雷建平医生的科普号

中国防痨杂志2013，35（11）：858-864抗结核药物所致肝损伤相关危险因素及临床处置对策【摘要】背景抗结核治疗中药物性肝损伤是最常见的不良反应，是危害结核病人治疗中的生命安全和健康、影响国家结核病控制策略的常见难题。目前国内外尚缺乏抗结核治疗中防治抗结核药物性肝损伤的临床诊治指南和专家共识。解决这一难题既是临床工作者的迫切需要，也是业界亟需共同努力的问题。目的本文目的是探讨抗结核治疗中药物性肝损伤的临床防治对策。方法 通过复习1986至2013期间国内外抗结核药物性肝损伤相关文献和各类肝病肝损伤诊治相关指南，结合自己43年的临床和科研心得，分析抗结核治疗中引起肝损伤的的相关危险因素（药物因素、病人相关因素、医护及管理因素、防控策略上的缺陷）等。通过分析出的相关危险因素，找出相应的应对策略。结果 抗结核治疗中药物性肝损伤的危险因素：（1）与各种抗结核药的体内代谢过程和特点、药物剂量、药物过敏性肝损伤相关危险因素、药物的联合应用等因素密切相关。指出常规剂量INH几乎不引起肝损伤，目前的INH使用说明书最高用量不超过0.3 g/d是缺乏科学依据很不恰当的，是造成低剂量用药过程中诱导耐药产生的重要原因，必须修正。（2）与病人自身因素如先天性肝药酶因素、过敏体质、自身免疫病或潜在自身免疫缺陷、器官老化、不良生活习惯如嗜酒引起酒精中毒性慢性肝病、常见肝脏基础疾病（病毒性肝炎、酒精中毒、胆汁淤滞、循环障碍如慢性心脏疾病、免疫紊乱、代谢紊乱、工业毒物或药物、营养障碍、血吸虫病性肝纤维化、原因不明的隐源性肝硬化等）、严重结核病、合并其他严重的全身性疾病、低蛋白血症、内分泌疾病（如肾上腺皮质功能下降、女性内分泌改变期）等相关。（3）医护及管理因素（如部分医护人员的知识局限，对肝损伤相关危险因素、应检查项目、诊断和防范方法缺乏了解；部分医护人员不能正确地把握降低医疗费用和合理检查的尺度，放弃了必要的检测和监测；部分医护人员对规范化治疗的概念存在认识误区，不知道必须遵循一般化和个体化相结合的原则，片面地将一般原则当作规范化原则；未能及时发现和治疗肝脏基础疾病和全身性疾病；免疫调节剂的使用不合理）等相关。（4）防治策略在与时俱进上还存在差距（防治策略中缺乏控制抗结核药物不良反应的内容；对使用抗结核药物之前的检查项目和治疗中的应监测项目缺乏规范指导；对医务人员培训不足，以致许多医务人员、特别是基层医务人员对于结核病治疗中肝损伤的危险因素认识不足、对肝功能的判断及分级标准认识不够；对当前“规范化”的概念有必要重新认识，任何一个患者的治疗都存在“一般原则”和“个体化原则”相结合的规范化问题；组合药制剂不利于采取个体化治疗也不利于防止不良反应的发生，不应当强行推广。（5）认同Tostmann等提出的“除外病毒性肝炎、自身免疫性肝炎和其他原因所引起的肝损伤的前提下，抗结核药物性肝损伤的判断标准为：在抗结核治疗中，未出现肝炎症状，但ALT升高至正常上限值的5倍以上；或出现了肝炎症状，ALT升高至正常上限的3倍或者胆红素升高至正常上限的2倍以上”。其严重程度分为轻度：转氨酶升高但未出现肝炎的临床症状，重度：出现急性肝衰竭表现，中度：在轻度和重度之间。结论（1）在抗结核治疗之前必须查明肝脏和全身基础疾病，规范病史采集内容。包括（包括饮食习惯，饮酒史，各型肝炎史特别是乙型肝炎、丙型肝炎病史及其潜在感染史，胆管疾病史，营养不良有关病史，内分泌及代谢性疾病史，引发肝脏病变的寄生虫接触史及发病史，中毒史，用药不良反应史，过敏史及过敏性疾病家族史，是否有便秘，当前是否在服用治疗其他疾病的药物，等等）。（2）应规范抗结核治疗前和治疗中的检测和监测的实验室及相关辅助检查项目。对相关的检测项目应予补充完善，临床工作者要正确面对患者不合理的降低医疗费用要求的压力，坚持合理检查。（3）规范治疗中应监测的项目的检测时间间隔。当前要将针对抗结核治疗中肝损伤隐患的检测项目全面普及开展还不现实，但应逐步开展和完善。（4）制定针对已测知危险因素的应对及治疗措施（治疗合并的肝脏基础疾病，纠正低蛋白血症和营养不良，避免联合使用增强肝毒性的其他药物，选择对肝脏毒副反应较小的抗结核药物组成联合方案，酌情使用护肝药，加强治疗中肝功能的监测，指导患者注意治疗期间禁止饮酒，避免过度的疲劳并保证良好的生活习惯，避免不适当地使用免疫调节剂）。（5）制定出现肝损伤时的应对措施（加强肝肾功能和血常规的监测，调整抗结核药物联合方案，制定暂停抗结核治疗和恢复抗结核治疗的判断标准及肝损伤的治疗措施，人工肝和肝移植技术的应用）。建议如果ALT和总胆红素升高达到ALT≥6×ULN或（和）总胆红素≥3×ULN时，应根据患者的具体情况考虑是否暂时停用抗结核药物，可酌情选择对肝脏不良反应较小的抗结核药物联合方案在护肝、利胆等保护措施下继续抗结核治疗；当ALT≥8×ULN或（和）总胆红素≥5×ULN时应暂时停用抗结核药物，给予护肝及利胆药物治疗（6）必须进一步共同关注的事宜（加强结核病防治工作人员抗结核治疗肝损伤相关知识的培训教育，实现结核病防控策略的与时俱进，建立针对药物不良反应的补偿机制）。展望全体同道和全社会共同努力，提高和普及结核病治疗中肝损伤相关知识，熟悉相关危险因素，完善实验室检查发现手段，探讨合理的调整抗结核治疗、护肝治疗及停药措施，努力实现治疗和管理措施与时俱进。必然会减少抗结核治疗中肝损伤的发生，提高结核病的治疗质量，降低医疗风险，更好地造福人类。【关键词】肝损伤；药物性；诊断标准；预防；危险因素Risk factorsrelated to anti-tuberculosis drug-induced liver injuryand countermeasures of clinical managementLEI Jian-ping*, WU Xue-qiong, ZHANGWen-hong.*Chest Hospital of Jiangxi Province，Nanchang 330008，China.