恶性肿瘤发生原发部位以外的器官转移分期为IV期,属于晚期。在过去的概念里,IV期意味着不必要手术,无法治愈。但现在肿瘤治疗的理念更加先进和具有创新性。结直肠癌无论初诊时就有肝转移,还是术后发生肝转移,都有可能仍有手术机会,仍有可能获得长期生存甚至治愈,术后5年无病生存率为20%。 1 影响结直肠癌肝转移预后好坏的因素:是否存在肝外转移病灶;肝转移病灶是否大于3个;无病生存期是否小于12个月。 2 肝转移灶切除的要求:无残留病灶,不能完全切除或减瘤手术并不能使患者受益。 3 肝转移切除术前后辅以化疗:多项随机对照试验显示手术辅以化疗与单纯手术相比,无病生存期显著延长,总生存期也有延长趋势,但未达到统计学显著性差异(p=0.088)。 4 化疗和手术的先后问题:可有两种选择:先行肝转移灶切除手术,之后辅以辅助化疗;或是术前先行化疗,之后手术,手术后再化疗。这两种治疗方案各有利弊,要根据患者具体病情而定。 先化疗后手术的利弊:多个或体积大的肝转移灶手术完全切除的难度大,先化疗有可能使不能完全切除的肝转移灶缩小,使完全切除成为可能;术前化疗能够通过化疗后肿瘤是否缩小判断化疗疗效,因此术后可借鉴此用以选择适合的化疗方案;肝转移灶对术前化疗的反应对生存期具有一定的判断预后的价值:化疗后肿瘤早期缩退预示具有更长的无病生存期和总生存期。可能存在的弊端:如化疗效果不佳,有可能失去手术机会;肝转移灶有可能对化疗非常敏感,因此化疗后病灶在CT上消失了,使得手术时找不到应该切除的病灶,但实际上肿瘤细胞仍存在于肝脏中,只是小到肉眼无法看到;化疗药物有可能造成肝损伤使得术后并发症增高。因此,术前化疗最好限制在2至3个月,每化疗2个月要用影像学方法评价疗效,以便即使手术。无论采取哪种治疗顺序,化疗的总时间约6个月。
化疗是通过输液的方式将抗肿瘤药物输入患者体内,它会经血管达到全身各个器官,对各部位的肿瘤都有杀伤作用。这一点与放疗有很大不同,放疗是对某个部位的肿瘤进行放射线照射治疗,治疗范围有限,只能控制受照射部位的肿瘤。 化疗是肿瘤治疗中的一个重要手段。对于大部分早期肿瘤患者,手术后需要接受化疗,以杀灭身体内可能残留的肿瘤细胞。一部分早期肿瘤患者术前还需要进行化疗,以减小肿瘤体积,这样,就会使手术切除更彻底,从而达到最佳治疗效果。对于手术后复发或一经发现就无法手术的患者,化疗就更重要了。因为此时患者常常有多脏器或组织肿瘤转移。这种情况下,一般要先进行化疗,对全身各处的肿瘤进行控制,防止其继续发展。 患有不同类型肿瘤的患者所使用的化疗药不同,比如常将两种药组合治疗肺癌:紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨之一与铂类制剂联合使用。而肠癌患者常用的化疗药物为氟尿嘧啶与草酸铂或伊立替康联合应用。对于乳腺癌,可选择的化疗药种类及组合方式相对来讲比较多。因为用药种类不同,因此使用方法也有所不同。比如,输大剂量顺铂时需要多输液体并给予利尿。这是因为顺铂对肾脏有毒性作用,需要大量输液和排尿以利于顺铂从体内尽快排除,以减小肾脏毒性。经过这样的规范处理,目前顺铂对肾功能的影响非常小。再比如,肠癌常用的氟尿嘧啶,常常需要48小时连续输注,这样药物能持续杀死肿瘤细胞,疗效更佳。但并不需要患者48小时卧床,现在有便携式输液泵,可随身携带,比如放在口袋里,日常活动不受影响。
A phase Ib study of safety and clinical activity of atezolizumab (A) and cobimetinib (C) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC).2018 Gastrointestinal Cancers Symposium;J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 560)Author(s):Sarah Cannon Research Institute/Tennessee Oncology, Nashville, TN; Seoul National University Hospital, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea, Republic of (South); National University Cancer Institute Singapore, Singapore, Singapore; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; UNC Chapel Hill Lineberger Comprehensive Cancer Center, Chapel Hill, NC; University of Washington, Seattle, WA; Royal Melbourne Hospital and Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia; Genentech, Inc., San Francisco, CA; F. Hoffmann-La Roche Ltd., Mississauga, ON, Canada; Genentech, Inc, South San Francisco, CA; Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea, Republic of (South)AbstractBackground: The majority of pts with mCRC have microsatellite stable (MSS) tumors with minimal response to PD-L1/PD-1 blockade. MEK inhibition upregulates tumor major histocompatibility complex-I expression, promotes intratumoral T-cell accumulation and improves anti–PD-L1 responses (Ebert, Immunity. 