薛开先医生的科普号

2衰老的细胞分子机制和重要影响因素2.5微生物群与衰老人体内存在一个组成复杂、种类繁多的微生物群。我们的皮肤、口腔和肠道等部位存在大量的微生物，现代研究证实，肠道微生物与人体生长发育、健康长寿以及衰老密切相关，同时肠道微生物的组成的改变或失衡，与许多常见疾病的发生和演进，及至耐药和过敏等有重要联系；肠道微生物还通过肠-脑轴调控宿主的行为，可影响自闭症、抑郁症、帕金森氏病和中风等神经和精神科疾病。可见，人体肠道微生物群落的研究，具有十分重要的生理、病理和临床应用的意义[175,176]。2.5.1微生物群的概述共生微生物在包括人类在内的、所有多细胞生物的屏障表面定植。在5亿多年的时间里，共生微生物和宿主共同进化并相互适应。因此，共生微生物群影响宿主的许多免疫和非免疫功能，实际上两者共同构成一个元生物。共生微生物通过生物活性分子与宿主进行信息交流[177]。微生物群（microbiota）是指共同、共生的微生物的生态群落，它们实际上共享我们的身体空间。Lederberg创造了这个词，为了强调生活在人体内的微生物对健康和疾病的重要性[176]。人体微生物群是指生活在人体皮肤、呼吸道、尤其是胃肠道等上皮屏障上的微生物生态群落。在由上皮细胞衬里的胃肠道内大约有3×1013微生物，这些上皮细胞通过肠道微生物群、免疫细胞和粘膜屏障之间的持续、有效的相互作用，生态群落得以维持。肠道微生物群包括常见的细菌门类:拟杆菌属、厚壁菌门、变形杆菌门和放线菌门，包括>1000种常见的细菌种类[176]。肠道微生物群表现出较大的个体间变异，但随着时间的推移，其个体内的变异相对稳定[178]。肠道微生物群（Gut Microbiota）是寄生在有机体消化道内的共生菌株的总称，一个复杂的、进化形成的生态系统，具有多种生理功能。由于消化道两端通过口腔和肛门直接与环境开放连接，因此上皮细胞一直暴露于各种微生物。在不同的生化环境下，消化道的不同部位的特征是具有不同数量和种类的微生物。结肠是大部分胃肠道微生物的生存场所，因此结肠通常是研究的首选部位。大量研究表明，肠道微生物群是高度动态的，对环境刺激敏感，其组成和功能状态在宿主的整个生命周期中不断变化[176，179]。肠道微生物群在出生时开始构建、形成，并随着年龄的增长而改变，通常维持与宿主的共生关系[180，181]。在生命的头2-3年，肠道微生物群在组成和代谢功能上有很大的差异。在这一时期之后，肠道微生物群表现出更稳定。成人肠道微生物群的群落组成在健康期间非常稳定，尽管日常饮食和不同的环境暴露存在差异[178]。由充裕菌群提供功能核心菌群，无论其性别、地理位置和年龄，对于各种人类宿主似乎是共同的。然而，随着年龄的增长，微生物群不稳定或失调，人体生理功能的恶化，导致肠道菌群中有益菌种(如双歧杆菌)数量的减少，从而可能涉及免疫、代谢、神经疾病以及肠道疾病的病因。此时使用植物性饮食和益生菌/益生素，可以提高有益菌种的丰度和预防肠道相关疾病[178,180,191]。人体肠道内的微生物数量约为1×1014（不同作者的估计数有所差异），多于人体真核细胞的数量，约为1×1013。由于宿主粘膜免疫系统和微生物群的共同进化，两者都发展了多种维持体内平衡的机制，具有了多种重要的生理功能并参与疾病过程。为了更好地理解和治疗导致人类死亡的相关疾病，几乎每个国家都开展了人体微生物群的宏基因组学或元基因组学（Metagenomics）的研究，研究通过直接从肠道样品中提取全部微生物的DNA,构建宏基因组文库，研究全部微生物的遗传组成及其群落功能，有助于阐明微生物多样性、开发新的生理活性物质[193，194]。总的来说，整个微生物基因组比人类基因组大150倍左右，这些为许多生理过程提供了相当大的功能库，包括食物成分的消化、能量的获取和代谢、免疫系统的成熟和定植抗性的提供[176]。这些为肠道微生物群的理论和应用研究展现了新的前景。2.5.2微生物群与免疫系统在它们漫长的共同进化过程中，微生物和它们的动物宿主产生了互惠共生的相互作用，这种相互作用受到宿主免疫系统的调节。在微生物定植的过程中，细菌和宿主免疫系统之间的对话是从出生时就开始了，此时多种类型的免疫细胞与肠道上皮细胞协同，构建一个屏障，能够限制肠道内的微生物。上述调节机制能避免可伤及宿主及其微生物群的、有害的炎症反应。在小鼠中，肠道免疫系统的稳态激活是由少数细菌，尤其是分节丝状细菌实现的[194]。人类肠道微生物群的发生始于新生儿离开子宫的保护环境(或可能是在宫内)，同时暴露于来自母体和周围环境的无数微生物中。在这一生命早期，宿主对这些微生物的反应，是在一个尚未成熟的、免疫系统的发育过程中显现出来。人类肠道微生物群是由生活在肠道内的极其多样、复杂的微生物群落组成，在生命的不同阶段不断波动。虽然这些差异在很大程度上是自然的、不可避免的和良性的，但最近的研究表明，肠道微生物群结构中来路不明的干扰，可能对宿主的健康和疾病的几个特征产生强烈影响[195]。在婴幼儿期和老年期，我们的微生物群经历了最显著的差异，有趣的是，在生命的这两个关键阶段，我们的免疫健康也处于最弱和最不稳定的状态，这提示我们的微生物群和健康是同步发展和衰老的。然而，这些相互作用背后的机制现在才刚刚开始被揭示。进一步阐明，肠道微生物群与年龄相关性变化的证据及其机制，以及基于微生物群（例如益生菌等）健康老龄化干预的前景是十分重要的[194]。人类免疫系统对微生物感染反应强烈，但同时又允许微生物群落终生定植。长期来促进肠道微生物群的建立和稳定的机制仍然缺乏描述。近有一组作者研究发现，在熟知的人类共生脆弱拟杆菌中，有一个调节系统调节其表面结构，以促使在小鼠体内与免疫球蛋白A(IgA)结合。特异性免疫识别促进了细菌对培养的肠上皮细胞的粘附，并提示能与体内的肠粘膜表面密切结合。对B.脆弱类杆菌(和其他共生物种)IgA反应是需要的，以用来占据一个确定的粘膜生态位，后者通过排除外源性竞争对手来介导肠道的稳定定植。因此，除了在病原体清除方面的作用外，这组作者认为，IgA反应可以被微生物群落所吸收，从而产生强有力的宿主-微生物共生关系[180]。2.5.3微生物群与健康长寿、衰老和年龄相关疾病当今世界许多国家都出现人口老龄化的问题，据估计在未来10-20年内，65岁以上的人口可能成为最大的人群，这将影响几乎所有社会部门，形成巨大了压力。因此，关于老龄化的研究极其迅速地发展[196，197]。近年来大量的研究揭示，肠道微生物群对衰老、健康十分重要。肠道微生物群通过各种生物分子、营养信号独立通路和表遗传机制与宿主间通讯，进而影响人体代谢和免疫等重要生物学过程，并被认为是健康、衰老的可能决定因素[175，181]。目前肠道微生物群在健康促进、疾病预防、疾病治疗和运动表现等方面得到了广泛的研究[178]。肠道微生物群对于维持体内宿主-微生物稳态平衡和多样性、避免消化道疾病和改善老年人群的健康具有重要意义[178]，同时保持体内的稳态，可以对抗炎症性、肠道通透性，以及骨骼和认知健康的下降[181]。微生物群能在人类健康中具有如此重要的作用，取决于其确切的微生物群的组成。这种组成受到若干因素的影响，包括个人的遗传背景、早期生活因素(包括出生方法、母乳喂养的时间)、饮食的性质和其他环境暴露(包括吸烟)以及一般生活习惯。它在控制炎症中起着关键作用，反过来，它的成分又受到炎症的显著影响[178]。肠道微生物群表现出较大的个体间变异，在生命的不同阶段也有所差异。由充裕菌群提供功能核心菌群，无论其性别、地理位置和年龄，对于各种人类宿主似乎是共同的。随着年龄的增长，核心菌群数量逐渐减少，亚优势类群呈现年龄相关富集得到增强。长寿适应似乎涉及健康相关肠道菌群的富集[198]，但在总体止微生物群的丰度下降，而与衰弱相关的特定菌群在增加[178]。近年来，一些研究强调了与衰老相关的肠道微生物群多样性和丰度的变化。流行病学研究、实验和临床研究都表明，微生物群与癌症的生理病理学有关，还可以调节肿瘤治疗的疗效和耐受性，以及胃肠道毒性和感染性疾病的发生率[199]。使用模型生物的研究表明，与年龄相关的肠道失调可能导致不健康的衰老和寿命缩短。肠道菌群对宿主健康和寿命的有益影响依赖于宿主的营养信号通路，而肠道菌群失调破坏了这种相互依赖关系，可能会减少有益影响，甚至产生相反的影响。肠道失调可引发先天免疫反应和慢性低度炎症，导致许多与年龄相关的退行性病变和不健康的衰老[178]。肠道微生物群对人类健康长寿和衰老的意义，临床流行病学的研究显得尤为重要，例如，对百岁老人肠道微生物群的更广泛和地理分布的研究可以帮助确定长寿的共同特征。为此作者比较了健康、多病百岁老人群体，以及附近百岁老人低的地区年轻人(25-45岁)的肠道微生物群组成和粪便代谢物。此外，还将研究结果与来自三个国家(意大利、日本、中国)的125名百岁老人的公开数据集进行了比较。分析结果表明，与年轻人相比，无论国籍如何，百岁老人瘤胃球菌科的生物多样性更高。我们观察到不同国籍的极老人群中常见的细菌特征，但在极端衰老期间，肠道生态普遍发生变化[200]。参考资料175．Jang 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2 衰老的细胞分子机制和重要影响因素2.4.线粒体与衰老2.4.1 线粒体的结构与功能线粒体是真核细胞中特有的、双层膜结构的细胞器，它们普遍存在于除哺乳动物成熟红细胞以外的、所有真核细胞中。在光镜下线粒体呈线状、粒状或杆状等，直径0.75-3μm。在不同类型或不同生理状态下的细胞，线粒体的形态、大小、数量和排列分布常有不相同。近年来开发的全息层析显微镜技术的发展，带来了无染色、高质量的线粒体检测和实时可视化。在活细胞中，线粒体呈高度动态变化的网状结构，并可在细胞内运动及随细胞分裂分配至下一代子细胞中[159, 160]。线粒体在细胞生命活动中发挥多重作用。线粒体参与能量代谢、信号传导、细胞增殖、分化和凋亡，以及维持细胞周期和细胞生长的调控。线粒体的生物发生又与这些细胞过程在时间上相互协调。近年来研究显示，线粒体在造血干细胞功能维持和细胞定向分化调节中发挥着重要作用。线粒体还与多种人类疾病有关，包括线粒体紊乱、心功能障碍、心衰、和自闭症等[159, 160]。如下重点简介线粒体的几项基本功能：①细胞能量中心线粒体提供了细胞生命活动所需的、80%的能量，线粒体有如细胞的 “动力工厂”[160]。在活细胞能量代谢中，糖类、脂肪和氨基酸最终氧化的共同途径三羧酸循环与氧化磷酸化均发生在粒体中，在代谢途径中所产生大量的三磷酸腺苷(ATP)，作为化学能载体”，为生命活动提供能量[159, 160]。② 钙库与信号转导 线粒体作为细胞内主要钙库之一，线粒体可自发吸收和释放钙离子，与内质网、细胞外基质等结构协同作用，控制细胞内钙离子稳态，影响细胞内钙信号转导，发挥调节细胞代谢、诱导细胞凋亡等作用[159]。③ 线粒体自噬 多余或受损的线粒体在可通过自噬途径被清除，这种针对线粒体的清除方式称为线粒体自噬（mitophagy），是机体生理及病理状态下重要的调节机制。细胞或以这种方式减少线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）突变，从而延缓衰老进程[159]。2.4.2 线粒体的基因组及其变异2.4.2.1 线粒体的基因组线粒体DNA (mitochondrial DNA, mtDNA)只占整个基因组的很小一部分，仅有16.6千碱基。线粒体基因组为一条双链、环状的DNA分子。它们主要编码参与氧化磷酸化和线粒体转录、翻译机制的基因，如编码线粒体tRNA、rRAN和一些线粒体蛋白质。尽管mtDNA的体积很小，线粒体有自己的遗传系统和蛋白质的翻译系统，而且部分遗传密码与核密码有不同的编码含义。线粒体是一种半自主细胞器。近年来人们对线粒体作为衰老和年龄相关疾病的决定因素的作用产生了很大的兴趣。许多研究已经为mtDNA在年龄相关病理中的关键作用提供了令人信服的证据，尽管其中仅是相关的研究[160, 161]。 线粒体遗传系统属于细胞质遗传，遗传物质通过卵细胞质遗传，由于线粒体在个体和细胞世代之间的传递，没有染色体那样均等分配的的机制，故只能随机分配，所以不遵循三大遗传定律；雄配子只有很少量的细胞质，故正反交结果不同，子一代性状均与母本相同,即母系遗传[160]。有大量证据表明，线粒体功能需要数百个核基因和几十个线粒体基因的协调表达，其中许多基因与延长或缩短寿命有关。因mtDNA和核DNA变异所致的线粒体功能受损，可能导致细胞自稳态的失衡，增加氧化应激的易损性，并增加细胞衰老和衰老的速度。线粒体的复杂遗传结构提示，在细胞核和线粒体基因组中可能存在一组涉及遗传变异的、同样复杂的基因相互作用。在果蝇的研究结果表明，mtDNA单体型对寿命的影响在不同的核等位基因背景下存在差异，这可能解释了线粒体DNA单体型与人类生存之间存在不一致的关联[162]。2.4.2.2 线粒体DNA的完整性和含量评述了mtDNA和线粒体功能对衰老过程的影响，发现线粒体DNA完整性的维持和线粒体功能与衰老密切相关。细胞为了建立mtDNA的一个保护屏障，防止活性氧和活性氮的攻击，以确保mtDNA的完整性，将多个mtDNA副本与各种蛋白一起包装在类核中。 调节抗氧化剂和活性氧和氮之间的平衡，DNA碱基切除修复和选择性降解受损的mtDNA拷贝，保持正常的mtDNA数量[163]。线粒体功能下降是导致衰老和年龄相关疾病的重要原因。我们之前发现在百岁老人中线粒体DNA (mtDNA)的含量相对较高。然而，目前还不清楚百岁老人的mtDNA含量模式是否能遗传给他们的后代。为此招募了60个长寿家庭，包括206个家庭成员，并研究了他们的mtDNA拷贝数。结果表明，第一代子代(F1代)线粒体DNA拷贝数高于配偶(p < 0.05)，且不受性别影响，提示百岁老人的mtDNA含量模式，在一定程度上是可以遗传的[164]。线粒体更新是维持线粒体DNA和功能活性线粒体的主要因素。线粒体更新包括线粒体生物发生、线粒体动力学和选择性自噬去除功能障碍线粒体(即线粒体自噬)。所有这些过程在衰老过程中都表现出活性下降，并受到更强的核基因组控制，这可能与核基因组不稳定性的出现同时发生。作者认为，随着年龄的增长，突变的mtDNA拷贝和功能失调的线粒体的积累主要与细胞自噬和线粒体自噬活性的降低有关[163]。2.4.2.3线粒体DNA的序列变异人类线粒体DNA (mtDNA)在种群序列变异广泛。随着年龄的增长，人体mtDNA的体细胞突变水平增加。最近的一系列的证据表明，mtDNA分子氧化损伤对年龄有关的mtDNA突变频率的增加没有实质性的贡献;相反，DNA PolG的mtDNA复制错误及其后的克隆扩增是mtDNA突变的主要来源[163, 165,166, 167]。线粒体功能障碍与多因素衰老过程密切相关。随着年龄的增长，增加的人体细胞mtDNA的突变和克隆扩增，导致心脏、大脑、骨骼肌和肠道等各种组织的嵌合呼吸链缺失。遗传小鼠模型显示，体细胞mtDNA突变和细胞类型特异性呼吸链功能障碍可导致多种与衰老和年龄相关疾病的相关表型。因此，有强有力的观察和实验证据提示，体细胞mtDNA突变和镶嵌式呼吸链功能障碍与哺乳动物衰老过程有关[167]。线粒体疾病在世代间传递属母系遗传，因此，线粒体置换有可能阻断致病的卵母细胞mtDNA的遗传。然而，这项技术的推广需要全面了解mtDNA序列变异的生理相关性及其与核编码线粒体基因的匹配。在可塑动物身上的研究允许比较具有相同核基因组但不同mtDNA变异的个体，并提供了支持和反驳mtDNA变异影响机体生理学的证据[165]。2.4.3 线粒体与衰老衰老与一些退化过程有关，这些退化过程通过分子和细胞损伤的累积，可逐步导致细胞功能障碍和器官衰竭。人类衰老与个体罹患癌症、神经退行性疾病、心血管疾病和代谢紊乱的高风险相关。对衰老及其相关疾病的分子基础的理解是过去几十年科学研究的一大挑战[169]。考虑到线粒体作为细胞动力源的作用，呼吸链中可能会有一些高能电子泄漏，形成活性氧。这被认为是导致线粒体DNA高突变率的显著氧化应激。日后逐渐形成了线粒体自由基衰老理论（The mitochondrial free radical theory of aging)，并认为这是一个恶性循环，氧化应激导致线粒体DNA突变，线粒体DNA突变可导致酶异常和进一步的氧化应激和更多的突变；进而认为，作为正常代谢过程中产生的线粒体自由基引起的氧化损伤，随之不断的积累就构成了衰老过程的主要驱动力和寿命的主要决定因素[170, 171]。尽管在过去几十年间这一理论被广泛接受，但它仍然没有得到证实，因为支持它的证据在很大程度仅是证明其相互的关联性，例如，长寿的动物产生的自由基更少，组织中的氧化损伤水平也更低。然而，这并不能证明自由基的产生决定寿命。事实上，寿命最长的啮齿动物-裸鼹鼠会产生大量的自由基，并对蛋白质、脂质和DNA造成严重的氧化损伤[170, 171]。随着人们对线粒体DNA突变和氧化应激在衰老中作用的深入研究，越来越多新的研究事实无法解释，线粒体自由基衰老理论受到了日益更多的质疑与挑战，并在不断修正和更新的探索中[170]。有关研究可初步归纳成如下几点：⑴ 线粒体是氧化代谢的中心和活性氧(ROS)产生的主要场所，氧化还原信号对细胞功能的调节具有重要作用，多项研究表明活性氧在细胞生理学中具有双重作用。高浓度的活性氧具有致病性，会对细胞和细胞器膜、DNA和蛋白质造成严重损害；另一方面，适量的活性氧对于维持包括基因表达在内的几个生物学过程是必不可少的[169]。还有研究表明，衰老过程中活性氧的产生可能是适应性信号传导的结果，而不是正常呼吸过程中导致衰老的有害副产品[170]。⑵ 最近关于线粒体活性氧(ROS)产生的研究表明，即使是在体外，线粒体产生的ROS也比之前认为的要少得多，从而自动降低了线粒体DNA损伤的生理可达水平的预期。