浙大二院放疗科科普号

浙江大学医学院附属二院肿瘤放疗科 王连聪 主任医师胸腺瘤是最常见的前纵隔原发肿瘤之一，是一组来源于不同胸腺上皮细胞，具有独特临床病理特点和伴有多种副肿瘤症状的疾病。胸腺肿瘤中90%为胸腺瘤，其余是胸腺癌、淋巴瘤及类癌等。胸腺瘤在全部成人恶性肿瘤中不足1%，在成人前纵隔肿瘤中约占30%。据美国国家癌症研究所报告，美国胸腺瘤的发病率为0.15/10万，我国尚无相关数据报告。胸腺瘤的好发年龄为50岁-60岁，中位年龄为56岁，男性发病率高于女性，儿童罕见。胸腺瘤的病因尚不明确，有些学者证实部分患者既往有放射治疗、EB病毒感染史。一、临床表现:绝大多数胸腺瘤位于前上纵隔的胸腺部位，极少数可异位发生在后纵隔、下颈部、肺门周边、胸膜或肺实质内。 较小的胸腺瘤可没有任何症状；肿瘤生长到一定体积时，会产生周围组织压迫、刺激症状如胸痛、胸闷、咳嗽及前胸部不适等。临床上1/3胸腺恶性肿瘤患者表现为无症状的前纵隔肿物，多在影像学检查时发现；1/3表现为局部症状，如：咳嗽、呼吸困难、胸痛、咯血、吞咽困难、声音嘶哑、上腔静脉压迫综合征、膈神经麻痹等；还有1/3患者表现为副瘤综合征，最多见的为重症肌无力，约30%-50%胸腺瘤患者伴重症肌无力，而单纯性红细胞再生障碍、低球蛋白血症、肾炎肾病综合征、类风湿性关节炎、皮肌炎、红斑狼疮、巨食管症等，其中以重症肌无力最为多见（约有30%左右的重症肌无力患者合并胸腺瘤）。二、影像学检查近80%胸腺瘤患者在正位胸片上表现为纵隔轮廓异常或肿物。胸部增强CT是诊断前纵隔肿物的首选影像检查方法，CT不仅能显示病变大小、密度、边缘，而且能提示病变与胸腔内周围器官包括大血管、肺、心包、心脏、胸膜等的关系，肿块内钙化、出血、坏死常提示肿瘤侵袭性高。MRI对评价病变是否侵犯血管更有优势。三、临床分期与组织学分型目前采用最广泛的胸腺瘤分期方法是Masaoka于1981年制定， 1994年修改后的胸腺瘤Masaoka分期定义是：I期：肿瘤局限在胸腺内，肉眼及镜下均无包膜浸润；II期：IIa期：镜下有包膜浸润，IIb期：肉眼可见周围脂肪组织浸润，但局限于纵隔胸膜内；III期：侵犯周围器官，IIIa期不侵犯大血管，IIIb期侵犯大血管；IV期：IVa期：胸膜腔播散（胸膜或心包转移）；IVb期：淋巴或血行转移，胸腔外播散（以骨转移最为常见）。I期为非侵袭性胸腺瘤，II期及以上为侵袭性胸腺瘤。组织学分型多采用WHO（1999）胸腺瘤分型：A型胸腺瘤：即髓质型或梭型细胞胸腺瘤。AB型胸腺瘤：即混合型胸腺瘤。B型胸腺瘤：被分为3个亚型；B1型胸腺瘤：即富含淋巴细胞的胸腺瘤、淋巴细胞型胸腺瘤、皮质为主型胸腺瘤或类器官胸腺瘤； B2型胸腺瘤：即皮质型胸腺瘤； B3型胸腺瘤：即上皮型、非典型、类鳞状上皮胸腺瘤或分化好的胸腺癌。C型胸腺瘤：即胸腺癌，组织学上此型较其他类型的胸腺瘤更具有恶性特征。四、治疗手术、放疗和化疗是胸腺瘤主要的3种治疗方法，胸腺癌的治疗与胸腺瘤相似。4.1 手术手术是胸腺瘤最有效的治疗方法，所有可能切除的病例均应得到专业团队的仔细评姑：I期患者手术切除率为95%-100%，II期疾病切除也较为容易，完全切除率为85%-100%，其中分类为B2型、B3型和胸腺癌的患者复发率高。III期患者完全切除率为65%-80%，即使术后接受放疗，将近50%患者5年内会复发，复发多在胸膜或肺内，极少扩散至胸腔外。单纯手术不是IVa期胸腺瘤患者的最有效治疗，完全切除率仅为30%-40%。近年来的扩大手术范围治疗及多学科治疗模式明显提高了IVa期患者的生存率，目前资料显示IVa期患者的5年生存率为40%-78%，切除不完全的胸腺癌患者未能从手术获益。4.2 放疗胸腺瘤细胞对放疗敏感，放疗在胸腺瘤治疗中起着重要作用，包括术后辅助治疗、局部晚期、不可切除及复发 病人的放疗。肿瘤分期是决定术后是否放疗的主要依据，但还应考虑肿瘤的WHO类型。I期胸腺瘤完全切除后复发率极低（0.9%），术后无需放疗。II期胸腺瘤有肉眼包膜、纵隔周围脂肪侵犯，或胸膜粘连，术后复发危险增加，II期5年生存率为98%，复发率为4%。对于II期患者术后是否行常规放疗曾存在争议，迄今为止，越来越多的研究 证实完全切除的II期胸腺瘤患者不会从放疗中获益。而III期、IV期胸腺瘤及胸腺癌术后复发率高（28%、34%），术后应行放疗以控制局部复发。对于手术边缘足够大的I期胸腺瘤不推荐放疗，但如果为B3型，则应行放疗。对于II期患者，B型患者的复发率高于A型，B2型、B3型和胸腺癌即使无胸膜的镜下侵犯，也会从辅助放疗中受益，这些患者放疗和不放疗的纵隔复发率分别为0%、36.4%。Utsumi等分析324例完全切除的胸腺瘤患者预后，单纯手术切除后的A型、AB型、B1型患者不需放疗，B2型、B3型患者的最佳治疗策略尚需探索。如果病灶紧贴邻近器官，建议行放疗以降低局部复发风险。对于切除不完全的II期、III期患者应行术后放疗，控制病灶，降低复发率。一般来说，术后胸腺瘤放疗的推荐剂量为45 Gy-55 Gy；对于术后残存病灶，剂量可达60 Gy。目前推荐的放疗方法有：三维适形放疗或调强放疗，临床靶区包括整个胸腺体积、肿瘤部位、前、上、中纵隔（放疗量至50 Gy-55 Gy时缩野），不推荐预防性锁骨上淋巴结放疗。胸腺癌的放疗剂量尚无一致的结论，放疗剂量多采用40 Gy-70 Gy，1.8 Gy/次-2.0 Gy/次。