【Abstract】Background：Drug-induced liver injury is the most common adverse reaction in anti-tuberculosis treatment, which is a common problem of endangering the life safety and health of tuberculosis patients and affecting national tuberculosis control strategy.At present, there is a lack of clinical diagnosis and treatment guidelines and expert consensus on the prevention and treatment of anti-tuberculosis drug-induced liver injury in China and abroad. It is imperative for clinical workers to solve this problem. Objective：The purpose of this paper is to explore the countermeasures on the clinical prevention and treatmentof drug-induced liver injury in anti-tuberculosis treatment. Methods:The relative risk factors (including drugs, patients, medical care and management, defects in prevention and control strategy etc.) of anti-tuberculosis drug-induced liver injury were analyzed through the review of literatures and related guidelines between 1986 and 2013, and then find out the corresponding strategies.Results: The risk factors of drug-induced liver injury in anti-tuberculosis treatment were as follows:(1) Closely related with the metabolic process and characteristics in vivo, drug dosage, drug allergic liver injury and combined use of various anti-tuberculosis drugs. It is pointed out that the comventional dose of Isoniazid (INH) can hardly cause liver injury. At present, the maximum dosage of INHuse should not be more than 0.3 g/d in the drug instruction manual, which lacks scientific evidence and is inappropriate. This is an important reason inducing drug resistance in the process of low dose of drug use, and must be corrected. (2) Closely related with the patient's own factors (for example, congenital liver drug enzymes, allergic constitution, autoimmune disease or potential autoimmune defect, organ aging, bad living habits such as being addicted to drink), common liver basic diseases (for example, viral hepatitis, alcoholism, cholestasis, chronic heart disease, immune disorders, metabolic disorders, industrial poisons or drug poisons, nutritional disorders, schistosomiasis liver fibrosis, unknown cryptogenic cirrhosis), severe tuberculosis, other severe systemic diseases, hypoproteinemia, endocrine diseases (for example, adrenal cortical dysfunction, female endocrine change phase) and so on. (3)Related with medical care and management factors (such as the limited knowledge of some medical staff, lack of understanding on the risk factors, examination items, diagnosis and prevention methods related to liver injury; some medical workers could not correctly grasp the scale of reducing medical costs and reasonable examination, and gave up the necessary testing and monitoring; some medical workers had some misunderstanding about the concept of standardized