2016), supporting clinical evaluation of combined anti–PD-L1 (A) plus MEKi (C) in pts with mCRC. Methods: Pts with chemotherapy-refractory or locally advanced mCRC were evaluated. A was administered IV q2w at 800 mg. C was dosed PO daily at 20 to 60 mg during dose escalation and 60 mg during dose expansion (14/14 or 21/7 d on/off schedule). Primary endpoints were safety and tolerability. Investigator-assessed ORR and PFS by RECIST v1.1 and OS were secondary endpoints. Microsatellite instability (MSI) status was locally reported and centrally confirmed by NGS-based scoring. Results: As of May 10, 2017, 84 pts (57 KRASmt, 25 KRASwt, 2 unknown) were enrolled and evaluable. 66 pts had received 5+ prior therapies; 38 had known MSI status at baseline (MSS [n = 29], MSI-low [n = 8], MSI-H [n = 1]). A + C combination was tolerable. Treatment-related Gr 1-2 and Gr 3-4 AEs occurred at 60% and 37%, respectively. The most frequent related Gr 3-4 AEs were increased blood CPK, rash, diarrhea and fatigue (5% each). No treatment-related Gr 5 AEs occurred. 13% and 24% of pts experienced AEs leading to A and C withdrawal, respectively. Median follow-up was 14.3 mo (range, 0.5-29.8). Confirmed PR was observed in 7 pts (8%; locally reported MSS [n = 3], MSI-low [n = 1], MSI unknown [n = 3]). Median DOR was 14.8 mo (95% CI: 6.0, NE); DCR (PR + SD) was 31%. Median PFS was 1.9 mo (95% CI: 1.8, 2.3); median OS was 10.0 mo (95% CI: 6.2, 14.1). The 6-mo and 1-y OS rates were 65% (95% CI: 54, 76) and 46% (95% CI: 34, 58), respectively. Molecular determinants and immune biomarkers of response will be presented. Conclusions: A + C demonstrated a tolerable safety profile and improvements in OS vs those reported with SOC in heavily pretreated pts with mCRC. Objective responses observed in pts with MSS/MSI-low mCRC were durable, suggesting benefit of this novel combination in a pt population refractory to immune therapies. 阿特珠单抗和考比替尼联合治疗转移性结直肠癌的安全性和临床疗效的Ib期研究研究背景:大部分转移性结直肠癌为微卫星稳定(MSS),这种肿瘤对PD-L1/PD-1抑制剂治疗反应不佳。MEK抑制能够上调肿瘤的主要组织相容性复合物I的表达,提高肿瘤内T细胞的聚集以及提高抗PD-L1反应(Ebert,Immunity 2016),这一基础研究支持对联合使用PD-1(L-1)抑制剂和MEK抑制剂治疗转移性结直肠癌进行临床疗效评估。研究方法:分析化疗耐药或局部晚期的转移性结直肠癌。阿特珠单抗的使用:每两周使用800mg静脉点滴;考比替尼的使用:爬坡剂量为口服20-60mg,扩大剂量为60mg(两种服法)。主要研究终点为安全性和耐受性。次要终点为总有效率、无进展生存期和总生存期。