胸腺瘤放疗的副反应包括急性心包炎、肺炎，晚期副反应有冠脉疾病及肺纤维化， 3/4度的放疗毒副反应发生率为5%-10%。4.3化疗 化疗可用于晚期胸腺瘤的姑息治疗、新辅助化疗及复发疾病的治疗。在与放疗联合时，顺序为序贯化放疗，以免增加治疗的毒副反应。胸腺瘤对化疗相对敏感，目前胸腺瘤的标准方案是以顺铂、蒽环类为基础的联合方案，有PAC、ADOC、PE、VIP等，但哪种化疗方案最佳尚未明确。4.4胸腺瘤伴重症肌无力治疗1/3胸腺瘤患者表现为副瘤综合征，最多见的为重症肌无力。约30%-50%胸腺瘤患者伴重症肌无力症，而重症肌无力症患者约有30%左右合并胸腺瘤。重症肌无力（MG）是一种由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与、主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病。临床初期表现：眼睑下垂（73%）、复视、斜视，或四肢无力；晚期表现：吞咽困难，呼吸困难。过度劳累、病毒感染及药物使用不当会加重病情、甚至诱发重症肌无力危象，其中呼吸肌无力致使呼吸困难可使患者在短时间内窒息死亡。重症肌无力发病原因可能与遗传因素有关：不仅与主要组织容性抗原复合物(MHC)基因有关而且与非MHC基因，如T细受体、免疫球蛋白、细胞因子、凋亡等基因有关；临床研究显示 胸腺增生肥大、胸腺瘤与重症肌无力有关系 ：约有30%左右的重症肌无力患者合并胸腺瘤，40%-60%的患者伴有胸腺肥大，75%以上的患者伴有胸腺组织发生中心增生。重症肌无力的临床治疗：（1）胆碱酯酶抑制剂：胆碱酯酶抑制剂是治疗所有类型MG的一线药物，用于改善临床症状。其使用剂量应个体化，一般应配合其他免疫抑制药物联合治疗，其中溴化吡啶斯的明是最常用的胆碱酯酶抑制剂。不良反应：恶心、腹泻、胃肠痉挛、心动过缓和呼吸道分泌物增多。国内临床一般最大应用剂量为480 mg/d。（2）糖皮质激素：糖皮质激素是治疗MG的一线药物，可以使70%～80%的MG患者症状得到显著改善。使用糖皮质激素期间须严密观察病情变化，40%～50%的MG患者肌无力症状在4～10 d内一过性加重并可能促发肌无力危象，同时应注意类固醇肌病，补充钙剂、维生素D和双磷酸盐类药物预防骨质疏松，使用抗酸药物预防胃肠道并发症。（3）静脉注射用丙种球蛋白：丙种球蛋白主要用于病情急性进展、手术前准备的MG患者，可与起效较慢的免疫抑制药物或可能诱发肌无力危象的大剂量糖皮质激素联合使用，多于使用后5～10 d左右起效，作用可持续2个月左右。在稳定的中、重度MG患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的使用量。不良反应包括：头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害等。（4）其他：呼吸肌训练和在轻型MG患者中进行力量锻炼，可以改善肌力（C级、Ⅲ类证据）。建议患者控制体重、适当限制日常活动、注射季节性流感疫苗等。五、小结尽管胸腺瘤发展相对缓慢，但仍是一种具有侵袭性的疾病。I期、II期胸腺瘤应行手术切除，部分II期患者可从术后放疗获益。多学科综合治疗在III期、IVa期胸腺瘤中起重要作用。现有的多种化疗方案中大多数包括顺铂和蒽环类药物。今后应针对胸腺瘤开展多中心前瞻性临床研究、靶向治疗研究，探索更有效的治疗方法。

现在，癌症已成为人类主要杀手，我国居民一生患癌症的概率为22%，我国每年因癌症死亡的病例约270万人，平均每天约7300人死于癌症。据全国肿瘤登记中心发布的《中国肿瘤登记年报》显示：我国每年新发肿瘤病例约为312万例，预计2015年全国每年新发病例达到364万人。在今天，我们更注重的是治疗能让患者活多久，活的好不好? 因为癌症很难用单一的治疗方式治愈，需要将现代的新技术与常规手术、放疗、化疗等结合起来，针对具体病人制定个性化综合治疗方案，最大程度的提高疗效。立足“带瘤生存”，依据病情选择个体化治疗肿瘤治疗的主要方式有外科手术切除治疗，放疗（如3DCRT、IMRT、IGRT、伽玛刀或TOMOTHREAPY等放疗方式），内科治疗（包括化学治疗、生物治疗、中西医结合治疗等）。随着科技的进展，近年来陆陆续续涌现许多新的肿瘤治疗手段：如药物靶向治疗、微创外科、介入、基因治疗等等。但目前，我国许多的肿瘤患者无法得到规范化治疗，有些时候，新技术可以完成肿瘤局部手术切除，这除了能炫耀医生手术的“高难度”外，对病人几乎没有什么好处，甚至导致“瘤去人亡”的后果。避免“宁可错杀一千，绝不放过一个”的错误治疗理念，提倡‘带瘤生存、争取与肿瘤细胞“和平共处”， 使癌症也变成像糖尿病、心脏病等普通慢性病一样，让它们在体内与人“和平共处”。在今天，我们更注重的是治疗能让患者活多久，活的好不好? 因为癌症很难用单一的治疗方式治愈，需要将现代的新技术与常规手术、放疗、化疗等结合起来，针对具体病人制定个性化综合治疗方案，最大程度的提高疗效。在治疗中患者首先要做的就是积极配合医生，根据病情，选择个体化的治疗手段，争取最好的结果，避免过度治疗。面对放化疗反应，需要患者及家属的有效配合脱发、呕吐、皮肤溃破等是放化疗期间可能会出现的一些副反应，许多癌症患者会害怕发生副反应而放弃放疗或化疗，实际上，现在放化疗副反应的辅助治疗药品非常丰富，如镇痛药、止吐药、升白药的广泛应用，完全可以使大部分肿瘤患者相对轻松渡过放化疗期。