同时新的证据还表明，实验诱导的氧化应激和放射治疗所导致的mtDNA突变水平非常低[170]。⑶ 近年来在模型生物和人类身上的多项证据表明，线粒体功能受损可能导致与年龄相关的疾病表型和衰老。然而，与最初认为氧化损伤是mtDNA突变原因的理论相反，现在有强有力的实验数据证明，大多数哺乳动物mtDNA突变源于mtDNA聚合酶的复制错误及其克隆扩增的结果[162,172]。⑷在一些实验性的老鼠模型中，抗氧化剂干预并不影响寿命；同样在临床试验中，抗氧化补充剂的效果也在很大程度上令人失望[173]。⑸ 来自比较生物学及其实验系统的新观察表明，增加ROS的产生和对细胞大分子(包括mtDNA)的氧化损伤，相反可以延长寿命[170]。⑹ 在导致人类衰老的多种因素中，线粒体功能障碍已成为衰老过程的相关标志之一，并与包括代谢综合征、神经退行性疾病、心血管疾病和癌症在内的许多与年龄相关的疾病的发生相关。线粒体是调节能量和代谢平衡的核心，并拥有一个复杂的质量控制系统，以限制线粒体损伤，确保线粒体的完整性和功能。复杂的调控网络平衡了线粒体的新生和受损的去除，形成了衰老和长寿的基础[174]。⑺ 线粒体能清除是多余或受损的线粒体，是机体生理及病理状态下重要的调节机制。细胞或以此种方式减少线粒体DNA突变，从而延缓衰老进程。线粒体自噬分子机制仍需完善，目前发现NIX/BNIP、FUDNC1 以及PINK1/Parkin通路在哺乳动物细胞线粒体自噬中起重要作用[159]。参考资料159. 刘子闲，董芳，张森，等. 线粒体调控造血干细胞功能的研究进展. 中国实验血液学杂志，2019；27（1）：277-282 ·160. 宋今丹主编. 医学细胞生物学. 北京: 人民卫生出版社. 2003, 203-234.161. 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2衰老的细胞分子机制和重要影响因素2.3免疫衰老和炎症衰老2.3.2免疫系统与免疫衰老2.3.2.1免疫系统及其功能免疫系统是生物体体内一系列的生物学结构和过程、所组成的疾病防御系统，也是机体最重要的保护性生理系统。免疫系统与其他系统有许多联系，事实上，它经常被认为是更大的神经内分泌-免疫轴的一部分[137]。免疫系统的作用是保护机体不受内部异常改变的影响，防止病原体(细菌、病毒和原生动物)和有害物质的侵扰，并且在正常情况下能够将这些免疫原与生物体自身的健康细胞和组织区分开来。这些功能是在进化过程中发生和形成的[138]。免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成。免疫器官由中枢和外周免疫器官及组织组成。中枢免疫器官是是免疫细胞发生和分化的场所，包括胸腺和骨髓；外周免疫器官和组织是淋巴细胞等定居和发生免疫应答的场所，包括脾脏、淋巴结和黏膜免疫系统等。免疫系统的识别、调节和免疫记忆能力，使机体得以获疫防御、免疫监视和维持内环境稳定。免疫系统参与和启动的免疫反应可分为固有免疫和适应免疫，两者相互协调介导了各类与疾病相关的免疫应答[139]。免疫应答是指机体免疫系统对抗原刺激所产生的、以排除抗原为目的的生理过程。这个过程是免疫系统各部分生理功能的综合体现，包括了抗原提呈（树状突细胞等）、免疫活性细胞（T淋巴细胞，B淋巴细胞）识别抗原，产生应答（活化、增殖、分化等）并将抗原破坏和/或清除的全过程称为免疫应答。通过有效的免疫应答，机体得以维护内环境的稳定。常被用作免疫反应的同义词[139]。适应性或特异性免疫反应包括抗体反应和细胞介导反应，分别由淋巴细胞B细胞和T细胞执行。B细胞为主产生抗体，并在血浆和淋巴液中循环，与外来抗原特异性结合，从而阻断病毒和微生物毒素与宿主细胞受体结合的能力来灭活病毒和微生物毒素，此为体液免疫。细胞介导免疫不涉及抗体，而是涉及巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK)、抗原特异性细胞毒性t淋巴细胞的活化，以及针对抗原释放各种细胞因子。适应性免疫系统的一个关键特征是记忆，即每一种病原体都被一种标志性抗体记住。部分活化的B细胞和T细胞可以发育成记忆细胞。记忆细胞做好准备对随后遇到的病原体做出快速有效的反应。非特异性免疫又称天然免疫或固有免疫，生来具有。固有免疫对各种入侵的病原微生物能快速反应，同时在非特异性免疫的启动和效应过程也起着重要作用。固有免疫系统包括：组织屏障（皮肤和黏膜系统、血脑屏障、胎盘屏障等）；固有免疫细胞（吞噬细胞、杀伤细胞、树突状细胞等）；固有免疫分子（补体、细胞因子、酶类物质等）[139]。2.3.2.2免疫衰老2.3.2.2.1衰老与免疫衰老是一个非常复杂、多方面的过程，在不同的器官系统中涉及许多分子和细胞机制，彼此相互作用的失调，长期累积将导致衰老。随着年龄增长，免疫系统作为衰老重要组成部分发生一系列功能和结构改变，这些改变通常被认为是有害的，可以表现为抵抗感染的能力下降、对疫苗接种的反应减弱、癌症发病率增加、自体免疫的患病率上升以及结构性低度炎症等。除了先天免疫细胞和适应性免疫细胞的细胞内变化外，初级和次级淋巴器官基质微环境的改变在年龄相关性免疫功能障碍中也起着重要作用；然而，年龄相关的变化也可能导致某些方面的功能增加，这可以被视为是适应性的[140,141]。免疫系统本身也受到与年龄有关的变化的影响，这些变化发生在内分泌、神经、消化、心血管和肌肉骨骼系统等生理系统中。骨髓的造血作用对一生不断补充免疫细胞是必需的，如发生与年龄有关的失调后，即出现胸腺退化的发育编程现象，后者限制了输出的幼稚T细胞，和明显参与年轻人和老年人之间的、在外周血T细胞的分布类型的差异[142]。人们还普遍认为，衰老伴随着免疫系统的重构，包括幼稚T细胞数量减少、衰老或衰竭T细胞增多、单核细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞功能受损以及全身炎症的增加。这些变化导致感染风险增加、免疫记忆减退、免疫耐受性下降和免疫监测下降，并对老年人的健康产生重大影响[143]。免疫系统旨在对外来病原体作出快速、特异和保护性的反应，防止病原体从外部侵入；同时保护机体不受内部异常改变的影响。看来，免疫系统有助于延长寿命。虽不能说长寿完全取决于免疫系统的状态，事实上在免疫系统的状态与寿命之间有一个平行关系。衰老是一种由胸腺引导、中枢神经系统调节、自身免疫系统逐渐缓慢消耗的过程，氧化应激也有助于免疫细胞的消耗，而抗氧化剂有助于延长寿命。正是这些，促使人们将免疫功能的研究，转化为预防和治疗的工具[138, 144]。2.3.2.2免疫衰老（Immunosenescence）通常从生命的第六个十年开始，人类的免疫系统经历了与衰老相关的剧烈变化，并不断演进到免疫衰老的状态。衰老的免疫系统失去了抵御感染和癌症的能力，无法支持适当的伤口愈合。在老年人中疫苗免疫反应也受到损害。相反，由先天免疫系统介导的炎症反应强度和持续时间增加，使老年人易受组织损伤免疫和炎症疾病的影响。衰老的免疫系统是其他年龄相关疾病的加速剂[145]。免疫衰老是指随着年龄的自然增长，免疫系统逐渐退化；它是多因素决定的一种身体状态，在老年人群中可引发许多重大的病理改变，被认为是老年人发病率和死亡率增加的主要原因。如下列举出一些导致免疫衰老开始、年龄依赖性免疫组分的变化：①造血干细胞(HSC)提供了终生受控的、白细胞的祖细胞供应，进而能够分化成多种特异性免疫细胞(包括淋巴细胞、抗原呈递树突状细胞和吞噬细胞)，其自我更新能力下降。②老年人的吞噬细胞总数显著下降，其杀菌活性也明显降低。③自然杀伤(NK)细胞的细胞毒性和树突状细胞的抗原呈递功能随着年龄的增长而减弱。树突状抗原提呈细胞(APCs)的年龄相关性损伤具有深远的意义，因为这意味着细胞介导免疫功能的缺失，从而导致效应t淋巴细胞无法调节适应性免疫反应。④由于产生B细胞的抗体数量减少以及免疫球蛋白多样性和亲和力降低而引起的体液免疫功能下降。⑤t细胞功能失调作为免疫衰老的生物标志物[146]。牙周病影响了50岁以上的大多数成年人，其发病率和严重程度的增加与衰老相关，这种口腔疾病的发生或健康维持，免疫系统起重要作用。免疫衰老是免疫系统的一种进行性的功能下降，这一过程导致对感染、肿瘤形成和自身免疫的更大易感性。有兴趣的是，宿主免疫效应在整体范围内的降低，耦合着普遍的促炎状态(称为“炎症衰老”)的逐渐增加。两者也参与促成了牙周组织的衰老或疾病。虽然大目前多数的衰老研究集中在适应性免疫反应上，但越来越清楚的是，先天免疫也受到衰老的高度影响。因此，在这个精准、个性化的医学和牙科时代，免疫衰老和炎症衰老需要得到更深入的研究和理解[146]。2.3.2.3免疫衰老延缓与逆转的研究衰老是一个复杂的过程，是随着年龄增长多系统结构损伤和功能失调的结果，其中也是免疫系统的逐渐消耗和衰退的过程[138，141]。近年来人们越来越清楚地认识到，免疫系统的衰退速度是可塑的，可以受到环境因素的影响，例如体育活动以及药物干预[247]。文献中已报告，应用营养品、益生菌、热量限制、体育活动、戒烟戒酒、控制低度炎症源、抗衰老和抗衰老药物以及DNA靶向药物等来延缓加速的心血管衰老，有的已取得一定效果[148]。运动可能具有抗免疫衰老的作用，可能延缓免疫衰老的发生，甚至使衰老的免疫应答恢复活力。这一理论是在锻炼为免疫功能强大刺激因素证据的基础上发展起来的。例如，在接种疫苗时只需进行几分钟的运动，就可以改善对新抗原的体内抗体反应。此外，淋巴细胞免疫监视，即细胞在组织中寻找来自病毒、细菌或恶性转化的抗原，被认为是由运动引起的短暂淋巴细胞增多和随后的淋巴细胞减少所促进的[149]。在老年人进行体育锻炼可以预防与年龄有关的免疫反应下降，而且没有明显的副作用。急性运动诱导衰老、幼稚、记忆性CD4(+)、CD8(+) t淋巴细胞增多，外周血凋亡淋巴细胞明显升高。就长期影响而言，运动诱导年轻和老年受试者t淋巴细胞表达CD28(+)水平升高。少量研究发现，经过一段时间的训练后，自然杀伤细胞活性会增加[150]。个人年龄是困扰现代社会的许多最常见疾病的一个重要、独立的危险因素。白细胞介素-7 (IL-7)在免疫系统的稳态中起着中心和关键的作用。最近的研究支持IL-7在维持精力旺盛的、健康寿命方面发挥关键作用。看来，对IL-7及其受体在免疫衰老(免疫系统的衰老)中的作用，及其对所起作用理解的深入研究十需要，这可能会为不同情况下的预防或治疗提供一种节俭的解决方案。或许IL-7可以用来“调节”免疫系统，以优化人类的健康寿命[151]。2.3.3免疫衰老与炎症衰老的一体两面由于受损蛋白质、脂质和遗传物质的长期积累，进入老龄化机体，在多个组织和系统在衰老过程中发生改变[152]。免疫系统是机体最重要的保护性生理系统之一，大多数有关免疫随年龄变化的实验数据显示，与年轻健康的受试者相比，许多免疫参数出现了下降。这些变化的大部分称为免疫衰老[137]。免疫衰老包括先天免疫系统和适应性免疫系统的变化，与一种称为炎症衰老的、低度炎症有关[153]；另一方面，免疫衰老经常导致亚临床的促炎因子积累和炎症衰老。因此，免疫衰老和炎症衰老被认为是大多数老年疾病的病因。但从进化的角度来考虑，它们可以被更好地看作是适应性的或重塑的，而不仅是有害的。最近的累积数据表明，如果没有免疫衰老/炎症衰老一体两面(代表同一现象的两个方面)的存在，人类的寿命将大大缩短[137]。炎症衰老的起源目前尚未完全阐明，但已经提出了几个并发的致病因素，如先天和适应性免疫应答中的衰老相关变化、慢性抗原刺激、内源性大分子变化的出现以及呈现衰老相关分泌表型的衰老细胞的存在[153]。近来已有研究表明，免疫衰老的过程，导致机体的慢性炎症状态，从而降低了清除抗原的能力，导致机体防御能力下降[152]。免疫能力在内的功能下降与低度慢性的炎症衰老有关，后者进一步使免疫功能障碍长期存在[154].免疫衰老使免疫细胞的逐渐衰退和免疫反应的激活下降导致免疫系统失去其主要功能丧失，即消除受损/衰老细胞和中和潜在的有害炎症反应来源，促进炎症和炎症衰老的发生[155]。还有证据指出，免疫细胞，尤其是巨噬细胞，在炎症的诱导和维持中起关键作用[156]。慢性炎症通过促进基本的衰老过程而促进细胞衰老，而慢性炎症的特征是在生理和环境应激源的作用下，促炎细胞因子水平升高，从而使免疫系统处于低水平激活状态最终引发免疫衰老[157]。有趣的是，宿主的免疫衰老与炎症衰老常耦合发生大量的临床研究表还明，是大多数老年人疾病，如感染、癌症、2型糖尿病、自身免疫紊乱、慢性炎性疾病、心血管和神经退行性疾病等的病因。因此可望通过炎症相关的免疫衰老的研究，更好地了解导致这些疾病的多种生物现象，为干预措施提供了一个强有力的靶点，以增加老年受试者的健康寿命[137，153，158]。参考资料137.FulopT,LarbiA,DupuisG,etal.ImmunosenescenceandInflamm-AgingAsTwoSidesoftheSameCoin:FriendsorFoes?FrontImmunol.2018;8:1960.138. 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2 衰老的细胞分子机制和重要影响因素2.3 炎症衰老和免疫衰老2.3.1炎症炎症是机体组织对有害刺激引起的、一种涉及免疫细胞、血管和分子介质的保护性反应，其特征是毛细血管的扩张、白细胞浸润、局部出现为红、肿、热、痛和功能障碍。炎症的作用是清除有害刺激因子以及受损的坏死细胞和组织，并促进组织损伤的修复和愈合。炎症可分为急性炎症和慢性炎症。急性炎症是机体对有害刺激的最初和短暂反应，有利于许多组织的防御、修复、周转和适应。通常急性炎症是自限性的，在清除有害刺激、恢复体内平衡和启动组织修复后就会减弱，在相对较短的时间内得以化解；而慢性和低度炎症可能对许多组织和正常功能有害，炎症衰老就是很好的例证 [113-117]。慢性炎症得以维持是各种内外、刺激长期作用于免疫系统的结果，这些刺激包括病原体、内源性细胞碎片和营养物质等。有限数量的受体因其简并性，使它们能够识别许多信号并激活先天免疫反应，因而能够感知这些刺激。慢性炎症或炎症衰老对现在的人类会在衰老过程中变得具有有害作用 这是因为当初的进化不可能预知到今天人类生命的老年期。在野生充满竞争的自然环境中，人类为了种族的延续，就需要人体强大的免疫和炎症反应，使得早期人类能够生存到生殖年龄。然而，从进化的角度来看现在人类通常生存到老年，这些相同的反应机制导致了各种有害的后果 [115，118] 。2.3.2炎症衰老2.3.2.1 什么是炎症衰老慢性炎症是衰老和年龄相关性疾病的常见病理基础[119]。炎症介质的自然表达和产生, 是细胞和机体衰老的一个重要特征[120]。大多数老年人出现促炎状态的逐渐增加[121]，血液炎症标志物水平渐次升高[122]，这种慢性、无明显感染、全身性和低度的炎症称之为炎症衰老或炎性衰老（inflammaging），因此在很长一段时间内是亚临床的炎症过程[123]，对慢性疾病、残疾、虚弱和过早死亡具有高度敏感性。有研究表明，此时即使逆转促炎刺激，如低密度脂蛋白胆固醇和肾素血管紧张素系统(RAS)等，低度炎症仍然存在[122，124]。 近年来的研究结果表明，代谢性炎症 (metaflamation)被认为是一种由营养过剩或过度驱动的慢性炎症， 代谢性炎性的特征与炎性衰老在很大程度上具有相同的分子机制；肠道微生物群由于能够释放炎症产物、促进昼夜节律以及与其他器官和系统的相互作用，在代谢和炎症中都发挥着核心作用。我们还认为，慢性病不仅仅是衰老和炎症的结果，而且这些疾病的本身也会加速衰老的过程，可视为加速衰老的表现[115]。尽管目前公认，炎症衰老发展的速度这驱动衰老的主要动力，并是老年人临床发病率和死亡率的主要危险因素之一，但有关病因因素的现代知识仍然是不完整，炎症衰老的“临床评估”尚未标准化。即使已经鉴定了一些炎症的生物标志物，也不建议将其分析作为老年患者常规评估的一部分[123]。随着研究深入越来越多的证据表明，这种老年人的慢性、低度炎症状态（炎症衰老）是遗传和环境或随机因素共同作用的结果。其中一些，例如在衰老及其演进过程中，持续存在衰老细胞的积累，似乎足以启动衰老过程并成为刺激因素。另一些如短期暴露于环境化合物或感染的炎症，在较短的时间内得以化解。然而两种炎症过程都可以通过对基因组的表遗传修饰，建立起相关事件的细胞或表遗传记忆[114]。2.3.2.2炎症衰老的潜在机制 随着年龄的增长机体在衰老过程中， 受损蛋白质、脂质和DNA等生物大分子的的积累，机体的多个组织和系统发生了结构和功能的改变。细胞具有的特定机制如自噬和衰老，可消除这一过程,特别是免疫系统会经历一个叫做免疫衰老的过程，导致机体的慢性炎症状态，从而降低了清除抗原的能力，使机体的防御能力下降[125]。 炎症是先天免疫系统的长期、慢性生理刺激的结果；维持炎症需要的各种刺激，包括病原体(非自体)、内源性细胞碎片和错位分子(自体)、营养物质和肠道微生物群(准自体)；接受刺激的、有限数量的受体因其简并性，使它们能够识别许多信号并激活先天免疫反应，因而能够感知这些刺激，从而炎症衰老得以产生和维持[115]。目前已知的、炎症衰老的潜在机制有遗传易感性、中央型肥胖、肠道通透性增加、微生物群组成变化、细胞衰老、NLRP3炎症小体活化、线粒体功能障碍引起的氧化应激、免疫细胞失调和慢性感染。例如，在肥胖个体中，内脏脂肪产生促炎和趋化化合物，并被巨噬细胞、淋巴细胞和衰老相关分泌表型的衰老细胞浸润，从而导致炎症；衰老细胞通过衰老相关分泌表型(SASP)，分泌多种可溶性因子如促炎介质和基质降解分子等，进而导致炎症衰老；炎症还是心血管疾病(CVDs)的一个危险因素，临床试验表明这种联系是因果关系[122, 126]。