微卫星状态先由地区检测,之后经过中心用二代测序为基础的检测方法验证。研究结果:至2017年5月10日,84个病人入组(57人为KRAS突变,25个为KRAS野生,2个KRAS类型不清楚)。66人之前接受过5种以上方案治疗,38人在基线知道微卫星状态(微卫星稳定MSS 29人,微卫星低度不稳定MSI-L 8人,微卫星高度不稳定MSI-H 1人)。阿特珠单抗联合考比替尼可耐受。治疗相关的1-2级和3-4级副反应分别为60%和37%。最常见的治疗相关的3-4级副反应是血肌酸磷酸激酶水平升高、皮疹、腹泻和疲乏(每种发生率5%)。没有治疗相关的5级不良反应发生。发生副反应者分别有13%和24%停止使用阿特珠单抗和考比替尼。平均随访14.3个月(0.5-29.8个月)。7人(8%)出现部分缓解(MSS 3人,MSI-L 1人,MSI不清楚3人)。平均有效持续时间为14.8个月。临床获益率为31%。平均无进展生存期为1.9个月。平均生存期为10个月。6个月和1年的总生存率为65%和46%。研究结论:阿特珠单抗联合考比替尼可耐受。与既往报道的接受标准治疗的多线治疗后的患者相比,此研究患者的总生存期提高。MSS或MSI-L患者客观有效持续时间长,提示在对免疫治疗抵抗的这群患者使用这一药物组合能够获益。
Clinical activity and safety of cobimetinib (cobi) and atezolizumab in colorectal cancer (CRC).(From 2016 ASCO Annual Meeting Abstract3502)(Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN; Asian Medical Center, Seoul, South Korea; National University Cancer Institute, National University Health System, Singapore, Singapore, Singapore; Genentech, Inc., South San Francisco, CA; Seoul National University Hospital, Seoul, Korea, The Republic of Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, Cancer Research Institute, Seoul National University College of Medicine, Seoul, South Korea; The University of North Carolina, Chapel Hill, NC; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Australia; Department of Medical Oncology, Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, ON, Canada; Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia; University of Washington, Seattle, WA; Segal Cancer Center, Jewish General Hospital, McGill University, Montreal, QC, Canada; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Massachusetts General Hospital and Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA)Background:Atezolizumab (atezo; MPDL3280A) is an engineered antibody that inhibits binding of PD-L1 to its receptors, PD-1 and B7.1. Atezo has demonstrated monotherapy activity in a multitude of human tumor types. However, response rates in microsatellite stable (MSS) CRCs have been lower than in other indications. In preclinical models, targeted inhibition of MEK leads to upregulation of MHC I on tumor cells, induces intratumoral T-cell infiltration and enhances anti-PDL1 activity. We therefore conducted a Phase Ib study combining cobi (MEK inhibitor) and atezo in patients (pts) with advanced solid tumors.Methods:Cobi was escalated from 20 to 60 mg daily (21 days on/7 days off) and combined with atezo 800 mg IV q2w. Tumor-specific expansion cohorts, including KRAS-mutant CRC, and serial biopsy