接受放疗时，避免将受照射区的皮肤暴露在阳光下，颈部放疗时不宜穿领口窄小的衣服，不要使用任何含刺激性或重金属的化妆品及外用药品，轻松锻炼、放松心情，短时打盹或歇息缓解疲劳，可以减轻放疗反应。化疗患者脱发通常在化疗开始后的几星期内发生，但这是暂时的，化疗结束后，会再长出来；开始掉头发时，可以用帽子或披巾保护头皮免受太阳照射；化疗期间宜喝大量温热的液体帮助稀释大便，并在医生指导下吃高纤维食物。患者保证充足的睡眠和营养素摄入也是轻松度过放化疗期间的主要法宝。科学抗癌需要家属们的积极参与癌症是慢性病，需要漫长的治疗过程。家属所扮演的角色不容忽视，既不能缩手无策，更不能一味“迁就”患者；依据患者性格、心态，坦诚地谈论疾病，关心休贴患者，转移病人对疾病的注意力，但不能过分迁就照顾，助长患者一味卧床静养的惰性；在不引起疲劳和不影响治疗的前提下，鼓励患者适当参加锻炼，如散步、打太极拳等，适当生活自理以分散注意力。家属有什么疑问应及时向医生或护士询问清楚，对癌症的正确认识是消除患者焦虑的良方。家属要首先树立“肿瘤就是慢性病”、“带瘤生存”、“适度治疗”的新观点，并用“自家人”的身份，引导患者正确认识癌症，多向患者灌输“肿瘤就是慢性病”、“带瘤生存”、“适度治疗”的治疗理念，树立患者积极治疗和战胜癌症的信心。在配合医生做好患者治疗过程中，家属的良好情绪和科学抗癌，又进一步影响患者，从用药治疗到家庭护理，都能使治疗效果更加明显。个体化给药镇痛是癌症患者的最基本需求癌痛是癌症患者最为恐惧的症状之一，像人饿了要吃饭一样，止痛是癌症患者最基本的一种需求。在患者预期生存时间有限时，过多关注治愈方法是错误的，肿瘤病灶的完全缓解有时并不等于病人有良好的结局。让患者默默忍受着剧痛，甚至带着严重疼痛离世更是人生的悲哀。常见的止痛观念的误区必须纠正，诸如“得了肿瘤哪有不疼的”、“止痛药用多了易成瘾”、“晚期肿瘤患者才用吗啡” 这样傻傻的问题更是要不得；对癌症患者进行疼痛治疗，力争达到“睡眠不受疼痛影响、白天安静时无疼痛、站立活动时无疼痛”的标准，让患者在最后有限的时间里要做许多事情，诸如处理好家人关系、安排好工作以及与家人团聚等等。止痛也是一门技术，开展个体化止痛治疗，把有效的药物混合在一起可以提高镇痛疗效；对特定的患者的超常规用药、体内或鞘内埋入式药物输注等手段，特别是对临终病人使用止痛药物，应当更个体化些。

放疗作为治疗所有癌症的主要手段之一，治疗时不可避免会出现不良反应；虽然接受放疗会出现这些不良反应，但是乳腺癌放疗的效果是非常显著的，能有效控制癌细胞的扩散，避免病情继续恶化。乳腺癌放疗的早期局部不良反应会在放疗2～3周内出现，治疗区域皮肤会出现发红、干燥、刺痛、发痒等症状，随着治疗的进行，皮肤会变得潮湿、起泡，因此在治疗时应将放疗部位尽可能暴露在空气中，这样有利于皮肤恢复；局部皮肤发红及疼痛，可扩散到照射野外，常在1～2周后缓解；医师和患者最不愿意见到的是放疗6～7周后可能会出现淋巴水肿，导致手术后的上肢持续性水肿（多见于腋窝淋巴结区照射的患者）。乳腺癌放疗晚期会产生一些并发症、如皮肤变硬等，乳腺癌放疗还可引起心肌损伤、冠心病，或引起肋软骨炎，导致自发性骨折、关节僵硬、肺纤维化等。此外，大多数患者放疗后乳房外观、感觉与放疗前一样，但少数人乳房可能变硬、变大或变小，或皮肤变得更敏感或麻木。随着早期乳腺癌保乳手术加放疗疗效的明确以及进展期乳腺癌综合治疗的进展，放疗在乳腺癌治疗中的作用已不可忽视。乳腺癌患者的平均生存期较长，生存质量与疗效越来越受到重视。目前，乳腺癌适形调强放疗的优势主要体现在以下4点：（1）靶区剂量分布均匀：早、中期乳腺癌保乳术后放疗设野时多常规采用切线野加楔形板技术，但此技术存在放疗剂量分布不均匀的问题，尤其在乳腺上、下及两侧底部和乳头下方不可避免的存在高剂量区，最高处方剂量可达到115%～120%，放疗后上述部位出现较明显的皮肤反应及纤维化，严重影响美容效果。调强放疗作为一种精确放疗技术使高剂量区的剂量分布形状在三维水平与靶区的实际形状一致，且靶区内剂量强度可调，从而在达到相同靶区剂量的情况下减少正常组织照射剂量，降低正常组织损伤。（2）重要器官照射剂量减少：乳腺是一个形状高度不规则的器官，实施常规放疗时靶区内剂量很难做到均一，且由于胸壁野呈“凹”型，部分肺组织必然被包括在高剂量线内，形成非致死性放射并发症。若为左侧乳腺癌，心脏左前部分及冠状动脉和心包的并发症增加。而适形调强放疗等技术可以减少重要器官照射剂量。但对于已经行乳腺癌根治切除手术病例术后胸壁厚度仅有1-1.5CM，胸壁野适形调强放疗的应用是否优于常规电子线照射值得商榷，尤其在减少肺组织非致死性放射并发症上后者优于前者。（3）相关器官并发症减少：腋窝淋巴结解剖的临床研究表明，若给予腋窝淋巴结放疗可引起很多长期不良反应，如上臂水肿、感觉麻木、上肢活动及肌力的限制等。内乳淋巴链照射具有降低化疗耐受性、因心肌梗死或心血管疾病引起的病死率高等不良反应。乳腺癌适形调强放疗技术可避免不能耐受的组织避开射线的直接照射或使不能耐受的组织照射剂量更低，尤其左侧乳腺癌保乳手术后根治性放疗时适形调强放疗技术在心脏血管功能保护上优势明显。（4）放疗时间缩短：保乳术后67%～86%患者的复发部位均在瘤床周围。传统的常规全乳腺照射处方总剂量约5000CGy，一般需要长达5～7周。已有多项研究结果提示，在早期乳腺癌保乳术后开展加速部分乳腺照射（仅包括瘤床及周围组织），能获得与全乳放疗同等的治疗疗效，同时又有放疗时间短、毒副作用更小的优点；加速部分乳腺照射可在1～2周内完成，明显缩短了放疗时间。近年来，多中心前瞻性临床研究的结果和循证医学研究结果的应用，人们对乳腺癌生物学行为及影响愈后因素的认识不断深入。现代影像诊断技术、放疗新设备及三维治疗计划系统的研究发展，可较准确定位靶区与关键器官，设计和实现理想的剂量分布；乳腺癌放疗靶区、适应证与放疗技术 正在不断发展和改进中。