2.3.2.3 炎症衰老与衰老相关疾病衰老和与年龄相关的疾病有一些基本的机制支柱，在很大程度上集中在炎症上。慢性促炎状态是衰老的普遍特征。在衰老过程中，慢性的、无菌的、低水平的炎症衰老，是导致与年龄相关的疾病的发病机制，从而构成了老年人发病和死亡的重要危险因素[115, 124]。慢性炎症还可能是正常衰老和年龄相关性病理过程之间的桥梁。积累的数据强烈提示，在衰老过程中，由于年龄相关的氧化还原失衡激活了许多促炎信号通路，包括NF-kappaB信号通路，促炎介质(如TNF-alpha、IL-1beta、IL-6、COX-2、iNOS)持续上调[127]。慢性炎症的特征是在生理和环境应激源的作用下，促炎细胞因子水平升高，从而使免疫系统处于低水平激活状态。与年龄增长相关的、长期活跃的免疫系统，将引发炎症衰老，最终引发免疫衰老，即免疫系统功能随着年龄的增长而衰退。虽然确切的机制尚未确定，目前报告的炎症衰老机制还有氧化还原应激、线粒体功能障碍、免疫系统失调、表遗传修饰异常和端粒磨损等，但已经发现衰老细胞的炎性表型, 加上随着年龄增长的老年病的炎症反应，在年龄相关疾病启动和发展中发挥重要作用的,如2型糖尿病、老年痴呆症、高血压、动脉粥样硬化和骨质疏松症等[128, 129]。2.3.3 炎性小体炎症是一种重要的生理过程，除在控制感染和组织修复过程中发挥重要作用外，还在癌症、代谢综合征和神经退行性疾病等多种慢性疾病中发挥关键作用[130，131]。近年来的研究发现，炎性（症）小体（inflammasome）是引发炎症反应的重要潜在机制之一[122]，因此，引起对炎性小体的结构功能、正常调控机制，异常时的病理效应及其可能的临床应用等进行了广泛的研究。。炎性小体是一种多蛋白复合物，不管刺激的性质, 引发的炎症反应都要装配这种多分子的蛋白复合物[132，133]。炎性小体是主要的先天免疫途径，可通过外源性病源体相关分子模式(PAMPs)和内源性损伤相关分子模式(DAMPs)激活。炎性小体活化涉及蛋白复合物的形成和低聚化，包括一个NLR受体、一个种适配器蛋白(ASC)和促凋亡蛋白酶-1。这时允许凋亡蛋白酶-1裂解和激活，随后下游的促炎症细胞因子IL-1β 和 IL-18，从先天免疫细胞中加工、成熟后释放。炎症小体必须在适当的强度下被激活，才能有效地防止感染和避免组织损伤[132]。炎性小体是一种胞质的天然免疫调节器，可感应多种内源性和环境刺激，调节体内稳态或损伤控制。在胃肠道中，炎症小体协调对微生物和潜在的食物相关信号的免疫耐受，或驱动对入侵病原体的炎症反应[134]。在哺乳动物肠道上皮屏障上，炎性小体协调复杂的组织修复反应，其特征是诱导抗菌肽、伤口愈合细胞因子和上皮干细胞的修复性增殖。骨髓和肠上皮间室的炎性小体通过维持健康的微生物群发挥这些作用[135]。NLRP3炎症小体在炎症性肠病中维持肠道内稳态和维持肠道免疫应答具有重要作用[136]。此外，炎性小体可引起热休克细胞死亡[130]。 失控的炎症反应对机体具有有害的作用[131]。非感染性、内源性因子可导致有害的炎症反应，如果反应过度可导致器官和组织损伤。无节制的炎性小体激活引起的过度炎症与多种炎性疾病有关，包括炎症性肠病、阿尔茨海默病和多发性硬化症，因此人们急于了解调节这种强效炎症途径的机制[129]。现已确认，自噬是炎性小体的主要调节因子。自噬是一个重要的细胞内过程，涉及细胞内稳态，循环和清除受损细胞器(如线粒体)和细胞内病原体。自噬是由核内体/吞噬体通路中重要的蛋白以及由自噬相关基因编码的特定自噬蛋白调控的。细胞质成分被一个双层膜的囊泡包围，然后囊泡与溶酶体融合，使之能降解其内容物。自噬清除细胞内的DAMPs、炎性小体成分或细胞因子可减少炎性小体的活化。值得注意的是，自噬相关蛋白的缺失导致炎症小体异常活化，进而导致严重的组织损伤。相反，自噬诱导炎症相关疾病的症状减轻。同样，炎症小体可以调节自噬过程，从而双向、相互调节炎症，这可能是治疗多种疾病的关键。炎性小体与自噬调节-双向通道 [129,132] 。113. 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2衰老的细胞分子机制和重要影响因素2.2细胞衰老2.2.1机体衰老与细胞衰老包括人类在内的高等动物，机体衰老（aging）是一个随着时间推移，在细胞器、细胞、组织、器官和机体水平上的功能逐步退化的过程，最终多器官损伤、衰竭，导致生命的终结[29,80]。不同于机体衰老，细胞衰老（Cellular senescence）是一种细胞的命运决定和应激反应，并伴随着复杂的分泌表型，导致细胞增殖的永久阻滞[29,80，94]。机体衰老与细胞衰老是既相区别，又密切相关的生物学过程。细胞是生命有机体的基本结构和功能单位，也是机体衰老的基本单位，细胞衰老是机体衰老的基本机制，但个别细胞的衰老死亡，甚至局部许多细胞衰老死亡，并不会影响机体的衰老死亡；另一方面，机体的衰老并不意味着所有细胞的衰老，例如，在70老人的生精细胞仍能活跃地发生。个别机体的衰老进程和寿命受到遗传、表遗传。环境和偶然因素的调控和影响，还与其物种的寿命有关[29,95]。2.2.2细胞衰老的概念、研究简史与意义细胞衰老是一种独特的正常生理过程，从胚胎发育直至机体老去[39]；它不同于静止和终末分化的细胞，细胞衰老存在高度稳定的细胞周期阻滞，是在不同的应激条件下产生的。细胞衰老通过抑制生长，限制老龄细胞或受损细胞的复制，使之退出细胞周期，防止细胞癌变。衰老细胞还会发生许多其他表型改变，例如，衰老细胞变得扁平或有增大，发生代谢重编程、染色质重排、异染色质灶和自噬调节等；衰老细胞还产生和分泌一种复杂的因子组合，统称为衰老相关分泌表型，介导其大部分非细胞自主效应[96-98]。细胞衰老从根本上是由正常细胞有限的寿命所决定的，这是因为细胞每经过一个周期的DNA复制，伴随着端粒缩短的必然结果，达到寿命极限时，就出现停止细胞分裂的现象。体外培养的细胞也有一定的寿命，表现为培养细胞平均增殖的代数，这是很好的研究材料。在1960年代初Hayflick等进行的开创性实验中发现，培养的正常人类胎儿成纤维细胞在衰老之前最多能增加50倍左右。这种现象被称为“复制衰老”或Hayflick极限。Hayflick关于培养正常细胞都会死亡的发现，推翻了当年细胞学界所认为的-所有培养的细胞都是不死的教条；他还发现，唯一不死的培养细胞是癌细胞[29，99]。随着研究深入发现，衰老细胞具有复杂而多样的生理和病理功能。在历史上细胞衰老一直被视为一种不可逆的细胞周期阻滞机制，其作用是预防癌症，但最近的发现将其已知的功能扩展到其他的复杂生物过程，如发育、组织修复、衰老和与年龄关的疾病[96]。同时衰老反应是一把双刃剑。增殖阻滞通过阻止有恶性变风险的应激或受损细胞的增殖，来抑制癌症的发生。然而，这种抑制也会抑制干细胞或祖细胞的增殖，从而阻碍组织的修复和再生。同样，分泌表型可通过短暂提供生长因子和组织修复所需的初始炎症刺激来促进伤口愈合。然而，当长期存在时，衰老细胞的分泌表型可引起病理炎症，这导致了包括癌症在内的许多与年龄有关的病理过程[94]。与正常细胞静态终点不同，衰老细胞在最初生长停滞后，获得的一系列渐进和表型多样的细胞状态。随着年龄的增长衰老细胞的数量也在增加，这通常被认为是机体衰老和年龄相关疾病发生的基础。因此，深入探究细胞衰老多步演进的分子机制，以及急性和慢性衰老细胞的发生和功能,这些可为衰老和年龄相关疾病的干预和治疗提供新的策略，延长健康寿命[94，96，100]。2.2.3细胞衰老的成因、类型和分子途径细胞衰老是由各种应激引起的，并导致细胞不可逆转的、生长停滞状态的过程。这些应激因素包括DNA复制后的端粒耗损、癌基因活化以及辐照、氧化应激和病毒感染引发的DNA等生物大分子的损伤。外部刺激，如细胞培养压力也可以触发这种生长停滞[101,102]。还有研究表明，细胞可以通过抗癌基因触发的途径，在细胞周期的任何阶段进入细胞衰老状态，从而使细胞免于恶性转化的风险[103]。根据应激源和受影响的细胞类型的不同，促衰老信号引起细胞衰老的表型可能是异质的[98]。迄今为止描述的三个原发性细胞衰老程序：复制衰老(Replicative senescence RS)、应激诱发过早衰老(Stressinduced premature senescence SIPS)和发育编程衰老(Developmentally programmed senescence DPS)，它们在胚胎发育早期、在生命过程中的各个阶段，以及在年龄相关疾病中发挥作用或有的潜在作用。复制衰老已如上述，在正常、非转化细胞中，当细胞不断分裂，端粒耗损，达到细胞寿限后就出现细胞周期稳定阻滞的复制衰老现象[99.104]。应激诱导衰老以往常依据引发的应激源性质或作用机制的命名，多种多样的，如致癌基因诱导衰老(oncogene-induced senescence OIS)、化疗诱导衰老(chemotherapy-induced senescence CIS)或表遗传诱导衰老(epigenetically induced senescence EIS)。复制衰老与SIPS的主要区别在于SIPS细胞周期阻滞所需的时间较少于RS较短端粒。然而，它们有一些分子机制方面的共同之处，似乎依赖于p53-p21CIP1和p16ink4a-视网膜母细胞瘤蛋白(pRB)的相同通路，通过抑制E2F引起细胞周期阻滞[99.104]。发育程序化衰老是在生物体发育的最初几天(处于胚胎发生早期)就检测到一种最新的衰老途径。两项突破性的研究发现，在哺乳动物胚胎发生过程中，细胞衰老发生在多个位置。这些衰老细胞中检测到发育程序化衰老依赖于p21CIP1的表达，与致癌基因诱导衰老具有相同的特征[104]。2.2.4衰老相关分泌表型(SASP)与细胞外囊泡(EVs)2.2.4.1衰老相关分泌表型(SASP)年龄相关的衰老细胞的积累促进机体衰老，这与衰老细胞产生和分泌一种复杂的因子组合有关，它们被统称为衰老相关分泌表型(Senescence Associated Secretory Phenotype SASP)，介导其大部分非细胞自主效应。衰老相关分泌表型是细胞衰老的一个重要特征，它涉及一系列白细胞介素(interleukin,ILs)、炎症因子、趋化因子、蛋白酶和生长因子等。该分泌组在持续损伤后的几天内完全活跃，依赖自分泌和旁分泌信号通路表现出多种功能，如促肿瘤和肿瘤抑制、诱导或强化衰老、促炎和抗炎作用。如果这些衰老细胞的数量足够多，可能会引起组织的退化，这被解释为机体衰老[97,104,105,106]。因此有作者认为，衰老细胞通过获得衰老相关分泌表型成为衰老过程的主要参与者[94]。不同类型的衰老相关分泌表型的组成是不同的，并遵循特定成分分泌的时间过程。如果这个分泌体长期处于活跃状态，对周围细胞的影响可能导致器官功能障碍和疾病。近来有研究表明，通过异位表达p16Ink4a，降低细胞衰老的衰老相关分泌表型，可用来治疗类风湿关节炎等炎症性疾病，并取得了一定的疗效[94]。衰老相关分泌表型反应的类型和持续时间直接相关，例如，在致癌基因Ras诱导的衰老(OIS)中，随着时间的推移，有两种类型的SASP反应：第一种是免疫抑制和纤维化，而第二种是促炎和纤维化。因此在这种情况下，如果衰老细胞不清除，两种拮抗反应均以慢性炎症反应告终；相反，快速清除之后是免疫抑制反应。这两种情况中，哪一种对正常的组织功能是最理想的，可能是组织特异性的，尚待阐明[94]。2.2.4.2细胞外囊泡(EVs)细胞外囊泡(extracellular vesicles EVs)包括外泌体、微囊泡和凋亡体和大的癌小体等，几乎能从所有类型的细胞中释放，已被证明参与多种生物过程，目前已成为许多不同生物医学的深入研究领域[107,108]。由于的组成取决于细胞来源的类型和导致其释放的刺激，因此细胞外囊泡内容物的分析，仍然是了解细胞外囊泡对靶细胞潜在效应的重要基础资料[109]。细胞外囊泡由脂质双层分子组成，其中包含跨膜蛋白和胞浆蛋白、脂质和核酸。细胞分泌的细胞外囊泡与邻近或远处的细胞进行信息交流[110]，被认为是细胞间通信的重要介质，并已经被证明可以携带和转移多种分子，如microRNA、信使RNA、DNA和蛋白质，这些分子可以促进生理功能或引发各种疾病的病理过程。越来越多的证据表明，衰老细胞分泌的细胞外囊泡具有独特的特性，有助于调节受体细胞的表型，类似于SASP因子。因此，由衰老细胞分泌的细胞外囊泡，即衰老相关细胞外囊泡，似乎是一种新的SASP因子[107]。细胞外囊泡是衰老细胞对其微环境影响的重要介质。衰老细胞通过细胞外囊泡分泌更多的EphA2和DNA，分别促进癌细胞增殖和炎症[106]。细胞外囊泡可使调控的、突变的和致癌的大分子(蛋白质、RNA和DNA)从其亲代肿瘤细胞中分泌出，并由不相关的细胞群摄取这种物质。在由此产生的生物学效应中，有一种观点认为，癌源性细胞外泡可能通过突变基因(包括突变ras)的转移,介导正常细胞的水平转化[111]。肿瘤细胞来源的细胞外囊泡在促进肿瘤进展和改变其微环境方面发挥着重要作用。相比之下，非癌细胞来源的细胞外囊泡表现出对损伤的保护功能，如组织恢复和修复，以维持生理稳态[112]。由于细胞外囊泡成分与起源细胞类型有关，故有作者认为，细胞外囊泡在临床诊断、预后和治疗的应用，应有良好的前景[109]。94.Campisi J.Cellular Senescence and Lung Function during Aging.Yin and Yang.Ann Am Thorac Soc.201613 Suppl 5:S402-S406.95.Bediaga NG(1),Aznar JM,Elcoroaristizabal X,et al.Associations between STR autosomal markers and 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近年来，衰老的研究经历了前所未有的加速发展，该领域研究取得重大进展，新的见解认为，衰老是一种复杂、渐进的生物学现象，在与环境相互作用中，并受到遗传和表观遗传改变的影响[76-79]；衰老主要是由相互联系、彼此连通的、基本上为非适应性机制所驱动的，而不是由预先设定的一系列事件所导致的过程[78]；衰老导致分子、细胞、组织、器官和机体多水平的功能退化，组织、器官的修复和再生潜能的下降，年龄相关疾病和癌症发病率增加，最后生命的终结[77，80]。衰老过程是大多数生物的普遍特性，不可避免的过程，伴随而来的是一种微妙的、渐进的、通常是不可逆转的生理和生殖功能的衰退。在原理上这一过程在受精卵形成后不久就开始，并在其生命周期的各个阶段持续下去[76]。衰老是由遗传、表遗传和环境等因素所调控的分子过程造成的。这些衰老机制中至少有一部分在真核生物各物种中广泛存在，从酵母到哺乳动物的老鼠甚至人类[81,82,83 ]。这些衰老的普遍性提示，可能存在一种类似通用的调控机制，它们为开发人类延缓衰老的干预措施，提供了潜在的途径[82,83]。随着研究的深入，越来越清楚，衰老是由大量内外因素相互作用、彼此整合的最终结果。因此，随着两个或两个以上的协同促衰老因素的作用时间延长，它们的效应亦显著增加, 这就解释了衰老和死亡率随年龄增长而增加的原因[84]。诱发细胞分子损伤的因素可能是内部的，如活性氧(ROS)和活性氮(RNS)，也可能是外部的，如紫外辐射、电离辐照和毒素暴露等。就人类衰老而言，在其一生中暴露于各种损伤源因人而异，这可能在一定程度上解释了个体衰老的异质性[85]。随着年龄的增长，随机或诱发的分子损伤会逐渐累积下来，从而在细胞水平上驱动衰老过程。虽然细胞具有高效的修复系统，它们能识别、修复或移除损伤分子，然而，由于这些系统的能源需求，以及随着年龄增加而下降的修复效率，体细胞维护不是100%有效的。目前已知几乎所有细胞的、生物大分子成分如DNA、蛋白质、脂质，以及细胞器都容易受到损伤[85,86]。众多不同的机制引发衰老过程，它们以一种复杂的方式相互作用，其中细胞衰老是共同的结果，分子变化发生在遗传、表遗传和代谢等水平上 [82，85，86]。有多组作者评述了大量的衰老研究相关著述后，归纳出如下衰老机制或特征，包括:基因组不稳定性、端粒磨损、表遗传学改变、蛋白质平衡丧失、营养感知失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞衰竭和细胞间通讯改变等[77, 88]。除去已经提及的机制外，根据目前研究发展趋势，本节重点介绍细胞衰老（Cellular senescence），它是衰老的基本机制[89]；表遗传改变，它们是寿命和衰老进程的主要机制之一[90]; 衰老研究进展较快的相关研究领域如炎症衰老（inflamm-aging）、免疫衰老（immunosenescence）[92]和肠道微生物组（Gut microbiome）[93]等；以及衰老遗传学研究，虽然遗传因素对寿命的贡献有限[91]，但近年来亦取得不少新进展，故予以简介。