王连聪医生的科普号

浙江大学医学院附属二院肿瘤放疗科 王连聪 主任医师胸腺瘤是最常见的前纵隔原发肿瘤之一，是一组来源于不同胸腺上皮细胞，具有独特临床病理特点和伴有多种副肿瘤症状的疾病。胸腺肿瘤中90%为胸腺瘤，其余是胸腺癌、淋巴瘤及类癌等。胸腺瘤在全部成人恶性肿瘤中不足1%，在成人前纵隔肿瘤中约占30%。据美国国家癌症研究所报告，美国胸腺瘤的发病率为0.15/10万，我国尚无相关数据报告。胸腺瘤的好发年龄为50岁-60岁，中位年龄为56岁，男性发病率高于女性，儿童罕见。胸腺瘤的病因尚不明确，有些学者证实部分患者既往有放射治疗、EB病毒感染史。一、临床表现:绝大多数胸腺瘤位于前上纵隔的胸腺部位，极少数可异位发生在后纵隔、下颈部、肺门周边、胸膜或肺实质内。 较小的胸腺瘤可没有任何症状；肿瘤生长到一定体积时，会产生周围组织压迫、刺激症状如胸痛、胸闷、咳嗽及前胸部不适等。临床上1/3胸腺恶性肿瘤患者表现为无症状的前纵隔肿物，多在影像学检查时发现；1/3表现为局部症状，如：咳嗽、呼吸困难、胸痛、咯血、吞咽困难、声音嘶哑、上腔静脉压迫综合征、膈神经麻痹等；还有1/3患者表现为副瘤综合征，最多见的为重症肌无力，约30%-50%胸腺瘤患者伴重症肌无力，而单纯性红细胞再生障碍、低球蛋白血症、肾炎肾病综合征、类风湿性关节炎、皮肌炎、红斑狼疮、巨食管症等，其中以重症肌无力最为多见（约有30%左右的重症肌无力患者合并胸腺瘤）。二、影像学检查近80%胸腺瘤患者在正位胸片上表现为纵隔轮廓异常或肿物。胸部增强CT是诊断前纵隔肿物的首选影像检查方法，CT不仅能显示病变大小、密度、边缘，而且能提示病变与胸腔内周围器官包括大血管、肺、心包、心脏、胸膜等的关系，肿块内钙化、出血、坏死常提示肿瘤侵袭性高。MRI对评价病变是否侵犯血管更有优势。三、临床分期与组织学分型目前采用最广泛的胸腺瘤分期方法是Masaoka于1981年制定， 1994年修改后的胸腺瘤Masaoka分期定义是：I期：肿瘤局限在胸腺内，肉眼及镜下均无包膜浸润；II期：IIa期：镜下有包膜浸润，IIb期：肉眼可见周围脂肪组织浸润，但局限于纵隔胸膜内；III期：侵犯周围器官，IIIa期不侵犯大血管，IIIb期侵犯大血管；IV期：IVa期：胸膜腔播散（胸膜或心包转移）；IVb期：淋巴或血行转移，胸腔外播散（以骨转移最为常见）。I期为非侵袭性胸腺瘤，II期及以上为侵袭性胸腺瘤。组织学分型多采用WHO（1999）胸腺瘤分型：A型胸腺瘤：即髓质型或梭型细胞胸腺瘤。AB型胸腺瘤：即混合型胸腺瘤。B型胸腺瘤：被分为3个亚型；B1型胸腺瘤：即富含淋巴细胞的胸腺瘤、淋巴细胞型胸腺瘤、皮质为主型胸腺瘤或类器官胸腺瘤； B2型胸腺瘤：即皮质型胸腺瘤； B3型胸腺瘤：即上皮型、非典型、类鳞状上皮胸腺瘤或分化好的胸腺癌。C型胸腺瘤：即胸腺癌，组织学上此型较其他类型的胸腺瘤更具有恶性特征。四、治疗手术、放疗和化疗是胸腺瘤主要的3种治疗方法，胸腺癌的治疗与胸腺瘤相似。4.1 手术手术是胸腺瘤最有效的治疗方法，所有可能切除的病例均应得到专业团队的仔细评姑：I期患者手术切除率为95%-100%，II期疾病切除也较为容易，完全切除率为85%-100%，其中分类为B2型、B3型和胸腺癌的患者复发率高。III期患者完全切除率为65%-80%，即使术后接受放疗，将近50%患者5年内会复发，复发多在胸膜或肺内，极少扩散至胸腔外。单纯手术不是IVa期胸腺瘤患者的最有效治疗，完全切除率仅为30%-40%。近年来的扩大手术范围治疗及多学科治疗模式明显提高了IVa期患者的生存率，目前资料显示IVa期患者的5年生存率为40%-78%，切除不完全的胸腺癌患者未能从手术获益。4.2 放疗胸腺瘤细胞对放疗敏感，放疗在胸腺瘤治疗中起着重要作用，包括术后辅助治疗、局部晚期、不可切除及复发 病人的放疗。肿瘤分期是决定术后是否放疗的主要依据，但还应考虑肿瘤的WHO类型。I期胸腺瘤完全切除后复发率极低（0.9%），术后无需放疗。II期胸腺瘤有肉眼包膜、纵隔周围脂肪侵犯，或胸膜粘连，术后复发危险增加，II期5年生存率为98%，复发率为4%。对于II期患者术后是否行常规放疗曾存在争议，迄今为止，越来越多的研究 证实完全切除的II期胸腺瘤患者不会从放疗中获益。而III期、IV期胸腺瘤及胸腺癌术后复发率高（28%、34%），术后应行放疗以控制局部复发。对于手术边缘足够大的I期胸腺瘤不推荐放疗，但如果为B3型，则应行放疗。对于II期患者，B型患者的复发率高于A型，B2型、B3型和胸腺癌即使无胸膜的镜下侵犯，也会从辅助放疗中受益，这些患者放疗和不放疗的纵隔复发率分别为0%、36.4%。Utsumi等分析324例完全切除的胸腺瘤患者预后，单纯手术切除后的A型、AB型、B1型患者不需放疗，B2型、B3型患者的最佳治疗策略尚需探索。如果病灶紧贴邻近器官，建议行放疗以降低局部复发风险。对于切除不完全的II期、III期患者应行术后放疗，控制病灶，降低复发率。一般来说，术后胸腺瘤放疗的推荐剂量为45 Gy-55 Gy；对于术后残存病灶，剂量可达60 Gy。目前推荐的放疗方法有：三维适形放疗或调强放疗，临床靶区包括整个胸腺体积、肿瘤部位、前、上、中纵隔（放疗量至50 Gy-55 Gy时缩野），不推荐预防性锁骨上淋巴结放疗。