如何消除晚期癌症患者对化疗的过高期望或质疑？ 浙江大学医学院附属二院肿瘤放疗科 王连聪 主任医师2012年10月25日《新英格兰医学杂志》[N Engl J Med 2012，367（17）：1616]发表美国学者Weeks等的一项调查结果显示：在1193例接受化疗的转移性（Ⅳ期）癌症患者中，69%的肺癌患者和81%的结直肠癌患者并不了解化疗是非治愈性的，普遍对化疗的期望值过高，且错误的期望值与患者教育水平、社会地位等因素无关。研究者认为，这可能有损患者的知情权，因而做出与自己真实意愿并不一致的治疗决定。 与美国情况并不完全一致，在中国“谈癌色变”的传统观念和现行的医疗环境下，我国癌症患者病情的知晓或许不仅关乎医生和患者，有时候，患者本人往往是最后知晓的那个人。为什么晚期癌症患者对化疗期望值过高？ 美国约翰斯·霍普金斯大学 Smith 和Longo 教授 认为：人们在开始一项费力的工作前，习惯低估其完成难度，表现得过于自信，Kahneman（诺贝尔经济学奖获得者）称之为“规划谬论（Planning Fallacy）”。当然，乐观主义在一定程度上减轻了对死亡的恐惧，当向一个接近死亡的患者询问“你所接受的治疗会带来什么结果”时，也难免会存在期望值过高。其原因可能是接受调查的患者完全没被告知病情或医生没有有效传达，也可能是患者选择不相信，抑或是患者完全理解但对陌生人提出的问题表现得过于自信。虽然Weeks等的研究中并未提及这些，但很多观察性研究已表明，美国大部分医生会在初诊时就告知患者不可治愈的病情，即使患者知晓真实的情况，有些人也不愿承认，要知道，诊断为癌症后，人们的思维方式可能会发生改变。 现实问题：化疗（不包括放疗）是大部分转移性肿瘤的主要治疗手段，尽管数十年来化疗的疗效有所提高，但对于晚期癌症患者，各研究中化疗的作用也仅限于延长数月生存，往往只能作为缓解治疗而非一种治愈手段。 几乎所有的患者都想了解所患疾病的预后，只有在屡次获得真实的信息、确切了解所要发生的事情后，他们才能在生命的最后阶段，做出更明智的选择。医生有很多方法帮助患者做出这些艰难的决定，医生和患者间关于死亡的真诚交谈有助于患者理解病情，并不会造成压抑的情绪。 医生应掌握一项必需的技能，即如何询问和告知。建议在初诊时，确保对病情有充分的讨论后向患者说明预后，并在最初三次会诊中提供临终关怀的信息；谈话中的每次过渡都关注患者的压力；鼓励患者接受善终服务和姑息治疗。医生可以更有效地和患者分享更多的信息，使他们更好地安排剩余的生命。毕竟，人们都希望能在有良好生活质量的情况下活得更久，然后在医院外平静地离去。

恶性肿瘤患者在病情晚期时大多数会出现严重的乏力表现，这种乏力症状导致晚期癌症患者出现难以言说的自我不适感觉，面对晚期癌症严重的乏力如何治疗？临床上如何尽快使癌症患者症状得到改善？多数医师会采取对症处理，如：中药治疗、口服类固醇激素和孕激素，这些措施的确在一定程度上可以减轻这种难以言说的自我不适症状；但最简洁有效的手段是小剂量地塞米松口服治疗；据M.D.安德森癌症中心Bruera等随机对照双盲研究证实：地塞米松（4 mg/次，每天两次口服）在降低晚期癌症患者乏力发生率方面的作用优于安慰剂。

鼻咽癌是我国南方地区比较常见的头颈部恶性肿瘤，鼻咽癌明确诊断后的主要治疗手段为放射治疗，尽管随着放疗技术的进步，鼻咽癌的疗效已有显著提高，5年总生存率已经达到80%以上，但放疗后的远期副作用的处理与预防仍然面临一个不可逾越的难题。作者于2005年初将调强放疗（IMRT）技术用于临床鼻咽癌治疗，积累了丰富经验，现在我们科室（浙江大学医学院附属二院肿瘤放疗）几乎所有鼻咽癌病例均接受调强放疗，严重口干发生率减少，张口困难、颈部活动受限和放射性骨髓炎已经很少见。鼻咽癌的临床分期、放疗技术、放化疗和靶向治疗对局部晚期患者的价值，放疗对患者生存质量有何影响，先进放疗技术下的生存质量益处？这些都是广大患者和医务工作者十分关心的问题。现结合鼻咽癌治疗进展简述如下：1. 鼻咽癌2008分期方案开始普及 ↓鼻咽癌2008分期成鼻咽癌发展的促动力。鼻咽癌2008分期的最大突破在于确立了磁共振成像（MRI）作为分期的首要手段，而全国使用统一的MRI扫描规范和报告模板，将利于缩短各单位鼻咽癌诊断水平的差距，最终提高整体水平； 依据MRI进行分期，可能在治疗策略的制定和放疗靶区勾画两方面对疗效产生影响；自2008分期得到修订后，国内鼻咽癌分期相关研究空前活跃，主要集中在对新分期的验证、新分期与’92分期的对比、MRI对于分期的作用等方面。2. 