北大医院肿瘤化疗科科普号

恶性肿瘤发生原发部位以外的器官转移分期为IV期，属于晚期。在过去的概念里，IV期意味着不必要手术，无法治愈。但现在肿瘤治疗的理念更加先进和具有创新性。结直肠癌无论初诊时就有肝转移，还是术后发生肝转移，都有可能仍有手术机会，仍有可能获得长期生存甚至治愈，术后5年无病生存率为20%。 1 影响结直肠癌肝转移预后好坏的因素：是否存在肝外转移病灶；肝转移病灶是否大于3个；无病生存期是否小于12个月。 2 肝转移灶切除的要求：无残留病灶，不能完全切除或减瘤手术并不能使患者受益。 3 肝转移切除术前后辅以化疗：多项随机对照试验显示手术辅以化疗与单纯手术相比，无病生存期显著延长，总生存期也有延长趋势，但未达到统计学显著性差异（p＝0.088）。 4 化疗和手术的先后问题：可有两种选择：先行肝转移灶切除手术，之后辅以辅助化疗；或是术前先行化疗，之后手术，手术后再化疗。这两种治疗方案各有利弊，要根据患者具体病情而定。 先化疗后手术的利弊：多个或体积大的肝转移灶手术完全切除的难度大，先化疗有可能使不能完全切除的肝转移灶缩小，使完全切除成为可能；术前化疗能够通过化疗后肿瘤是否缩小判断化疗疗效，因此术后可借鉴此用以选择适合的化疗方案；肝转移灶对术前化疗的反应对生存期具有一定的判断预后的价值：化疗后肿瘤早期缩退预示具有更长的无病生存期和总生存期。可能存在的弊端：如化疗效果不佳，有可能失去手术机会；肝转移灶有可能对化疗非常敏感，因此化疗后病灶在CT上消失了，使得手术时找不到应该切除的病灶，但实际上肿瘤细胞仍存在于肝脏中，只是小到肉眼无法看到；化疗药物有可能造成肝损伤使得术后并发症增高。因此，术前化疗最好限制在2至3个月，每化疗2个月要用影像学方法评价疗效，以便即使手术。无论采取哪种治疗顺序，化疗的总时间约6个月。

化疗是通过输液的方式将抗肿瘤药物输入患者体内，它会经血管达到全身各个器官，对各部位的肿瘤都有杀伤作用。这一点与放疗有很大不同，放疗是对某个部位的肿瘤进行放射线照射治疗，治疗范围有限，只能控制受照射部位的肿瘤。 化疗是肿瘤治疗中的一个重要手段。对于大部分早期肿瘤患者，手术后需要接受化疗，以杀灭身体内可能残留的肿瘤细胞。一部分早期肿瘤患者术前还需要进行化疗，以减小肿瘤体积，这样，就会使手术切除更彻底，从而达到最佳治疗效果。对于手术后复发或一经发现就无法手术的患者，化疗就更重要了。因为此时患者常常有多脏器或组织肿瘤转移。这种情况下，一般要先进行化疗，对全身各处的肿瘤进行控制，防止其继续发展。 患有不同类型肿瘤的患者所使用的化疗药不同，比如常将两种药组合治疗肺癌：紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨之一与铂类制剂联合使用。而肠癌患者常用的化疗药物为氟尿嘧啶与草酸铂或伊立替康联合应用。对于乳腺癌，可选择的化疗药种类及组合方式相对来讲比较多。因为用药种类不同，因此使用方法也有所不同。比如，输大剂量顺铂时需要多输液体并给予利尿。这是因为顺铂对肾脏有毒性作用，需要大量输液和排尿以利于顺铂从体内尽快排除，以减小肾脏毒性。经过这样的规范处理，目前顺铂对肾功能的影响非常小。再比如，肠癌常用的氟尿嘧啶，常常需要48小时连续输注，这样药物能持续杀死肿瘤细胞，疗效更佳。但并不需要患者48小时卧床，现在有便携式输液泵，可随身携带，比如放在口袋里，日常活动不受影响。

贝伐单抗联化疗可改善转移性乳腺癌无进展生存（PFS），且安全性较好。Makhoul等开展的一项研究表明，贝伐单抗联合化疗可提高预后不佳乳腺癌患者的病理学完全缓解率（pCR），且毒副作用易于控制。(摘要号5114)该研究入组了40例患者，平均年龄46岁，乳腺癌分期为T1~4和（或）腋窝淋巴结阳性。给予TCB方案（多西紫杉醇、环磷酰胺、贝伐单抗）3周×4，之后给予阿霉素（A）3周×4。疗效佳者考虑行保乳手术，疗效不佳者行根治手术并pCR评估。术后28~84天（手术切口完全愈合后）给予贝伐单抗，同时按指征加用放疗、曲妥珠单抗治疗、内分泌治疗。结果显示，32例完成全部治疗周期。21例cCR和16例cPR，1例进展，1例无变化。38例手术治疗，其中10例行单纯肿块切除术，28例行根治术。39例中16例乳腺pCR，13例乳腺和腋窝淋巴结pCR（乳腺pCR41％，乳腺和腋窝pCR33％）。点评目前新辅助化疗是乳癌临床领域的研究热点，其中新辅助方案设计应是关键。本研究结果显示贝伐单抗联合化疗是一个高效的新辅助治疗方案，可获得41％的pCR，显著高于目前经典的B27试验的26％。对于三阴患者人群该方案的临床价值可能更为突出。

全球老龄化时代的快速到来，使老年癌症人群逐年增大，而老年肿瘤患者合并病较多、机体反应性较差、心理忍耐性较强的特点，使得老年癌痛的控制更不理想。 由于癌痛病因的复杂性及临床表现的复杂性，对癌痛的处理犹如癌症一样需要综合治疗。对老年癌痛患者则应尽量选择无创、方便的治疗手段，达到缓解疼痛、提高生活质量、增加抗肿瘤治疗依从性的目的。除了抗肿瘤治疗，姑息性的癌痛控制在维持老年患者生活质量方面起到非常重要的作用。三阶梯止痛原则的合理应用 无创给药 应尽可能选择口服、贴剂给药，避免创伤性给药途径，这样便于病人长期用药，尤其适用于老年患者。尽量不用或少用注射给药，以确保安全有效止痛。 按时给药 止痛药应当有规律地“按时”给药，而不是“按需”给药或只在疼痛时给药。应该在患者癌痛尚未出现之前有“预见性”的给药。要对老年患者进行宣教，使他们克服长期养成的那种“有症状才用药”的习惯。 按阶梯给药 原则上如果患者以前未用过止痛药或未接受过WHO三阶梯镇痛方法治疗，但最初就诊时已经达到中或重度疼痛，可以直接应用阿片类药物。临床上还可以缩短第二阶梯用药时间，但要注意药物的安全性，最终目的是要迅速缓解疼痛。 治疗个体化，注意具体病人细节和实际疗效 止痛药剂量应当根据病人的需要，由小剂量开始，逐步增加，直至病人疼痛消失为止。而不应对药量限制过严，导致用药不足。但目前普遍是老年人止痛药量偏低，达不到充分止痛的效果。药物选择 NSAID主要适于轻度疼痛的治疗，但对老年患者应慎重使用，在治疗的同时检测电解质和肾功能。对重度疼痛，强阿片类药物如芬太尼、吗啡或羟考酮、均可用于老年癌痛患者。由于药物代谢和清除率的改变，使得老年患者体内药物浓度高、作用时间延长，因此老年人使用阿片类药物应从小剂量起始，缓慢加量。芬太尼透皮贴剂无毒性代谢产物，疗效确切，耐受性好，对老年疼痛患者是更好选择。此外，老年人应避免使用激动—拮抗剂如右丙氧芬、丁丙诺啡；美沙酮因其半衰期长，血药浓度不稳定；哌替啶因其代谢产物去甲哌替啶的器官毒性作用，也不推荐在老年癌痛患者中应用。药物副作用的处理 老年人阿片类药物的副作用依其出现频率包括：便秘、恶心、呕吐、镇静、瘙痒、谵妄以及尿储留。应用阿片类药物产生的便秘在老年人中普遍存在，通常预防性地给予适当的缓泻剂，软化大便和促进胃肠蠕动，常用药物番泻叶、麻仁丸、促胃肠动力药等。初次使用阿片药的老年患者有可能出现恶心呕吐，通常2～3天后症状逐渐减弱至消失，可在止痛开始时给予小剂量的止吐药预防，如胃复安、吗丁啉，必要时给予氟哌啶醇。