胸腺癌的放疗剂量尚无一致的结论，放疗剂量多采用40 Gy-70 Gy，1.8 Gy/次-2.0 Gy/次。胸腺瘤放疗的副反应包括急性心包炎、肺炎，晚期副反应有冠脉疾病及肺纤维化， 3/4度的放疗毒副反应发生率为5%-10%。4.3化疗 化疗可用于晚期胸腺瘤的姑息治疗、新辅助化疗及复发疾病的治疗。在与放疗联合时，顺序为序贯化放疗，以免增加治疗的毒副反应。胸腺瘤对化疗相对敏感，目前胸腺瘤的标准方案是以顺铂、蒽环类为基础的联合方案，有PAC、ADOC、PE、VIP等，但哪种化疗方案最佳尚未明确。4.4胸腺瘤伴重症肌无力治疗1/3胸腺瘤患者表现为副瘤综合征，最多见的为重症肌无力。约30%-50%胸腺瘤患者伴重症肌无力症，而重症肌无力症患者约有30%左右合并胸腺瘤。重症肌无力（MG）是一种由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与、主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病。临床初期表现：眼睑下垂（73%）、复视、斜视，或四肢无力；晚期表现：吞咽困难，呼吸困难。过度劳累、病毒感染及药物使用不当会加重病情、甚至诱发重症肌无力危象，其中呼吸肌无力致使呼吸困难可使患者在短时间内窒息死亡。重症肌无力发病原因可能与遗传因素有关：不仅与主要组织容性抗原复合物(MHC)基因有关而且与非MHC基因，如T细受体、免疫球蛋白、细胞因子、凋亡等基因有关；临床研究显示 胸腺增生肥大、胸腺瘤与重症肌无力有关系 ：约有30%左右的重症肌无力患者合并胸腺瘤，40%-60%的患者伴有胸腺肥大，75%以上的患者伴有胸腺组织发生中心增生。重症肌无力的临床治疗：（1）胆碱酯酶抑制剂：胆碱酯酶抑制剂是治疗所有类型MG的一线药物，用于改善临床症状。其使用剂量应个体化，一般应配合其他免疫抑制药物联合治疗，其中溴化吡啶斯的明是最常用的胆碱酯酶抑制剂。不良反应：恶心、腹泻、胃肠痉挛、心动过缓和呼吸道分泌物增多。国内临床一般最大应用剂量为480 mg/d。（2）糖皮质激素：糖皮质激素是治疗MG的一线药物，可以使70%～80%的MG患者症状得到显著改善。使用糖皮质激素期间须严密观察病情变化，40%～50%的MG患者肌无力症状在4～10 d内一过性加重并可能促发肌无力危象，同时应注意类固醇肌病，补充钙剂、维生素D和双磷酸盐类药物预防骨质疏松，使用抗酸药物预防胃肠道并发症。（3）静脉注射用丙种球蛋白：丙种球蛋白主要用于病情急性进展、手术前准备的MG患者，可与起效较慢的免疫抑制药物或可能诱发肌无力危象的大剂量糖皮质激素联合使用，多于使用后5～10 d左右起效，作用可持续2个月左右。在稳定的中、重度MG患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的使用量。不良反应包括：头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害等。（4）其他：呼吸肌训练和在轻型MG患者中进行力量锻炼，可以改善肌力（C级、Ⅲ类证据）。建议患者控制体重、适当限制日常活动、注射季节性流感疫苗等。五、小结尽管胸腺瘤发展相对缓慢，但仍是一种具有侵袭性的疾病。I期、II期胸腺瘤应行手术切除，部分II期患者可从术后放疗获益。多学科综合治疗在III期、IVa期胸腺瘤中起重要作用。现有的多种化疗方案中大多数包括顺铂和蒽环类药物。今后应针对胸腺瘤开展多中心前瞻性临床研究、靶向治疗研究，探索更有效的治疗方法。

浙江大学医学院附属二院肿瘤放疗科 王连聪 主任医师原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是指原发于脑、脊髓、眼或软脑膜的淋巴瘤，病理特征与弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL)相似，PCNSL大多数为B细胞起源；临床PCNSL病灶以脑室附近较多见，好发于50～70岁者，PCNSL占脑肿瘤的3%， 95%以上为DLBCL，T细胞起源的及其他类型的PCNSL发生率极低仅见个案报道；WHO(2008)肿瘤分类已经将原发于中枢神经系统的DLBCL归类为一个特殊实体瘤。PCNSL患者主要表现为精神状态的改变、颅内压增髙如头痛、恶心呕吐及视乳头水肿以及局部压迫症状，包括癫痫、记忆力减退、行走不稳、视野障碍、言语模糊以及轻度偏瘫。除了脑部受累，还有10%～20%患者有眼部受累，表现为视物模糊或者诉有“漂浮物”。一、PCNSL诊断1、颅脑影像学检查颅脑影像学检查对于PCNSL临床诊断与鉴别诊断具有重要作用。 PCNSL的MRI特征是在T1WI呈等或稍低信号，T2WI呈稍低、等或髙信号，单个或多个同质病变，较局限，边缘不规则，90%病变周围伴有不同程度的水肿，增强后肿瘤明显均匀一致增强是本病的特点。60%～70%的患者肿瘤为单发病灶，80%～90%的病灶位于小脑幕上。在免疫缺陷患者，可见多发病灶呈环状强化。免疫缺陷患者的临床表现与免疫功能正常患者有所不同，前者为多发病灶且几乎均伴有多系统损害。