cohorts in solid tumors were opened upon determination of the MTD. Safety, tolerability and confirmed ORR by RECIST v1.1 were evaluated.Results:As of October 12, 2015, 23 CRC (22 KRAS mutant, 1 WT) pts were enrolled during escalation and expansion. No dose-limiting toxicities were observed, and expansion occurred at atezo 800 mg q2w and cobi 60 mg. Median follow-up for safety in CRC pts was 3.78 mo (range, 1.1-11.7). The most common treatment-related AEs included diarrhea (69.6%), fatigue (52.2%), dermatitis acneiform (43.5%), rash (34.8%), maculopapular rash (26.1%), pruritus (26.1%) and nausea (26.1%). Incidence of treatment-related G3-4 AEs was 34.8%. The only treatment-related G3-4 AE in ≥ 2 pts was diarrhea (8.7%). No G5 AEs were reported. The ORR was 17% (4 PR, 5 SD). Three responses were ongoing (range, 4.0 to 7.7 mo at time of data cutoff). Three responders were mismatch repair-proficient, and 1 was unknown. Response was not associated with baseline PD-L1 expression. Results from the serial biopsy cohort showed enhanced PD-L1 upregulation, CD8 T-cell infiltration and MHC I expression on treatment, providing mechanistic rationale for the combination.Conclusions:The combination of cobi and atezo in CRC is well tolerated at the maximum administered doses. These results show that pts with MSS CRC can respond to the combination of cobi and atezo, and provide support for continued evaluation of the combination. Clinical trial information:NCT01988896考比替尼联合阿特珠单抗治疗结直肠癌的临床效果和安全性研究(译自2016年美国临床肿瘤学会年会 摘要号:3502)背景:阿特珠单抗是一种阻止PD-L1与其受体PD-1和B7.1结合的生物工程抗体。阿特珠单抗已经显示在多种肿瘤有活性。但是,对于微卫星稳定(MSS)的结直肠癌有效率低。在临床前模型,靶向抑制MEK能引起肿瘤细胞MHC I表达上调,引起T细胞在肿瘤内浸润,增强抗PDL1活性。因此我们进行了这项Ib期研究:将考比替尼(MEK抑制剂)与阿特珠单抗联合用于晚期实体肿瘤患者。方法:考比替尼剂量从20mg qd至60mg 每日服用1次(连续服用21天,休息7天),同时使用阿特珠单抗800mg 每两周静脉输注。扩大包括KRAS突变结直肠癌在内的肿瘤组,以及进行实体肿瘤系列活检,直至决定最大耐受剂量。评估治疗的安全性、耐受性和有效率(RECISTv1.1评价)。结果:至2015年10月12日,23个结直肠癌患者(22个KRAS突变型,1个野生型)招募入组。没有发现剂量限制性毒性。对患者安全性平均随访时间是3.78个月(1.1-11.7个月)。最常见的副反应是腹泻(69.6%)、乏力(52.2%)、痤疮样皮炎(43.5%)、皮疹(34.8%)、斑丘疹(26.1%)、瘙痒(26.1%)和恶心(26.1%)。治疗相关的3-4级副反应发生率为34.8%。大于等于两个患者发生的唯一的治疗相关的副反应是腹泻(8.7%)。没有5级副反应发生。总有效率是17%(4例部分缓解,5例稳定)。3例有效者仍有效(至截止时间有效持续时间的范围是4-7.7个月)。3例有效者为错配修复稳定患者,1例不清楚错配修复状态。有效性与基线PD-L1表达无关。对肿瘤组织的系列活检显示治疗后PD-L1表达上调,CD8 T细胞浸润增多,MHC I表达升高,这可能是联合治疗有效的机制。结论:考比替尼和阿特珠单抗联合用于结直肠癌在最大给药剂量时耐受性良好。本研究显示微卫星稳定(MSS)结直肠癌患者能够对两药联合有效,建议对这一药物组合继续研究。