芬太尼透皮贴剂经皮给药，不经过胃肠道吸收，便秘、恶心、呕吐等发生率大大降低，老年人耐受性更好。 此外，对老年患者而言，呼吸抑制是最严重的不良反应。从小剂量开始逐渐增加阿片药物剂量，则很少出现呼吸抑制，因为疼痛是阿片类药物的生理拮抗剂。偶有发生呼吸抑制者，可使用纳洛酮解除呼吸抑制。辅助药物治疗 辅助治疗可用于癌痛三阶梯治疗的任一阶段，能够治疗特殊类型疼痛，改善其他症状，增加主要药物镇痛效果，减轻副作用，但不推荐常规使用。三环抗抑郁药如多虑平、丙咪嗪是中等强度的镇定剂，用于治疗神经痛和睡眠障碍，对于老年患者，初始剂量从10 mg睡前口服开始，逐渐增加剂量。抗惊厥药物加巴贲丁是新型抗惊厥药物，对于糖尿病导致的和治疗后的外周神经痛有效，因其毒性低，适于老年患者。同时可以与低剂量的三环抗抑郁药物联合使用。苯二氮卓类药物可以通过有效的镇静作用帮助患者减轻疼痛。类固醇激素对颅内高压、急性脊髓压迫、骨转移、肝包膜扩张等所致疼痛，以及肿瘤侵犯所致神经伤害性疼痛均有辅助治疗作用。

吴世凯 宋三泰 军事医学科学院附属307医院乳腺癌科 骨转移是恶性肿瘤疾病进展的晚期阶段，尤以乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌等肿瘤常见，其发生率高达15％～70％，其中骨转移患者1年内病理骨折发生率为22％～52%％。骨转移伴发的疼痛、骨折、功能障碍、心理障碍等严重影响肋肿瘤患者的生活质量。本文将就恶性肿瘤骨转移的发生、分类、治疗、康复、骨标记物的临床价值等诸多方面进行探讨，以期规范骨转移的临床治疗。一、骨转移的发生和类型 肿瘤骨转移是一个复杂的多步骤过程。肿瘤细胞随血流到达骨髓后，通过与成骨细胞、破骨细胞及骨基质细胞的相互作用，破坏骨组织，释放出骨组织中贮存的多种生长因子，使肿瘤细胞不断增生形成转移灶。骨转移可分为溶骨性、成骨性、混合性三种类型。一般说来，乳腺癌和肺癌的转移以溶骨性转移为主，前列腺癌则以成骨性转移为主。 二、骨转移的诊断及疗效判断 目前骨转移瘤的临床诊断主要包括以下几种手段，具体包括ECT骨显像、X光摄片、CT、MRI等。 ECT骨显像是通过99mTc标记的磷酸盐化合物与晶体表面和有机质（骨胶质）结合而沉积在骨骼内，再通过ECT机检测99mTc发射的γ射线强度，来显示骨转移病灶的异常。该技术是一种功能、代谢显像，特别是对于成骨细胞活跃病变敏感度高，可以在出现解剖或形态改变之前早期探查骨转移病灶。此外，ECT骨显像一次检查可以了解全身的骨骼情况，可以发现一些X线、CT、MRI等检查范围以外或不易观察到的一些病变。检查安全、简便、无创伤性、无痛苦，无绝对禁忌症，目前广泛用于骨转移的早期筛选。但ECT骨显像也存在特异性不高的问题。因此必须结合X线、CT、MRI等影像学检查才能明确诊断。ECT骨显像不可以用作骨转移瘤病灶的疗效评价。 磁共振扫描(MRI)也是一种骨转移早期诊断手段，可以在骨骼整体结构未出现变形的情况下，就显示出骨骼内部的结构异常。但临床实践发现MRI也是特异性不高，不宜用作药物的疗效评价。PET (正电子发射计算机断层显像)是近年新兴的核素显像技术,通过肿瘤细胞对葡萄糖高摄入的特点显示肿瘤位置，该项技术具有与骨扫描相似的敏感性，更高的特异性, 对骨转移治疗后病情的跟踪优于骨扫描，但由于价格昂贵，目前还很难推广应用。 X光摄片、CT扫描是骨转移的影像学确诊检查方法。对于骨ECT扫描、MRI、PET检查发现骨异常的患者，应该针对可疑骨转移灶部位进行X光摄片、CT扫描检查，以确诊骨转移诊断，并了解骨破坏的严重程度。X光摄片、CT扫描是目前可评价骨转移临床疗效的主要检查手段。 三、骨转移的治疗 对于恶性肿瘤骨转移应该采取综合治疗的策略，就是要合理应用现有各种治疗手段，控制肿瘤进展，缓解骨转移痛，预防和治疗骨相关事件，以改善患者生活质量，延长患者生存期。具体的综合治疗手段包括针对病因的全身抗肿瘤治疗、缓解疼痛症状的药物镇痛治疗、预防和降低骨相关事件的双磷酸盐治疗、缓解压迫性神经痛或降低承重骨骨折风险的放射治疗，以及必要时为恢复机体功能而进行的外科骨置换治疗。 （一）抗肿瘤治疗 骨转移是恶性肿瘤疾病发展的晚期阶段，多是全身性肿瘤转移的局部表现，对此针对肿瘤的全身性治疗，应成为治疗和控制肿瘤的主要选择。对于不同肿瘤其全身治疗手段又有所不同。但不论哪一种肿瘤骨转移的全身性治疗疗效评价，一定要依据X光摄片、CT扫描结果，遵循排除既往无效方案，优选未用过方案的思路，遵循“效不更方，无效必改”的原则。 （1） 乳腺癌 乳腺癌骨转移可采取化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等治疗选择。常用化疗药物包括紫杉类、蒽环类、诺维本、健择、希罗达、铂类等。由于乳腺癌骨、软组织转移患者，肿瘤进展较慢，一般选择单药化疗，这样患者耐受性更好，但需要强调的是足量用药。乳腺癌的内分泌治疗对于激素受体阳性的骨转移患者是一种重要的治疗选择。其中包括抗雌激素药物三苯氧胺、孕激素类药物、第三代芳香化酶抑制剂、雌激素受体调节剂氟维司琼等。内分泌治疗由于毒性较轻、疗效不逊于化疗，特别适用于受体阳性的年老体弱、不能耐受化疗的患者。乳腺癌的分子靶向药物治疗也是骨转移乳腺癌的重要选择。对于HER-2过度表达的患者，可以选择针对HER-2的单抗药物赫赛汀。近年Lapatinib、依瑞莎、贝伐单抗等也显示出对晚期乳癌的突出疗效。 （2） 肺癌 肺癌骨转移的内科治疗，可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两部分。小细胞肺癌的全身治疗主要以化疗为主，选择药物包括铂类、VP-16、CPT-1、紫杉醇类、多西紫杉醇、健择、异环磷酰胺、拓扑替康、依立替康、诺维本等，其中铂类联合VP-16为一线方案。非小细胞肺癌的全身治疗包括化疗和分子靶向治疗。主要选择的化疗药物包括铂类、健择、泰素、诺维本、希罗达、伊立替康等药物，其中以铂类联合其他药物为常用两药联合方案。分子靶向药物主要为依瑞莎，该药对亚裔不吸烟的肺腺癌患者有着突出的疗效。 （3） 前列腺癌 前列腺癌的内科治疗主要包括药物去势肿瘤、雌激素类药物肿瘤、抗雄激素类药物肿瘤。药物去势主要为促性腺释放激素类似物抑那通等；.雌激素类药物包括已烯雌酚、聚磷酸雌二醇、炔雌醇、三对甲氧苯氯乙烯；抗雄激素类药物包括孕激素类药物和非类固醇类抗雄激素药物，后者包括氟他米特、酮康唑。（二）骨转移骨痛的镇痛治疗 多数骨转移瘤都伴发不同程度的疼痛，骨转移的镇痛治疗应成为该组患者的基础治疗。对于癌痛的控制理应遵循新制订的WHO三阶梯镇痛新原则，其具体内容如下：第一阶梯包括非甾体类抗炎止痛药±辅助药物，主要用于轻度疼痛；第二阶梯包括阿片类镇痛药±非甾体类±辅助药物，主要用于轻中度疼痛；第三阶梯包括阿片类镇痛药±非甾体类±辅助药物，主要用于中重度疼痛。其应用的基本原则为当疼痛在前一个阶梯未获得控制时，应进入下一个镇痛药物选择阶梯。一般情况随着应用药物阶梯的提高，药物相关的毒副反应也增多，因此要注意药物毒副反应的对症处理。 