刘佳勇医生的科普号

在今年的ESMO会议上，来自澳大利亚的Alexander教授介绍了在一些特殊人群中使用PD1单抗的注意事项，个人觉得有必要和同仁和病友们分享一下，特做一下总结：合并自身免疫性疾病以下是关于合并自身免疫性疾病的情况下使用PD1单抗的几个临床试验：结果显示，用完PD1单抗后，发生原有自身免疫性疾病进展的比例在23%~47%之间，很少有需要导致PD1单抗停药的情况。而且PD1单抗的治疗效果并没有太影响，ORR在22%~38%之间；其他相关的免疫不良反应发生率也没有明显的提高。因此，从目前的几项研究结果看，合并自身免疫性疾病时，应用PD1单抗还是比较安全的，虽然原有自身免疫性疾病进展的风险可能增加，尤其是类风湿性关节炎和皮炎，但是大多都比较好控制，而且一般不会导致停药。因免疫不良反应（irAEs）停药后再次尝试PD1单抗治疗者在40例因PD1单抗副作用停药再次尝试PD1单抗的患者中，43%的患者再次出现irAEs，其中大多数原不良反应相同。因CTLA-4抑制剂不良反应再使用PD1单抗的患者中，发生原irAEs复发的比率仅为3%~5%；出现新的irAEs的比率约23%~34%，而且很少导致PD1单抗停药。在联合PD1单抗和CTLA-4抑制剂双免疫治疗出现不良反应停药后，如果再次单用PD1单抗，仅有18%的患者出现复发的irAEs。因此目前认为，因PD1单抗副反应停药后，再次使用PD1单抗仍存在很高的irAEs复发风险，需要谨慎使用。关于器官移植这个表格显示的是接受过实体器官移植后再进行免疫治疗患者的器官排斥发生情况。PD1单抗治疗后器官排斥的发生率高达42%，而且所有致死性排斥反应均发生在接受PD1单抗治疗的患者中。在另外两项有关淋巴瘤和血液系统肿瘤的研究中发现，接受同种异体骨髓移植后再进行PD1单抗治疗，虽然反应率都很高，ORR分别为77%和54%，但是发生GVHD（移植物抗宿主病）的风险也很高，分别为55%和23%。小结：接受过器官移植的患者，再接受PD1单抗免疫治疗发生排斥反应的风险很高，而且没有很好的预测指标。慢性病毒感染不论是HIV、HBV，还是HCV慢性感染的患者，如果在接受PD1单抗免疫治疗的同时接受抗病毒治疗，并不会引起病毒感染的反弹和血液病毒载量的升高。而且治疗反应也和无慢性病毒感染者相似。这也提示，慢性病毒感染患者接受PD1单抗治疗的安全性还比较好。一般情况差的患者从现有的临床试验来看，ECOG评分越高，患者治疗反应和预后都可能越差，但是并不会增加不良反应的风险。高龄患者高龄患者的治疗效果可能更好，但是不良反应的风险并不增加。

TQB2450注射液联合盐酸安罗替尼胶囊在软组织肉瘤患者中安全性、有效性的Ib期临床研究拟于近期在北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科开展。开始时间2019年2月18日，计划招募20-30例患者，欢迎有需要的病友入组。详细试验信息见PDF附件。