PCNSL为乏血管肿瘤，故灌注加权成像（PWI)特征性的表现为肿瘤对比增强明显而血流灌注量不明显增加，但通透性明显增加；DWI呈髙信号影，ADC为等信号或低信号。PCNSL的影像学检查具有一定特点，但影像学检查有其局限性，尤其不典型病例难以与其他颅内肿瘤及疾病相鉴别，对于影像学提示PCNSL患者，尚需立体定向活检等检查进行确诊。2、立体定向活检立体定向活检是明确诊断最有效的方法，有报道活检的敏感性在90%以上，该方法是确诊PCNSL的主要手段，但活检时可导致出血甚至更严重并发症，尤其是脑干周围病灶更应特别注意。检查前一定要避免使用糖皮质激素以免降低检出率。PCNSL患者的肿瘤细胞表达B细胞表面标志（如CD19、CD20、CD79a)。免疫组化分析 发现55.5%表达Bcl-6，92.6%表达多发性骨髓瘤致癌蛋白-1(MUM-1),51.2%同时表达Bcl-6及MUM1， 40.2%只表达MUM1，均不表达浆细胞标志（如CD38、CD138)。PCNSL具有较髙的增殖活性，Ki-67阳性指数为50%～70%，甚至超过90%。肿瘤细胞一般呈弥漫性生长，瘤细胞浸润周围正常的脑组织，也可见瘤细胞在正常脑组织的小血管周围形成袖套，该征象为PCNSL所特有。3、脑脊液细胞病理学检查脑脊液细胞病理学检查是PCNSL的辅助诊断措施之一，如细胞病理学及流式细胞术分析、蛋白标志和miRNA检测等。检查前要仔细评估，对于颅内压增髙患者要慎重，腰椎穿刺可能导致脑疝等并发症。二、PCNSL的治疗PCNSL对放疗、化疗敏感，治疗后获得阶段性完全缓解是可能的，但与其他淋巴瘤相比，效果仍不尽人意。1、外科手术手术摘除肿瘤可以暂时缓解脑部神经症状，但预后无影响。临床影像学检查拟诊为PCNSL的患者通过立体定向活检手术及神经病理 明确肿瘤性质。2、放射治疗PCNSL单纯全脑放射治疗（WBRT)的完全缓解率为80%～90%，中位总生存期12～16个月，有10%～29%的患者可达5年生存期。放疗、化疗结合治疗PCNSL的完全缓解率为69%～87%，中位无进展生存(PFS)期为24～40个月。但老年患者放、化疗联合治疗后会出现严重的神经损害（如痴呆）。PCNSL患者的随机Ⅲ期（551例）临床结果显示，大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）治疗后，无论是否给予全脑照射，患者的总生存期差异无统计学意义(32.4个月对37.1个月，=0.700)。3、化疗尽管化疗在治疗PCNSL中具有重要地位，但由于中枢神经系统存在血-脑屏障使得化疗效果受到一定限制；与外周淋巴瘤相比，PCNSL化疗治疗时应考虑: 选择能通过血-脑屏障的药物、药物剂量相对要大。临床医师根据药物能否通过血-脑屏障可选择MTX、阿糖胞苷(Ara-C)、糖皮质激素和替莫唑胺。CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)方案对PCNSL几乎无效，与单独使用HD-MTX相比，加用CHOP方案也并不能改善预后。目前研究资料显示HD-MTX是治疗PCNSL的主要手段，不同剂量MTX的疗效:WBRT前给予MTX1g/m2，患者3年总生存率为45%～50%；WBRT前每2～3周给予MTX3.5g/m2，每3周1次，维持2～4个周期，患者3年总生存率为32%～47%；WBRT前每2周给予MTX8g/m2，患者3年总生存率为33%～35%。大剂量化疗过程中要注意患者血液学不良反应和其他脏器功能损伤，定期检测肝、肾功能及血清乳酸脱氢酶水平。因此，权衡用药安全性及疗效，MTX3.5g/m2方案是最好的选择。保持脑脊液及肿瘤组织内有效的MTX浓度是提髙治疗效果的预后因素之一，为此，目前主张MTX静脉用药，维持4～6h给药时间，也有研究者主张维持3～4h给药时间。近期一项79例PCNSL的随机试验显示，给予4个周期HD-MTX(3.5g/m2)，单独使用或者加用HD-Ara-C(2g/m2，日2次，第2～3天），随后均给予WBRT,完全缓解率分别为18%和46%(P=0.006)，3年总生存率为32%和46%(P=0.070)，说明合用HD-Ara-C能明显改善PCNSL患者的生存。MTX与HD-Ara-C合用时血液学不良反应会因此增加，建议在具体用药时要根据患者情况及条件调整用药，并注意预防感染及出血等并发症。4、其他药物利妥昔单抗： Feugier等对30例PCNSL患者采用利妥昔单抗与HD-MTX联合治疗，完全缓解率达78%，患者2年总生存率为67%。利妥昔单抗在PCNSL中的确切作用还有待商榷。替莫唑胺是口服烷化剂，具有良好的安全性并可以通过血-脑屏障，有研究结果显示其治疗复发/难治性PCNSL患者的完全缓解率达25%。Salamoon等对40例确诊PCNSL患者给予替莫唑胺联合HD-Ara-C及MTX治疗，结果显示接受该方案治疗的患者完全缓解率为85%，部分缓解率为15%，5年生存率为77%，药物不良反应在可接受范围。但替莫唑胺联合HD-Ara-C及MTX治疗能作为PCNSL的一线治疗方案，尚需更大规模的临床试验予以证实。