参考资料76. Veitia RA, Govindaraju DR, Bottani S, et al. Aging: Somatic Mutations, Epigenetic Drift and Gene Dosage Imbalance. Trends Cell Biol. 2017; 27(4): 299-310.77. Farr JN, Almeida M. The Spectrum of Fundamental Basic Science Discoveries Contributing to Organismal Aging. J Bone Miner Res. 2018; 33(9): 1568-1584.78. Titorenko V. Molecular and Cellular Mechanisms of Aging and Age-related Disorders. Int J Mol Sci. 2018; 19(7). pii: E2049.79. Khan SS, Singer BD, Vaughan DE(1). Molecular and physiological manifestations and measurement of aging in humans. Aging Cell. 2017; 16(4): 624-633.80. Bu H, Wedel S, Cavinato M, et al. MicroRNA Regulation of Oxidative Stress-Induced Cellular Senescence. Oxid Med Cell Longev. 2017; 2017: 2398696.81. Park JH, Yoo Y, Park YJ. Epigenetics: Linking Nutrition to Molecular Mechanisms in Aging. Prev Nutr Food Sci. 2017; 22(2): 81-89.82. Aunan JR, Watson MM, Hagland HR，et al. Molecular and biological hallmarks of ageing. Br J Surg. 2016; 103(2): e29-46.83. Kaeberlein M. Longevity and aging. F1000 Prime Reports. 2013; 5: 5-1384. Liochev SI(1). Which Is the Most Significant Cause of Aging? Antioxidants (Basel). 2015; 4(4): 793-810.85. Mc Auley MT, Guimera AM, Hodgson D, et al. Modelling the molecular mechanisms of aging. Biosci Rep. 2017；37(1) pii: BSR20160177.85. Wtroba M, Dudek I, Skoda M, et al. Sirtuins, epigenetics and longevity. Ageing Res Rev. 2017; 40: 11-19.86. Rico-Rosillo MG, Oliva-Rico D, Vega-Robledo GB. Aging: Some theories, genetic,epigenetic and environmental considerations. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2018; 56(3): 287-294.87. Kubben N, Misteli T. Shared molecular and cellular mechanisms of premature ageing and ageing-associated diseases. Nat Rev Mol Cell Biol. 2017; 18(10): 595-609.88. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al. The hallmarks of aging. Cell. 2013; 153(6): 1194-217.89. Shakeri H(1), Lemmens K(1), Gevaert AB，et al. Cellular senescence links aging and diabetes in cardiovascular disease. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2018; 315(3): H448-H462.90. Park JH, Yoo Y, Park YJ. Epigenetics: Linking Nutrition to Molecular Mechanisms in Aging. Prev Nutr Food Sci. 2017; 22(2): 81-89.91. Labat-Robert J, Robert L. Longevity and aging. Mechanisms and perspectives. Pathol Biol (Paris). 2015 ;63(6): 272-6.92. Fulop T, Larbi A, Dupuis G, et al. Immunosenescence and Inflamm-Aging As Two Sides of the Same Coin: Friends or Foes? Front Immunol. 2018; 8: 1960.92. Santoro A, Ostan R, Candela M, et al. Gut microbiota changes in the extreme decades of human life: a focus on centenarians. Cell Mol Life Sci. 2018; 75(1): 129-148.93. Fulop T, Larbi A, Dupuis G, et al. Immunosenescence and Inflamm-Aging As Two Sides of the Same Coin: Friends or Foes? Front Immunol. 2018; 8: 1960.

1.3衰老的细胞分子生物学标志衰老的特征是生理完整性的逐渐丧失，导致功能受损，增加了老年人死亡易损性。这一系列病理改变是人类年龄相关疾病的主要危险因素，包括癌症、心血管疾病、神经退行性疾病和糖尿病等。近年来，衰老的研究不断取得重要进展，尤其是在发现衰老的速度在一定程度上是可受到遗传途径和在进化过程中保守的内在过程的调控[25,26]。如能找到反映这些衰老过程的、相应的细胞分子生物学标志，就有可能在早期干预，以达到预防、延缓、缓解甚至逆转与年龄相关性疾病。进一步改进对衰老过程的理解，以及深入剖析衰老标志与衰老过程间的关系，可能会产生新的风险或预后的生物标志物，以新的治疗靶点和跨领域的转化途径[20]。一组作者系统分析了文献中的相关研究，试图以如下的标准识别和分类衰老的细胞和分子标志。这些标准是：①每一个标志都应该在正常衰老过程中表达出来;②其实验性加剧，加速衰老;③其实验改善，延长健康寿命。作者提出9个候选标志均在不同程度所满足这一组理想的必要条件，它们通常促进衰老过程，共同决定了衰老表型[25]。这些标志是基因组不稳定性、端粒磨损、表遗传学改变、蛋白质内稳态丧失、营养感知失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞衰竭和细胞间通讯的改变[25]。近年来这9种衰老标志提议，得到不少作者的肯定[19,20,26]。反映衰老过程的特征是有9个标志，是衰老过程在分子、细胞、组织和机体水平所产生的后果[19]。根据标志与衰老的关系，以及衰老标志之间的功能联系，有作者提出的衰老的9个标志可分为三类：①基因组不稳定、端粒磨损、表遗传改变和蛋白质内稳态的丧失，这些初始标志是造成细胞损伤的原发原因；②紧随其后的是对这些损伤的补偿或拮抗反应，这些反应最初减轻了损害；但如果长期或恶化，最终它们就会变成有害于自己；③失控的营养感知、改变的线粒体功能和细胞衰老是综合标志，是前两组标志整合作用的最终结果，导致与衰老相关的功能衰退[25]。衰老是由高度保守的细胞内在过程驱动的，目前已定义了一组衰老标志[25]。近有一组作者调查了从酵母到人类真核生物的、有关基础基因表达的年龄相关变化的研究报告，确定了细胞衰老的6个基因表达标志:编码线粒体蛋白的基因的下调;蛋白质合成机制的下调;免疫系统基因的失调;降低生长因子信号;应激和DNA损伤的组成型反应;基因表达和mRNA处理的失调。这些研究包括了衰老和炎症的增加、降低的电子传递链和核糖体合成的减少等广泛报道的衰老特征，同时也揭示了人们对已知的与年龄有关的细胞压力的基因表达反应的缺乏等[26]。1.3衰老的学说生物衰老是一种十分复杂的生命现象，衰老的过程是由遗传、表遗传、内外环境和随机因素等共同决定的。试图从其中某一方面来说明衰老的机制都是难以成功的[28-30]。在历史上为了发展一种延长寿命的方法，人类已经创造了三百多种衰老理论;它们每一个都提供了老化的原始原因。然而到目前为止，他们都毫无结果，绝大多数理论都湮灭在历史长河中。目前有几种不同的理论仍在应用，它们都是基于一些可靠、可验证的证据[29,31]；另一方面，近年来衰老分子机制的研究又取得了不少新的进展，将在下文中分别简要介绍。1.3.1衰老的进化与程序化衰老学说衰老是年龄相关性的、生物功能的下降，最终导致机体死亡的生物特性。这种明显对个体生存不利性状--衰老过程的进化，一直是个生物学之谜。60多年前，Medawar意识到，自然选择的力量随着年龄增长而下降，而这种压力是长久维持生理机能所必需的,故认为衰老是由于选择压力的下降的结果[31]。进一步有作者解释了自然选择压力随着年龄的变化。当生物生长发育至生殖成熟阶段，随着生育能力的下降，细胞和组织功能受到了的选择压力减小，因为有机体存活不再成为是进化的优先项。修复机制变得不那么高效，由此产生的组织和基因组损伤的随机积累，被认为是衰老过程的基础。看来，生物的衰老和死亡程序是适应性的，这些程序提供了一种机制，在生态系统施加的限制条件下调节物种的密度[32]。在野生环境中，许多物种的平均寿命通常比在受保护的环境中要短。在这种情况下，因为大多数动物在年老之前就死亡了，所以没有选择在年老时有利于或对抗衰老的等位基因。在这个年龄段具有负效应等位基因会在后代中积累，特别是那些在年轻时还有积极的影响的等位基因，就被选择保留下来。所以有人认为，这一理论对衰老过程的存在提供了较为合理的解释，当然仍有需要完善之处[33]。近年来有作者提出，衰老的过程在遗传上是被编程的，根据这一程序化衰老学说（Programmed aging theories），生物衰老是遗传上的程序化过程，其决定因素和推动力是基因组；控制生长发育和衰老的基因，在发育或细胞周期的特定阶段有序地表达。在人类最典型的例子是婴幼儿早衰综合症（Hutchinson-Gilford progeria syndrome），患儿携带核膜蛋白突变基因，为常染色体隠性遗传病，很早就出现衰老症状12-18岁间过早夭折；其他还发现了一些与衰老和长寿的相关基因[29,34].然而直到最近，许多作者不接受程序化的衰老理论，根据这一理论衰老是由有目的的、程序化的一系列事件组成，进化的生物学机制内在限定了哺乳动物的寿命，以获得进化优势；并且认为，存在通过操纵单个基因或途径来改变寿命的可行性。反对者认为，该学说在理论上是不可能的，因为它直接与普遍接受的、达尔文的适者生存的进化观点相冲突；另一方面，在实践上现代医学研究是基于衰老不是程序化的观点[35-37]。1.3.2衰老的自由基学说20世纪50年代Harman提出了衰老的自由基理论，主要基于观察到的衰老速度和衰老表型与活性氧(Reactive oxygen specie ROS)产生和氧化损伤之间的联系。由于大部分ROS来自线粒体，故有人将此理论又称之为线粒体自由基学说[38,39]。随之,该理论得到广泛的响应和研究，日后成为最流行的关于衰老理论之一。根据该理论，在大多数活组织中游离自由基不断生成的活性氧，它们是非常活泼的化学分子，氧化应激通过诱发细胞内大分子DNA、蛋白质和脂类等结构和功能的改变，随着这些损伤在细胞中累积起来，最终导致其功能障碍和缺失，衰老发生，并成为其相关疾病和寿命长短的主要决定因素。虽然生物体内存在先天防御机制如自由基清除、解毒和损伤修复等，以限制这此有害生物学效应的发生；但它们中和连续和大量活性氧产生的能力，随着年龄的增长而变得越来越低效，这样就产生了体内促氧化作用和抗氧化作用之间的不平衡，这就出现了上述的氧化应激现象。衰老的自由基学说经过数十年的广泛而深入的研究，积累的新证据在整体上无法支持这一学说[41,46]，归纳起来主要有如下几个方面：①活性氧在物学中具有双重作用[47]。活性氧不仅有氧代谢的有毒副产品,会引起细胞损伤，而且还能作为调节基因表达的、内源性氧化还原敏感转录因子的生理调节因子,它们是许多重要信号反应所必需的。最近的研究表明，ROS对于包括细胞增殖和分化在内的几种基本生物学过程的进展是必要的;②关于细胞死亡——先前被认为是ROS通过应激氧化直接杀死细胞的结果；而现在被认为是ROS触发细胞死亡的生理信号或程序化途径的结果。③自由基老化理论不能完全解释老化过程[41,48],最近的发现，特别是在秀丽隐杆线虫和啮齿动物中，表明ROS的产生不是衰老的主要或最初原因[49]。衰老的自由基理论有一个核心预测是，如果这一理论是正确的，改善或减缓这一过程的损伤的能力,应该与衰老速度的减慢和寿命的延长有关,但回顾来自天然长或短寿动物物种的比较、热量限制动物，和转基因动物实验证据，都不能不能支持这一理论；另在实验控制得很好的情况下，将活性氧作为实验变量分离出来，并没有显示出它的生产或中和与老化或寿命之间的关系[46]。另外，在小鼠抗氧化剂实验研究未发现对寿命有明显影响；临床抗氧化补充剂的试验中，在很大程度上同样令人失望[43]。已有作者认为，越来越清楚衰老是多因素综合作用的结果,拮抗其中一种或数种因素很难产生显著的影响，看来自由基、活性氧在老化过程中可能不起重要作用，因此生物的寿命并不能显有著延长[50]。1.3.3衰老的端粒学说端粒(Telomeres)是在染色体两个末端、形成的保护性结构，是由DNA重复序列与核蛋白组成。端粒可以保护染色体的末端不受破坏，以及可能的、与相邻染色体末端融合，在维护基因组稳定性方面起着关键作用。在脊椎动物端粒中的重复核苷酸序列是TTAGGG，互补DNA链是AATCCC，重复序列的尾部带有一段单链TTAGGG。TTAGGG序列在人类重复了大约2500次，平均端粒长度从出生时的约11kb，老年时的下降到低于5kb，男性的平均下降率大于女性[29,51-56]。在有丝分裂过程中，复制DNA的聚合酶在DNA模板链连续合成，并向5’端延伸，完整复制；而在后随链不能连续合成，形成冈崎片段，而它们的合成需要RNA引物附着在后随链上，合成结束后RNA被消除，就形成端粒末端单链DNA尾。下次复制时DNA就缩短一段，随着细胞分裂连续进行，染色体末端不断被缩短。这样看来，端粒犹如一个缓冲区，避免了持续的细胞分裂引起的序列缩短，进而损伤基因[29,57,58]。在20世纪60年代，Hayflickt等应用人工合成的TTAGGG探针，测定不同年龄人群成纤维细胞的端粒长度，结果发现端粒的长度随年龄增长而下降；在培养人的成纤维细胞的端粒，也随细胞分裂次数增加而下降，当缩短到一定程度后，细胞就发生不可逆的增殖停滞，所谓细胞衰老（Cellular senescence）现象出现，端粒缩短是人类成纤维细胞复制衰老的关键机制。进一步积累的资料表明，端粒的长度和完整性可以防止端粒功能障碍，被认为是高等哺乳动物衰老和长寿的主要决定因素之一[29,52,59]。随年龄增长，人类在多数类型的组织细胞显示不可逆的端粒缩短，端粒缩短与衰老相关疾病(包括癌症、糖尿病和认知障碍)之间存在强相关。还有几种表现出人类早衰特征的、单基因遗传性疾病与端粒缩短有关，统称为端粒疾病。这些疾病有重叠的症状，以及一种内在共同的端粒功能障碍的机制；但也表现出不同的症状和发病年龄，表明它们属于一系列的疾病。端粒疾病是由端粒维护机制的缺陷引起的，而次级端粒疾病与初级端粒疾病有一些重叠的症状，但通常是由于参与维持的DNA修复蛋白的突变所致[55,57]。端粒长度调控的多因素本质，增加了该领域研究的复杂性。端粒长度的特点是个体和物种之间的高变异性，但与寿命长短的关系尚待进一步研究。端粒长度的特征也是高度可遗传的，女性比男性更长寿。另有一些研究表明，端粒长度与预期寿命、饮食、体育活动、肥胖、应激，以及与DNA损伤、衰老相关疾病的发生有直接关系[51,52]。新出现的资料表明，端粒长度能被遗传学和表遗传学因素、性激素、活性氧和炎症反应等因素所修饰[53]。一个人出生时最初的端粒长度很大程度上取决于环境因素；随着细胞分裂，个体暴露于污染空气或生存于低的住宅绿地都与较短的端粒相关[60]。端粒长度表示在细胞分裂过程中，不完全DNA复制缩短端粒的过程与端粒酶延长端粒的过程之间相互作用的最终结果[53]。缩短端粒的长度反映了细胞的有丝分裂历史、炎症和氧化累积暴露以及端粒酶的可用性。极短的端粒会导致细胞衰老、凋亡或基因组不稳定，而较短的端粒则与较差的健康状况和预测死亡率相关[[61]。但也有作者认为，端粒长度可以预测死亡率，端粒随着年龄的增长而缩短，这些关联并不能代表因果关系；端粒酶敲除和过表达的研究发现，端粒导致衰老的证据很少。因此，从现有的知识认为端粒是引发衰老的原因，还仅是一种推测[62]。1.3.4衰老的表遗传学说表遗传学是研究没有DNA序列变化的、可遗传的表达改变;表遗传学机制是可遗传、又可逆的生化过程。表观遗传学还提供了环境、基因组和疾病表型之间的联系。