分期指导下的鼻咽癌治疗策略 ⑴ T1～2期：外照射放疗是否已足够↓T1/2期鼻咽癌在外照射后接受计划性腔内放疗可获满意的局部控制率；近距离治疗追量可大大减少外照射剂量，这与患者生活质量关系密切。⑵ T3-4N2 及以上期别鼻咽癌放化疗研究进展 T3-4N2 及以上期别需要采取同步放化疗+辅助化疗意见一致。放化疗研究的挑战依然存在，包括如何权衡化疗真正益处，以尽可能减少其带来的副作用等。①调强放疗（IMRT）时代放化疗策略的制定；②诱导化疗+同步放化疗对比同步放化疗+辅助化疗；③·同步放化疗+辅助化疗对比同步放化疗；④诱导化疗、辅助化疗的价值；3. 鼻咽癌患者生存质量相关内容↓生存质量评价已成为疗效评估的重要指标，目前国内外尚缺乏量化评估适形调强放疗（IMRT）后鼻咽癌患者生存质量及其随时间变化的研究；临床研究表明：IMRT技术可减轻鼻咽癌放疗后无瘤生存患者的口干、张口困难、颈部活动受限、进食吞咽困难等放疗后副作用，值得进一步推广。了解和预防鼻咽癌放疗后远期副作用极其重要，鼻咽癌放疗后远期副作用的处理重在预防，内容包括：① 放射性脊髓损伤的预防与处理对于常规分割放疗，预防放射性脊髓损伤，关键是在治疗计划设计时技术上要保证脊髓处于公认耐受剂量以下，当脊髓最大剂量限制为等效单次剂量13 Gy或20 Gy分3次照射时，脊髓病的发生率<1%。放射性脊髓炎的主要处理手段是皮质激素；甲泼尼龙是放射性脊髓损伤的最常用药物；同时，要求病人在放疗结束6月内避免做过激的低头动作。② 放射性脑损伤的预防与处理计划设计时要避免脑部高剂量照射，治疗包括改善脑循环、脑代谢复活剂和脑保护药物。③ 放射性吞咽功能损伤的预防与处理鼻咽癌放疗后吞咽困难和呛咳不可逆，尚无有效治疗；吸入性肺炎（误吸引起）是鼻咽癌放疗后主要死因之一；食道入口5.0 cm的平均剂量<60 Gy或可减少吞咽困难的发生。④ 放射性听力损伤的预防与处理鼻咽癌放疗后的听力下降有相当一部分是神经感音性听力丧失；对于常规分割放疗，将内耳区平均放射剂量应限制在≤45 Gy（更保守估计≤35 Gy）可以降低感音性耳聋发生率。⑤ 放射性视力损伤的预防与处理分次剂量≈1.8 Gy、总照射剂量>60 Gy或单次剂量>12 Gy可显著增加视神经和视交叉损伤的危险；分割照射总剂量<8 Gy时不会产生明显可见的晶体混浊。

前列腺癌与早期前列腺特异性抗原（PSA）筛查进展 浙江大学医学院附属二院肿瘤放疗科 王连聪 主任医师我国人口基数大，前列腺癌发病率远低于西方国家，以PSA为主的筛查方案是否适合我国的卫生经济情况尚待商榷。未来我们应积极加强相关研究，改进当前的前列腺癌筛查模式，使其既降低前列腺癌相关死亡率，又符合我国目前国情。越来越多证据显示：前列腺特异性抗原（PSA）水平稳定升高者发生前列腺癌的可能性更大，如果患者的PSA值升高迅速，那么其癌症类型更可能威胁生命。接受常规PSA 筛查的男性，被发现罹患前列腺癌的可能性较大，而未接受PSA筛查的男性，被检出前列腺癌的可能性较小，最终被诊断为更晚期癌的概率更高。对于无症状人群，PSA检测较直肠指诊能更早检出多数前列腺癌。但多数专家认为年龄超过75岁或小于75岁但伴有严重合并症的男性，几乎不能从PSA筛查中获益。其他如患者年龄、前列腺体积等也是决定是否需要行前列腺活检的重要因素。1.筛查方法 筛查是早期发现前列腺癌最有效的途径之一，也是提高疗效的关键。目前最常用和最基础的前列腺癌筛查方法包括 PSA 检查和直肠指诊（DRE）等。 PSA是前列腺癌最重要的标志物之一。正常情况下主要局限于前列腺组织中，组织癌变时，大量PSA进入血液循环使血中PSA水平升高。PSA是前列腺组织特异性而非前列腺癌特异性抗原，检测时要考虑急性尿潴留、前列腺活检、膀胱镜检、直肠指检、射精、经尿道手术等影响因素。 DRE检查是前列腺癌筛查最经济、最基础的方法之一，15%～40%的患者可通过DRE发现异常。但DRE检查准确性仅为30%～50%，与医师经验密切相关。发现的肿瘤多为中晚期，与PSA联用能明显提高诊断率。 2. PSA对分期 和分级的影响 随着PSA检测的广泛应用，中晚期比例逐渐降低：流行病学与临床结果（SEER）显示，T3/4期前列腺癌发病率在1988-1989年间为55.5例/10万人，1996-1997年间为44.6例/10万人，2004-2005年间为8.4例/10万人。高分级者比例下降，格里森1988-1989年间（Gleason）评分为8~10者为47.5例/10万人，2004-2005年间为38.3例/10万人。 3. PSA筛查价值研究目前，前列腺癌PSA筛查的价值已成为学术界争论最多的热点问题之一。有研究提示，以PSA为基础的筛查虽显著提高了前列腺癌发现率，但多为进展缓慢、侵袭性低、无临床症状的隐匿性前列腺癌，仅有少量因具有高侵袭性、发生转移而导致患者死亡。经筛查发现的23%~42%的患者存在过度治疗，增加了社会医疗负担，也给患者增加了不必要的痛苦和损伤。为明确此问题，美国及欧洲分别进行了两项前瞻性验证研究，但两研究得出的结论截然相反，从而引发了人们对前列腺癌筛查价值的讨论。 ⑴美国 PLCO研究(由国立癌症研究所（NCI）承担，全美10家研究中心参与)显示：76693名男性被随机分为筛查组[每年接受PSA检测（连续6年）及DRE（连续4年）]或对照组，随访7年。中期结果显示，PSA联合DRE不能降低前列腺癌死亡风险，筛查组前列腺癌死亡率为2.0例/10万人-年，对照组为1.7例/10万人-年。