PCNSL的治疗仍然是一个难题，2013年NCCN指南对PCNSL的治疗进行了新的修改：Kamofsky功能状态(KPS)评分多40分者，给予HD-MTX为基础的化疗，根据疾病对治疗的反应及患者的一般情况决定是否进行WBRT，需注意的是WBRT可能增加神经毒性，尤其是对年龄>60岁的老年患者。对于即便使用激素治疗后KPS评分仍<40分者应给予wbrt，有助于诱导患者对治疗的反应性，减少cns的发病率，提髙患者生活质量；如果腰椎穿刺或脊柱mri阳性，考虑鞘内化疗+局部脊柱放疗。如果脑脊液检查恶性细胞增多或脊柱mri有阳性发现，均应考虑鞘内化疗；如果眼部检查为阳性（如恶性葡萄膜炎），应考虑全脑放疗或眼内化疗。< span="">三、PCNSL的预后年龄和体能状态是影响PCNSL患者预后的重要因素，多中心回顾性研究提示存在下列5个因素时预后较差 ：①年龄>60岁；②ECOG 评分标准评价体能状态为2～4级；③血清乳酸脱氢酶增髙；④脑脊液蛋白质含量增髙；⑤脑实质深部受累。在病理形态学方面，血管增生提示预后不良，反应性血管周围T细胞浸润提示预后良好。综上所述，由于发病部位的特殊性及发病率相对较低，一直以来对于PCNSL的认识落后于其他部位的淋巴瘤。根据2013年NCCN指南及有关文献，HD-MTX和(或)HD-Ara-C为PCNSL患者的主要治疗手段，全脑放疗可作为补充和解救方案。PCNSL的诊断与治疗虽有不少进展，但仍存在许多难题，在今后的工作中建议多中心合作为PCNSL的诊治寻求新的途径。

现在，癌症已成为人类主要杀手，我国居民一生患癌症的概率为22%，我国每年因癌症死亡的病例约270万人，平均每天约7300人死于癌症。据全国肿瘤登记中心发布的《中国肿瘤登记年报》显示：我国每年新发肿瘤病例约为312万例，预计2015年全国每年新发病例达到364万人。在今天，我们更注重的是治疗能让患者活多久，活的好不好? 因为癌症很难用单一的治疗方式治愈，需要将现代的新技术与常规手术、放疗、化疗等结合起来，针对具体病人制定个性化综合治疗方案，最大程度的提高疗效。立足“带瘤生存”，依据病情选择个体化治疗肿瘤治疗的主要方式有外科手术切除治疗，放疗（如3DCRT、IMRT、IGRT、伽玛刀或TOMOTHREAPY等放疗方式），内科治疗（包括化学治疗、生物治疗、中西医结合治疗等）。随着科技的进展，近年来陆陆续续涌现许多新的肿瘤治疗手段：如药物靶向治疗、微创外科、介入、基因治疗等等。但目前，我国许多的肿瘤患者无法得到规范化治疗，有些时候，新技术可以完成肿瘤局部手术切除，这除了能炫耀医生手术的“高难度”外，对病人几乎没有什么好处，甚至导致“瘤去人亡”的后果。避免“宁可错杀一千，绝不放过一个”的错误治疗理念，提倡‘带瘤生存、争取与肿瘤细胞“和平共处”， 使癌症也变成像糖尿病、心脏病等普通慢性病一样，让它们在体内与人“和平共处”。在今天，我们更注重的是治疗能让患者活多久，活的好不好? 因为癌症很难用单一的治疗方式治愈，需要将现代的新技术与常规手术、放疗、化疗等结合起来，针对具体病人制定个性化综合治疗方案，最大程度的提高疗效。在治疗中患者首先要做的就是积极配合医生，根据病情，选择个体化的治疗手段，争取最好的结果，避免过度治疗。面对放化疗反应，需要患者及家属的有效配合脱发、呕吐、皮肤溃破等是放化疗期间可能会出现的一些副反应，许多癌症患者会害怕发生副反应而放弃放疗或化疗，实际上，现在放化疗副反应的辅助治疗药品非常丰富，如镇痛药、止吐药、升白药的广泛应用，完全可以使大部分肿瘤患者相对轻松渡过放化疗期。接受放疗时，避免将受照射区的皮肤暴露在阳光下，颈部放疗时不宜穿领口窄小的衣服，不要使用任何含刺激性或重金属的化妆品及外用药品，轻松锻炼、放松心情，短时打盹或歇息缓解疲劳，可以减轻放疗反应。化疗患者脱发通常在化疗开始后的几星期内发生，但这是暂时的，化疗结束后，会再长出来；开始掉头发时，可以用帽子或披巾保护头皮免受太阳照射；化疗期间宜喝大量温热的液体帮助稀释大便，并在医生指导下吃高纤维食物。患者保证充足的睡眠和营养素摄入也是轻松度过放化疗期间的主要法宝。科学抗癌需要家属们的积极参与癌症是慢性病，需要漫长的治疗过程。家属所扮演的角色不容忽视，既不能缩手无策，更不能一味“迁就”患者；依据患者性格、心态，坦诚地谈论疾病，关心休贴患者，转移病人对疾病的注意力，但不能过分迁就照顾，助长患者一味卧床静养的惰性；在不引起疲劳和不影响治疗的前提下，鼓励患者适当参加锻炼，如散步、打太极拳等，适当生活自理以分散注意力。家属有什么疑问应及时向医生或护士询问清楚，对癌症的正确认识是消除患者焦虑的良方。家属要首先树立“肿瘤就是慢性病”、“带瘤生存”、“适度治疗”的新观点，并用“自家人”的身份，引导患者正确认识癌症，多向患者灌输“肿瘤就是慢性病”、“带瘤生存”、“适度治疗”的治疗理念，树立患者积极治疗和战胜癌症的信心。在配合医生做好患者治疗过程中，家属的良好情绪和科学抗癌，又进一步影响患者，从用药治疗到家庭护理，都能使治疗效果更加明显。个体化给药镇痛是癌症患者的最基本需求癌痛是癌症患者最为恐惧的症状之一，像人饿了要吃饭一样，止痛是癌症患者最基本的一种需求。在患者预期生存时间有限时，过多关注治愈方法是错误的，肿瘤病灶的完全缓解有时并不等于病人有良好的结局。让患者默默忍受着剧痛，甚至带着严重疼痛离世更是人生的悲哀。常见的止痛观念的误区必须纠正，诸如“得了肿瘤哪有不疼的”、“止痛药用多了易成瘾”、“晚期肿瘤患者才用吗啡” 这样傻傻的问题更是要不得；对癌症患者进行疼痛治疗，力争达到“睡眠不受疼痛影响、白天安静时无疼痛、站立活动时无疼痛”的标准，让患者在最后有限的时间里要做许多事情，诸如处理好家人关系、安排好工作以及与家人团聚等等。止痛也是一门技术，开展个体化止痛治疗，把有效的药物混合在一起可以提高镇痛疗效；对特定的患者的超常规用药、体内或鞘内埋入式药物输注等手段，特别是对临终病人使用止痛药物，应当更个体化些。