表遗传调控的三个主要分子机制是DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA。这些表遗传机制的改变，能影响绝大多数核内生物学过程，包括基因转录和沉默、DNA复制和修复、细胞周期演进、端粒和着丝粒结构和功能。它们对生长发育和衰老死亡具有重要的作用。饮食和其他环境可以通过改变表遗传信息，来影响我们的寿命;表遗传酶抑制剂可以影响模型生物的寿命。考虑到表遗传信息的可逆转的本质，这些研究为治疗衰老及其包括在内的相关疾病(包括)提供了新的前景[63-66]。衰老是一个多层次的过程，最初的研究多关注衰老的遗传因素，结果发现随着年龄的增长，因DNA损伤修复能力的逐渐下降，端粒损耗和突变积累成为基因组不稳定的主要原因。近十多年来，在模型生物和人类的研究表明，表遗传变化对衰老过程有着巨大的影响。这些表遗传变化发生在不同的水平，包括核心性组蛋白的体积下降、组蛋白翻译后修饰、组蛋白变体替换、DNA甲基化模式改变，以及非编码RNA的异常表达等，其结果改变了局部对遗传物质的可及性，导致异常基因表达和基因组不稳定性的增加，从而促成或加速衰老[66,67]。DNA甲基化是最重要的表遗传修饰之一，在基因表达调控、基因组印记、X染色体失活、肿瘤发生等方面发挥着关键或重要作用。DNA甲基转移酶(DNA methyltransferases DNMTs)是介导DNA甲基化过程的关键酶，通过它们甲基化模式被忠实地复制或重新产生，并成为表基因组DNA组成的一部分。DNA甲基转移酶高度保守，具有类似的氨基酸序列。N-端包含一个调控域，允许DNMTs固定在细胞核内，识别核酸或核蛋白；而c端具有催化域，负责酶的活性[64,68]。1967年了首先在鱼类描述了DNA甲基化与衰老的关系，发现基因组的总DNA甲基化随着年龄的增长而减少。随后在不同的小鼠、大鼠和人类组织中，也证明存在甲基化逐渐丢失的现象[69]。近十年来应用下一代测序技术和微阵列等先进方法深入进行研究。在新生儿、中年人和百岁老人基因组甲基化含量比较研究中发现，与新生儿较均质的甲基化DNA相比，百岁老人的DNA甲基化含量较低，而中年人DNA甲基化含量位于新生儿与百岁老人甲基化含量之间[70]。以妇女血液细胞中的重复序列Alu甲基化程度为指标，评价衰老与其变化的关系，结果发现，血液细胞中的Alu去甲基化从大约40岁开始，Alu低甲基化程度随年龄增长而增加。骨量随着年龄的增长而减少。统计分析表明，Alu低甲基化与高龄和低骨密度相关(P<0.05)[71]。随着资料的积累，近有评论了衰老的基因组低甲基化假说认为，随着年龄的增长，发生全基因组DNA甲基化的总体下降，并认为全基因组DNA甲基化的下降，可能是衰老的一个重要因素，导致基因表达调控能力下降和基因表达的异常[72]。衰老引发的基因组甲基化模式的改变，除上述的总DNA低甲基化外，还可引发特殊位点或DNA序列的高甲基化。一般说来，年龄相关的高甲基化被认为优先影响CpG岛的位点，而缺乏CpG岛的位点随着年龄的增长而失去甲基化[69]。人类表皮是一个研究年龄相关的表遗传变化的良好模型，应用阵列法生成并分析了目前最大的人类表皮甲基化组，结果发现，与年龄有关的DNA甲基化模式的异常改变，其特征是动态范围减少，整体甲基化模式的异质性增加。甲基化模式的这些变化伴随着降低的转录网络连接，使表遗传调控保真度的降低或丧失，并定义为衰老表观基因组的一个关键特征[73]。深入研究发现，衰老相关的、不同基因组甲基化模式，常具有特定的染色质背景特征。例如，在分化细胞和间充质干细胞(MSCs)的衰老与DNA高甲基化相关，该区段富集抑制性组蛋白翻译后修饰；而它们的低甲基化的CpG位点强富集在活跃的染色质标记H3K4me1中，这表明这是在衰老过程中一个与细胞类型无关的、DNA低甲基化的染色质特征[74]。癌症是一种与衰老相关的疾病。在衰老和癌症中变得高甲基化的基因启动子在ES细胞中有一个共同的染色质特征。低甲基化的DNA序列发生在非常不同的染色质背景中。在衰老过程中，DNA低甲基化富含在以激活组蛋白翻译后修饰H3K4me1为标记的基因组区域中；而在癌症中，DNA甲基化的丧失主要与抑制性的H3K9me3标记有关[75]。1.4细胞分子生物学机制参考资料28.Khan 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老年、老龄化和老龄化社会面临的挑战古今中外，健康长寿都是人类追求的美好愿望，人们对防老抗衰、延长寿命的探索从未停止过，目前正在新的科学水平下更有效地进行中[1,2,3]。在国外一些文明古国，自有了书面记录以来，人们就钟情于长寿，祝福长寿者，这些可以在《圣经》、古埃及的铭文、甚至更古老的苏美尔碑文中找到例证[1]。中医是我国的传统医学，具有完整的理论和治疗体系，在历史上对中华民族的繁衍生息和健康作出了不可磨灭的贡献。早在二千多年前的《黄帝内经》里明确指出了强身健体，延缓衰老的养生之道，如能得法，就能“形与神俱，而尽终于天年，度百岁乃去。”[2,4,5]也就是说，可以身心健康地活到应该活到的一百岁(这是个概数)，与今天提倡的健康老年（healthy aging）有异曲同工之妙；还有《内经》中提到的一些养生思想和措施，即使从今天的观点看来，仍有一定的参考价值，这将在干预一节中简要讨论。19世纪30年代,在西方国家开始用科学方法进行一般性研究。进入20世纪40年代后逐渐有系统研究,观察衰老变化,先从形态,后从生理功能、物质代谢等探讨衰老的成因；但在20世纪80年代前,因技术手段所限,衰老机理研究未获得重要进展。随着分子生物学和遗传学的发展，技术手段不断增多，长寿衰老的研究深度、广度增加。20世纪90年代后表遗传学等核心生物学科的迅速发展，表遗传学又将环境、基因型与表型、衰老和疾病连接起来，进一步促进了长寿、衰老及其相关疾病的机理和干预的研究，并取得了一系列重大进展[6-8]。1概述1.1老年、老龄化和老龄化社会面临的挑战1.1.1老年与老龄化老年是整个生命过程中的一个阶段，与前一阶段相比身心功能的损害日益明显。1956年联合国将65岁作为老年人的划分标准，这与许多国家的退休年龄相一致；考虑到发展中国家人口年龄结构比较年轻，1980年联合国将老年下限定义为60岁，我国老年的标准也是60岁。因此，在文献中可见到的老年划界标准有两个，分别是60岁和65岁[9]。反映一个国家或地区的老龄化程度的指标是老年人口系数，即老年人口占总人口的百分比，一般认为，当社会中≥60岁的人口比例达到10﹪，或≥65岁人口比例达到7﹪时，那么这个社会就已经进入老龄化社会[9]。1.1.2现时老龄化社会的特征及其挑战20世纪50年代以来，由于生活水平的提高，医疗卫生条件和生存环境的改善，无论在发达国家还是发展中的平均寿命普遍延长，导致全世界各个年龄段人口增加，但尤其以老年人口增加最快，例如在我国1990年65岁及以上的老年人为6299万，占总人口的5.57﹪，至2000年就达到8811万，占总人口的6.96﹪，目前在中国已进入老龄化；同时在老年人口中，高龄化趋势日益明显，在我国80岁及以上的高龄老人正在以每年5%的速度增加，至2040年将增加到7400多万人[9,10]。现代社会的人口快速老龄化，年龄几乎是所有主要死亡病因的最大危险因素，这些年龄相关性疾病包括这些包括神经退行性疾病、癌症、心血管疾病和代谢性疾病等[11,12]。随着老人年龄增长，衰老和相关性疾病的发展，在高龄老人的这一人生晚年，更应关注他们的功能独立性保持的问题。老年人功能独立性是直接依赖于身体健康，而衰老必然伴随着决定身体健康的、各系统和器官(心、肺、血管和骨骼肌肉等)功能的下降。因此，与年龄相关的体能下降，将导致肌肉减少症、虚弱或残疾的发生，所有这些都严重影响老年人的独立生活能力，乃至整个生活质量。随着社会人口老龄化、高龄化进程的加快，不能自主老年人的数量急剧增加，太多的老年人在等待救助，这对社会管理者，尤其在还没有做好准备就进入了老龄化社会的发展中国家，更是面临着巨大的挑战，要在尽可能短的时间内准备好足够的资源和各类设施，来支持他们预计的医疗保健和更广泛的社会需求[13-15]，看来任重而道远。因此，老龄化成为当今世界的一个主要问题之一[10]。1.2衰老是多因素和不可避免的生物学现象衰老(aging,senescence)又称老化,是指生物学功能的、时间依赖性下降，衰老的改变逐渐在分子、细胞、器官和整体水平上显现并加重，最终导致机体死亡的现象，这是一个不可逆、渐进式的生物学过程[16,17]。所有生物体都不可避免地出现衰老现象，这是因为随着年龄增长，机体自身功能包括新陈代谢能力、组织和器官的修复和再生潜能以及应激等能力下降,并呈现复杂分子机制的障碍，其累积将引发年龄相关性疾病的发生和恶化，死亡是衰老进程的必然结果[16-20]生物的衰老是一个复杂、多因素过程，在分子、细胞、器官和机体层面上受到遗传、表观遗传和环境因素的调控[18]。在机制上这一过程在受精卵形成后不久就开始，并在其生命周期的各个阶段持续下去[19]。出生后伴随着生长发育衰老在进行中，出现了许多衰老的生理改变，如细胞、组织的数量减少，代谢率的降低，适应性下降和疾病易感性增加等。因此，衰老的演进是与生物学特性相关的、内在的、退行性改变[21]。尽管有许多复杂的维护、修复和防御途径，但生物系统的老化仍然发生。目前还未发现具有导致衰老、这种特定进化功能的老年基因的存在[22]。对于大多数人、遗传对衰老的贡献是有限的，在人类双胞胎和奠基者群体家庭研究中遗传因素仅占寿命变化的20%。然而有些作者认为，可遗传的因素对极端高龄的人的寿命有显著的贡献，而且异常的年龄可能提供了发现与长寿相关的、罕见的、遗传变异的机会[18,23]。人类的衰老是一个极其个性化的过程，在个体的生命历程中各种功能的容量、机体的健康水平和寿命的长短，都存在着显著的异质性。这一过程的极端情况是，一端为健康的100岁老人，另一端是遭受多重疾病折磨的60岁老年患者[24]。对于其他生物亦如此，例如，不同物种之间，同一物种不同个体之间，同一个体的不同组织和细胞之间,它们的衰老速度各不相同。这是由于遗传与环境都能影响衰老的进程。一个物种的平均寿命和该物种的最高寿限可以从不同侧面反映衰老的进程。目前一般认为，一个群体的平均寿命主要与环境相关,而物种最高寿限则更多与遗传相关[17]。参考资料1.Labat-Robert J,Robert L.Longevity and aging.Mechanisms and perspectives.Pathol Biol(Paris).2015 Dec;63(6):272-6.2．马淑然.中医基础理论讲稿.北京：中国医药科技出版社.2016，453-458.3.Moskalev A,Anisimov V,Aliper A,et al.A review of the biomedical innovations for healthy longevity.Aging(Albany NY).2017 Jan 29;9(1):7-25.4.邱幸凡.《内经》的养生康复观.见:王洪图主编.内经（第2版）.北京:人民卫生出版社,2011，212-227.5.邱会河，童瑶.中医基础理论（第2版）.北京：人民卫生出版社，2010，427-4536.Li XY,Liu YH,Wang B,Chen CY,Zhang HM,Kang JX.Identification of a sustainable two plant diet that effectively prevents age-related metabolic syndrome and extends lifespan in aged mice.J Nutr Biochem.2018 Jan;51:16-26.7.Harridge SD,Lazarus NR.Physical Activity,Aging,and Physiological Function.Physiology(Bethesda).2017;32(2):152-161.8.Molina-Serrano D,Kirmizis A.Calorie restriction breaks an epigenetic barrier to longevity.Cell Cycle.2017 May 3;16(9):821-822.9.张建.人口老龄化的现状与发展趋势见：张建，范利.老年医学（第2版）.北京：人民卫生出版社，2014，1-8.10.MicóV,Berninches L,Tapia J,et al.NutrimiRAging:Micromanaging Nutrient Sensing Pathways through Nutrition to Promote Healthy Aging.Int J Mol Sci.2017;18(5).pii:E915.11.Vaiserman A,Lushchak O.Implementation of longevity-promoting supplements and medications in public health practice:achievements,challenges and future perspectives.J Transl Med.2017 Jul 20;15(1):160.12.Armanios M(1),de Cabo R(2),Mannick J(3),et al.Translational strategies in aging and age-related disease.Nat Med.2015 Dec;21(12):1395-9.13.Garatachea N.Lucia A.Genes,physical fitness and ageing.Ageing Res Rev 2012；12（1）：90-102.14.Seals DR,Melov S.Translational geroscience:emphasizing function to achieve optimal longevity.Aging(Albany NY).2014 Sep;6(9):718-30.15.Balistreri CR,Candore G,Accardi G,et al.Centenarian offspring:a model for understanding longevity.Curr Vasc Pharmacol.2014;12(5):718-25.16.Singer MA(1).The Origins of Aging:Evidence that Aging is an Adaptive Phenotype.Curr Aging Sci.2016;9(2):95-115.17.童坦君,张宗玉.衰老机制及其学说.生理科学进展2007;38(1):14-18.18.Khan SS,Singer BD,Vaughan DE.Molecular and physiological manifestations andmeasurement of aging in humans.Aging Cell.2017 Aug;16(4):624-633.19.Veitia RA,Govindaraju DR,Bottani S,et al.Aging:Somatic Mutations,Epigenetic Drift and Gene Dosage Imbalance.Trends Cell Biol.2017;27(4):299-310.20.Aunan J,Watson MM,Hagland HR,et al.Molecular and biological hallmarks of ageing.Br J Surg.2016;103(2):e29-46.21.Park DJ and Yeo SG.Aging.Korean J Audiol.2013;17:39-44.22.Rattan SI.Aging is not a disease:implications for intervention.Aging Dis.2014;5(3):196-202.23.Labat-Robert J,Robert L.Longevity and aging.Mechanisms and perspectives.Pathol Biol(Paris).2015;63(6):272-6.24.Eline Slagboom P,van den Berg N,Deelen J.Phenome and genome based studies into human ageing and longevity:An overview.Biochim Biophys Acta.2017.pii:S0925-4439(17)30332-0.25.López-Otín C,Blasco MA,Partridge L,et al.The hallmarks of aging.Cell.2013;153(6):1194-217.26.Frenk S,Houseley J.Gene expression hallmarks of cellular ageing.Biogerontology.2018 Feb 28.[Epub ahead of print]PubMed PMID:29492790.27.Raimundo N,Kriko A.Cross-organelle communication at the core of longevity.Aging(Albany NY).2018;10(1):15-16.