treatment, did not know to follow the principle of the combination of generalization and individualization, and regarded general principle as standardization principle one-sidedly; failure to diagnose and treat basic liver diseases and systemic diseases in time; irrational use of immunomodulators). (4) Related with imperfect the strategy of prevention and control (the content of controlling the adverse reaction of antituberculotic drug lacks in the prevention and cure strategy;lack of normative guidance on examination items before the use of anti-tuberculosis drugs and on monitoring projects in the treatment; the training of medical personnel was insufficient, so that many medical personnel, especially the primary medical workers, did not know enough about the risk factors of liver injury in tuberculosis treatment, the judgment of liver function and grading criteria of liver function). At present, it is necessary to re-understand the concept of "standardization". There is a problem of "general principle" and "individualized principle" in the treatment of any patient.Combined drug preparation are unfavourable for individualized treatment and for preventing adverse reactions, and should not be forcibly promoted.(5) Agree to the following suggestion ofTostmannet al.:With the exception of viral hepatitis, autoimmune hepatitis and other causes of liver injury, the diagnostic criteria for liver injury induced by anti-tuberculous drugs are as follows:during anti-tuberculosis treatment, the patients without hepatitis symptoms increased ALTmore than 5 times of the normal upper limit;or the patients with hepatitis symptoms increased the ALT to 3 times of the normal upper limit or the bilirubin to more than 2 times of the normal upper limitThe criteria for severity of liver injury are as follows: mild, be asymptomatic and elevation of hepatic aminotransferase; severe: acute hepatic failure; moderate: between mild and severe liver injury.Conclusion：(1) The basic diseases of liver and whole body must be clear before anti-tuberculosis treatment,and the collection of disease history should be standardized, including eating habits, drinking history, the history of hepatitis (especially hepatitis B, hepatitis C) and the history of potential infection, the history of bile duct disease, malnutrition-related disease, endocrine and metabolic diseases, contact with parasites and developing disease, poisoning, drug adverse reactions, allergies, family history of allergic diseases, constipation, current medication for other diseases, etc. (2)Laboratory and related accessory examination should be standardized before and in the anti-tuberculosis