大量补钙或增死亡风险 浙江大学医学院附属二院肿瘤放疗科 主任医师 王连聪美国一项 （论文2014年2月4日在线发表于《美国医学会杂志?内科学》（JAMAInternMed））纳入38万余名受试者的研究（平均随访期12年）结果表明： 与不补钙者相比，男性补充活性钙摄入超过1000mg/d与心血管疾病（CVD）死亡风险升高相关；但补充活性钙摄入与女性心血管疾病（CVD）死亡、心脏病死亡及脑血管病死亡均无相关性。男性和女性膳食钙摄入均与心血管疾病（CVD）死亡无关。 另一项来自瑞典的针对61433名女性的研究（中位随访19年）结果显示：与摄入600~1000mg/d钙者相比，钙摄入＞1400mg/d与较高的全因、心血管疾病（CVD）和缺血性心脏病死亡率相关，但与卒中死亡率无关。服用钙片（500mg钙/片）与全因和特定原因死亡无关，但若同时饮食钙摄入＞1400mg/d，则全因死亡率增加。该研究论文2014年2月13日发表于《英国医学杂志》（BMJ）。

柳叶刀：谁还愿做中国的医生？ 在中国，医疗行业已经成为一项高危行业。医护人员的合法权益不能得到充分的保证，许多人受到暴力恐吓，一些从业人员因为他们的医疗行为而遇害。2012年11月29日，天津中医药大学附属医院的一位女医生在医院里被砍死，这仅仅是遇害医护人员长长清单上的一个例子。虽然中国政府已经出台了一些政策来保护医生，但目前，我们还没看到有意义的措施来制止这种悲剧。到目前为止，2013年已经有12例暴力侵害医护人员的事情发生，去年这个时候，有14例。如此紧张的医患关系，如此多的悲剧，根源在哪？在伦敦大学学院生命医学学院教授Therese Hesketh和她的同事看来，医疗保健产业化是情况恶化的主因，Therese Hesketh一直关注中国人口健康问题，她在浙江大学的研究团队与中国卫生部门、医学会、全国妇联、人口和计划生育局以及浙江师范大学都有合作。即使有医保，患者通常也要支付治疗费用，报销的金额非常有限——尽管，中国政府在努力改善这种情况。此外，为了创收，有些医院自筹或半自筹资金。因此，可能没有短期能够解决中国医疗行业经济难题的方案存在。除此之外，很多患者和他们的家属误解了医学界。他们认为，不管什么疾病只要在医院接受治疗，都将至少会有显著的效果，痊愈也应该不在话下。如果治疗效果不理想，患者和他们的亲属将向医护人员发泄不满。此外，一些媒体纷纷报道虚假的医疗纠纷，以提高收视率。至于医护人员，80%都认为自己劳累过度，在二三级医院薪酬过低。即使在城市，很多医生的月收入只有5000人民币甚至更少。在大多数医院，高年资的医生每次的咨询费只有7块钱。医护人员常常不得不增加他们的工作量，放弃自己的休息时间来服务门诊病人或者行医。工作劳累、收入过低，还时常受到威胁，我不知道在中国谁还会去当医生？

放疗作为治疗所有癌症的主要手段之一，治疗时不可避免会出现不良反应；虽然接受放疗会出现这些不良反应，但是乳腺癌放疗的效果是非常显著的，能有效控制癌细胞的扩散，避免病情继续恶化。乳腺癌放疗的早期局部不良反应会在放疗2～3周内出现，治疗区域皮肤会出现发红、干燥、刺痛、发痒等症状，随着治疗的进行，皮肤会变得潮湿、起泡，因此在治疗时应将放疗部位尽可能暴露在空气中，这样有利于皮肤恢复；局部皮肤发红及疼痛，可扩散到照射野外，常在1～2周后缓解；医师和患者最不愿意见到的是放疗6～7周后可能会出现淋巴水肿，导致手术后的上肢持续性水肿（多见于腋窝淋巴结区照射的患者）。乳腺癌放疗晚期会产生一些并发症、如皮肤变硬等，乳腺癌放疗还可引起心肌损伤、冠心病，或引起肋软骨炎，导致自发性骨折、关节僵硬、肺纤维化等。此外，大多数患者放疗后乳房外观、感觉与放疗前一样，但少数人乳房可能变硬、变大或变小，或皮肤变得更敏感或麻木。随着早期乳腺癌保乳手术加放疗疗效的明确以及进展期乳腺癌综合治疗的进展，放疗在乳腺癌治疗中的作用已不可忽视。乳腺癌患者的平均生存期较长，生存质量与疗效越来越受到重视。目前，乳腺癌适形调强放疗的优势主要体现在以下4点：（1）靶区剂量分布均匀：早、中期乳腺癌保乳术后放疗设野时多常规采用切线野加楔形板技术，但此技术存在放疗剂量分布不均匀的问题，尤其在乳腺上、下及两侧底部和乳头下方不可避免的存在高剂量区，最高处方剂量可达到115%～120%，放疗后上述部位出现较明显的皮肤反应及纤维化，严重影响美容效果。调强放疗作为一种精确放疗技术使高剂量区的剂量分布形状在三维水平与靶区的实际形状一致，且靶区内剂量强度可调，从而在达到相同靶区剂量的情况下减少正常组织照射剂量，降低正常组织损伤。（2）重要器官照射剂量减少：乳腺是一个形状高度不规则的器官，实施常规放疗时靶区内剂量很难做到均一，且由于胸壁野呈“凹”型，部分肺组织必然被包括在高剂量线内，形成非致死性放射并发症。