表[观]遗传学词典编委会主 编 薛开先副主编 房静远 傅松滨 陈森清编 委 陈森清 陈萦晅房静远 傅松滨 冯继峰 薛开先 尹立红秘 书 陈森清 张元颖表[观]遗传学词典简介表[观]遗传学词典已于2016年12月由人民卫生出版社正式出版，这是国内、外首部表[观]遗传学词典，从词库做起，前后历经10多年，为原创著作。本词典主要收录表遗传学词汇、遗传学基础词汇，以及表遗传学文献中常见的遗传学、细胞分子生物学和胚胎学等密切相关学科的词汇。由于这是首部表遗传学词典，为了让读者能对表遗传学研究的范畴、理论与实践意义有较完整的了解，并尽可能避免知识的碎片化，我们还简介了表遗传学和遗传学产生过程中重要的相关科学家、重要成就及其背景，以及重要学科和研究领域之间的关系。同时在词条解释中注明相关词条，有心的读者在连续相关词条的查阅中，可获得较为完整的知识。本词典从建立的词库中选择约1500词条和1000缩写词分工编写，约1/3为新术语。每个词条至少要有3条参考引文，重要、难解或有争议的词条，多为10条左右，多的可达数十条，最后根据引文的可靠性，取长补短，写出本词典的释义。由于是新学科术语，所以每个词条比一般词典的解释较为详细，力求能让读者有较好的理解。本词典可供医学卫生、遗传学、分子生物学和环境科学等专业的教学或科研人员、研究生和本科生的参考。前言1942年Waddington创造了epigenetics这一术语，以提倡遗传学与发育生物学结合起来进行研究，表遗传学是研究基因型与环境相互作用产生表型的机制和过程。由于在此后相当长的时间里，表（观）遗传学（为行文方便，以下简称表遗传学）的分子基础尚未阐明，故未能引起学术界的关注。直到1990年代，表遗传分子机制取得全面突破后，才获得迅速的发展。进入二十一世纪表遗传学成为生物学、医学中许多研究领域的前沿。人们开始认识到，人类基因组含有两类遗传信息，传统遗传信息提供了合成生命所必需蛋白质的模板，而表遗传信息提供了何时、何地和如何应用遗传信息的指令。两者的相辅相成，才能完成遗传、生长发育和进化等复杂的生物学过程；同时表遗传学将个体的遗传背景、环境与衰老和疾病联系起来，可见表遗传学研究具有重要的理论和实践意义。目前在国内从事表遗传学教学和研究人员不断增多，由于是新兴学科，目前在国内外尚未见有可用的专业词典，有时要弄懂一个术语或缩写词的确切含义，需花很多时间，甚至有的一时还弄不明白，要经过长时间的资料收集和体悟才能弄清楚，因此萌发了要为后学者编一本专业词典，故在近10多年来在查阅文献的同时，着手建立自己的词库,编写初已积累近千词条,还有大量的略语，已具有初步编写词典的基础。本词典在人民出版社立项后，邀请了《肿瘤表遗传学》一书的部分作者，进一步补充、完善词库，使编写《表（观）遗传学词典》成为可能。本词典主要收录表遗传学词汇、遗传学基础词汇，以及表遗传学文献中常见的遗传学、细胞分子生物学和胚胎学等密切相关学科的词汇。由于这是首部表遗传学词典，为了让读者能对表遗传学研究的范畴、理论与实践意义有较完整的了解，并尽可能避免知识的碎片化，我们还简介了表遗传学和遗传学产生过程中重要的相关科学家、重要成就及其背景，以及重要学科和研究领域之间的关系；同时在词条解释中注明相关词条，有心的读者在连续相关词条的查阅中，可获得较为完整的知识。在表遗传学相关词条的选择介绍中，注意到表遗传学的本质特征。表基因组处于基因组与环境的界面，能及时感知内外环境的改变，并通过信号转导途径和内分泌轴等传至核内，通过改变染色质修饰，调控基因表达，最终通过发育过程特定遗传性状才可能形成。因此有必要比遗传学词典，更多地介绍与上述过程相关的环境感知、信号转导通路、内分泌轴、发育过程及其调控，以及相关表遗传学观点。薛开先２０１5 年 4 月于南京 天福园体例1．建立词库，筛选第一批解释的词条和缩写词。由于国内外没有出版的表遗传学词典可参考，因此必需建立自己的表遗传学及其相关词的词库，在参编专家共同努力下，从长期工作积累，到系统查阅表遗传学专著和国际著名学术期刊（参见书末参考资料），最终获得近2000词条和约1200缩写词， 从中选择约1500词条和1000缩写词分工编写。每个词条至少要有3条参考引文，重要、难解或有争议的词条，多为10条左右，多的可达数十条，最后根据引文的可靠性，取长补短，写出本词典的释义。2．增加注明相关词，有助于获得更完整的知识，尽可能避免知识的碎片化。如在行文中出现相关词，随后在括号中注明英文原词；如文中未提及，可在本词条结尾处注明。如本词典有该词，则英文加粗，以便读者进一步查阅。3．每个词条均由英文名、中文名和释义三部分组成，中、英文名加粗（黑体）。如有缩写词在随后的括号中注明。4．本词典按英文字母排序，复合词视为单词，一律顺排。阿拉伯数字、非英文字母、连字号（-）和空格均不参加排序。5．一个词条有多种含义，用①、②、③等分列说明。6．为方便读者查阅，同义词按字母顺序分列排序。7．凡英文词的首字母大、小写均可时，一律用小写。术语解释举例Behavioral epigenetics 行为表遗传学 行为表遗传学是指应用表遗传学原理，研究人类和动物正常和异常行为形成中的特异性的表遗传机制的改变，及其对神经元结构、功能状态和行为的影响，以及与遗传和环境因素的关系。近年来行为表遗传学取得显著进展，现已阐明，由于暴露于环境逆境、社会压力和创伤性经历，通过表遗传机制的改变确立的基因活动变化的发生，是异常行为改变的基础。除组蛋白修饰外，尤其是DNA甲基化已成为一个主导的候选生物通路，它将基因-环境相互作用与长期甚至多代的行为发育的轨迹连接起来，这包括对精神病理改变的易损性和可复原性。另外，与本学科研究密切相关的染色质生物学、学习和记忆的表遗传分子基础，以及类固醇受体基因的基因组效应和发育心理学亦取得重要进展。bromodomain 布罗莫结构域bromodomain 是词组brahma organization modifier domain缩合构成的新词，其含义是brahma组构修饰因子结构域，为简便可按音译为布罗诺结构域。它们是一个高度保守的、110个氨基酸基序。这一特征性基序能在与染色质相互作用的、一些调节蛋白中发现，如转录因子、组蛋白乙酰基转移酶和核小体重塑复合物等。布罗莫结构域蛋白是染色质的 “读者”（reader，具有识别作用的结构域），能识别位于组蛋白N-端尾上的乙酰化赖氨酸残基；同时它们能募集染色质调节酶，包括组蛋白化学修饰的“作家”（writer，组蛋白修饰酶的活动）和“橡皮擦”（eraser， 除去组蛋白修饰的酶），协同作用完成染色质的调节过程。因此，布罗莫结构域的识别，通常成为蛋白质-组蛋白联合和染色质重塑的一个先决条件，在细胞生理和病理过程中起着至关重要的作用。canalization 渠化，发育稳态 渠化（限渠道化）又称发育稳态，是指尽管存在遗传因素和环境条件的改变，仍然产生正常表型的发育过程；渠化也是机体面对干扰，维持表型稳定性的能力。经长期自然选择所形成的、最优化的野生型表型已被渠化，故对来自遗传、表遗传或环境变化的干扰相当稳定，显示出野生型比突变型在形态上有少得多的变异。同时，渠化还是在自然选择下形成的一种遗传缓冲机制，通过缓冲性状的表达，在遗传和环境的干扰的情况下，仍维持性状接近最佳的状态，而达成表型稳定化和变异减少。Waddington（1942，1957）创建了这一概念，曾将渠化过程形象化为：发育程序在虚拟的渠道中流动，由于这些渠道的较深的堤岸，使程序偏离最佳状态的可能性很小，而达到发育稳态。另一方面，一种新的适应性表型可通过一种遗传同化（Genetic assimilation）的过程被渠化，这是在一个群体中出现的遗传变异，经过多代的选择，直至该表型被稳定化为止。近年来的研究认为，发育是动态的、网络系统调控的过程，在转录因子和微RNA（microRNA）等与蛋白编码基因构建的调控网络中，各种成员之间的复杂相互作用，缓冲了偶然干扰的效应，因此提供了发育遗传编程的稳定性。这种发育稳态允许突变产生的‘隐匿遗传变异’的积累，而不影响的表型。一旦如渠化机制受到破坏，隐藏的遗传变异就会被表达，这将提供了自然选择的原料（raw material）。参见molecular mechanism of calinozation。Chromodomain克罗莫结构域 克罗莫结构域是染色质结构修饰结构域(chromatin organization modifier domain)缩写部分的音译。它是真核生物蛋白质的重要基序之一，在进化上高度保守，含30～50个氨基酸，存在于动物、植物细胞核内参与调节染色质结构的一些蛋白质中，最初是在果蝇的异染色质蛋白（heterochromatin protein 1 HP1）和多梳家族蛋白（Polycomb group proteins）中发现。克罗莫结构域蛋白常是大分子染色质复合物的组成部分，并通过与组蛋白尾甲基赖氨酸残基的结合，可介导与染色质的相互作用，参与重塑染色质结构，形成异染色质区，出现在RNA-诱发的转录沉默复合物中，从不同方面调控基因表达。不同类型的克罗莫结构域，在结合组蛋白、DNA和RNA中有不同的意义。 参见chromo。epigenetics 表遗传学，表观遗传学 对表遗传学的认识，随着研究深入而不断演进。20世纪上半叶，英国发育生物学Waddington CH长期主张把发育与遗传结合起来研究。1942年他创建表遗传学一词，并认为它是生物学的一个分支，是研究基因与环境相互作用、产生表型的过程。当时基因的化学本质及其在遗传中作用还不清楚，一般遗传学家多把非孟德尔遗传现象入表遗传。1970年代Hollidy R重提表遗传学研究，并首先与DNA甲基化现象联系起来。他认为高等生物基因本质的研究，应包括基因在生物世代间的传递机制，以及从受精卵至成体发育过程中基因的作用方式。随着表遗传分子机制的逐渐阐明，至1990年代有学者提出了至今仍较常用的两个定义：① 表遗传学是研究不能用DNA序列变化解释的、能通过有丝分裂或减数分裂遗传的基因功能改变（Riggs 1996）；② 表遗传学是研究没有DNA序列变化的、可遗传的基因表达改变（Wolffe 1999）。进入本世纪，表遗传学获得迅速发展，从我们初步收集到不同作者的有40多种定义, 归纳起来表遗传学的研究内涵主要有：① 研究主体是基因表达、功能或表型的改变; ② 其内在机制是发生在基因组结构表面的、染色质修饰状态的改变, 它们能通过有丝分裂和减数分裂在细胞和个体世代间遗传；③ 没有内在DNA序列的改变, 或不能用DNA序列改变来解释的; ④ 这些表遗传改变是潜在可逆的。目前学术界应用较多的还是上述两个较为简明的定义, 如要全面考虑到表遗传学的研究内涵, 可将表遗传学定义为：研究没有DNA序列变化的、可遗传并潜在可逆的基因表达或表型的改变, 作为内在机制的染色质状态改变, 能通过有丝分裂和减数分裂遗传。参见brief history of epigenetics, epigenetic mechanism, Hollidy R, Waddington CH。epigenetics and genetics 表遗传学与遗传学 遗传学（genetics）是研究遗传性状传递、表达及其变异规律的生物学分支学科。遗传性状传递规律的研究应包括遗传信息载体（DNA、染色体）的结构功能、在减数分裂中的行为，及其与遗传、变异规律间的关系。这在传统遗传学已有长期的研究，性状的表达或表型是在发育过程中形成，然而传统遗传学至今不能很好地说明发育生物学的一些核心问题：一是如何从单细胞的受精卵，分化形成由多种细胞类型组成的复杂有机体，而这些细胞具有相同的基因组; 二是分化体细胞是如何在谱系中遗传的；三是什么样的分子机制参与表型遗传。其实，经典遗传学创始人摩尔根（Morgan TH）早在90年前《基因论》一书中就指出，明了基因对个体发育的作用, 将扩大遗传的观点，进一步阐明尚未了解的许多现象。1980年代Hollidy（Hollidy R）已明确提出，高等生物基因本质的研究，不仅包括基因在生物世代间的传递机制，而且要研究受精卵至成体发育过程中基因的作用方式。近年来随着基因测序等研究技术的进展, 清楚地认识到，遗传因素本身不足以说明发育过程和表型形成, 因为遗传性状的形成还依赖与内外环境因素的相互作用, 而在这一过程中表遗传学机制(epigenetic mechanism)发挥了决定性的作用。表遗传机制的调控是指没有原始DNA结构改变的、可遗传的基因表达改变。这一机制提供了在细胞内选择性地激活或灭活基因功能，在发育过程中建立与细胞类型相适应的、特异而稳定的基因表达模式，以确保适当的细胞分化，并在细胞谱系中遗传；表遗传学机制还允许机体适应环境变化。表遗传机制调控从受孕至成体的全部生物学过程，因此也可以认为，表遗传学(epigenetics)是研究机体和细胞性状得以形成和遗传的发育过程。综上所述可见，以DNA序列变化为核心的、研究遗传性状个体世代之间遗传和变异规律的传统遗传学，与以染色质修饰等非DNA变化为中心的、研究遗传性状在个体发育中表达和变异的表遗传学，它们应是现代遗传学的两个组成部分，两者的结合才是完整的遗传学科，也才能为个体发育、系统发育和实践应用的研究，提供更为坚实的理论基础。参见developmental epigenetics, relationship between epigenetics and classic genetics。Waddington CH Conrad Hal Waddington (1905–1975) 是著名的英国发育生物学家、古生物学家和遗传学家，并奠定系统生物学的基础。１９ 世纪主流生物学家认为遗传与发育是同一个问题； １８６５ 年孟德尔（Mendel） 发现了分离和自由组合的遗传规律。 在２０世纪上半叶， 遗传学和胚胎学分开发展， 很少考虑和应用对方的成果和方法； 至２０ 世纪中叶， 一些重要生物学家认识到， 遗传学和发育生物学密切相关， 应彼此结合起来进行研究， 其中包括Waddington，他在 １９３９ 年首先在《现代遗传学导论》一书中提出，“发育是表遗传学的（epigenetic） 过程” ； １９４２ 年在一篇论文中引入epigenetics 这一术语，认为表遗传学是生物学的一个分支， 是研究基因与其形成表型的产物间的因果互作； 而当时另一些胚胎学家认为， 在发育中细胞分化、器官形成是不需要基因丢失的结果， 而Waddington 主张， 在分化过程中整套基因保持不变， 而是不同组合的基因被开关即表达调控的结果， 换言之只有表达或关闭基因种类和数量上的差异。同时Waddington还提出至今仍在探讨的几个重要概念，例如与发育相关的Canalization和epigenetic landscape，以及与进化相关的Genetic assimilation等。附录1 常用模式生物的基因组特征及其表遗传机制酿酒酵母s.cerevisiae裂殖酵母 s. pombe秀丽隐杆线C. elegans果蝇Drosophila哺乳动物Mammals人类A. thaliana基因组特征基因组大小12 Mb14 Mb100 Mb180 Mb3,400 Mb150 Mb基因数目6,0005,00020,00014,000~25,000~25,000平均基因大小1.45 kb1.45 kb2 kb5 kb35-46 kb2 kb每个基因平均内含子数≤12536-84-5表遗传机制开组蛋白乙酰化++++++开H3K4甲基化++++++开H3K36 甲基化++++++开H3K79 甲基化++++++开H3.3 组蛋白变体++++++开/关SWI/SNF ATP酶复合物++++++开CHD1 ATP酶家族+(+)a(+)a+++开SWR1 ATP酶+(+)a(+)a++(+)a开/关ISWI ATP酶++++++关CENP-A 着丝粒组蛋白变体++++++关H3K9 甲基化b-+++++关HP1样蛋白-+++++关RNA干涉-+++++关H4K20 甲基化c-+++++关H3K27 甲基化--++++关多梳抑制复合物--++++关DNA甲基化---(+)d++关印记--+e++注：a、不是根据功能研究资料，而是根据序列同源性推定的。b、有证据表明，H3K9见于活性染色质，但其功能意义还不清楚。c、H4K20 3(tri-)甲基化在酿酒酵母并不存在，但在多细胞生物三种H4K20甲基化状态都存在。d、果蝇的甲基化水平很低。e、是指染色体或基因组范围的，而不是基因特异性的。（根据Allis CD, Jenuwein T, Reinberg D. Epigenetics. Cold Spring Harbor: Cold Spring Harbor Lab Press, 2007. 资料改编）附录2 DNA甲基化的动态过程 维持甲基化 DNA 复制 低甲基化 未维持甲基化 半甲基化的结构域 靶位 功能Bromo 乙酰化组蛋白 转录、修复、复制、凝集Chromo 甲基化H3K27 沉默甲基化H3K37 激活PHD 甲基化H3K4 激活Tudor 甲基化H4K20 DNA修复 转录甲基化H3K4 转录附录4 组蛋白甲基化类型与转录活性的关系甲基化类型H3K4H3K9H3K27H3K79H4K20H2BK5单甲基化激活激活激活激活激活激活二甲基化激活三甲基化激活抑制抑制抑制/激活附录5 人类配子发生、早期胚胎发育与重编程配子发生配子发生（gametogenesis）是由原始生殖细胞（primodial germ cell）发育成为成熟配子的过程。表遗传重编程（reprogramming） 在配子发生中，先出现DNA去甲基化，随后发生重新甲基化的表遗传重编程，恢复基因组印记，使产生的配子获得全能性。胚胎发育的最初三周第一周·受精（Fertilization）过程中精子在女性生殖道中获能(capacitation)和发生顶体反应，·并进入卵子，引发卵子激活（oocyte activation），完成减数分裂, 成熟卵子形成，·此时雌雄原核融合，完成受精过程，受精卵（zygote）形成。·卵裂（cleavage） 是指受精卵的早期分裂，此期细胞或细胞核不断地快速分裂将体·积极大细胞质的卵细胞，分裂成接近正常核质比细胞的过程；卵裂的结果形成状·如桑椹的细胞团，称之为桑椹胚（morula）。囊胚 (blastula) 桑椹期卵裂球（blastomeres）开始重新排列，分裂至128细胞时，形成由单层细胞围成的中空球形囊胚，中间空腔称之为囊胚腔（blastoderm），外围一层细胞称之为囊胚层（blastoderm）。囊胚形成，卵裂终止。胚泡（Blastocyst） 囊胚细胞继续分裂并开始分化，形成有两种细胞谱系组成的胚泡，其外层细胞为滋养层（trophoblast），将来发育成胚膜和胎盘；在内壁一侧向腔内突出的、一群较大细胞称之为内细胞团（inner cell mass），可发育成胎儿的各种组织器官；中间是液态的囊胚腔(blastocoel)。