treatment. The relevant examination items should be supplemented and improved.Clinical workers should correctly face the pressure of unreasonable reduction of medical costs and insist on reasonable examination. (3)Detection interval for monitoring items in the treatment should be standardized. At present, it is not realistic to popularize the examination items for the hidden dangers of liver injury in anti-tuberculosis treatment, but it should be carried out and perfected step by step. (4) Develop response and treatment measures for perceived risk factors: treating liver basic diseases, correcting hypoproteinemia and malnutrition, avoiding combined use of other drugs that enhance liver toxicity,selecting a joint regimen of anti-tuberculosis drugs that have less adverse effects on the liver, appropriately using hepatinica, strengthening the monitor of liver function during the treatment, instructing the patients to refrain from drinking alcohol during the treatment, avoiding excessive fatigue and ensuring good living habits, avoiding improper use of immunomodulators. (5) Set down the countermeasures in the event of liver injury：strengthening the monitoring of liver function, kidney function and blood routine, adjusting the combined programme of anti-tuberculosis drugs, developing the criteria for temporary cessation of anti-tuberculosis treatment and resumption of anti-tuberculosis treatment and the treatment methods of liver injury, the application of artificial liver and liver transplantation techniques.It is suggested that ifthe patients’ ALT and total bilirubin increase to ALT ≥ 6 × ULN or/and total bilirubin ≥ 3 × ULN, it should be considered whether to suspend anti-tuberculosis drugs according to the specific situation of patients,the combination of anti-tuberculosis drugs with less adverse effects on liver may be selected to continue anti-tuberculosis treatment under the protective measures such as liver protection and cholagogue; when the patients’ ALT ≥ 8 × ULN or/and total bilirubin ≥ 5 × ULN, the patients should suspend anti-tuberculous drugs, and give liver protection and cholagogue treatment.(6) Matters requiring further common concern: strengthening the training and education of tuberculosis prevention and control workers about liver injury of anti-tuberculosis treatment, realizing the strategy of tuberculosis prevention and control with the times, and establishing a compensation mechanism for drug adverse reactions. Look ahead:Thewhole anti-tuberculosis workers and the whole society will make further efforts to improve and popularize the liver injury-related knowledge in tuberculosis treatment,to be familiar