另一项荟萃分析纳入了6项随机对照研究（387286人），结果提示目前数据不支持PSA单独或联合DRE用于前列腺癌常规筛查。 ⑵欧洲 ERSPC研究由欧洲7个国家参与，18.2万名50～74岁男性被随机分为筛查组（平均每4年接受1次PSA检查，82%至少接受了1次筛查）或对照组，平均随访8.8年。结果显示，PSA为基础筛查可使前列腺癌相关死亡风险降低20%，使每1万名男性中7人避免死于前列腺癌。之后有关该研究的最新数据分析（平均随访12年）显示，通过PSA筛查能使进展为转移性前列腺癌的风险降低31%。因此，ERSPC研究显示，PSA筛查可降低前列腺癌死亡率和转移率，但需要注意PSA筛查导致的过度诊治。 4. 不同指南建议 2010年美国癌症学会（ACS）最新版《前列腺癌早期筛查指南》建议：①在决定是否进行前列腺癌筛查前，要充分考虑患者总体健康状况而不仅是年龄，中危、高危、极高危人群应分别在50岁、45岁和40岁时被告知；预期生存期少于10年，75岁及以上，以及小于75岁但患充血性心力衰竭、中度至重度慢性阻塞性肺疾病、晚期肾脏疾病、中度至重度痴呆或致死性肿瘤者，不能从前列腺癌筛查中获益，不建议接受常规前列腺癌筛查。②使患者了解前列腺癌筛查的不确定性、风险和潜在益处，由其自己决定是否接受筛查。③应在PSA和DRE基础上综合考虑年龄、家族史、种族、PSA速率、PSA密度及既往活检记录等多种因素，进而决定是否进行前列腺穿刺活检，并强烈建议活检前告知可能的益处和风险。 但美国泌尿外科学会（AUA）最新指南支持继续将PSA与DRE相结合的方案用于前列腺癌早期检测、疗效监测及术后随访。由于循证医学证据还不充分，欧洲泌尿外科学会（EAU）不推荐对所有人群行PSA筛查，建议泌尿外科医师对每例患者进行危险评估，并制订个性化的治疗方案，尽量避免对前列腺癌的过度治疗。 5. 研究引发的争论 有学者认为，ERSPC、PLCO两项研究的设计存在差异，二者的研究结果可互为补充，但仍有些问题待讨论：①二者仅得到了阶段性结果，仍无法确定筛查能否通过提高诊断率而最终降低前列腺癌死亡风险，仍须进一步延长研究的观察时间； ②PLCO研究由于随访时间较短，尚不能对PSA筛查的价值下定论，目前此研究将延长随访时间到至少13年，以期得出更为可靠的结论；③ERSPC研究最新数据显示，PSA筛查可降低前列腺癌患者死亡率和转移率，但须注意PSA筛查导致的过度诊断、过度治疗问题。因此，有关PSA筛查的争论仍将持续。6. PSA筛查现状评价与展望作为前列腺癌筛查最重要指标，PSA有前列腺组织特异性，而不是前列腺癌特异性。 PSA为基础筛查可能增加不必要的前列腺穿刺活检率及隐匿性前列腺癌发现率，导致过度诊断和治疗；约25%患者的PSA在正常范围内，单靠PSA筛查可能致部分患者漏诊。 PSA检测虽不完美，但在出现更佳的生物标志物前，仍是前列腺癌早期诊断、疗效观察及预后判断的重要指标，但能否明显降低前列腺癌患者的死亡率尚需进一步研究。 如何合理利用PSA结果，避免PSA筛查带来的过度诊断和治疗，是亟待解决的难题。PSA与相关风险因子或新标志物（如PCA3等）联用有望进一步提高筛查效果，降低过度诊治风险，有效区分低、高风险病变，减少对低风险病变的治疗，并对高危者采取积极的治疗，从而降低前列腺癌患者的死亡率。

前列腺癌单纯放疗与放疗联合短期雄激素剥夺治疗比较研究浙江大学医学院附属二院肿瘤放疗科 王连聪 主任医师在低危前列腺癌患者中，雄激素剥夺治疗（ADT）常过度应用，而对于中危前列腺癌患者，放疗联合新辅助内分泌治疗是否优于单纯放疗尚未定论。RTOG 94-08研究对此给出了回答，该研究在1979例T1b~2b期、前列腺特异性抗原（PSA）＜20 ng/ml前列腺癌患者中，对比了放疗与放疗联合短期ADT的疗效。 结果显示，与单纯放疗相比，联合治疗组10年OS率显著获益（62%对57%）、疾病特异性死亡率显著降低（4%对8%）。按危险度分层分析显示，中危前列腺癌患者获益明显，而低危患者未能从联合治疗中显著获益。结论：放疗+短期ADT有益中危前列腺癌患者。该研究提供了一项非常重要的循证医学I类证据。 （N Engl J Med 2011，365：107） 放疗联合长期内分泌治疗是局部晚期或局部期高危前列腺癌的标准治疗原则，但对于局部早期（T1~2）前列腺癌，放疗联合内分泌治疗是否优于单纯放疗是一直未回答的临床问题。RTOG 94-08随机对照研究正好回答了该问题并提供了一项非常重要的循证医学I类证据。局限性前列腺癌患者行根治性放疗已有共识，目前已基本明确：高危患者放疗前应使用长期新辅助内分泌治疗（NHT）（8个月），中危患者应使用短期NHT（4个月），而低危患者不必进行NHT。 据RTOG94-08 研究结果，放疗联合短期ADT应作为局部中危患者的标准治疗手段。对于预后好的早期前列腺癌，单纯放疗或手术即是根治性治疗手段，不需要联合激素治疗，以减少治疗相关并发症。但须指出的是，RTOG94-08研究始于1994年，当时只能应用常规放疗技术，因此，照射剂量偏低，仅66.6 Gy。近10余年来，三维适形放疗（3D-CRT）和调强放疗（IMRT）技术的应用，前列腺照射剂量可以提到76 Gy或更高；照射剂量的提高 进一步提高了局限期前列腺癌的无生化失败生存率。虽然三维适形放疗（3D-CRT）和调强放疗（IMRT）研究病例因随诊期仍然较短，未观察到长期疗效的提高，但提高照射剂量有可能提高患者远期生存，降低死亡。在应用IMRT照射剂量前提下，应用短程激素和单纯高剂量照射比较，能否进一步提高生存？仍需要随机对照研究。