表遗传重编程受精启动了第二次重编程，分别引发父、母本原核DNA的主动和被动去甲基化；重新甲基化约发生在胚泡期，其中内细胞团的高甲基化的程度高于滋养外胚层（trophectoderm），内细胞团有更大的分化潜能。着床（implantation）受精卵由输卵管壶腹部向子宫腔运行的过程中，通过不断的卵裂逐渐形成胚泡，历时7天植入子宫内膜，从而提供了与母体间有更好营养与废物交换。 第二周双层的 (Bilaminar) 受精后第9天内细胞团分化成双层组织。上胚层 (epiblast) 为双层组织的上层细胞，能分化产生胚体内胚层、中胚层和外胚层；另一部分形成羊膜外胚层。下胚层（hypoblast）为双层组织的下层细胞，先后发育形成胚外内胚层和卵黄囊等胚外组织。双胚层胚盘（embryonic disc）第 12天 形成人类胚盘的上胚层和下胚层的细胞，分别扩展，各自形成羊膜腔和卵黄囊。第三周原条（ Primitive streak）约在第16天 原条是在胚盘（embryonic disc）尾端中线处开始形成的纵行隆起细胞索。原条中间为原沟，前端有原结，原节中央为凹陷的原窝。原条的形成是原肠期的发端。三胚层原肠胚（gastrula）上胚层细胞通过原窝和原条两侧迁移至囊胚腔内特定位置，形成由外胚层、中胚层和内胚层组成的原肠胚。外胚层(ectoderm)形表面外胚层（Surface ectoderm）、神经外胚层（Neuroectoderm）和和胚体壁间质（Somatopleuric mesenchyme）等中胚层(mesoderm)索（Chorda-）、轴旁 (Paraxial) 、侧板（Lateral plate）和和胚体壁间质。内胚层(endoderm)Spl 间质（anchnopleuric mesenchyme）后记目前学术界对Epigenetics的中文译名有不同的观点，由于这是一个学科的译名，涉及一大组术语的译名，故更应审慎和周延；同时，好的学科译名有助于对学科研究内涵的理解，有利于教学；2006年国家名词委公布的《遗传学名词》将Epigenetics译成“表观遗传学”, 但编委会同时也认为，“名词审定工作难度很大……希望遗传学界同仁提出宝贵意见, 使之日臻完善”。确实如此, 表遗传学在我国的发展尚属初期, 对该学科的研究和理解尚待提高; 故作者愿在我国首部《表（观）遗传学词典出版》之际，就epigenetics产生、发展，中文译名如何更符合中文翻译原则及其构词法，以及更好地反映学科内涵作一简要的讨论，欢迎专家、读者指正。1．Epigenetics的词源与内涵1942年Waddington在研究发育生物学过程中创造了epigenetics这一术语，它是epigenesis和genetics的混成词。Epigenesis是古希腊哲学家亚里斯多德（公元前384-322年）表达的一种发育观点，认为机体发育不是现成雏形的简单放大（preformation先成论），而是在发育过程中逐渐形成的，后人将Epigenesis的中文译名定为后成论。Waddington用这一新创的术语来说明，基因如何与环境相互作用产生表型。自epigenetics创立以来，其含义随着研究深入而改变。最初遗传学界认为，epigenetics是研究超出传统遗传学的遗传现象。从1970年代中期之后，随着表遗传分子机制的逐渐阐明，epigenetics已逐渐成为遗传学科的一个分支。目前对epigenetics的定义趋向一致，从2011年三位不同作者的定义即可见一斑：epigenetics是研究没有DNA序列变化的、“可遗传的基因表达改变”，或“可遗传的表型改变”，或“能通过有丝分裂或减数分裂遗传的基因表达改变”。Epigenetics的基本机制是DNA甲基化、及其结合组蛋白的各种修饰，它们都位于基因组结构的表面；这些基因组表面的各种染色质修饰的组合，就形成了特征性的Epigenetic“景观”，一方面，它们可作为基因组的特异性epigenetc标志，能被各类效应蛋白和ncRNA等反式作用因子“阅读（read）”，得以识别靶位；另一方面，又可以作为各类生物学标志，用于人类疾病的诊断、监测、预后和靶向治疗。综上所述似可认为，表遗传学内涵主要是：研究没有DNA序列变化的、可遗传的基因表达或表型改变；epigenetic信息贮存、改变和复原，以及其作用平台都在基因组结构的表面；作为特异性修饰组合的epigenetic景观（表观），在基因表达、正常发育和疾病发生的调控中具有重要意义。2．Epigenetics在我国的发展及其中文译名问题1990年代初，我国已开始研究肿瘤发生中DNA甲基化状态的改变。1996年作者在“人类遗传学概论”[1]一书中首次将Epigenetic译成“表遗传”，并介绍了DNA甲基化在基因表达调节和肿瘤发生中的作用；进入21世纪，国内对这方面介绍和研究日益增多，epigenetics的中文译名除表遗传学外还有10余种，如表观遗传学、外（因）遗传学和发育遗传学等，其中应用较多的译名是表遗传学和表观遗传学。2006年国家名词委公布的“遗传学名词”中，将epigenetics译成“表观遗传学”，但在颁布此中文译名前的几年间，无论从CHKD期刊全文库统计发表的论文数，还是在中文Google网站关键词搜索到的结果数，表遗传学均分别超过或远超过表观遗传学。进一步分析了作者的单位及其学术背景，全国各地不少国家重点院校和研究院所的作者采用表遗传学中文译名，其中不乏有院士、资深学者和学术上活跃的中青年教研人员[3]。2006年颁布表观遗传学中文译名后，表观遗传学逐渐成为epigenetics的优势中文译名。上述整个过程说明，国家名词委对出版业和学术界的权威性和强势话语权，以及“名正言顺”、“先入为主”的习惯性认同；同时2006年前的事实也说明，在自由竞争的学术环境下，表遗传学中文译名是具有生命力的；即使时至今日，学术界也不断有作者使用表遗传学的中文译名。3．中文翻译原则与构词法要有恰当的中文译名，首先必需确立中文翻译应遵循的原则。目前国内翻译界大多推崇“信、达、雅”的翻译原则，认为这是最简明、实用的翻译理论。综合不同学者的观点，再结合自己多年来的翻译实践，可以将“信”理解为准确、忠实于原文、原义；“达”要求译文晓畅通达，能反映原文的内涵；“雅”为译文的遣词造句得体，追求含蓄、典雅。从构词法分析，Epigenetics是由前缀“epi-”加“genetics”组成，目前中文译名较多的是表观遗传学和表遗传学，但前缀“epi-”在国内外常用词典中，无一有“表观”的含义，如在陆谷逊主编的英汉大词典(第二版)中有8种含义，其中在医学、生物学相关的组成词中的含义主要有：⑴ 表示“在…上面”，如epiderm 表皮；⑵ 表示“在…之外”, 如epiblast 外胚层; ⑶ 表示“在…之后”,如epigenesis 后成论，等等。看来将epi-中文译成“表观”，不够忠实于原义。与“表观遗传学”译名相比， “表遗传学”译名不仅较更能忠实于原义，而且更能反映Epigenetics的研究内涵，已如上述，该学科是研究没有DNA序列变化的、可遗传的基因表达或表型改变；表遗传信息贮存、改变和复原，以及其作用平台都在基因组结构的表面；作为染色质修饰特异性组合的表遗传景观（表观），具有重要生物学和医学意义。在如此表述的表遗传学研究内涵中，含有的表达、表型、表面和表观四个关键词中，“表”为共素，根据汉语共素缩合构词法，从内涵表述上也应将epigenetics译成“表遗传学”。4．表观遗传学译名可能是误读前缀“epi-”没有“表观”的含义，而 “表观”看来是一个缩合词，很自然联想到可能是表遗传景观一词的缩写。前不久在系统收集、整理表遗传景观文献时发现，在维基百科解释epigenetics含义时有这样一段话：“Epigenetics (as in "epigenetic landscape") was coined by C. H. Waddington in 1942”。括弧中原意是“如在表遗传景观”（该百科中有此词条），考虑到最早译成“表观遗传学”的“现代遗传学”一书出版于2001年（高等教育出版社），写作时间会更早些，当时国内对表遗传学内涵尚缺乏深入理解，或为区别于已存在的“表遗传”中文译名，采用“表观遗传学”的译名是不难理解的。虽然我们不能断定，该作者就因此段文字产生了这一中文译名，但还是很明显提示，表观遗传学中的“表观”很可能“表遗传景观”缩写。此时还应当指出，表观遗传学的中文译名很难对当年也是由Waddington创造、近年来日益常用的术语epigenetic landscapes（可直译成“表观遗传学景观”，显然重复、欠妥。）给予通顺、符合英文原意和中文造词习惯的翻译。综上所述可见，“表遗传学”中文译名不仅忠实于中、英文原意，也符合中文构词法，而且可以自然联想到它的定义、作用机制和理论实践意义，从而基本了解该学科的研究内涵。因此与表观遗传学的译名比较，表遗传学译名更为准确，也能更好地反映epigenetics的研究内涵。作者有关译名讨论的主要资料：1．薛开先.表遗传学推动新一轮遗传学的发展. 遗传，2005，27（1）：155-1592．薛开先. 概论. 见: 薛开先主编. 肿瘤表遗传学. 北京: 科学出版社. 2011; 1-353．薛开先. 表遗传学几个重要问题的述评. 遗传，2014，36（3）：286-294 4．薛开先. 见赵寿元等：人类遗传学概论。上海：复旦大学出版社，1996；132-150，238-2665. 薛开先. Epigenetics译成“表观遗传学” 确切吗. 国际遗传学杂志, 2008; 31(4): 322-325

发表于：遗传，2014，36（3）：286-294本世纪来，表遗传学快速发展，已成为许多生物学、医学和农学研究领域的前沿[1-4]；同时引起公众的关注，著名杂志“时代（time）”等发表评述：“DNA不是主宰[5，6]。近2年来，一些重要学术期刊发表编者按或著文指出，表基因组时代的到来，表遗传学是核心思想和下一件大事[7-9]等。从公众到学术界对表遗传学研究的如此关注和重视，使我们认为有必要进一步审视表遗传学发展的启示、重要进展、及其对遗传学的意义等基本问题。1表遗传学产生和发展遗传学是生物学的核心学科之一，与生物的发育、进化等学科密切相关。在十九世纪主流生物学认为，遗传和发育是同一个问题[ 10]，至十九世纪下半叶遗传学研究取得进展，1865年孟德尔在豌豆杂交试验中发现 “分离律”和“自由组合律”，提出了遗传因子说来解释这些遗传现象；1879年Flemming发现染色体，随后Wilson和Boveri等实验证明，发育的编程存在于染色体中；1911年摩尔根在果蝇的伴性遗传中证明，遗传因子存在于染色体上，并发现位于同一条染色体上基因遗传的连锁和互换规律[11，12]。此后遗传学迅速发展的同时，也积累了不少传统遗传学不能解释的遗传现象。例如，Muller等的工作表明，基因的易位或染色体重排可影响基因性状的表达，看来基因并不是一个独立的实体，它的功能还受到在基因组中的位置的影响；又如，在基因组印记基因的遗传中，表现的性状取决于亲本的来源，而不是如传统遗传学认为的那样，来自双亲的等位基因对性状的遗传具有同等的贡献[10，11]。20世纪最初的几十年里，遗传学和发育生物学的研究很少考虑对方的成果和方法，各自发展。至40年代一些重要生物学家认识到这种研究方法的局限性，其中通晓发育生物学和遗传学的Waddington CH(1905-1975)，1939年他首先提出 “发育是表遗传的（epigenetic）”；1942年他又提出表遗传学（epigenetics）和表遗传景观（epigenetic landscape）等概念，主张将两个学科联系起来研究。他认为表遗传学是研究基因型产生表型的过程[1，2]。其实，具有发育生物学背景的摩尔根也有类似认识，早在1925年基因论一书中就认为：“明了基因如何对发育中个体发生影响，毫无疑义地将使我们对遗传的观点进一步扩大，对于目前还不了解的许多现象也多半会有所阐明”[4]。此后遗传学发展遇到一些难题，也印证了开展这类研究的重要性[4]。在个体发育中所有细胞都具有相同的基因组，是什么机制调控基因表达的特异性编程，分化成不同类型的组织细胞，一旦建立就能在谱系细胞间遗传；又如，在人类同卵双生子，具有完全相同的基因组，根据传统理论应发育成完全相似的两个个体，然而约有1/3的同卵双生子，20岁后可出现了个性和疾病易感性等方面的差异；另外，应用成体组织细胞核移植实验发现，虽然所形成的克隆胚胎具有完整的基因组，但实际上胚胎发育过程常出现各种异常，多数在出生前夭亡，少数生存的个体也可有多方面的异常改变，并且寿命较正常出生的个体缩短[4，11]。表遗传学理论提出后，由于机制不明，长期来发展缓慢。直至1975年Holliday等在研究中发现， DNA甲基化在基因表达中有重要作用，并认为是发育中基因活性调节的开关；还推测存在一种维持型甲基化酶，能识别复制的半甲基化DNA，从而解决甲基化模式的遗传问题[4，12]；由于在此后的10多年间既没有发现这种甲基化酶，又是一段沉默。1990年代表遗传学研究取得一系列重大突破，首先证实了维持型DNA甲基化酶的存在；如小鼠剔除DNA甲基化酶基因，则发育异常；在人类肿瘤发现，肿瘤抑制基因p16发生因高甲基化而灭活，如用去甲基化制剂使p16基因复活。上述研究提示，DNA甲基化在正常发育和肿瘤发生中起重要作用[2，4]。其次，在染色质结合组蛋白的研究中发现，组蛋白各种修饰如乙酰化、甲基化和磷酸化等，可影响各种调节蛋白和功能复合物与DNA接触通路；各种修饰组合构成的“组蛋白密码”，提供了效应蛋白的结合点，参与基因表达调控中发挥作用[2，4]； 还发现染色质和基因组转录的非编码RNA，在基因表达调控中也起重要作用。至此，表遗传学机制的框架已初步确立，并在各种类型的生物得到证实。2001年 “Science”专辑发表一组评述，系统介绍了表遗传学研究领域和进展。2003年“Nature”就双生子等表遗传学研究发表述评。新世纪表遗传学迅猛发展，上述遗传学存在的难题已有不同程度的阐明，并开发出新的研究领域，显示已成为主流生物学和医学的一部分[2-4,13]。人类基因组计划完成及其后续计划的研究，提升了对人类自身的认识，但也获得了许多意想不到的结果，对传统基因中心论形成了冲击，例如 ① 原估计人类基因组有10万基因，实际只测出不足25,000，约是果蝇的2倍，很难想象这些不足2%DNA序列含有充分的遗传信息，能调控人类这样复杂有机体的生长发育和生命的全过程，而98%DNA为“垃圾”[4,14]；② 也不是机体愈复杂基因数愈多，如在整个脊椎动物编码蛋白质基因的数量、编码序列的长度并没有显著改变，而它们的发育复杂性存在巨大的差异；深入研究发现，90%以上的基因组被转录，生物学复杂性通常与基因组非蛋白质编码部分相关，而编码蛋白质基因维持相对的静态；各种类型的非编码RNA几乎调节各个水平的基因表达，构成一个巨大、高效的调控网络，促进正常的发育和生理过程，其功能异常可引发疾病，而这些正是表遗传学的研究领域[14,15]；③人类基因组约有1千多万单核苷酸多态，曾有学者期望于通过单核苷酸多态性的研究，确定一些常见病的个体易感性，但迄今为止，包括应用更敏感的全基因组关联研究(genome．wide association study，GwAS)虽取得不少成果，但总体上不如预期那样好的关联性 [4,16]。 只有从史学角度分析一个事物的发生与发展，才能更好的地了解其存在价值。从上述表遗传学发展的过程和背景的分析表明，表遗传学是在克服和补充传统遗传学之不足，科学发展到一定阶段上产生的；表遗传学研究的深入，必将促进新一轮的遗传学的发展[17]。2．表遗传学与遗传学的关系2．1表遗传现象与非孟德尔遗传方式表遗传学是研究不能用DNA序列变化解释的、能通过有丝分裂或减数分裂遗传的基因功能的改变[11]。表遗传学遗传或表遗传（Epigeneticinheritance）涉及非DNA序列编码的信息或基因表达状态，在细胞和个体世代间的传递[19]。这种能影响后代的性状的表遗传信息，没有DNA原始结构的改变或来自环境的诱因。目前多把涉及个体世代间的表遗传，称之为跨代表遗传（transgenerationalepigeneticinheritance），尽管在单细胞生物，两者是一致的，而在多细胞生物就可能有不同的机制和进化上意义[20]。 百年来积累了许多不能用孟德尔规律解释的遗传现象，例如基因组印记、位置效应花斑、副突变、表突变、X-染色体失活和转基因沉默等。近年来研究发现，这些现象都有其表遗传学基础，现举其中数例，简要说明之。基因组印记是一种表遗传现象，其特征是某些基因以亲本来源特异性、等位基因差异性表达。这类印记基因约占基因组基因的1%，是哺乳动物和有花植物的独特现象。在经典的孟德尔遗传，遗传性状的形成需要来自父、母双方等位基因的表达；而印记基因的表达是由染色体亲本来源所决定的、单等位基因表达；受影响的基因在男、女性后代中显示与亲本特异性相同的表达[15-17]。现在研究表明，基因组印记的表遗传现象，是由于特定亲本等位基因差异甲基化区（DMR）高甲基化的结果[4，14]。位置效应是指当基因在染色体上的位置发生改变时，影响该基因的表达，位置效应花斑（position-effect variegation PEV）是其中一种。1930年Muller首先在果蝇研究中发现的。在位置效应花斑情况下，由于基因周边基因组环境的改变，引发基因可逆性灭活，通常是由于处于有转录活性常染色质区的基因，通过染色质重排，移至邻近无转录活性异染色质区，因异染色质能随机扩展，引发部分基因的失活，这样在相同遗传背景的细胞群体中产生镶嵌表型的花斑[4，14]。副突变（Paramutation）也是一种表遗传现象。根据孟德尔的分离律，来自双亲、决定性状遗传的一对等位基因，相互独立，互不影响；在生殖细胞形成时，彼此分离，分别进入配子；而副突变是一对等位基因间相互作用的结果，此时沉默的等位基因通过反式沉默另一等位基因，并可通过减数分裂遗传；沉默等位基因是副突变源性的（paramutagenic），具有获得了副突变能力的等位基因是副易变的(paramutable)；沉默的副易变等位基因在下一代则获得了副突变源的能力，因此这一可遗传的表达状态能在群体中迅速传播。最近的结果表明，副突变关系到RNA介导的、可遗传的染色质改变，以及许多与RNAi途径相关基因的变化[4，14]。其他一些传统遗传学之谜随着表遗传学进展也在逐步解开，例如同卵双生子间性格和疾病易感性等的差异，是基因组甲基化模式的差异的结果；在发育过程中，分化细胞所形成特殊的基因表达模式，通过细胞记忆在细胞世代间稳定传递，维持细胞的同一性，即体细胞表遗传现象；在肿瘤发生中，启动子区的高甲基化和基因突变一样，引发肿瘤抑制基因的灭活；生殖系hMLH1启动子区的高甲基化，引起的表突变，同样可引发遗传性肿瘤，等等[4，14]。