常用的非甾体类抗炎止痛药包括乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸钠、吲哚美辛、萘普生、塞来昔布、氯诺昔康等。阿片类止痛药包括吗啡缓释片、芬太尼透皮贴剂、羟考酮控释片、吗啡即释片、可待因、美沙酮等。辅助用药包括三环类抗抑郁药、抗惊厥类药、神经弛缓剂，糖皮质激素等。 （三）双膦酸盐治疗 高钙血症、骨痛、骨相关事件是骨转移患者常见的并发症，这些并发症将严重影响患者的生活质量，加重患者的心理压力，缩短患者的生存时间。双膦酸盐是骨转移患者的重要选择药物。该类药物通过抑制破骨细胞的分化与成熟，干扰破骨细胞介导的骨重吸收作用，阻止破骨细胞在骨质吸收部位的聚集，抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨基质，从而降低骨相关并发症骨折等事件的发生，日益成为骨转移瘤患者的基础治疗手段。 双膦酸盐类药物共有三代，第一代药物以氯屈膦酸盐为代表；第二代是含氮的双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠，其抑制骨吸收的作用强于第一代药物；第三代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐唑来膦酸，以及不含环状结构含氮的伊班膦酸，其在作用强度和疗效方面比第二代有了进一步提高。目前已有的临床研究显示双膦酸盐药物对于降低骨转移患者骨相关事件发生率均具有显著疗效，降低危险度分别为唑来磷酸为41％，帕米磷酸二钠为23％，依班磷酸为18％，氯屈膦酸盐为8％～31％。其中唑来磷酸对于多数肿瘤均可显著降低骨相关事件发生危险度，其中乳腺癌为41％，前列腺癌为36％、肺癌为32％，肾癌为58％，其他实体瘤为31%。新近完成的第三代双膦酸盐药物唑来磷酸与二代药物帕米磷酸二钠的比较研究显示，在降低骨相关事件发生危险度方面，唑来磷酸、帕米磷酸二钠分别为37%、22％，前者优于患者。在控制骨转移疼痛方面，唑来磷酸也优于帕米磷酸二钠。 此外，在双磷酸盐应用过程中，要注意该类药物的毒副反应，特别是颌面部下颌骨骨髓炎问题。新近的一项综合分析资料显示，应用双磷酸盐可使颌面部下颌骨骨髓炎发生率提高3倍。在长期应用双磷酸盐患者中，下颌骨骨髓炎发生率高达5.48％。 （四）其他治疗 骨折是骨转移的严重伴发事件。从骨转移临床试验的空白对照组研究资料中发现，空白对照组一年内病理性骨折发生率，乳腺癌为52％、前列腺癌为25％，多发性骨髓瘤为37％，其他实体瘤为22％，其中脊椎、股骨等负重部分骨转移并发病理性骨折的危险性约为30%。骨转移患者一旦出现病理性骨折放射，将严重影响患者生活质量及活动能力。因此对于脊椎、股骨、肱骨等负重部分骨转移患者，放射治疗通常作为重要的治疗选择，可快速缓解骨疼痛，减少病理性骨折的危险。放射治疗的主要适应症为有症状的骨转移灶、负重部位的骨转移灶。骨转移的体外照射方案包括40GY/20F、30Gy/10F、20Gy/5F、800cGy/单次。这几种照射方案的缓解骨疼痛的疗效及耐受性无明显差异。 此外，骨外科技术的进步，也给骨转移患者提供肋更多的治疗选择。外科手术包括骨损伤部位固定术、病变骨置换术和受压神经松解术。固定术治疗可考虑选择性用于病理性骨折或脊髓压迫，预期生存时间＞4周的乳腺癌骨转移患者。预防性固定术治疗可考虑选择性用于股骨转移灶直径＞2.5cm，或股骨颈骨转移，或骨皮质破坏＞50%，预期生存时间＞4周的乳腺癌骨转移患者。 四、骨标记物的临床价值评价 近年应用骨标记物进行骨转移的临床疗效和预后评价引起业界广泛关注。其中来自尿的标志物包括钙 (Ca/Cr)、羟脯氨酸、氨基末端肽(NTX/Cr)、羧基末端肽(Ctx/Cr)、吡啶啉(PYD/Cr)、脱氧吡啶啉(DPD/Cr)；来自血清代表骨重吸收的标志物为氨基末端肽(S-NTX)、羧基末端肽(S-Ctx)、RANKL/OPG，代表骨形成的血清标志物为骨碱性磷酸酶(BALP)、骨钙素、C-端1型前胶原(PICP)、N-端1型前胶原(PINP)。已有的研究发现发生骨转移患者的尿NTX浓度、骨BALP显著升高，高水平NTX、骨BALP患者，SRE发生风险明显增加，并且NTX升高水平与患者的生存期缩短相关。还有研究显示对于高水平NTX、BALP患者，唑来磷酸的应用可快速降低上述标记物水平，并可延长患者的生存时间。 目前已有的研究提示NTX、BALP等骨标志物可用作骨转移的诊断、预后判断，以及SRE发生风险预测。在骨转移的双磷酸盐治疗中，骨标记物的变化也可用作患者疗效评价的重要参考指标，但不同肿瘤之间存在一定差异。此外，由于骨标记物水平与骨密度状态存在一定的相关性，对于治疗相关的骨丢失问题，骨标记物的检测也有一定的参考价值。

吴世凯 宋三泰军事医学科学院附属医院乳腺癌科乳腺癌的发病率持续升高，综合目前的手术、化疗、放疗、内分泌治疗、分子靶向治疗手段，仍只可治愈50%左右的患者，那些复发转移的50%患者，无疑将进入不可治愈的晚期解救治疗阶段。为了实现延长生存期、提高生活质量的治疗目标，不但需要临床医生拥有乳腺癌治疗的综合技术，同时还需要临床医生的灵活艺术。来自我们乳腺癌内科近5000例晚期乳腺癌的诊治经验，结合目前NCCN指南针对晚期乳腺癌的治疗推荐，谈谈本单位对晚期乳腺癌的治疗体会。一、复发转移乳癌的综合评估 尽快明确患者是否真的出现乳癌的复发转移，如果出现复发转移，那么复发转移的范围大小，应是制定治疗策略、实施解救治疗的最重要起始。这就如同行军打仗，当你还不知道敌人拥有多少兵力、如何兵力分布、兵力的战力如何，断是无法、也是不可能制定出正确的作战计划的。1．复发转移乳癌的范围界定 通常多部位超声、胸部胸片或CT、全身骨扫面以及必要的头颅CT或MRI，应为不可缺少的影像学检查。随着PET/CT的更加广泛的应用，如果经济条件允许，可以作为推荐，这在欧美国家也是PET/CT的明确适应征。该项技术对于乳腺癌复发转移诊断的敏感性、特异性都高于90%。早期用作复发转移的筛查，也可避免多部位超声、CT、MRI、骨扫描的重复花费。这里需要特别强调的是关于骨转移的确诊。1.乳腺癌的骨转移几乎均为溶骨性骨转移。我科总结的354例乳癌骨转移患者中，353例为溶骨性，1例为混合型，还不能排除溶骨性治疗后成骨修复的可能；2.既往的有效治疗，常常已把溶骨性转移转化为混合型或成骨性影像；3.对于全身仅有1或2处成骨性或混合型骨异常，骨扫描或MRI、CT骨显像异常的骨转移诊断，一定要慎重。因为，骨外伤、骨增生或退行性变，均可表现为相似影像。这时必要的骨组织穿刺活检应成为推荐。这在美国MD Aderson肿瘤中心已是常规。此外，乳腺癌肿瘤生物标记物异常升高与肿瘤复发转移的相关性，也是医患双方关注的问题。综合资料显示乳癌肿瘤生物标记CA153升高与乳癌复发转移的相关性约为70%左右，我们的临床实践也显示乳腺癌肿瘤细胞生物CA153升高，可预示部分乳腺癌患者的复发转移。