早期乳腺癌患者行保乳手术后接受全乳放疗并未增加长期肺毒性危险 浙江大学医学院附属二院肿瘤放疗科 王连聪以往研究提示，两种治疗手段的生存曲线在治疗后25年开始分开，接受乳房切除者表现出生存益处，为了证实生存益处的原因是否与放疗相关晚期肺部和心血管毒性有关，美国基梅尔癌症中心针对1979-1987年间在国立癌症研究所（NCI）随机接受改良根治术或保乳治疗（病灶切除+放疗）25年后仍存活的61例Ⅰ期、Ⅱ期乳腺癌患者，进行了本研究，结果出人意料，研究显示：虽然保乳治疗组1年内症状性肺炎发生率高于乳房切除组（16.7%对0，P=0.02），但25年后二者肺毒性反应无显著差异：放疗时发生肺炎者未显著发生晚期肺纤维化（平均肺区评分为0.57对0.37）或肺功能检测异常（平均弥散缺陷为1.25对0.83；肺总量为100%对103.8%）。美国Devlin评论：“该研究最重要的发现在于急性肺炎并不能预测晚期肺纤维化的进展，这是令人难以置信的结果。因为既往认为放疗与肺毒性‘非常’相关，而这一研究提供了目前已知的随访时间最长的数据，无疑使我们开始考虑是否该重新审视二者的关系了。”

晚期头颈部鳞癌放疗或放化疗联合西妥昔单抗方案的新探索浙江大学医学院附属二院肿瘤放疗科 王连聪 西妥昔单抗的出现为头颈部肿瘤的靶向治疗开辟了新的天地，自Bonner研究和EXTREME研究显示西妥昔单抗在联合放疗及化疗为局部晚期和复发/转移头颈部鳞癌（SCCHN）患者带来显著获益以来，多项探索放疗、化疗、靶向治疗多学科联合治疗方案的研究结果公布，呈现了研究者在晚期SCCHN的多学科联合治疗方面的新探索，相信西妥昔单抗靶向治疗在SCCHN的治疗方面还有更广阔的空间，能为患者带来更多的获益。 一、局部晚期头颈部鳞癌 放疗联合西妥昔单抗方案在亚洲人群的验证 西妥昔单抗是表皮生长因子受体抑制剂，在SCCHN患者的治疗中显示出非常好的疗效，Bonner研究证实放疗联合西妥昔单抗治疗局部晚期SCCHN具有比单纯放疗更好的疗效，为局部晚期SCCHN的治疗提供了新的标准方案。一项日本的Ⅱ期临床研究对日本人群中西妥昔单抗联合同步加速放疗治疗局部晚期SCCHN的疗效进行了验证，研究共入组2009年3月~2010年1月间口咽、下咽或喉部Ⅲ/Ⅳ期EGFR阳性SCCHN患者22例，计划疗程7周，西妥昔单抗初始400 mg/m2（第1周），2~7周250 mg/m2；放疗从第2周开始，总剂量72.0 Gy。主要终点为治疗完成情况。 结果显示，所有的患者均完成了治疗，治疗完成率100%。总缓解率为81.8%，最常见的3/4级不良时间为黏膜炎，皮炎、感染、放射性皮肤损伤和胃炎。100%的完成率和81.8%的缓解率与Bonner研究的结果一致。这一研究结果提示，西妥昔单抗联合放疗对于日本人群耐受性好，是一种可行的有效治疗方案。 二、局部晚期头颈部鳞癌在放化疗联合西妥昔单抗的效果 Bonner和EXTREME研究显示，无论放疗还是化疗联合西妥昔单抗，均可增强其治疗效果。此前已有研究对放疗联合顺铂和西妥昔单抗治疗的方案进行探索并显示较好的疗效，但仍需要进一步的评估。库恩特（Kuhnt）等进行了一项开放标签、多中心、前瞻性Ⅰ/Ⅱ期临床试验，探索加速超分割放疗（HART）+西妥昔单抗基础上联合顺铂这一治疗方案的可行性、疗效和安全性。研究入组的为Ⅲ/Ⅳ期无法切除的SCCHN患者，在Ⅰ期试验阶段进行了剂量递增试验以确定顺铂的最大耐受剂量（MTD），评价限制剂量的毒性反应（DLT），探索研究方案的耐受性和安全性。在15例可评价患者中，能够耐受计划的顺铂最大剂量40 mg/m2，未达到MTD和DLT，中性粒细胞减少和黏膜炎是主要的毒性作用，需额外的支持治疗。放疗区域未观察到毒性作用增加。因此在Ⅱ期临床试验时，顺铂采用40 mg/m2的剂量，继续探索研究方案的可行性、安全性和疗效。研究入组2007年2月~2010年11月间74例Ⅲ/Ⅳ期、M0的SCCHN患者，可评价人群68例。HART总剂量70.6 Gy；西妥昔单抗初始剂量400 mg/m2，后续250 mg/（m2·w）；顺铂40 mg/m2，d1、8、15、22、29、36。在所有患者中，分别有96%、74%、82%完成了90%剂量的HART、西妥昔单抗和4个循环的顺铂治疗。完全缓解（CR）率达到34%（23/68），16例（24%）在原发肿瘤位点获CR但颈部仍有残留病变的患者在放疗后6~8周进行了选择性淋巴结切除。43%（29/68）的患者获部分缓解（PR），总缓解率为77%。3例疾病稳定（SD），1例疾病进展（PD），3例死亡，9例失访。 最常见的3/4级毒性反应为黏膜炎（59%）和吞咽困难（52%），放射区域内、外的皮肤反应发生率分别为15%和16%。与今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的RTOG 0522研究结果相比，3/4级黏膜炎有所增加，但放射区域内的皮肤反应减少。作者认为，HART联合西妥昔单抗+顺铂治疗SCCHN是疗效很好的治疗方案，应进行Ⅲ期临床研究进一步探索新的同步放化疗联合免疫治疗。 