若为左侧乳腺癌，心脏左前部分及冠状动脉和心包的并发症增加。而适形调强放疗等技术可以减少重要器官照射剂量。但对于已经行乳腺癌根治切除手术病例术后胸壁厚度仅有1-1.5CM，胸壁野适形调强放疗的应用是否优于常规电子线照射值得商榷，尤其在减少肺组织非致死性放射并发症上后者优于前者。（3）相关器官并发症减少：腋窝淋巴结解剖的临床研究表明，若给予腋窝淋巴结放疗可引起很多长期不良反应，如上臂水肿、感觉麻木、上肢活动及肌力的限制等。内乳淋巴链照射具有降低化疗耐受性、因心肌梗死或心血管疾病引起的病死率高等不良反应。乳腺癌适形调强放疗技术可避免不能耐受的组织避开射线的直接照射或使不能耐受的组织照射剂量更低，尤其左侧乳腺癌保乳手术后根治性放疗时适形调强放疗技术在心脏血管功能保护上优势明显。（4）放疗时间缩短：保乳术后67%～86%患者的复发部位均在瘤床周围。传统的常规全乳腺照射处方总剂量约5000CGy，一般需要长达5～7周。已有多项研究结果提示，在早期乳腺癌保乳术后开展加速部分乳腺照射（仅包括瘤床及周围组织），能获得与全乳放疗同等的治疗疗效，同时又有放疗时间短、毒副作用更小的优点；加速部分乳腺照射可在1～2周内完成，明显缩短了放疗时间。近年来，多中心前瞻性临床研究的结果和循证医学研究结果的应用，人们对乳腺癌生物学行为及影响愈后因素的认识不断深入。现代影像诊断技术、放疗新设备及三维治疗计划系统的研究发展，可较准确定位靶区与关键器官，设计和实现理想的剂量分布；乳腺癌放疗靶区、适应证与放疗技术 正在不断发展和改进中。

恶性肿瘤个体化放疗浙江大学医学院附属二院肿瘤放疗科 王连聪主任医师肿瘤放射治疗从最初的经验放疗模式开始，历经几代人的努力研究和创新发展，至今有了翻天覆地的巨大变化，放疗模式与疗效均取得了巨大的进展。目前，循证医学模式已成为当今放疗之本，随着云计算技术在医学领域的应用，众多循证医学证据形成的各类指南可以让我们在短时间内快速检索到大量有用医学信息。但是，循证医学模式以大量统计学数据主要基于整个患者群体的治疗数据信息，它是针对整个患者群体的治疗模式，它的群体化信息用于指导个体患者的治疗是有缺陷的。因此，越来越多的医学专家认为“个体化放疗”才是未来肿瘤放射治疗主要发展方向和追求的终极目标；目前最理想的肿瘤放射治疗模式是：基于个体的临床、病理和分子、基因水平参数之信息汇集、指导下的“量体裁衣”治疗。个体化放疗需要甄别出对于放疗有效的患者亚群及明确患者个体化放疗的最佳剂量，并勾画出不同生物学的亚靶区。个体化放疗有二种分类方式，即患者群体与图像引导方式分类。患者群体分类指个体化放疗可分为患者群体间的个体化放疗和患者个体间的个体化放疗。群体间的个体化放疗是指不同群体之间，因为临床、病理和生物学特性不同，因而针对不同群体采用不同的靶区勾画、照射剂量和分割模式；个体间的个体化放疗是指对于个体患者，在放疗过程中因为个体生物学特性随时间变化如肿瘤本身发生变化，肿瘤缩小，肿瘤内乏氧、增殖、代谢等变化而及时调整放疗靶区，修订剂量或照射模式。图像引导方式分类指个体化放疗可分为解剖影像引导的个体化放疗和生物影像引导的个体化放疗。解剖影像引导的个体化放疗又称为物理个体化放疗，它考虑靶区因呼吸和生理运动等产生的变化，同时考虑患者在放疗过程中因为体重变化、肿瘤缩小所导致的变化。而功能影像引导的个体化放疗又称为生物个体化放疗, 其追求靶区因为肿瘤代谢、乏氧、增殖等导致的不匀质性，给予不同生物学特性的靶区或亚靶区不同剂量的剂量雕刻，以及应用患者个体生物学特性进行疗效监测和预测。个体化放疗的基石是现代分子影像医学和分子病理学，应用分子影像和分子病理的主要目的在于生物靶区勾画及生物剂量精准照设。理论上，解剖影像引导放疗对于不均质的靶区给予均匀的剂量照射是不合理的；而采用功能影像引导放疗对于不同生物学特征的亚靶区，可以采用不同的剂量梯度而达到“剂量雕刻”照射更符合肿瘤实际状况。因此，分子影像引导下的个体化放疗是未来肿瘤放射治疗发展的方向，要求个体化的靶区勾画与个体化剂量照射，并达到最大限度地提高疗效并减少损伤。“个体化放疗”是基于循证医学的综合治疗模式下，医学解剖影像提供高清晰图像的形态学为基础，考虑患者个体肿瘤基因突变、不同亚靶区放射敏感性以及内部代谢、乏氧、增殖、凋亡等生物学特性，利用高精准度的三维适形调强放疗技术，给予不同生物学特性的靶区或亚靶区不同剂量和分割模式的放疗。当然，个体化放疗更依赖于可提供影像技术与实验室诊断技术、精确放疗计算机软件技术和现代化照设设备的快速研发与应用的高科技技术平台。目前个体化放疗还面临许多问题，该技术的发展需要多学科、多技术和多影像结合，需要在解剖、病理和分子的循证引导下进行，还有大量的工作要做，需要更长的路要走。