医生需要考虑患者和疾病的许多方面因素，以决定最佳治疗方法。因此需要了解患者的以下信息：患者的相关信息患者一般状态个人病史肿瘤家族史女性患者的月经情况，在某些情况下需要通过血液学检查来测量血液中的某些激素水平医生临床检查结果进行血液检查的结果，包括白细胞、红细胞和血小板的情况；还需进行相关检查以除外心脏、肝脏和肾脏疾病。肿瘤的相关信息活检结果将活检获得的肿瘤样本在实验室进行检查即为组织病理学检查。第二次组织病理学检查针对的是手术切除后的整个肿瘤，它对确认活检结果、提供更多肿瘤相关信息是非常重要的。组织病理学检查结果应包括：组织学类型：软组织肉瘤包括数十种不同的组织学亚型。成人软组织肉瘤最常见的亚型包括：o未分化的（或未分类的）多形性软组织肉瘤：为成人最常见的肉瘤，可发生于身体的任何部位，但最常见于腿部，尤其是大腿部。o脂肪肉瘤：来自于深层软组织中储存脂肪的细胞，可出现于身体的任何部位，但超过一半的脂肪肉瘤发生于大腿，不到三分之一的脂肪肉瘤出现于腹腔。o平滑肌肉瘤：来源于平滑肌细胞，平滑肌细胞分布于心脏、胃等器官及血管壁上，这意味着平滑肌肉瘤可以发生于身体任何部位，最常见的发病部位是子宫、四肢和胃壁。o滑膜肉瘤通常发生在手臂，腿部和颈部的主要关节附近。o恶性周围神经鞘瘤来源于神经周围的结缔组织，也被称为神经纤维肉瘤或恶性神经鞘瘤。o血管肉瘤出现在血管内层的结构中，可发生在身体的任何区域。最常见的发病部位为皮肤、乳腺、肝脏、脾脏和深层组织中。o孤立性纤维瘤主要累及胸膜。o皮肤隆突性纤维肉瘤多发生于皮肤的真皮层，最常见于躯干，也可见于手臂、腿部和头颈部。o促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤发生在青少年和年轻成年人中，并且通常具有高度侵蚀性，临床表现通常为非特异性的腹部症状。o横纹肌肉瘤：可出现于任何部位，即使在通常缺乏骨骼肌的部位/器官中也可以出现。横纹肌肉瘤最常见的发病部位包括头部，颈部，膀胱，阴道，手臂，腿部和躯干。前列腺，中耳或胆管中横纹肌肉瘤较为少见。硬纤维瘤也称为深部或侵袭性纤维瘤病，相当罕见，虽然它不是典型软组织肉瘤，但它通常与软组织肉瘤被一同分类，因为其来源于成纤维细胞。成纤维细胞为肺、肝、血管、心脏、肾脏、皮肤及肠等器官提供支持和保护，此疾病可发生于身体的任何部位。本指南中描述了患者的治疗原则。分级：肿瘤的分级用于评价肿瘤的侵袭性的高低。在软组织肉瘤中，通常使用法国国家癌症中心（FNCLCC）分级系统，综合肿瘤细胞的分化程度、有丝分裂计数及肿瘤坏死等三个因素，将肿瘤分为1级（低级别）、2级（中级别）和3级（高级别），肿瘤分级越低，患者预后越好。 分子分型：通过对细胞蛋白质、染色体、基因层面的解读、分析，进一步确认软组织肉瘤的组织学类型，这不仅能够提供关于疾病预后的附加信息，还有助于制定治疗决策，为患者接受靶向治疗提供指导信息。 分期医生使用分期来评估肿瘤的范围，这是预后的重要决定因素。在软组织肉瘤中应用最广泛的是TNM分期，T表示肿瘤的大小和对组织的浸润，N即为淋巴结转移情况，M代表远处转移，特别的是，对于软组织肉瘤，在应用TNM分期的同时，也需要将恶性程度（G）纳入评估范围，它在软组织肉瘤中是非常重要的预后因素。精确的疾病分期对于制定正确的治疗决策非常重要，分期越早，预后越好。