2.2 传统遗传学信息与表遗传学信息 近10多年来的遗传学和表遗传学研究进展，使人们认识到，人类基因组含有两类遗传信息，传统遗传信息（classic genetic information）提供了合成生命所必需蛋白质的模板，表遗传信息（epigenetic information）提供了何时、何地和以何种方式应用遗传信息的指令。它们的遗传物质基础、编码和遗传方式不同。编码蛋白质的遗传信息贮存在DNA 序列之中，通过半保留复制准确地传递给后代，因此除非偶发突变事件，通常遗传性状不受所处环境和亲本行为等的影响，在世代间稳定地传递[4,14,21]。表遗传信息提供了在细胞内选择性地激活或灭活基因功能，这是更高层次和特化的遗传信息[22]。大量的研究显示，染色质修饰是基因转录活性调控的基本机制,其中关键机制是DNA甲基化和组蛋白修饰，由于这类修饰的组合本质，并大大地延伸了遗传密码的信息潜能。它们再与染色质重塑复合物、核内系统结构和ncRNA协同,决定了受控基因区段的染色质结构和其转录活性[23,24]。在胞分裂中表遗传学信息的复制机制，除DNA甲基化外其余的尚不很清晰，其保真度不如DNA复制可靠;它们易受到环境压力、营养和亲本行为等因素的影响，其中一部分修饰的表基因型可传递给后代，引起表遗传性状的改变[4]。从上述可见，生物至少存在有三个不同的层次遗传信息：一是编码蛋白质的基因和DNA调控序列，蛋白质是生命体系中结构和功能的物质基础，是最基本的遗传信息；二是由编码RNA基因组成，这类基因主要存在于非蛋白质编码的DNA序列中，转录形成的多种类型的ncRNA,构成巨大的基因表达调控网络；三是表遗传信息，贮藏在DNA及与其结合蛋白的各类共价修饰和染色质构型之中，是表遗传学调控的基本机制。它们之间的功能协同，才能完成生物的遗传过程；同时完成了从基因的一维遗传信息向三维的表遗传信息的转换[25，26]。2.3 基因组与表基因组基因组（genome）是机体遗传信息的总和，在哺乳动物是单倍体（全套）染色体组，其中包括编码蛋白质的DNA序列（基因），以及非编码DNA序列（非编码RNA基因non-codingRNAgene），还含有大量的基因表达调控序列和功能尚未被阐明的DNA序列，它们是性状发育、疾病易感性的遗传基础[4,27]。 表基因组是遗传信息载体—染色质生化修饰的总和。表基因组是编程的基因组，表基因组信息主要由DNA甲基化、组蛋白修饰、核小体定位和染色质高阶结构组成；在个体发育中胚胎细胞具有相同的基因组，但在表遗传学机制调控下，通过分化产生不同结构、功能的组织细胞，从而具有各别的表基因组，故表基因组是调控基因表达的模式，也是一类细胞的总体表遗传学状态[4,28,29]。与基因组比较，表基因组更为动态，这反映了细胞处于不同时空下的功能状态。同时,表基因组处于基因组与环境的界面，它能将动态的环境与遗传上静态的基因组连接起来，除通过上述的染色质修饰机制外，还与另外一些非共价修饰的表遗传机制是如miRNA和染色质重塑复合物等相关。这样，表基因组在发育中不仅通过一个高度有序、协同的生物学过程，依据遗传和环境信息，产生一定的基因表达程序，结果形成特定的表型；而且在整个生命过程中，还能对环境应激作出反应，可能引发表遗传异常疾病。如此，表基因组将环境和基因型与表型和疾病连接起来[28-30]。2.4 传统遗传学和表遗传学是遗传学的一体两面遗传和变异是生命的基本现象，对遗传现象的研究不仅如传统遗传学那样，研究遗传性状在生物世代间的传递规律，研究基因复制和变异等的机制，而且要研究遗传性状在个体发育中的形成与变异，研究调控和实施遗传学信息的分子机制，后者是表遗传学的研究范畴。可见，传统遗传学和表遗传学应是完整遗传学的、不可分离的两个组成部分。如同世间万物一样，遗传也有阴阳两个方面[17,18]，基因编码蛋白质，有实质功能，在表遗传修饰之内，为阴；表遗传修饰在DNA外，调控基因的表达，为阳。两者既相区别、彼此制约，又相辅相成而具有同一性，完成生物的遗传过程。、近年来积累的实验事实也表明，传统遗传学和表遗传学相反相成、密不可分而成为现代遗传学的两个方面。例如，⑴表遗传现象是遗传现象的重要组成部分，其中如基因组印记、X-染色体失活和表突变等，在人体的正常发育和疾病发生中起重要作用；⑵传统遗传信息与表遗传信息载体有不同的稳定性和可变性，其中基因组DNA能精确的复制，保证了遗传学信息稳定性和连续性，使物种维持相对稳定；同时又通过具有不同程度稳定性的表遗传学机制，如组蛋白修饰所产生的基因灭活，多为短期的改变，用于转录因子基因等的抑制；而DNA甲基化所引起的基因灭活，多为长期的改变，提供了特定序列如转座子、印记基因和干细胞多能性相关基因等的沉默，使基因组能根据机体自身的信息、程序以及内外环境信号适当地表达，在个体发育中能与环境达到实时的平衡或适应。有时环境引发种系表遗传学状态的改变，能产生可遗传的发育表型，作为自然群体中的表型变异，提供了自然选择的原料[4,14,31]；⑶传统遗传信息和表遗传信息相互为根，彼此依存。表遗传信息是动态的，需要编写表遗传信息的各种DNA和组蛋白修饰酶（writer），如DNA甲基转移酶和组蛋白乙酰化酶等；并在必要能及时消除这些修饰的酶（(erasers)，如DNA去甲基化酶和组蛋白去乙酰化酶等；以及含有识别表遗传修饰结构域（domain）的效应分子（readers），如含有JumonjiC结构域的组蛋白去甲基化酶；表遗传学调节还必需有表遗传学接头（epigeneticadaptors）或介导分子，如甲基化DNA结合蛋白、以及染色质重塑酶、非编码RNA等，所有这些以及组蛋白本身都是由DNA所编码，因此没有遗传信息就没有表遗传信息；同样，遗传信息实施过程中，只有在表遗传信息适当调控下，才能合成所需蛋白，进而形成由各种组织器官构成的、功能协调的整体；而被表遗传机制沉默的基因没有任何生物学功能，仅是一段化学物质DNA而已。可见，只有当遗传信息与表遗传信息按遗传发育编程分工协同，才能在与环境相互作用中，完成遗传性状的传承。传统遗传学和表遗传学应是现代遗传学的密不可分的两个方面[14,32,33]。3表遗传学与个体发育与系统发育表遗传学的发展与发育生物学与进化的研究密切关联，并从彼此的研究中获益[11]，现简述这方面的研究进展。3.1表遗传学与发育 性状的遗传在发育过程中得以实现，然而传统遗传学长期不能说明有关的两个核心问题：一是如何从单一细胞的受精卵，分化形成由多种细胞类型组成的、复杂的多细胞生物，而这些细胞具有相同的基因组；二是什么样的分子机制参与表型遗传[35]。近年来，随着基因测序等的研究进展，明确显示遗传因素本身不足以说明发育过程和表型形成，因为遗传性状的形成，还依赖与环境因素的相互作用,而在这一过程中，表遗传学机制发挥决定性作用[36,37]；表遗传学机制调控从受孕至死亡的所有生物学过程，包括在早期胚胎发育的基因组重编程、细胞分化、定型谱系细胞的维持和配子发生等，因此发育是表遗传的[38,39]，正如1939年Waddington所说的那样。从受精卵开始的个体发育,需要遗传和表遗传程序的密切协同，由于DNA序列一般为不变的，是表遗传学机制编排了各种细胞类型特有的基因表达程序，从而使分化形成的各类细胞获得了不同的结构与功能。这种表遗传编程（Epigenetic programming）是正常发育中的一种生理过程，表遗传学机制如DNA甲基化和组蛋白修饰等，通过建立有丝分裂可遗传的、活性或抑制的染色质状态，调控发育潜能和细胞同一性；同时这些编程通过细胞记忆，可在各谱系内细胞世代间维持[4, 40,41]。在成体哺乳动物每一类型的细胞都有自己的表遗传状态，它反映基因型、发育过程和环境的影响，最终产生一定的表型。这些表遗传学状态，在大多数分化细胞已被固定下来，然而在正常发育的某些阶段或疾病的情况下，细胞就会发生表遗传重编程（epigenetic reprogramming），首先需要消除原有的表遗传学标志，随后建立不同的表遗传学标志和基因表达编程。已知在两个发育的关键期发生表遗传学重编程，一是在配子发生期，重编程发生在原生殖细胞，使配子全能性恢复；二是发生在发育早期的植入前阶段，同样使胚胎细胞获得全能 [4，42]。健康和疾病的发育起源（developmentaloriginsofhealthanddiseaseDODaH）理论，近年来日益受到关注，并有作者主张，应将这一成果转化的干预和政策。该理论认为，在生命早期阶段特别是发育中的胚胎，对环境因素的作用最为敏感，因为此期DNA合成速度最快，并在精确构建对正常发育所必需的甲基化模式和染色质构型，不良的环境因素如母体营养状况、环境毒物的暴露和心理压力等，可通过表遗传学机制改变细胞的表基因型，并通过细胞记忆得以维持，进而影响成年后一些慢性病如Ⅱ型糖尿病、高血压和冠心病等的发病及其病情。因此不少作者认为，许多慢性病起源于生命发育的早期阶段，与表基因型异常改变相关；这一疾病发育起源说不仅揭示了复杂、非孟德尔疾病的病因和病理机制，而且为这类疾病的预防和开发高效、低毒的表遗传学药物提供了设计的依据[43，44]。3.2表遗传学与系统发育遗传是生物系统发育或进化的基础，表遗传学发展历史不长，与进化关系的研究尚属起步阶段，需要深入探讨。3.2.1 表遗传机制是生物进化到一定阶段发生的现象在进化过程中表遗传调控机制，是作为宿主抗病毒和抗寄生序列的防御机制的一部分而进化，例如在植物和真菌中，DNA 甲基化主要局限于转座子和DNA重复序列；在酵母和低等无脊椎动物的线虫和果蝇,几乎不存在DNA甲基化,果蝇因转座子等的作用,使自发突变率可高达50 %～ 80 %；在哺乳动物DNA甲基化的程度很高,并且是表遗传学调节的主要机制，由于重复序列和转座子被高甲基化，自发突变率显著下降。可见，DNA 甲基化调 节基因的表达,是生物界进化到一定阶段发生的现象[5]。3.2.2 表突变和表遗传变异 表突变是特定染色体位点的、可遗传的表遗传信息或状态的改变，并产生可检出的表型改变，而不是DNA序列改变的结果[10,45]。一些表遗传变异的后代在配子形成时，亲本的甲基化改变可被消除，因此以往有人认为，这些表遗传学变异是短暂的，不太可能是稳定地遗传，因而忽视其在人工和自然选择中的作用。近年来增多的证据表明，表遗传学改变特别是DNA甲基化改变，能与突变一样通过减数分裂遗传，可传递数代[46，47]。在人类已证明，有一些大肠癌就是由错配修复基因MLH1 and MSH2的表突变所引起 [48]。3.2.3表遗传变异与进化非DNA序列变化的表遗传学状态的改变,可在细胞和个体世代间传递,拓宽了遗传的概念,挑战目前广泛被接受的、基因中心论的新达尔文主义；获得性状遗传问题又重新提出,并认为在多个生物学、医学领域是重要性的[17，49，50]。有作者认为获得性状遗传可用表遗传学理论来解释,即食物数量和质量的改变，可能激活某些途径,引起表遗传状态的改变，并传给后代,在营养对小鼠皮色、饥荒对人类后代疾病易感性影响的研究中得到部分验证[3，5，6，51]。进一步有作者认为，表遗传机制可促进基因突变，是进化的动力；环境持续诱发的、基因表达模式的改变能引起表型的改变，接受自然选择，因此表遗传学过程在进化中起中心作用[52]。4表遗传学定义和中文译名问题4.1表遗传学定义这一术语首先由英国发育生物学家Waddington提出，他长期主张把发育与遗传结合起来研究。当时积累的事实已使他认识到，在遗传学之上（‘overandabove’genetics）必然存在某种因素，能使具有相同基因型的细胞，在发育中分化成各种不同类型的细胞。1942年他把前缀epi-加genetics结合，创建表遗传学一词，并认为它是生物学的一个分支，是研究基因与其形成表型的产物间的因果作用。在这一定义的原义中，是指修饰基因型表达产生特定表型的所有分子途径[4，53]。此后50多年间，随着分子遗传学对表遗传学机制认识的深化，表遗传学的定义也在演进中。1980年代中期Holliday就认识到，存在不依赖DNA序列改变的、新的遗传方式，他根据自己的工作，认为DNA甲基化改变，与基因活性调控和一些非孟德尔遗传现象相关。1990年代，表遗传的分子机制逐渐阐明，先后有学者提出了至今仍较常用2个定义：①表遗传学是研究不能用DNA序列变化解释的、能通过有丝分裂或减数分裂遗传的基因功能改变；②表遗传学是研究没有DNA序列变化的、可遗传的基因表达改变。”[4，10，34]。进入新世纪，又不断有作者提出新的定义，我们初步收集到的就有40多种，归纳起来表遗传学的研究内涵主要有：①研究主体是基因表达、功能或表型的改变；②其内在机制是发生在基因组结构表面的、染色质修饰状态的改变，它们能通过有丝分裂和减数分裂，在细胞和个体世代间遗传；③没有内在DNA序列的改变，或不能用DNA序列改变来解释的；④这些改变是潜在可逆的。目前学术界应用较多的还是上述两个较为简明的定义，如要全面考虑到表遗传学的研究内涵，可将表遗传学可定义为，研究没有DNA序列变化的、可遗传并潜在可逆的基因表达或表型的改变，作为内在机制的染色质状态改变，能通过有丝分裂和减数分裂遗传。国内的多数研究者亦采用上述两种常用的定义，但在1006年国家名词委审定颁布的遗传学名词（第二版）中，将表遗传学定义为：“研究生物体或细胞表观遗传变异的遗传学分支学科”[54]。显然内容空泛，没有考虑到数十年来表遗传学研究成果和学科特点。进一步修改，势在必行。4.2epigenetics的中文译名问题1996年作者在《人类遗传学概论》一书中,首次将Epigenetic译成“表遗传的”，并介绍了DNA甲基化在基因表达调节中的重要作用[55]。进入21世纪，国内在epigenetics方面评介和研究逐渐增多，出现包括表观遗传学在内的10多种中文译名，但无论在杂志和网上都以表遗传学译名应用较多[56]。2006年国家名词委公布的《遗传学名词》”，将epigenetics译成“表观遗传学”，但编委会仍认为“名词审定工作难度很大…希望遗传学界同仁提出宝贵意见，使之日臻完善”[54]。确实如此，表遗传学在我国的发展尚属初期，对本学科理论的研究和理解尚待提高；另一方面，学科译名更应审慎，它涉及到一组合成词，好的译名应有助于对学科内涵的理解。正基于此，作者从发展史、认知度、研究内涵和构词法等方面进行了系列的讨论[4，17，56]。近来在系统查阅、整理表遗传景观文献时发现，将epigenetics中文译成表观遗传学，可能是一种误读，并且对某些新术语的翻译带来困难。其他作者也发现本版“遗传学名词”，存在许多可商榷之处[57，58]。因此，有必要根据一些新的资料和体悟，以及国内认同的中文翻译理论，再次审视这一译名确切性。4．2．1 中文翻译原则 在多年的反复讨论中认识到，首先必需确立中文翻译应遵循的原则，否则讨论就没有标准。目前国内翻译界大多推崇“信、达、雅”的翻译原则，并认为这是最简明、实用的翻译理论。根据自己多年来的学习和翻译实践，可以将“信”理解为准确、忠实地反映原文、原义；“达”要求译文能反映原文的内涵，晓畅通达；“雅”为译文的遣词造句得体，追求含蓄、典雅。要准确翻译epigenetics一词，首先要正确理解前缀“epi-”的含义，在陆谷逊主编的英汉大词典(第二版 上海译文出版社，2010))中有8种含义，其中医学生物学相关的含义主要有：⑴ 表示“在…上面”，如epiderm 表皮；⑵ 表示“在…之外”, 如epiblast 外胚层; ⑶ 表示“在…之后”,如epigenesis 后成论，等等。在该词典的各种前缀“epi-”的含义中，无一有“表观”之含义，其他中英文词典亦如此；其次是要准确地反映epigenetics的研究内涵，已如前述，该学科是研究没有DNA序列变化的、可遗传的基因表达或表型改变；其表遗传机制和信息的贮存、改变和复制，以及作用平台都在基因组的表面；作为总体的、染色质修饰特异性组合的表遗传景观（表观），具有重要生物学和医学意义。这样在中文表述的表遗传学研究内涵中，含有的表达、表型、表面和表观四个关键词，“表”为这些词的共素，根据汉语共素缩合构词法，再结合“epi-“前缀的含义，如将epigenetics译成“表遗传学”，不仅忠实于中、英文原意，也符合中文构词法，而且可自然联想到它的定义、作用机制和理论实践意义，从而基本了解该学科的研究内涵。因此与表遗传学译名比较，表观遗传学的译名看来是不够准确，也未能很好地反映epigenetics的研究内涵[56，59]。4．2．2 表观遗传学译名可能是误读 前缀“epi-”没有“表观”的含义，一般中文词典中也查不出“表观”一词，而表观遗传学译名出自有良好学养的作者，提示必有其依据。“表观”看来是一个缩合词，很自然联想到可能是表遗传景观一词的缩写。较近在整理表遗传景观文献时发现，在维基网解释epigenetics词条时有这样一段话：“Epigenetics (as in "epigenetic landscape") was coined by C. H. Waddington in 1942”。括弧中原意可理解为 “如在表遗传景观”（该网有此词条），考虑到最早译成“表观遗传学”的“现代遗传学”一书出版于2001年（高等教育出版社），写作时间会更早些，当时国内对表遗传学研究内涵尚缺乏深入理解，或为不经意间采用表观遗传学的译名。虽然我们不能断定，该作者就因此段文字产生了这一中文译名，但还是很明显提示，表观遗传学中的“表观”很可能“表遗传景观”缩写。“表观遗传学”中文译名是种“幸运”的误读，因为这一译名反映该学科部分特征和研究内涵，因此能在一定的行政和学术背景下，为多数人接受；但毕竟是一种误读，又不能反映表遗传学的全部研究内涵；同时还应指出，表观遗传学的译名很难对epigenetic landscapes（可试译成“表观遗传学景观”）给予通顺和符合英文原意和中文习惯的翻译。因此，根据中外文翻译原则，表观遗传学译名的合理性，是应受到质疑的。参考文献(Reference)[1] Wu Ct, Morris JR. Genes, genetics, and epigenetics: a correspondence. Science，2001; 293(5532): 1103-1105.[2]PennisiE.Behindthescenesofgeneexpression.Science,2001；293(5532):1064-1067[3] Dennis C. Epigenetics and disease: Altered states. Nature.2003; 421(6924): 686-688.[4] 薛开先. 概论. 见: 薛开先主编. 肿瘤表遗传学. 北京: 科学出版社. 2011; 1-35.[5] Cloud J. Why DNA Isn’t Your Destiny. TIME, 6 January 2010.[6] Watters E. DNA Is Not Destiny. Discover, 22 November, 2006.[7] Ebrahim S. Epigenetics: the next big thing. 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