结外黏膜相关淋巴组织（简称MALT）淋巴瘤占所有淋巴瘤的4%~13%。MALT淋巴瘤以女性多见，患者中位年龄60岁，原发部位以胃肠道最常见（约占45%~56%），其他部位包括肺、眼和结膜、甲状腺、腮腺、皮肤和乳腺等；多部位同时发生的MALT淋巴瘤约占11%~23%；其中眼结膜、胃和甲状腺MALT淋巴瘤患者的预后最好。临床上绝大多数MALT淋巴瘤患者为Ⅰ~Ⅱ期，长期随访研究发现Ⅰ~Ⅱ期MALT淋巴瘤患者很少有远处受累，因此，多数Ⅰ~Ⅱ期MALT淋巴瘤患者只需要局部根治性放疗即可。放疗是Ⅰ~Ⅱ期MALT淋巴瘤患者根治性治疗的主要手段，通过放疗患者既可取得较好疗效，又可保留器官功能；目前已有大宗文献报道早期MALT淋巴瘤患者接受单纯放疗的5年生存率达95%以上，无病生存（DFS）率为77%。一、胃MALT淋巴瘤的诊断胃MALT淋巴瘤的好发年龄50~60岁，男性略多于女性，症状为上消化道出血、上腹疼痛和消化不良，B组症状极少见。用内窥镜检查能更好地明确病变范围，胃镜所见肿瘤常位于胃体远侧和胃窦，以黏膜下广泛浸润为主，胃镜下多点活检可以明确病理诊断，如果淋巴瘤病理诊断不能明确，建议检查B细胞克隆。胃肠造影检查时可见特征性X线表现；胃MALT淋巴瘤患者 CT扫描可检测胃壁侵犯深度、有无胃周或肠系膜淋巴结转移。肿瘤可侵犯胃周区域淋巴结，而极少侵犯外周淋巴结；临床上胃MALT淋巴瘤Ⅰ~ⅡE期最多见，占60%~80%，而Ⅲ~Ⅳ期少见；当发生远处转移时，胃MALT淋巴瘤易侵犯其他黏膜部位如小肠、腮腺和脾边缘带等。临床研究已经在幽门螺杆菌（Hp）的流行病学、体外实验室研究和抗Hp感染治疗等方面 充分证明 Hp在胃MALT淋巴瘤发病中的重要性，胃MALT淋巴瘤必须接受Hp染色检查，胃活检标本须接受Hp免疫组化检查。二、胃MALT淋巴瘤·治疗胃MALT淋巴瘤的治疗方法包括手术、抗Hp感染、放疗和化疗。既往的主要治疗手段为手术，如全胃切除或部分胃切除，近几年，保留胃功能的治疗成为主要治疗手段。1. 抗Hp治疗ⅠE期低度恶性胃MALT淋巴瘤，对抗Hp感染治疗有效。对于Hp阳性ⅠE期胃MALT淋巴瘤，抗Hp治疗为首选治疗，文献报道局部缓解率为80%~90%，且疗效持久，局部复发率较低，5年随访患者完全缓解（CR）71%，5年生存率可达90%。有荟萃分析显示 ：抗Hp治疗失败后，与单纯化疗（68例）相比，放疗（112例）可取得较高CR率（97.3%对85.3%，P=0.007），放疗可取得与手术（80例）类似的缓解率（97.3%对92.5%，P=0.2），且较好地保留了器官功能。2. 放射治疗胃MALT淋巴瘤对放疗敏感，放射治疗为非创伤性治疗手段，能保留患者胃功能，提高生存质量。胃MALT淋巴瘤放疗适应证主要为：抗感染（抗Hp）治疗无效或Hp阴性的ⅠE期、ⅡE期以上，有t（11;18）、(q21;q21）易位或转化的胃MALT淋巴瘤。临床研究证明：ⅠE期胃MALT淋巴瘤抗Hp感染治疗失败、Hp阴性的ⅠE~ⅡE期胃MALT淋巴瘤接受单纯放疗可取得很好的治疗效果，放疗已成为Ⅰ~Ⅱ期胃MALT淋巴瘤的根治性治疗手段。ⅠE、ⅡE期胃MALT淋巴瘤患者接受放疗的CR 率大于95%，5年生存率超过80%。目前尚未对Ⅰ~ⅡE期胃MALT淋巴瘤的照射靶区达成完全一致意见。Ⅰ期患者靶区包括胃及胃周围外放1.5~2 cm，即包括全胃和胃周围淋巴引流区。Ⅱ期患者靶区除了包括全胃及胃周围外放1.5~2 cm，即包括胃和胃周围淋巴引流区外，还需要包括腹主动脉旁等淋巴引流区。处方剂量：亚临床病灶照射剂量为30 Gy，对大体肿瘤可补量至36 Gy左右。3. 化疗化疗常应用于胃MALT淋巴瘤患者术后或放疗后辅助治疗，单纯化疗为主要治疗手段的文献报道极少见，而且化疗方案不一致；大部分胃MALT淋巴瘤仅能取得部分缓解，易局部复发。单纯化疗的局部控制率约为40%。4. 手术胃MALT淋巴瘤倾向于黏膜下广泛浸润，手术治疗常须接受全胃切除以去除全部肿瘤病灶；全胃切除严重影响患者的生存质量，而部分接受胃切除者易出现残胃复发。由于胃MALT淋巴瘤通过抗Hp治疗、放疗能够取得与手术治疗同样的疗效，并保存了胃的功能，手术治疗已不再是胃MALT淋巴瘤的主要治疗手段。低度恶性胃MALT淋巴瘤的手术治疗仅限于肿瘤合并穿孔或急性出血等急症情况。三、治疗建议或选择基于上述临床研究证据，美国NCCN指南建议，低度恶性胃MALT淋巴瘤的小肿块临床ⅠE期、Hp阳性者接受抗Hp治疗3周，同时合用组胺H2受体阻滞剂。3个月后通过内窥镜行病理和Hp检查，若结果均阴性，则随访观察。若Hp为阳性，但淋巴瘤阴性或淋巴瘤阳性但病情稳定，可考虑选用二线抗菌药物治疗3周。不管Hp阳性还是阴性，胃MALT淋巴瘤未控或病情进展时，必须考虑放疗。对于大肿块ⅠE期或ⅡE期，Hp阴性者首先考虑放疗。

基因组学（genomics）是研究如何利用基因的一门学问，提供基因组信息及相关数据系统，试图解决生物、医学和工业领域的重大问题。美国于1987年启动人类基因组计划（HGP），中国于1999年9月积极参加到这项计划中，承担其中1%的任务，即人类3号染色体短臂上约3000万个碱基对的测序任务。2000年6月26日，人类基因组工作草图完成。在过去10年间，基因组的检测方法已有了很大进步，2009年美国国立卫生研究院（NIH）组织的癌症基因组图谱（TCGA）将绘制20种不同癌症的基因组学谱，这无疑会加速全球研制新靶向药物的进程。2013年，TCGA项目已经对肾癌和急性髓细胞白血病提供了总体分子生物学分析。2013年11月7日 《科学转化医学》（Sci Transl Med）上的一项研究发现了一种根据基因组将肺癌进行分类的方法，研究者分析了来自超过5000例肺癌患者的肿瘤标本，完成了将肿瘤细分到遗传学层面的分类级别。