肉瘤是否有临床症状取决于其大小及部位，早期软组织肉瘤通常无临床症状，随着其体积变大会对器官、神经或肌肉产生压迫症状。临床中最常因为腿部、手臂或躯干上出现肿块而发现软组织肉瘤，此外还有部分肉瘤在治疗其他疾病检查过程中或手术过程中被发现。肉瘤的诊断基于以下检查：1. 病史及临床检查。医生了解患者的完整病史，询问症状何时开始以及随时间发生的变化，并检查危险因素。 然后，通过体格检查明确肿块和/或疼痛的区域。如果肉瘤发生于手臂或腿部，最常见的不适为肿胀感，伴或不伴有疼痛。如果肉瘤在身体的躯干部分，症状将取决于受累器官，如肺部的肉瘤可能引起呼吸困难和咳嗽; 发生于腹部的肉瘤可引起腹痛、呕吐和便秘，累及子宫的肉瘤可能导致非月经期或绝经后子宫出血及下腹部疼痛。2. 血液学检查留取血液标本以明确患者的一般健康状况，肝脏、肾脏的功能和血细胞的功能。通常软组织肉瘤没有特征性的血液学肿瘤标记物。3. 放射学检查影像学检查广泛应用于疾病诊治过程中，主要用于明确身体内部软组织肉瘤的范围及是否存在远处转移。胸部X光片：肺为肉瘤最易转移的部位之一，可以通过胸部X光检查以确定肉瘤是否已经扩散到肺部。超声检查：超声检查通过使用声波及其回声成像。根据检查部位的不同可选择不同的超声检查方式，体外超声可用于检查肝脏、胆囊等腹部器官及心脏功能，检查子宫及其附件则需采用阴式超声，内窥镜超声扫描（EUS）将内窥镜与超声波扫描仪合二为一，医生可以通过EUS来获取腹部器官的图片。CT扫描：计算机断层扫描是一种X射线技术，可以产生身体内部的详细图像。患者可能需要通过口服或接受静脉注射造影剂，以帮助器官或组织更清晰地成像。PET扫描：正电子发射断层扫描主要用于了解肉瘤是否已经扩散到身体的其他部位。医生将一种含有葡萄糖的放射性标记物注入患者体内，这种标记物被肿瘤细胞摄取，且相对正常细胞而言，肿瘤细胞代谢这种物质的能力更弱，最终导致这些放射性标记物被“捕获”在肿瘤组织中得以成像，PET扫描也可用于疗效判定。MRI：磁共振成像使用磁场和无线电波来生成身体组织的一系列详细图片。 与其他类型的扫描相比，MRI对软组织的显像效果更好。骨扫描：利用具有放射性的标记物了解肉瘤是否已经扩散到骨骼。 放射性标记物可浓集于骨骼病变区域，若扫描过程中看到某些部位较为明亮（放射性物质浓集），表明肿瘤可能扩散。4. 组织病理学检查通过手术、细针穿刺或开放活检取材进行病理学检查，病理学检查是诊断软组织肉瘤的金标准，可通过病理检查明确肉瘤的类型、恶性程度（病理分级）。细针穿刺活检：局麻后使用穿刺针头获取肿瘤标本或其细胞成分。如果肿块位于体内较深部位，医生可以使用超声波或CT扫描为穿刺活检进行定位。切除活检：麻醉后使用外科手术刀切取部分肿瘤组织或将整个肿瘤切除以获得标本进行病理学检查，适用于发生于身体浅表部位且体积较小的肿瘤（大小<5cm的浅表病变）。开放活检：使用外科手术刀打开该区域，并从肿块或整个肿瘤中移除部分组织样本;根据肿瘤的位置和深度，可以在局部或全身麻醉下进行。