Science. 2017 Jul 28;357(6349):409-413.Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade.(Johns Hopkins, Stanford University School of Medicine, Providence Cancer Center at Providence Health & Services, University of Pittsburgh School of Medicine, National Cancer Institute, Ohio State University Comprehensive Cancer Center, West Virginia University Cancer Institute)The genomes of cancers deficient in mismatch repair contain exceptionally high numbers of somatic mutations. In a proof-of-concept study, we previously showed that colorectal cancers with mismatch repair deficiency were sensitive to immune checkpoint blockade with antibodies to programmed death receptor-1 (PD-1). We have now expanded this study to evaluate the efficacy of PD-1 blockade in patients with advanced mismatch repair-deficient cancers across 12 different tumor types. Objective radiographic responses were observed in 53% of patients, and complete responses were achieved in 21% of patients. Responses were durable, with median progression-free survival and overall survival still not reached. Functional analysis in a responding patient demonstrated rapid in vivo expansion of neoantigen-specific T cell clones that were reactive to mutant neopeptides found in the tumor. These data support the hypothesis that the large proportion of mutant neoantigens in mismatch repair-deficient cancers make them sensitive to immune checkpoint blockade, regardless of the cancers' tissue of origin.错配修复缺失预示实体肿瘤对PD-1抑制剂有效处于错配修复缺失(dMMR)状态的肿瘤基因组包含大量体细胞突变。在之前的验证性研究中,我们证实处于错配修复缺失状态的结直肠癌对免疫检查点抑制剂抗PD-1抗体敏感。我们现在扩大这项研究,在12种不同类型肿瘤中分析PD-1抑制剂对dMMR肿瘤的效果。客观影像学有效率为53%,完全缓解率为21%。有效持续时间持久,平均无进展生存期和总生存期尚未达到。对一个有效患者的功能分析显示患者体内的针对肿瘤新抗原肽的新抗原特异性T细胞得到重新激活并且快速扩增。这些数据支持这一假设:无论肿瘤组织学类型,dMMR肿瘤含有的大量突变新抗原使得肿瘤细胞对免疫检查点抑制剂敏感。
今年ASCO(美国临床肿瘤学会)和ESMO(欧洲临床肿瘤学会)大会上报告了一项三代EGFR TKI(奥希替尼)一线治疗EGFR敏感突变(19del或L858R)的随机III期临床研究:Flaura研究。30个国家556位EGFR敏感突变患者随机分别接受奥希替尼(泰瑞沙)或易瑞沙/特罗凯(一代TKI)治疗。结果令人惊喜:ASCO报道显示奥希替尼与一代TKI的PFS(无进展生存期)分别为18.9m:10.2m,平均8.7个月的PFS延长对于晚期肿瘤患者具有重要意义。并且奥希替尼的总体严重副反应发生率低于一代TKI(33.7% :44.8%)。ESMO又将此研究结果列为重大突破之一,并且总生存期已显示有延长趋势,最终结果还需进一步随访。奥希替尼已在中国上市,但目前批准的适应症为一代TKI治疗进展后出现T790M突变的非小细胞肺癌患者,并且如果有效可获得赠药,因此由于价格昂贵限制了患者一线用药的选择。期待将来奥希替尼在中国获批一线治疗EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者,使这一类型的肺癌患者获得更多的生存获益。