目前学术界一致观点认为，乳癌肿瘤生物标记CA153的持续升高，提示应进行进一步的肿瘤复发转移确诊检查，但不作为改变目前治疗手段的证据。2. 复发转移乳癌的病理确诊在进行完充分的肿瘤影像学检查，明晰了肿瘤的转移范围后，对可疑部位的病理学穿刺活检，通常是必须的。这考虑到以下多个因素：（1）鉴别重复癌；（2）对转移事件的最权威证据；（3）无论是内分泌治疗，还是分子靶向治疗，都需要明确ER/PR状态和Her-2状态。ER/PR状态和Her-2状态在治疗过程中的转化，已为大量研究证明。关于穿刺的针道转移问题，常常为医生和患者关注。分析认为对于没有转移的穿刺，穿刺导致转移本不存在，对于真正转移部位的穿刺，的确有针道转移的风险，但对患者已经转移的现实影响不大，并且明确诊断后的治疗可进一步降低这种风险，而且穿刺病理提供的诸多肿瘤信息对患者的后续治疗往往是决定性。二、晚期复发转移乳癌治疗策略 通过全面的乳癌转移范围、转移部位病理学确诊、肿瘤细胞生物标记ER/PR、Her-2等信息采集完成后，如何设计解救治疗方案的战略，又如何执行制定的策略，就是临床医生面临的迫切问题。1. 复发转移乳癌的治疗思路 制定晚期复发转移乳腺癌的解救治疗策略，我们必须始终牢记“乳腺癌是一种全身性疾病，复发转移的患者全身已经播散着乳腺癌细胞”的客观现实。因为只有清楚乳腺癌全身播散转移的现状，我们临床医生才能正确处理好“全身治疗和局部治疗”的关系，才能用好全身性化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗，与手术、放疗、介入治疗这些治疗手段。在此，首先还是想提醒大家有一组人群尽管出现了所谓的“复发转移”，但她们仍有获得治愈的机会，因为这组患者严格意义上来讲，应该属于“局部或区域复发”，具体包括保乳术后乳腺内复发、腋窝区淋巴结转移复发、锁骨上区淋巴结转移复发，乃至部分患者胸壁、肋间、肋骨的局部复发转移。我们认为这组患者复发转移的肿瘤仍局限在原发肿瘤的区域淋巴结转移范围，病情的严重并没有明显超越初次确诊时，这组患者全身治疗应成为其首要治疗，通过再次综合治疗，完全还有可能获得治愈，这和全身性骨、内脏多发转移有着本质的区别。我们有不少这类患者，再次获得长期生存，乃至最终治愈。因此，当乳癌患者出现复发转移并已完善全面影像、组织病理学、肿瘤生物标记等检查后，我们应综合每位患者的肿瘤复发转移程度，对于那些可能存在再次治愈可能的患者，再治疗方案设计、治疗强度、治疗时限等方案，应当更积极进取；而对于已经出现广泛内脏转移，特别是广泛脑、肝转移的患者，一定要在维持患者较好的生活质量前提下，实施多为单药序贯的、毒性可耐受的药物治疗，以最大可能延长患者生存期、保持较高的生存质量，避免过度治疗。2.复发转移乳癌的治疗实施全身性解救治疗手段包括化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗几种治疗手段。“解救治疗跟着自己的疗效走”是我们一直坚持的晚期乳腺癌临床实践思路。因为客观存在的肿瘤病灶，给我们提供了可以准确评价每个治疗方案疗效的条件。在起始全身性治疗方案的治疗方案设计时，我们遵循“优选既往未用过方案或者既往有效而非肿瘤进展因素中止的方案，次选既往用过但疗效未评价的方案，排除既往治疗无效的方案。”。在解救治疗药物的选择中，一、二、三线药物的概念是相对的，比如讲对于既往蒽环类辅助治疗后复发转移的患者，紫杉类、诺维本乃至健择、希罗达、三种第三代芳香化酶抑制剂、针对Her-2阳性的Herceptin都可以用作第一选择，都可以用作所谓的一线治疗，其中一个或多个药物用作第一次解救治疗，其他自然就沦为二、三、四、五等线治疗。因为并不是某一个药物解救治疗疗效为100%，20-50%的临床缓解率对于每个患者都有可能出现有效、稳定、进展三种结果。开始选择哪一种药物并不重要，因为解救治疗的漫长过程，患者几乎都要用遍这些药物。重要的是如果选择了某种药物，一定要用好它，量要用足，治疗时限要充分，疗效和副作用评价要科学、及时、准确。这里要强调对于“SD”的理解，不少资料已经显示乳腺癌的SD≥6个月，等同于CR、PR对患者的生存贡献。但临床过程中，常常面临患者对“SD”的不满意，除了做好详尽的解释，首先我们临床医生本身要端正对“SD”的认知。接着上面的临床思路，“效不更方，无效必改”应是我们制定和更改方案的指导原则。我们认为只有以下三种情况可以考虑更改治疗方案。其一肿瘤进展；其二药物毒性无法耐受,包括含蒽环类化疗方案已达到最大耐受剂量者；其三经济无法维系。否则，任何的更改治疗方案都是值得商榷的。2008版NCCN指南已经就晚期复发转移乳腺癌的治疗给出了基本的治疗思路。具体表述如下：全身性化疗目前多用于ER/PR阴性、进展期内脏转移的、内分泌治疗耐受的复发转移乳癌患者；内分泌治疗多用于ER/PR阳性、不伴有症状的内脏转移、骨或软组织或淋巴结复发转移乳癌患者，即便是ER/PR阴性或者内分泌治疗耐受的患者，也可考虑参加的内分泌治疗试验研究；分子靶向药物Herceptin、Lapatinib主要用于Her-2阳性的患者。显然上面的NCCN指南推荐还是线条型的，仅是一个基本轮廓，实际的临床实践要远远复发的多。比如解救化疗方案是联合还是序贯单药？内分泌治疗和化疗的如何合理切换？分子靶向药物如何与化疗以及内分泌药物的联合协同？对于伴有症状的进展期内脏转移的复发转移乳癌患者，如果患者年龄较轻或体质状况较好，两药联合化疗一般作为首选方案。因为，两药联合方案紫杉类+铂类、诺维本+铂类、健择+铂类、紫杉类+健择、紫杉类+希罗达、诺维本+希罗达等均有着50%左右的临床有效率、30%左右的SD，因此通常可获得多数患者的症状和肿瘤控制。但这些方案都存在难以长期维系治疗，一般完成4-6周期治疗后患者多不能坚持。我们的治疗策略是把上述联合药物再拆解为单药应用，拆解后的单药紫杉类、诺维本、健择、希罗达多能把联合化疗的疗效，最大可能的延长维持。对于激素受体阴性的骨转移患者，我们也多选择希罗达、健择、紫杉类单药治疗策略，便于长期用药和维持。对于ER/PR阳性、不伴有症状的内脏转移、骨或软组织或淋巴结复发转移乳癌患者，内分泌治疗多为一线选择。由于该组患者多已用过他莫昔芬，第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑、依西美坦多为主要选择。对于绝经前患者，卵巢功能的去除或者抑制也是医患双方常常探讨的问题。我们的观点认为如果不是经济上特别宽裕，双侧卵巢的切除去势应该作为该组患者的基本治疗选择，因为患者可能将要经历的3~5种内分泌治疗方案，都需要卵巢功能的去除。并且从1893年Beaton博士最早应用这一手段治疗晚期乳癌，双侧卵巢切除去势一直就是激素受体阳性晚期乳腺癌患者的重要治疗手段。此外，氟维司琼、孕激素、雌激素、丙酸睾丸酮等也是内分泌治疗的可选方案。分子靶向药物在晚期乳腺癌治疗中的地位日益凸显，Herceptin联合化疗与单用化疗近一倍的病理完全缓解率的提高，告诉我们分子靶向药物解救治疗乳癌的时代已经到来。贝伐单抗Avastin联合紫杉类显著优于单药化疗的研究结果，也让我们看到Avastin在晚期乳癌治疗中的重要地位。