与标准化疗患者相比，接受了基因信息指导治疗的患者生存时间获得了改善。另一项发表在《自然·医学》（Nat Med）上的研究在91份肿瘤样本的3份中鉴定了一个突变，常规的临床试验不能检测这些样本中已知的变化。随着对于生物学和基因组学的了解，能确定具有克服抗药潜能的新药，能提高一些罕见病例的疗效，有的已进入诊疗规范。基因组学的信息无疑将会越来越多地被用于确定一些疑难患者的治疗。很多基因组学研究将对个体化治疗提供指导。大规模的基因组学资料可以成为脑、肾和头颈部肿瘤的预后和药物选择的参考。新的资料还分出子宫内膜癌和脑胶质瘤的分子亚型。通过基因组学，研究者还找出了一个儿童急性淋巴细胞白血病抗药的特殊基因。除了已知的驱动基因以外，肺癌基因组学的信息已经能为治疗的选择提供可靠参考。2012年之前，美国M.D.安德森（Anderson） 癌症中心对癌症的分子诊断还主要定位于基因序列变异，他们将200个基因的体细胞突变 （SM）组列为患者日常诊断。但从2013年开始，他们重点研究200个基因做拷贝数变异（CNV）分析。 2013年9月发表在《自然·遗传学》（Nat Genet）上的一篇文章也再次将肿瘤学家们的视线拉回到了CNV与癌症的关系上；作者对 TCGA项目组的12种常见肿瘤的3299个样本进行分析，结果显示，癌症的发生可以由两类突变，即SM和CNV导致，同时CNV还可以用于癌症的分级、预后和用药指导。为何开始将CNV也用于患者的日常检测， M.D.Anderson中心主任DePinho认为， “CNV与癌症分级、预后和用药指导等有密切的关系。我们一直想要找到一些通用的CNV 组列用于临床检测。后来，我们找到分子倒置探针（MIP）技术，它克服了aCGH分析FFPE样本的这些局限。我们利用这种技术的产品在很短时间内就完成了这项工作，找到了这200个CNV组列，这让我们的检测更为准确，也为患者的用药提供更有效的指导。”基因组学的研究虽然是最大热门，却仍未能达到作为常规检测的水平。据英国《自然》（Nat）杂志11月25日报道，美国FDA叫停23andMe公司的个人DNA检测服务，并要求其提供能证明这项服务安全有效的证据。肺癌仍然是最难治疗的癌症之一，与患者相匹配的个人化治疗，仍然处于起步发展阶段。基因组学可能使我们了解人类细微到基因水平的异常。这无疑会使我们对癌症的认识更细微和深入。

尿路感染的合理用药与细菌耐药浙江大学医学院附属二院肿瘤放疗科 王连聪 主任医师尿路感染指病原体在尿路中生长繁殖，侵犯尿路黏膜或组织而引起的尿路炎症。尿路感染是最为常见的感染性疾病之一，20%～35%的女性一生中至少经历过一次尿路感染。在感染性疾病中，尿路感染所致的休克性死亡居第3位，因此，尿路感染仍是人类健康所面临的最严重的威胁之一。从急性肾盂肾炎到无症状性菌尿，尿路感染的临床表现异常广泛。单纯性尿路感染治疗简单有效，而复杂性尿路感染治疗比较困难。反复感染与长期应用抗菌药物所致细菌耐药是治疗失败的主要原因之一。一、尿路感染菌种分析监测尿路感染细菌构成与耐药性对临床药物选择具有重要价值。卫生部全国细菌耐药性监测网 2006-2007年度尿标本细菌耐药监测数据显示，分离量最多的为大肠埃希菌、肠球菌属和肺炎克雷伯杆菌。 虽然不同性别患者尿路细菌分布均以革兰阴性杆菌为主，但其具体菌种还是存在一定差异。在女性患者中，大肠埃希菌占绝大多数；而在男性患者中，铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌和鲍曼不动杆菌则比例较高。二、女性尿标本细菌耐药现状2008-2010年度处于前5位的主要分离菌株依次为大肠埃希菌 、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎克雷伯杆菌和奇异变形杆菌。 对大肠埃希菌耐药率较低的抗菌药物依次为碳青霉烯类、磷霉素、哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦。对肠球菌耐药率较低的抗菌药物依次为利奈唑胺、糖肽类、磷霉素和呋喃妥因；屎肠球菌对抗菌药的耐药率普遍高于粪肠球菌。 总体而言，我国女性尿路感染的致病菌仍以大肠埃希菌为代表的革兰阴性杆菌为主，但肠球菌属等革兰阳性菌所占比例有所升高，且多药耐药菌株较之前有所增加。三、男性尿标本细菌耐药现状2010年度处于前5位的主要分离菌株依次是大肠埃希菌、粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌。其中，铜绿假单胞菌对亚胺培南、阿米卡星和左氧氟沙星的耐药率分别为18.3%、10.7%和30.2%。 我国男性尿路感染主要致病菌仍以大肠埃希菌为主，对喹诺酮类耐药率较高；肠球菌和假单胞菌属比例有所升高；肠球菌中万古霉素耐药率仍处于较低水平。四、细菌产生耐药的相关机制细菌可以通过多种形式获得对抗菌药物的耐药性。细菌产生耐药的相关机制主要包括产生β-内酰胺酶、金属酶等具有灭活作用的生物酶，改变抗菌药物作用靶点使其与抗菌药物有效结合发生变异，改变菌膜通透性以阻碍抗菌药物进入细菌体内，泵出抗菌药物使细菌体内抗菌药物浓度降低。