我们经常在医学网站和书刊上看到这样的报道「XX 食物可以预防癌症」、「YY 饮食方式可以让你远离癌症」。然而,作为医学工作者和科研人员,不禁要问这些传言到底有没有科学依据?英国南曼彻斯特大学的 Michelle Harvie 教授在 2015 ASCO 年会上指出,当前的癌症预防建议大多来自于观察性研究,而不是随机试验结果。尽管很难验证观察性研究中两因素是否真的有因果关系,但是这为我们呈现了多对因素间的相关性,例如肥胖与癌症、饮食与癌症、锻炼与癌症。美国癌症协会(ACS)、世界癌症研究基金会(WCRF)和美国癌症研究所(AICR)三大部门联合发文,推荐癌症预防的生活方式,具体为以下五点。保持正常体重BMI<25 kg/m2 女性乳腺癌风险降低:这条建议并不是三大部门凭空列出的,而是基于近期的多项随机临床试验结果。为了预防乳腺癌,ACS 建议女性每周至少做 150 分钟的中强度锻炼、每天最多喝一标准杯的酒精类饮品、保持身体质量指数(BMI)<25 kg/m2。在一项临床试验(2905 位女性)中,高危乳腺癌发病女性在采纳 ACS 建议后发病风险降低了 44%。妇女健康倡议观察(64000 位女性)研究发现,健康饮食(多吃水果蔬菜、少吃肉食、少喝酒精类饮品)可以显著降低女性的乳腺癌发病风险,例如 BMI<25 kg/m2 女性的发病风险降低了 20%、BMI=25-29.9 kg/m2 女性的发病风险降低了 30%。需要注意的是,健康饮食并不能降低肥胖女性的乳腺癌发病风险。听到这些,你也许不会感到意外,因为 BMI 本身是一个癌症风险因素。体脂过多会引发胰岛素抵抗,胰岛素和生长因子水平升高会促进癌症发生。肥胖也会促进雌激素的产生,后者又是多种癌症的刺激因子。此外,脂肪还会分泌促进炎症的细胞因子。近期一项荟萃分析(涉及 50 项前瞻性观察性研究)发现,成年人保持正常体重可以预防某些特定类型的癌症,尤其是那些不适用激素替代疗法(HRT)的癌症。例如,成年女性体重每增加 5 kg,其绝经后乳腺癌发病相对风险就增加 11%、绝经后子宫内膜癌发病风险增加 39%、绝经后卵巢癌发病风险增加 13%。关键问题是,成人的体重会随着年龄增长而增加,这一点防不胜防。所以只能做好健康管理。增强体育锻炼MET=7.5-15,癌症死亡风险降低:多项观察性研究均发现,体育锻炼可以降低乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌的发病风险。一项针对美国和欧洲人群的研究发现,相比缺乏锻炼的人群,锻炼达到最低运动推荐水平——每周代谢当量(MET)为 7.5-15 的人群的癌症死亡风险降低了 20%。在 2015ASCO 年会上,加利福尼亚大学的 Donald Abrams 教授指出,锻炼可以改善确诊后癌症患者的治疗结果。近期一项关于乳腺癌和结直肠癌幸存者的荟萃分析研究(50000 例患者)发现,积极锻炼可以降低幸存者的乳腺癌致死率和结直肠癌致死率。可见,癌症患者在接受治疗后,更应该采纳这些癌症预防建议。多吃蔬菜、少吃肉除了控制体重和增加锻炼外,饮食习惯也会影响癌症的发生。近期一项荟萃分析研究发现,多吃蔬菜水果可以降低人的全因死亡率和心血管死亡率,但与癌症相关死亡率无关。此外,研究还发现瘦肉并没有我们所想的那样糟糕,至少从癌症发病风险角度出发是这样的。欧洲癌症与营养前瞻性调查(EPIC)结果显示,大家最关心的问题是加工肉制品是否会升高癌症发病风险。有研究发现,每天多吃 50 g 加工肉制品,癌症发病风险会升高 11%。然而,瘦肉却与癌症发病风险无关。可见,相比瘦肉,加工肉制品更应该引起大家注意。适量饮酒每天饮酒 1 标准杯,再也不能多了:重度酗酒(每天饮酒 5 标准杯以上)与 10 种癌症的发病显著相关:口咽癌、食管鳞状上皮癌、乳腺癌、喉癌、结肠直肠癌、肝癌、胃癌、胆囊癌、胰腺癌和肺癌。此外,有研究发现少量饮酒(每天饮酒 1 标准杯)可以升高口咽癌、食管鳞状上皮癌和乳腺癌发病风险。然而,近期有研究报道适度饮酒可以预防癌症。此外,不能忽略这个事实:不饮酒与总体死亡率相关,因为不饮酒患者的心血管发病率有升高趋势,所以我们不能一味的鼓吹「戒酒有益健康」。不要乱吃维生素类补品不缺就不要瞎补:近期一项随机性临床试验研究了健康人群食用维生素类补品是否可以降低癌症发病风险。然而,该研究带来了发人深省的结果。例如,叶酸会升高癌症发病风险,特别是前列腺癌和结直肠癌;β- 胡萝卜素可以升高肺癌和胃癌发病风险;硒可以升高非黑素瘤细胞性皮肤癌发病风险;维生素 E 可以升高前列腺癌的发病风险。综上所述,肥胖、缺乏锻炼、摄入过量酒精均是癌症发病的风险因素,我们应该着重关注。然而,饮食习惯影响癌症的证据并不确凿,两者间的关系还需要深入研究。
曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的现状及进展北京大学第一医院肿瘤化疗科 朱燕 约10%~34%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)基因扩增或受体蛋白高表达(HER2+)。HER2+乳腺癌患者预后差,术后复发风险高、生存期短。曲妥珠单抗是针对HER2的人源化单克隆抗体,已广泛用于HER2+转移性乳腺癌和早期乳腺癌的治疗,并已用于术前新辅助治疗。它改变了HER2+乳腺癌患者的自然疾病进程,延长了患者的生存时间。1 曲妥珠单抗治疗HER2+转移性乳腺癌1.1 曲妥珠单抗联合化疗体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用。紫杉类中加入曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率和生存期,因此,曲妥珠单抗联合紫杉类常作为HER2+转移性乳腺癌的首选方案。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为30%~86%。一项随机对照研究比较了紫杉类和长春瑞滨分别联合曲妥珠单抗一线治疗HER2+晚期乳腺癌的疗效,结果显示两种方案的有效率(40% vs 51%)和至疾病进展时间TTP(8.5m vs 6m)均无显著性差异。 目前临床常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用,两种化疗药联合曲妥珠单抗的疗效是否更优?两项Ⅲ期随机对照研究比较了紫杉类联合曲妥珠单抗的基础上加用卡铂的三药联合方案是否优于两药联合方案。其中一项紫杉醇的研究结果显示三药组的有效率(52% vs 36%)和无进展生存期PFS(10.7m vs 7.1m)均显著优于两药组。