我们联合应用Herceptin、Lapatinib、Avastin和化疗，目前在临床上也获得不少精彩的治疗效果。关于化疗、内分泌治疗、分子靶向药物治疗手段之间的切换，我们的经验是在长期化疗导致患者骨髓储备下降、体质状况降低，而肿瘤基本稳定或控制的情况下，切换成毒性反应轻、“润物细无声”的内分泌治疗，可以在继续有效控制肿瘤的同时，给患者休养生息的机会，为可能再次面临的全身化疗提供必要的身心储备。我们常常把化疗与内分泌治疗的相互切换，比喻成提着重物的左右手，左手累了换右手，右手累了换左手，相互轮替，守护患者长期生存。目前化疗与分子靶向药物药物的协同或序贯应用，也逐渐在临床上进行实践，但分子靶向药物药物多作为一个基础用药，化疗与分子靶向药物的协同应用应为标准治疗选择。三、复发转移乳癌的局部治疗 对于复发转移的乳癌患者，无疑全身性药物治疗为主要的治疗选择，那么局部的手术、放疗、介入治疗如何应用，也是医患双方关注的问题。我们认为对于复发转移的乳癌患者，固然全身药物治疗非常重要，但绝不排斥局部治疗手段的适时介入。（1）手术区、胸壁、锁骨上区出现局部复发转移，首先进行手术切除或放疗是否合理？对于局部区域出现的复发转移，我们认为首先选择局部的肿瘤切除或者放疗并不合理。我们一定要考虑到乳腺癌潜在的全身播散转移的特点，应该以此肿瘤病灶作为解救治疗效果的评价指标，借此肿瘤指标选择有效全身解救治疗方案，尽最大可能杀灭那些潜在的已经全身播散的肿瘤细胞，降低其他脏器的转移风险，在全身解救治疗充分，也就是局部复发转移病灶完全控制或获得全身肿瘤最大控制效果的时候，再选择手术或者放疗对局部残留病灶进行去除。如果首先把局部肿瘤手术切除或者放疗去除了，就失去了选择有效全身解救治疗方案的机会，随后的巩固治疗又成为没有评价病灶的所谓“盲目”治疗。（2）手术、放疗、介入治疗等局部治疗的适用条件有哪些？手术、放疗等局部治疗手段除了用于全身治疗充分后的补充治疗，还常用于一些肿瘤急症的处理，比如病理性骨折的姑息固定、急性肠梗阻的手术松解、局部肿瘤溃疡的姑息修复等。放疗常用作脑转移的症状控制、骨转移病理性骨折预防、局部疼痛症状的控制等，特别是对乳腺癌的多发脑转移，放疗几乎成为最主要的治疗选择，但全脑DT 40GY的放疗，根本无法控制乳腺癌转移灶，放疗后半年内的肿瘤进展几为必然，局部病灶立体定向治疗有时可很好控制较少和较小的病灶，但必须承认脑转移治疗已成为乳腺癌治疗“木桶效应的短板”。对于介入治疗，特别是乳腺癌肝脏转移的介入栓塞治疗，我们必须认识到该种治疗对肝转移病灶的疗效，90%来源于肝动脉栓塞所致肿瘤组织动脉供血较少，并非主要来自灌注的化疗药物，因此，对于化疗效果欠佳的肝脏转移病灶，介入栓塞治疗是一种重要的治疗选择。四、结语 对于出现复发转移的晚期乳腺癌，科学与人文结合、技术与艺术并举的临床实践应是我们临床医生追求的境界。我们除了不断提高专业素养、丰富治疗手段，“大医精诚”的行医理念可能比任何灵丹妙药都显得弥足珍贵——“医学绝不仅仅是装在瓶子里的药！”参考文献1. 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A phase Ib study of safety and clinical activity of atezolizumab (A) and cobimetinib (C) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC).2018 Gastrointestinal Cancers Symposium；J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 560)Author(s):Sarah Cannon Research Institute/Tennessee Oncology, Nashville, TN; Seoul National University Hospital, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea, Republic of (South); National University Cancer Institute Singapore, Singapore, Singapore; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; UNC Chapel Hill Lineberger Comprehensive Cancer Center, Chapel Hill, NC; University of Washington, Seattle, WA; Royal Melbourne Hospital and Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia; Genentech, Inc., San Francisco, CA; F. Hoffmann-La Roche Ltd., Mississauga, ON, Canada; Genentech, Inc, South San Francisco, CA; Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea, Republic of (South)AbstractBackground: The majority of pts with mCRC have microsatellite stable (MSS) tumors with minimal response to PD-L1/PD-1 blockade. MEK inhibition upregulates tumor major histocompatibility complex-I expression, promotes intratumoral T-cell accumulation and improves anti–PD-L1 responses (Ebert, Immunity. 2016), supporting clinical evaluation of combined anti–PD-L1 (A) plus MEKi (C) in pts with mCRC. Methods: Pts with chemotherapy-refractory or locally advanced mCRC were evaluated. A was administered IV q2w at 800 mg. C was dosed PO daily at 20 to 60 mg during dose escalation and 60 mg during dose expansion (14/14 or 21/7 d on/off schedule). Primary endpoints were safety and tolerability. Investigator-assessed ORR and PFS by RECIST v1.1 and OS were secondary endpoints. Microsatellite instability (MSI) status was locally reported and centrally confirmed by NGS-based scoring. Results: As of May 10, 2017, 84 pts (57 KRASmt, 25 KRASwt, 2 unknown) were enrolled and evaluable. 