帕唑帕尼是一个多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，对于进展期非脂肪源性软组织肉瘤有单药活性。这项研究的目的是调查单药帕唑帕尼对于标准化疗失败的软组织肉瘤的治疗效果，尤其是无进展生存时间的影响。72个中心的372名患者参加了这项随机、对照试验，入组标准为化疗失败的Ⅳ期非脂肪源性肉瘤患者，既往未接受过血管生成抑制剂的治疗。治疗组接受每天帕唑帕尼800mg治疗，观察终点为无进展生存时间。治疗组的平均无进展生存时间为4.6月，安慰剂组为1.6月（HR：0.31, 95% CI 0.24-0.40; p<0.0001)）。治疗组的平均总生存时间为12.5月，安慰剂组为10.7月（HR 0.86, 0.67-1.11; p=0.25）。最常见的药物不良反应为乏力（49% VS 65%）、腹泻（16% VS 58%）、恶心（28% VS 54%）、体重下降（20% VS 48%）和高血压（7% VS 41%）。从试验结果看，帕唑帕尼能显著延长肉瘤患者的无进展生存时间，而且耐受性良好，是治疗晚期非脂肪源性肉瘤的一个新的选择。《Lancet》2012年9月

转自医脉通：这是循证医学的生活方式指南，可以解答很多患者关心的饮食和生活方式注意事项，值得推荐！美国国家综合癌症网络于2015年2月27日(NCCN)发布了2015年第一版癌症幸存者临床实践指南。该指南包括了癌症幸存者的一般生存原则，身体、心理问题的近期及远期影响及卫生防疫等方面的内容。医脉通整理了其中癌症幸存者健康生活方式的一般原则，以飨读者。指南下载：NCCN临床实践指南：生存指南（2015.V1）一、健康生活方式的一般原则应当鼓励所有的幸存者获得并维持健康的生活方式，并注重体重管理，身体锻炼及养成健康的饮食习惯。健康的生活习惯与总体健康和生命质量的改善相关。对于某些癌症，健康的生活方式与复发风险和死亡率的降低相关。应鼓励所有幸存者保持的健康生活方式包括：在整个生命过程中获得并维持健康体重1.注意饮食摄入与锻炼消耗的卡路里2.获得并维持正常的体重指数（BMI）3.每周测量体重以监控体重变化规律性进行身体活动：1.避免不动：每天进行一般身体活动（比如，走楼梯，在停车场的后面停车）。2.每周坚持至少150分钟的中度或75分钟的高强度运动，在一周中分散进行。维持富含水果、蔬菜、全谷物且低红肉、低加工肉类、低糖、低脂的健康饮食，以促进体重的控制并避免肥胖。使酒精摄入最小化女性的每日酒精摄入应限制在一份饮酒量；男性应限制在2份饮酒量避免烟草摄入如果目前在吸烟或使用无烟烟草，则应试着戒烟避免阳光伤害1. 使用SPF至少30的防水防晒霜以防止紫外线A、B的伤害2. 日常使用防晒霜并在游泳或过度排汗后每2个小时重新使用一次3. 考虑在任何可能的情况下设置物理障碍（如，帽子，有袖衬衫，避免阳光最强时的直接照射）规律性依从医生的主要护理依从适合年龄的健康筛查，预防措施，及癌症筛查推荐。 癌症控制中不推荐规律服用饮食补充剂幸存者应与首要护理团队一起努力，设定递增的饮食目标，身体活动目标及体重管理目标。二、身体活动的一般原则避免不动;每天进行一般性身体锻炼身体活动包括锻炼，每日常规活动及娱乐活动推荐身体活动和锻炼应据个人能力和喜好而定对癌症幸存者的一般推荐包括1. 每周的活动总量至少为150分钟中等强度的活动或75分钟高强度运动或相等的组合2. 每周2次或3次包括主要肌肉群的强度锻炼3. 规律伸展主要肌肉群三、营养的一般原则评估每天水果，蔬菜，含脂肪/糖、加工食品、红肉、酒精及甜点的食物摄入量。评估饮食习惯，包括比例大小，夜间饮食，零食习惯及在外饮食次数鼓励明智选择食物以确保多样性和足够的营养摄入推荐的饮食成分为：1. 三分之二（或更多）的蔬菜，水果，全谷物，或大豆2. 三分之一（或更少）的动物蛋白推荐饮食成分的来源为脂肪：植物来源，如橄榄油或菜籽油，牛油果，种子坚果，及多脂鱼碳水化合物：水果，蔬菜，全谷物，及豆类蛋白质：家禽，鱼，豆类，低脂奶制品及坚果限制红肉或加工食品摄入目前对于癌症控制中是支持还是反对豆类食品这一问题，还没有一致意见。因此，中度摄入（每天3份或更少）的大豆食品是谨慎的选择。