BCIRG007研究却显示在多西紫杉醇联合曲妥珠单抗的基础上加用卡铂并不能使疗效进一步提高,但由于三药组的多西紫杉醇剂量小,所以耐受性更好。CHATⅡ期随机对照研究比较了多西紫杉醇单药及多西紫杉醇、卡培他滨分别联合曲妥珠单抗的疗效,结果显示三药组的TTP(18.6m vs 13.6m)和PFS(17.9m vs 12.8m)均显著优于两药组[8]。总之,目前的研究显示含曲妥珠单抗的三药联合较两药联合方案略有优势。1.2 曲妥珠单抗联合内分泌治疗由于雌激素受体ER信号途径与HER2信号途径之间有交互作用,因此HER2+且ER+乳腺癌常对内分泌治疗耐药。同时阻断ER和HER2信号途径可能能够克服内分泌治疗耐药。目前有两项前瞻性临床研究将芳香化酶抑制剂与曲妥珠单抗联合应用治疗ER+且HER2+晚期乳腺癌。一项来曲唑联合曲妥珠单抗治疗晚期乳腺癌的Ⅱ期临床试验显示有效率为26%,临床受益率为52%,平均有效持续时间达到20.6+个月。另一项比较曲妥珠单抗联合阿那曲唑与单用阿那曲唑一线治疗转移性乳腺癌的Ⅲ期随机对照研究(TAnDEM研究)显示联合治疗组的临床有效率(20.3% vs 6.8%)和PFS(4.8m vs 2.4m)均显著优于阿那曲唑单药组。但联合治疗是否优于单用曲妥珠单抗尚不清楚。另外,TAnDEM研究得到的PFS和有效率差于曲妥珠单抗联合化疗的数据,目前对于HER2+激素依赖性乳腺癌,曲妥珠单抗联合化疗仍是常规治疗。1.3 曲妥珠单抗联合其它靶向治疗药物拉帕替尼是同时抑制HER2和HER1的小分子酪氨酸激酶抑制剂,它作用于HER2受体的细胞内ATP结合位点。临床前实验显示其与曲妥珠单抗具有协同抑制HER2+乳腺癌细胞生长的作用。2008年美国临床肿瘤学会年会报道了一项拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗HER2+转移性乳腺癌的Ⅱ期试验,患者均用过紫杉类和蒽环类,并且用过曲妥珠单抗而进展。296例患者随机接受拉帕替尼单药或拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗。结果显示联合组的PFS和临床受益率(24.7% vs 12.4%)均显著高于单药组。2009年圣安东尼奥乳腺癌会议更新数据显示联合组的总生存期OS也显著高于单用拉帕替尼组。帕妥珠单抗是人源化HER2单克隆抗体,它与曲妥珠单抗的作用位点不同,能够抑制HER2同源性和异源性二聚体形成。临床前实验显示其与曲妥珠单抗也具有协同抑制HER2+乳腺癌细胞生长的作用。2008年欧洲肿瘤内科学会年会报道了一项帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗HER2+转移性乳腺癌的Ⅱ期试验,66例患者均用过曲妥珠单抗而进展。结果显示有效率、临床受益率、PFS分别为24.2%、50%、5.5m 。哺乳动物雷帕霉素标靶mTOR是PI3k-AKT信号途径的下游靶点,依维莫司(RAD001)能够抑制mTOR的活性。曲妥珠单抗耐药与PI3k-AKT信号途径的激活相关。临床前实验显示RAD001能增强曲妥珠单抗的抗瘤活性,并且能逆转曲妥珠单抗耐药。2009年圣安东尼奥乳腺癌会议报道了RAD001联合曲妥珠单抗和化疗药(长春瑞滨或紫杉醇)治疗74例HER2+转移性乳腺癌患者的两项Ⅰ期临床试验的联合分析结果,患者用过多个治疗方案并且曲妥珠单抗耐药,其中25例之前还用过拉帕替尼。结果显示总有效率为27%,临床受益率为82.4%。1.4 曲妥珠单抗治疗转移性乳腺癌进展后是否继续用药多项回顾性分析显示继续使用含曲妥珠单抗的方案仍具有一定的有效率和较好的临床受益率。TBP 试验是一项前瞻性随机对照Ⅲ期研究,既往使用曲妥珠单抗进展者随机使用卡培他滨或卡培他滨联合曲妥珠单抗,2009年报道中位随访15.6个月的结果显示继续使用曲妥珠单抗组的有效率(48.1% vs 27%)和TTP(8.2m vs 5.6m)显著优于停用曲妥珠单抗组。HER2+乳腺癌脑转移发生率为25%~40%,高于乳腺癌的平均脑转移发生率。这可能因为曲妥珠单抗的应用使HER2+乳腺癌患者生存期延长,使得肿瘤在颅内这一“庇护所”生长的机会增加。另外,曲妥珠单抗的血脑屏障通透性差也是原因之一。发生脑转移后是否就放弃使用曲妥珠单抗?回顾性研究表明,继续使用曲妥珠单抗联合局部治疗可延长脑转移患者的生存时间。另外,全颅放疗使血脑屏障的通透性增高,使得脑脊液中曲妥珠单抗的浓度有一定程度的增高。一项回顾性研究分析了17例HER2+脑转移患者在接受全脑放疗后继续使用曲妥珠单抗后的颅内病灶的TTP,并与36例未使用曲妥珠单抗的患者进行比较,结果发现曲妥珠单抗治疗者具有更长的颅内病灶进展时间趋势。全颅放疗后再使用曲妥珠单抗能否使药物对颅内病灶的控制增强还需要进一步临床研究。2 曲妥珠单抗辅助治疗HER2+早期乳腺癌4项曲妥珠单抗术后辅助治疗HER2+早期乳腺癌的大型临床研究结果显示曲妥珠单抗使患者的复发风险和死亡风险显著降低。HERA研究中所有患者完成新辅助或辅助放化疗后,随机分为曲妥珠单抗1年治疗组、2年治疗组和观察组。2007年发表了中位随访2年的结果:1年治疗组的疾病复发风险降低36%,死亡风险降低34%。亚组分析显示无论腋淋巴结是否转移、激素受体情况以及肿瘤大小,各亚组的复发风险均同等程度降低。B-31和N-9831研究比较了多柔比星+环磷酰胺(AC方案)化疗后再接受紫杉醇化疗,加或不加曲妥珠单抗治疗1年的疗效。N-9831研究还将使用曲妥珠单抗的患者分为曲妥珠单抗与紫杉醇同时应用及序贯应用两组。2005年报道的这两项研究的共同分析结果显示,3年复发风险下降52%,死亡风险下降33%。尽管在第一次数据分析后已有一部分单纯化疗组患者改用曲妥珠单抗,2007年ASCO会议报道曲妥珠单抗治疗组与单纯化疗组相比,无病生存期DFS和OS仍有显著性差异。