66 pts had received 5+ prior therapies; 38 had known MSI status at baseline (MSS [n = 29], MSI-low [n = 8], MSI-H [n = 1]). A + C combination was tolerable. Treatment-related Gr 1-2 and Gr 3-4 AEs occurred at 60% and 37%, respectively. The most frequent related Gr 3-4 AEs were increased blood CPK, rash, diarrhea and fatigue (5% each). No treatment-related Gr 5 AEs occurred. 13% and 24% of pts experienced AEs leading to A and C withdrawal, respectively. Median follow-up was 14.3 mo (range, 0.5-29.8). Confirmed PR was observed in 7 pts (8%; locally reported MSS [n = 3], MSI-low [n = 1], MSI unknown [n = 3]). Median DOR was 14.8 mo (95% CI: 6.0, NE); DCR (PR + SD) was 31%. Median PFS was 1.9 mo (95% CI: 1.8, 2.3); median OS was 10.0 mo (95% CI: 6.2, 14.1). The 6-mo and 1-y OS rates were 65% (95% CI: 54, 76) and 46% (95% CI: 34, 58), respectively. Molecular determinants and immune biomarkers of response will be presented. Conclusions: A + C demonstrated a tolerable safety profile and improvements in OS vs those reported with SOC in heavily pretreated pts with mCRC. Objective responses observed in pts with MSS/MSI-low mCRC were durable, suggesting benefit of this novel combination in a pt population refractory to immune therapies. 阿特珠单抗和考比替尼联合治疗转移性结直肠癌的安全性和临床疗效的Ib期研究研究背景：大部分转移性结直肠癌为微卫星稳定（MSS），这种肿瘤对PD－L1/PD－1抑制剂治疗反应不佳。MEK抑制能够上调肿瘤的主要组织相容性复合物I的表达，提高肿瘤内T细胞的聚集以及提高抗PD－L1反应（Ebert，Immunity 2016），这一基础研究支持对联合使用PD－1（L－1）抑制剂和MEK抑制剂治疗转移性结直肠癌进行临床疗效评估。研究方法：分析化疗耐药或局部晚期的转移性结直肠癌。阿特珠单抗的使用：每两周使用800mg静脉点滴；考比替尼的使用：爬坡剂量为口服20-60mg，扩大剂量为60mg（两种服法）。主要研究终点为安全性和耐受性。次要终点为总有效率、无进展生存期和总生存期。微卫星状态先由地区检测，之后经过中心用二代测序为基础的检测方法验证。研究结果：至2017年5月10日，84个病人入组（57人为KRAS突变，25个为KRAS野生，2个KRAS类型不清楚）。66人之前接受过5种以上方案治疗，38人在基线知道微卫星状态（微卫星稳定MSS 29人，微卫星低度不稳定MSI－L 8人，微卫星高度不稳定MSI－H 1人）。阿特珠单抗联合考比替尼可耐受。治疗相关的1-2级和3-4级副反应分别为60%和37%。最常见的治疗相关的3-4级副反应是血肌酸磷酸激酶水平升高、皮疹、腹泻和疲乏（每种发生率5%）。没有治疗相关的5级不良反应发生。发生副反应者分别有13%和24%停止使用阿特珠单抗和考比替尼。平均随访14.3个月（0.5-29.8个月）。7人（8%）出现部分缓解（MSS 3人，MSI－L 1人，MSI不清楚3人）。平均有效持续时间为14.8个月。临床获益率为31%。平均无进展生存期为1.9个月。平均生存期为10个月。6个月和1年的总生存率为65%和46%。研究结论：阿特珠单抗联合考比替尼可耐受。与既往报道的接受标准治疗的多线治疗后的患者相比，此研究患者的总生存期提高。MSS或MSI－L患者客观有效持续时间长，提示在对免疫治疗抵抗的这群患者使用这一药物组合能够获益。

Clinical activity and safety of cobimetinib (cobi) and atezolizumab in colorectal cancer (CRC).（From 2016 ASCO Annual Meeting Abstract3502）（Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN; Asian Medical Center, Seoul, South Korea; National University Cancer Institute, National University Health System, Singapore, Singapore, Singapore; Genentech, Inc., South San Francisco, CA; Seoul National University Hospital, Seoul, Korea, The Republic of Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, Cancer Research Institute, Seoul National University