另一项无法手术的局部SCCHN患者研究，采用多西他赛+顺铂+5-FU（TPF方案）诱导化疗后续同步放疗联合西妥昔单抗+顺铂治疗。研究入组2008年3月~2009年11月间30例患者，18例口咽、6例下咽、5例口腔、1例喉部。所有患者均为TNM分期Ⅳ期。5例患者TPF诱导化疗不到3个周期，3例由于疾病进展，1例由于4级腹泻，1例由于发热性中性粒细胞减少。25例患者完成了4个周期的TPF诱导化疗。所有患者均完成了70 Gy剂量的放疗，在放疗过程中，16%的患者仅联合顺铂治疗，72%接受了6个周期以上的西妥昔单抗治疗，52%患者完成了6个周期以上顺铂的治疗。 诱导化疗后，30%患者获CR。放疗联合西妥昔单抗+顺铂治疗14~16周时，52%患者获CR。2例患者接受了挽救性颈部手术。中位随访24个月时，局部控制率，无病生存率和总生存率分别为51%、42%和52%。发生≥2级皮肤反应的患者，在局部控制率（80%对33%，P=0.01）、无病生存率（58%对33%，P=0.09）和总生存率（74%对40%，P=0.18）方面高于发生2级以下皮肤反应的患者。 研究者认为，从该研究入组患者基线情况较差，目前获得的治疗结果应该说是不错的，发生≥2级皮疹的患者有更好的预后。 三、局部晚期头颈部鳞癌西妥昔单抗在诱导治疗及后续同步放化疗的应用 台湾肿瘤协作组头颈部肿瘤研究组报告一项采用西妥昔单抗、紫杉醇和顺铂联合新辅助治疗后续西妥昔单抗为基础的同步生物治疗+放疗（BRT）方案治疗高危局部晚期头颈部肿瘤的Ⅱ期临床研究，研究纳入2009年10月~2010年11月间初治的经组织学确认的口腔和口咽部鳞癌患者47例，93.6%为N2b、N2c或N3病变，平均年龄50.4岁，PS评分0和1的分别占31.9%和68.1%。57.4%患者的病变原发于口腔，42.6%患者病变原发于口咽。 结果显示，在ITT人群中，3例患者获CR，30例获PR，12例患者SD，总缓解率为70.2%。在新辅助治疗后最佳缓解率为48.9%，包括22例PR和1例CR。在继续接受BRT的41例患者中，又有10例获得PR和2例获得CR。 因此，以西妥昔单抗为基础的序贯治疗在高危局部晚期SCCHN患者中显示出很好的疗效，绝大多数患者能够耐受。但在BRT期间给予患者足够的支持治疗是必要的。 另一项Ⅱ期临床研究观察了在标准TPF诱导化疗基础上，放疗联合西妥昔单抗治疗局部晚期可切除SCCHN的疗效和安全性，其目的在于选择可以器官保留的患者。研究共纳入50例局部晚期SCCHN患者（10例口腔、19例口咽部、15例下咽部、6例喉部），诱导治疗后33例（66%）获得PR，14例（28%）疾病稳定，1例（2%）疾病进展。在肿瘤原发部位获得缓解的病例中，1例位于口腔，16例为口咽部、11例为下咽部、5例为喉部。获得缓解的33例患者中，27例进行了放疗联合西妥昔单抗治疗，21例（77.8%）获得CR，5例（18.5%）获得PR，1例（3.7%）疾病进展。因此，在除口腔以外的其他部位肿瘤中，均对诱导化疗有较高的缓解率。绝大多数诱导化疗后缓解的患者给予放疗后获得CR。在上述两项研究中，诱导治疗期间最常见的3/4期不良事件均为中性粒细胞减少，而后续放疗联合西妥昔单抗治疗期间最常见的为黏膜炎和皮肤反应。 四、复发/转移头颈部鳞癌治疗新方案探索 西妥昔单抗联合铂类和5-FU已经成为复发/转移SCCHN一线治疗的标准方案。研究显示，西妥昔单抗单药治疗可能为铂类耐药的转移患者带来临床获益。一项回顾性研究评价了法国单中心西妥昔单抗单药或联合多西他赛二线或三线治疗SCCHN的疾病控制率和无进展生存期（PFS）。 研究共入组26例患者，81%男性，中位年龄55岁，18.5%为转移患者。原发位点方面，口腔、口咽、下咽的比例分别为48%、26%和19%，7%位于其他位点。70%的患者接受了西妥昔单抗的二线治疗，30%接受了三线治疗。所有患者中44%给予西妥昔单抗500 mg/m2，每2周；41%采用西妥昔单抗每周疗法；15%采用西妥昔单抗每周疗法联合多西他赛（35 mg/m2，d1、8、15，每28天）。 所有患者中，PR率为15%，SD为30%，PD为55%，中位PFS为9周，接受西妥昔单抗每周或每2周治疗患者的中位PFS分别为12周和8周，接受西妥昔单抗联合多西他赛治疗患者的中位PFS为6周。 复发/转移SCCHN患者预后较差，以往对铂类耐药发生疾病进展的患者中位生存期在100天左右，韦尔蒙肯（Vermorken）等的研究显示西妥昔单抗单药治疗这类患者中位至疾病进展时间为70天，PR率和SD率分别为13%和33%。这一单中心回顾性研究证实，西妥昔单抗单药二线或三线治疗复发/转移SCCHN患者可带来45%的疾病控制率，与Vermorken等的研究一致，但中位PFS仍然短于3个月。由上述研究显示自Bonner研究和EXTREME研究为SCCHN的治疗带来新选择以来，西妥昔单抗靶向治疗已经广泛应用于晚期SCCHN的治疗，全面推动了SCCHN的多学科综合治疗模式发展。在局部SCCHN治疗方面，西妥昔单抗联合诱导化疗、同步放化疗等传统方案已经得到广泛开展。在复发/转移SCCHN治疗方面，在化疗联合西妥昔单抗已经成为一线标准治疗方案前提下，西妥昔单抗单药或联合化疗药物在二、三线治疗方面的探索也取得了不错的结果。