恶性黑色素瘤恶性程度很高，容易发生早期淋巴结和血行转移，而且对放疗、化疗等辅助治疗不敏感，预后很差。影响其预后的一个重要因素是局部淋巴结是否已经发生转移。在出现局部淋巴结肿大之前，大约有20％已经发生了转移。而对于这部分患者，根据现有的影像学检查方法（包括B超、CT、MRI等），还无法判断是否已经发生转移。所以，对于早期恶性黑色素瘤是不是应该进行淋巴结清扫，目前还存在很大争议。如果等待观察，等到出现淋巴结肿大的临床症状再进行手术，势必会延误部分患者的病情；如果都早期进行淋巴结清扫手术，则会让大部分没有转移的患者接受不必要的手术。淋巴结清扫可能造成肢体水肿、淋巴漏、肢体疼痛、麻木等合并症，而且发生率较高，给患者造成生活上的痛苦和不便。 前哨淋巴结是指癌细胞从原发肿瘤脱落后，沿淋巴管引流到的首站淋巴结。由于是接受肿瘤引流的第一个淋巴结，最先反映肿瘤的转移情况，所以是进行组织学检查最有价值的淋巴结。前哨淋巴结活检的意义在于可以根据其病理结果决定是否需要进行广泛的区域淋巴结清扫。如果SLNB发现转移病灶，则说明其他淋巴结可能也受到侵犯，需要进行淋巴结清扫；如果SLNB阴性，则采取等待-观察的方法。这样可以减少手术创伤、降低住院费用，避免很多由淋巴结清扫带来的痛苦。而且淋巴结清扫对每个淋巴结多只做1-2张切片，容易漏诊一些微小的转移灶，有一定的假阴性率。而SLNB检出的SN通常只有1－2个，所以能对其进行连续切片检查，能发现最大直径2.0mm以内的微小转移灶，从而提高诊断的准确性。目前，前哨淋巴结活检在欧美国家已经用得非常普遍，是恶性黑色素瘤诊断和治疗的一个常规手段（多项治疗指南的标准）。但是，因为国内恶性黑色素瘤的发病率要远远低于西方国家，所以开展得很少，操作也很不规范。其实前哨淋巴结活检的操作过程很简单，尤其是放射性核素标记法，只要掌握了显像规律，检出率和准确率都非常高；而且活检手术的损伤很小，可以与原发病灶的手术同时进行，不会给患者增加额外的痛苦。 刘佳勇

研究药物介绍：IBI363是一种重组抗程序性死亡受体1（PD1）抗体融合白细胞介素2（IL2）双特异性分子注射液，有效成分为PD-1/IL-2R双特异性融合蛋白，其同时具有阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能。目前该药物尚未在国内外批准上市。研究设计：1.本研究是一项开放性的I期研究。2.本研究最多纳入80例晚期转移或不可切除软组织肉瘤（IV期）受试者参加。3. 研究持续时间：首次第一周期第一天给予初始剂量；第一周期第7天以及后续周期每3周给药一次，静脉输注给药。参加条件：1． 年龄≥18周岁的男性或女性。2． 经病理学确诊的晚期转移或不可切除的未分化多形性肉瘤、黏液纤维肉瘤及其他罕见亚型患者（根据美国癌症联合委员会[AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC]第8版分期IV期）。3． 体力状态评分（ECOGPS）为0或1分。4． 至少有一个可测量病灶。 

请符合上述条件且有意愿的患者，到北京大学肿瘤医院，刘佳勇主任门诊咨询出诊时间：周一上午，周三下午