罗马分类,仍难以统一。1992年Atlanta胰腺炎国际性专题讨论会上制定的《以临床为基础的关于AP的分类法》,是从基于病理向基于临床转变的AP分类,基本代表了目前对胰腺炎的认识水平,1999年希腊Santorini会议再次补充修订。2000年,我国根据国际胰腺会议的AP分级标准并以我国SAP临床诊断及分级第一次方案为基础制定了第二次方案(SAP诊治草案)。SAP是指AP伴有脏器功能障碍,或出现坏死、脓肿或假性囊肿等局部并发症者,或两者兼有。SAP可有(Ⅱ级)或无脏器功能障碍(Ⅰ级),局部并发症包括急性胰腺假性囊肿、急性液体积聚、胰腺及胰周组织坏死及胰腺脓肿,这些是比较简单、客观、准确的标准。 另外,有约25%的SAP病例在病程早期,即出现难以控制的多器官功能衰竭,临床缺乏有效治疗手段,死亡率高达30-60%,多数学者称此SAP为暴发性胰腺炎(Fulminant acute pancreatitis,FAP)。虽然,关于FAP的概念及诊断标准曾有分歧,但FAP由于其来势凶猛、并发症多及死亡率高,近年来倍受关注。随着对SAP的深入研究,国内外学者逐渐认识到早期器官功能障碍的发生与细胞因子等炎性介质引起的瀑布样级联反应密切相关,细胞因子等在SAP早期的作用不容忽视。近二年已基本达成共识,即FAP实际上是一在SAP早期(发病48或72小时内)病情急剧恶化的SAP,表现为生命体征不平稳及病程早期出现进行性器官功能障碍。Isenmann和Beger 报道了一组72小时内住院且发生器官功能障碍的SAP病人,称之为早期重症AP(Early severe acute pancreatitis,ESAP),其死亡率高达42%。首都医科大学宣武医院普外科对发病72小时内入院的209例SAP进行回顾性研究显示发病72小时内出现器官功能障碍者(即FAP)56例,三天内死亡率为26.7%(8/30),一周内死亡率53.3%(16/30)。 FAP有以下临床特点:⑴病情发展迅猛,呈进行性发生的肺、心血管及肾等多器官功能障碍;⑵早期出现难以纠正的低氧血症;⑶腹腔室隔综合征(Abdominal compartment syndrome,ACS)发生率高;⑷后期胰腺感染等并发症发生率高;⑸胰腺损害CT评分高;⑹预后差,早期死亡率高。FAP中与死亡率相关的高危因素为组织和器官的早期低灌注、低氧血症及器官功能障碍数目。AP的严重程度取决于胰腺坏死范围及感染等局部并发症和全身并发症如ARDS等器官功能障碍的出现与否。根据适当的临床、生化及影像学来判断胰腺病变的严重程度、范围及其他脏器受累情况是必要的,这有助于治疗方案的选择及预后的判断。自1974年Ranson标准提出以后,不断有新的方法问世,这也反映了对AP认识水平的不断提高。如Imrie、Bank标准、Agarwal和Pitchumoni简化预后标准、日本、香港标准、APACHE II评分及Balthazar CT分级系统等。炎性标志物如C-反应蛋白、IL-1β、IL-6、IL-8、胰蛋白酶原激活肽(TAP)和肿瘤坏死因子(TNF)等,对判断AP严重程度的作用有限,目前看来仍以C-反应蛋白(CRP)相对特异性较高,持续时间较长,也易于开展。理想的判断AP严重程度的指标应满足下列条件:①阳性预测价值和敏感性高;②出现在病程的早期(30mmHg伴有临床症状,需及时减压。ACS分两型,一型以腹腔积液为主,伴系膜、网膜、肠管及后腹膜水肿,早期经腹腔镜给予腹腔冲洗、引流,可降低腹腔内高压,同时可将含有胰液及炎性介质的腹腔渗出液稀释及引流出腹腔,减轻全身炎症反应,也可减轻腹腔渗出液对肠蠕动的抑制作用。另一型为肠麻痹、胃肠道积气所致,对此型ACS应重视胃肠道功能恢复的治疗。一般说来ACS缓解早者,病情恢复较快,预后好。(二)早期确定继发性胰腺感染 继发性胰腺感染包括感染性胰腺坏死及胰腺脓肿,特别是感染性胰腺坏死常伴全身生理紊乱,死亡率高,诊断可先行动态CT检查,若有气泡即可诊断感染,如无气泡临床上又疑有胰腺继发感染者,行CT引导下细针穿刺可早期诊断胰腺感染,此法既操作简单,又安全可靠,是早期诊断胰腺感染最可靠的方法。穿刺点可选经前腹壁、侧腹壁或脊柱旁,观察穿刺液的颜色、性状,并行包括涂片及培养(普通、厌氧及霉菌培养)的细菌学检查。若为多发病灶应注意在多处穿刺,避免假阴性的发生;并避开胃肠道,避免假阳性。术后仍有高热或再度高热需再做CT或穿刺寻找感染灶。