College of Medicine, Seoul, South Korea; The University of North Carolina, Chapel Hill, NC; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Australia; Department of Medical Oncology, Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, ON, Canada; Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia; University of Washington, Seattle, WA; Segal Cancer Center, Jewish General Hospital, McGill University, Montreal, QC, Canada; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Massachusetts General Hospital and Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA）Background:Atezolizumab (atezo; MPDL3280A) is an engineered antibody that inhibits binding of PD-L1 to its receptors, PD-1 and B7.1. Atezo has demonstrated monotherapy activity in a multitude of human tumor types. However, response rates in microsatellite stable (MSS) CRCs have been lower than in other indications. In preclinical models, targeted inhibition of MEK leads to upregulation of MHC I on tumor cells, induces intratumoral T-cell infiltration and enhances anti-PDL1 activity. We therefore conducted a Phase Ib study combining cobi (MEK inhibitor) and atezo in patients (pts) with advanced solid tumors.Methods:Cobi was escalated from 20 to 60 mg daily (21 days on/7 days off) and combined with atezo 800 mg IV q2w. Tumor-specific expansion cohorts, including KRAS-mutant CRC, and serial biopsy cohorts in solid tumors were opened upon determination of the MTD. Safety, tolerability and confirmed ORR by RECIST v1.1 were evaluated.Results:As of October 12, 2015, 23 CRC (22 KRAS mutant, 1 WT) pts were enrolled during escalation and expansion. No dose-limiting toxicities were observed, and expansion occurred at atezo 800 mg q2w and cobi 60 mg. Median follow-up for safety in CRC pts was 3.78 mo (range, 1.1-11.7). The most common treatment-related AEs included diarrhea (69.6%), fatigue (52.2%), dermatitis acneiform (43.5%), rash (34.8%), maculopapular rash (26.1%), pruritus (26.1%) and nausea (26.1%). Incidence of treatment-related G3-4 AEs was 34.8%. The only treatment-related G3-4 AE in ≥ 2 pts was diarrhea (8.7%). No G5 AEs were reported. The ORR was 17% (4 PR, 5 SD). Three responses were ongoing (range, 4.0 to 7.7 mo at time of data cutoff). Three responders were mismatch repair-proficient, and 1 was unknown. Response was not associated with baseline PD-L1 expression. Results from the serial biopsy cohort showed enhanced PD-L1 upregulation, CD8 T-cell infiltration and MHC I expression on treatment, providing mechanistic rationale for the combination.Conclusions:The combination of cobi and atezo in CRC is well tolerated at the maximum administered doses. These results show that pts with MSS CRC can respond to the combination of cobi and atezo, and provide support for continued evaluation of the combination. Clinical trial information:NCT01988896考比替尼联合阿特珠单抗治疗结直肠癌的临床效果和安全性研究（译自2016年美国临床肿瘤学会年会 摘要号：3502）背景：阿特珠单抗是一种阻止PD-L1与其受体PD-1和B7.1结合的生物工程抗体。阿特珠单抗已经显示在多种肿瘤有活性。但是，对于微卫星稳定（MSS）的结直肠癌有效率低。