另外,曲妥珠单抗与紫杉醇同时应用较序贯应用的复发风险还能降低25%。因此,建议曲妥珠单抗与紫杉醇同时使用。BCIRG-006研究将患者分为两个试验组,一组在阿霉素联合环磷酰胺化疗后接受多西他赛+曲妥珠单抗(AC-TH方案)治疗,另一组接受了不含蒽环类的多西他赛+曲妥珠单抗+卡铂(TCH方案)化疗,曲妥珠单抗使用1年。对照组用不含曲妥珠单抗的AC-T方案化疗。2009年报道了平均随访65个月的结果:两个试验组的5年DFS率分别为84%和81%,均显著高于对照组(75%);5年OS率分别为92%和91%,均显著高于对照组(87%)。两试验组之间DFS和OS无显著差异。不含蒽环类的TCH方案的心脏安全性优于AC-TH方案。 3 曲妥珠单抗新辅助治疗HER2+乳腺癌新辅助治疗达到病理学完全缓解pCR的患者肿瘤复发率显著减少,生存期显著延长。与单纯化疗相比,曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗HER2+乳腺癌能显著提高pCR。Buzdar等报道了42例HER2+乳腺癌患者随机接受紫杉醇后序贯5-氟脲嘧啶+表阿霉素+环磷酰胺(T-FEC方案)化疗或化疗联合曲妥珠单抗治疗,结果显示曲妥珠单抗组的pCR(60% vs 26%)和3年DFS率(100% vs 85.3%)显著提高 。NOAH研究是目前最大规模的曲妥珠单抗新辅助治疗HER2+乳腺癌的Ⅲ期随机对照研究。235例局部晚期乳腺癌和炎性乳癌患者采用曲妥珠单抗联合化疗或单纯化疗,主要研究终点是无事件生存期(event-free survival ,EFS)。研究结果显示在化疗基础上加用曲妥珠单抗能显著提高pCR(38.5% vs 19.5%)和3年EFS率(71% vs 56%)。4 总结和展望 曲妥珠单抗用于HER2+转移性乳腺癌的一线治疗,并且疾病进展后继续使用仍有临床价值。其用于HER2+患者的辅助治疗能够延长生存期,并且已经开始在新辅助治疗中应用。但仍有一些问题需要解决,如曲妥珠单抗如何与化疗联合以获得最大受益,其与内分泌治疗联合治疗是否具有显著的临床意义,曲妥珠单抗如何与其它靶向治疗联合以获得更好疗效及解决耐药问题等。更多的临床试验将会解答这些问题,从而使曲妥珠单抗最大限度地发挥作用。
与很多其它类型的实体肿瘤相比,乳腺癌是治疗效果比较好,生存期比较长的一类肿瘤。治疗手段多和可使用的药物较多是疗效好的一个重要因素。乳腺癌的治疗主要包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗。对于早期乳腺癌患者手术治疗是达到根治目的的最重要手段。根据腋窝淋巴结是否转移以及肿瘤大小决定手术后是否行放疗。另外,一些晚期乳腺癌出现骨转移骨痛时也可行局部放疗。化疗对于乳腺癌是非常重要的,无论在手术前、手术后,还是复发转移的乳腺癌,大部分患者均应该接受化疗,化疗能够明显延长生存期。乳腺癌的化疗疗效比较好,可使用的化疗药种类相对而言也比较多,包括紫杉醇、多西紫杉醇、阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、顺铂、卡铂、草酸铂、希罗达、氟尿嘧啶、吉西他滨、环磷酰胺等。内分泌治疗是乳腺癌治疗的另一个有效而副反应小的治疗方法。一些乳腺癌细胞的生长依赖于身体内分泌的雌激素,内分泌治疗就是用药物降低体内雌激素水平或阻断雌激素对癌细胞的作用。目前在国内普遍使用的内分泌治疗药物包括三苯氧胺、芳香化酶抑制剂和去势药物,对于绝经前患者可使用三苯氧胺或去势药物或两药联用,对于绝经后患者三苯氧胺和芳香化酶抑制剂均可使用,但研究显示芳香化酶抑制剂的疗效更优。内分泌治疗不同于化疗,没有化疗引起的脱发、恶心呕吐、血细胞下降等毒副作用,而且多为口服药,使用方便。所以,对于一部分不能接受化疗的患者可以考虑内分泌治疗。靶向治疗是肿瘤治疗的新方法。肿瘤细胞表面有一些蛋白质会促进细胞生长,靶向治疗药物就是将这些蛋白质作为靶点,通过抑制其活性起到杀灭肿瘤细胞的作用。靶向治疗的机制与化疗不同,一般也不会有化疗的那些毒副作用。赫赛汀是治疗乳腺癌的疗效确切的靶向治疗药物,它作用的靶点是乳腺癌细胞表面的一种蛋白质—HER2。所以,只有在HER2表达的乳腺癌才能应用赫赛汀。
一提起化疗,很多人想到的就是呕吐、脱发、疲乏无力,觉得非常可怕,所以很多患者排斥化疗。其实,现代医药学比较以前已经有了很大提高。现在有了疗效很好的止吐药,在化疗前就开始使用,有非常好的预防呕吐作用。另外,并不是所有患者都会呕吐,大部分患者只是在化疗期间及之后短时间内食欲降低。还有一部分患者,尤其是男性患者饮食基本不受影响。一些患者,尤其是年轻女性比较敏感,常常存在心理因素的影响,比如看到输液瓶或听说化疗就感觉恶心。这样的病人在加强药物止吐治疗的同时更应调整心态,家属也不要过多和病人谈论化疗的副反应,而是要减轻她的心理负担。脱发也是很多患者担心的问题。实际上并不是所有的化疗药都会造成脱发,比如肠癌患者化疗所使用的草酸铂和氟尿嘧啶就不会造成明显脱发。即使掉发,也是可以恢复的,很多患者新长出的头发质地更好。我的很多患者经历了多次化疗,仍能保持较好的体力状态。事实上,由于肿瘤生长造成患者体力消耗,患者会感觉疲乏无力、食欲差,有的患者由于肿瘤骨转移造成疼痛,影响到日常生活,非常痛苦。经过有效的治疗后体力恢复了,食欲好转了,疼痛也会明显减轻。因此,有效的化疗不会给患者带来痛苦,而是解决痛苦。我治疗的一位乳腺癌患者,最初就诊时,由于胸腰椎转移行走已经困难,经过化疗和内分泌治疗后至今已经4年多,骑自行车、爬楼梯都没有问题。因此,不要因为惧怕化疗而放弃有效治疗的机会。尤其是术后的患者,术后化疗对于治愈疾病是比较重要的。有了更有效的药物、良好的心理以及医生和患者之间的密切配合,化疗并不可怕。