在临床前模型，靶向抑制MEK能引起肿瘤细胞MHC I表达上调，引起T细胞在肿瘤内浸润，增强抗PDL1活性。因此我们进行了这项Ib期研究：将考比替尼（MEK抑制剂）与阿特珠单抗联合用于晚期实体肿瘤患者。方法：考比替尼剂量从20mg qd至60mg 每日服用1次（连续服用21天，休息7天），同时使用阿特珠单抗800mg 每两周静脉输注。扩大包括KRAS突变结直肠癌在内的肿瘤组，以及进行实体肿瘤系列活检，直至决定最大耐受剂量。评估治疗的安全性、耐受性和有效率（RECISTv1.1评价）。结果：至2015年10月12日，23个结直肠癌患者（22个KRAS突变型，1个野生型）招募入组。没有发现剂量限制性毒性。对患者安全性平均随访时间是3.78个月（1.1-11.7个月）。最常见的副反应是腹泻（69.6%）、乏力（52.2%）、痤疮样皮炎（43.5%）、皮疹（34.8%）、斑丘疹（26.1%）、瘙痒（26.1%）和恶心（26.1%）。治疗相关的3-4级副反应发生率为34.8%。大于等于两个患者发生的唯一的治疗相关的副反应是腹泻（8.7%）。没有5级副反应发生。总有效率是17%（4例部分缓解，5例稳定）。3例有效者仍有效（至截止时间有效持续时间的范围是4-7.7个月）。3例有效者为错配修复稳定患者，1例不清楚错配修复状态。有效性与基线PD-L1表达无关。对肿瘤组织的系列活检显示治疗后PD-L1表达上调，CD8 T细胞浸润增多，MHC I表达升高，这可能是联合治疗有效的机制。结论：考比替尼和阿特珠单抗联合用于结直肠癌在最大给药剂量时耐受性良好。本研究显示微卫星稳定（MSS）结直肠癌患者能够对两药联合有效，建议对这一药物组合继续研究。

Science. 2017 Jul 28;357(6349):409-413.Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade.（Johns Hopkins, Stanford University School of Medicine, Providence Cancer Center at Providence Health & Services, University of Pittsburgh School of Medicine, National Cancer Institute, Ohio State University Comprehensive Cancer Center, West Virginia University Cancer Institute)The genomes of cancers deficient in mismatch repair contain exceptionally high numbers of somatic mutations. In a proof-of-concept study, we previously showed that colorectal cancers with mismatch repair deficiency were sensitive to immune checkpoint blockade with antibodies to programmed death receptor-1 (PD-1). We have now expanded this study to evaluate the efficacy of PD-1 blockade in patients with advanced mismatch repair-deficient cancers across 12 different tumor types. Objective radiographic responses were observed in 53% of patients, and complete responses were achieved in 21% of patients. Responses were durable, with median progression-free survival and overall survival still not reached. Functional analysis in a responding patient demonstrated rapid in vivo expansion of neoantigen-specific T cell clones that were reactive to mutant neopeptides found in the tumor. These data support the hypothesis that the large proportion of mutant neoantigens in mismatch repair-deficient cancers make them sensitive to immune checkpoint blockade, regardless of the cancers' tissue of origin.错配修复缺失预示实体肿瘤对PD－1抑制剂有效处于错配修复缺失（dMMR）状态的肿瘤基因组包含大量体细胞突变。在之前的验证性研究中，我们证实处于错配修复缺失状态的结直肠癌对免疫检查点抑制剂抗PD－1抗体敏感。我们现在扩大这项研究，在12种不同类型肿瘤中分析PD－1抑制剂对dMMR肿瘤的效果。客观影像学有效率为53%，完全缓解率为21%。有效持续时间持久，平均无进展生存期和总生存期尚未达到。对一个有效患者的功能分析显示患者体内的针对肿瘤新抗原肽的新抗原特异性T细胞得到重新激活并且快速扩增。这些数据支持这一假设：无论肿瘤组织学类型，dMMR肿瘤含有的大量突变新抗原使得肿瘤细胞对免疫检查点抑制剂敏感。

今年ASCO（美国临床肿瘤学会）和ESMO（欧洲临床肿瘤学会）大会上报告了一项三代EGFR TKI（奥希替尼）一线治疗EGFR敏感突变（19del或L858R）的随机III期临床研究：Flaura研究。30个国家556位EGFR敏感突变患者随机分别接受奥希替尼（泰瑞沙）或易瑞沙／特罗凯（一代TKI）治疗。结果令人惊喜：ASCO报道显示奥希替尼与一代TKI的PFS（无进展生存期）分别为18.9m：10.2m，平均8.7个月的PFS延长对于晚期肿瘤患者具有重要意义。并且奥希替尼的总体严重副反应发生率低于一代TKI（33.7% ：44.8%）。ESMO又将此研究结果列为重大突破之一，并且总生存期已显示有延长趋势，最终结果还需进一步随访。奥希替尼已在中国上市，但目前批准的适应症为一代TKI治疗进展后出现T790M突变的非小细胞肺癌患者，并且如果有效可获得赠药，因此由于价格昂贵限制了患者一线用药的选择。期待将来奥希替尼在中国获批一线治疗EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者，使这一类型的肺癌患者获得更多的生存获益。