with the relevant risk factors, to improve the methods of laboratory examination and discovery, and to explore the reasonable measures of anti-tuberculosis treatment, liver protection and drug stop,make great efforts to achieve the treatment and management measures with the times.It will reduce the incidence of liver injury induced by anti-tuberculosis drugs, improve the quality of tuberculosis treatment, reduce the medical risk and better benefit the human.【Key words】Liver injury；Drug-induced；Diagnostic standard； Prevention；Risk factors

见《中国防痨杂志》2016年第2期笔者从1970年3月开始当医生，1983年1月开始当结核病专科医生，至今行医46年（结核病专科医生33年）。在使用异烟肼治疗结核病的过程中，一直遵守《儿科学》、《实用儿科学》、《内科学》、《实用内科学》等专著关于异烟肼的剂量标准，实践证明这些标准安全有效。“医闹”猖獗年代出现了新的异烟肼使用说明书（以下简称“新说明书”）出现了“异烟肼的最大剂量不超过300mg/d”表述，更改了之前的说明书，使笔者大惑不解。一、从生物进化学的角度难以理解上个世纪70年代及以前的岁月里，10万IU的青霉素可以救活一个重症肺炎患者而如今100万IU的青霉素也达不到那种效果，因为任何生物都有适应环境的生存能力，微生物包括结核分枝杆菌都一样。任何一种好的抗微生物药物，在使用早期阶段都是较小剂量即能取得着著效果，随着这种药物的普及、广泛使用和岁月的推移，抗微生物药物使用的剂量需要越来越大直致无效。抗结核药物也一样，因此当今有了使用大剂量异烟肼和大剂量利福平的倡导性文献[1]。“新说明书”突破传统，冒出了“异烟肼每日剂量不超过300mg”的文字，真有逆生物进化学规律的勇气，是因为常规剂量的异烟肼比常规剂量的利福平的不良反应更大吗？答案是否定的，常规剂量利福平的不良反应发生率远远大于常规剂量异烟肼，常规剂量异烟肼几乎不发生毒性反应[2]。二、“异烟肼每日剂量不超过300mg”的说法有相关研究的文献依据吗？笔者查询了大量国内外文献，未找到“异烟肼每日剂量不超过300mg”适用于所有人群的依据。国内医学先贤泰斗们的著作中有这样的内容：《内科学》和《实用内科学》中均认为在抗结核药物联合方案中异烟肼的用量为：成人0.3～0.4g/d，每周2次服药者0.6～0.8g/次[3,4]。其中《内科学》中还表述有：“小儿10～15mg/（k·d）(每日不超过300mg)。对急性粟粒性肺结核与结核性脑膜炎剂量可加倍”[2]。《儿科学》上表述为“原发性肺结核：婴幼儿15～20mg/（k·d）；儿童10～15mg/（k·d）；急性粟粒性肺结核与结核性脑膜炎：20～25mg/（k·d）”[5]。《实用儿科学》中表述为“婴幼儿15～20mg/（k·d）；较大儿童10～15mg/（k·d）；重症结核可用到20～30mg/（k·d），但每日剂量不超过500mg”，该专著的另一节段中又表述为每日剂量不超过600mg [6]。其中《内科学》、《实用儿科学》中提到了每日限量问题，《实用儿科学》中没有区别小儿和一般儿童，提出每日限量不超过500mg～600mg，而《内科学》中明确提出“小儿10～15mg/（k·d）(每日不超过300mg)”。这里有两点很重要，一是限定的用药对象为“小儿”，二是括号中的内容是注明所说的小儿的“限量”，并不包括较大儿童和成人的限量。《中华人民共和国药典临床用药须知》中关于异烟肼用量为：成人5～8mg/（k·d），或0.3～0.4g/d，每周2～3次服药者0.6～0.9g/次，也没有成人用量不超过300mg/d的说法[7]。中国防痨协会针对当前耐药结核病的治疗，提出了高剂量异烟肼的用法。对成人低剂量异烟肼耐药结核病人，异烟肼的剂量为16～20mg/（k·d）[1]。2014年WHO推出的《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》中推荐的儿童抗结核药物剂量（适用于体质量30kg以下儿童）：异烟肼每日7～15mg/kg，每日最大剂量300mg[8]。笼统的“异烟肼的最大剂量不超过300mg/d”说，既不符合以往经典文献的要求，也不符合现代结核病治疗现实。有人会说，异烟肼是西方国家发现的，中国医学专家没有西方医学专家更了解肼烟肼。但笔者要说，中国医学专家在使用异烟肼方面比西方医学专家更有经验，因为中国有着世界上最大的结核病群体，中国医学专家有更多的临床实践和研究。西方工业化时代也曾“白色瘟疫”流行，但那时候异烟肼还没有出现。有人会提出，科学进步日新月异，《内科学》、《实用内科学》、《儿科学》、《实用儿科学》的内容早已跟不上时代，笔者同意这些著作中许多内容已经更新或还有待更新，但更新必须建立在科学研究新依据基础上，“新说明书”的制订者能提供“异烟肼每日剂量不超过300mg”适用于所有人群的研究性报告文献依据吗？三、“小儿”的界定问题关于“小儿”的界定，不同专著的表述有些不一样，甚至矛盾，笔者还未查到统一的定义。联合国1989年11月20日大会通过的《儿童权利公约》界定儿童系指18岁以下的任何人[9]。医学界以0～14岁的儿童为儿科的研究对象，中国的儿童组织少先队的队员年龄在14岁以下，而共青团员的入团年龄为14岁以上。有学者认为“小儿”指3岁以内的儿童，儿科学上根据儿童的发育特点分为：胎儿期、婴儿期（0岁-1岁）、幼儿期（1岁-3岁）、学龄前期（4岁-6岁），小学儿童期（7岁-12岁）、中学儿童期（13岁-17岁）[5,6]。《儿科学》表述结核病患儿异烟肼用量时分为婴幼儿和儿童两个剂量组，《实用儿科学》中分为婴幼儿和较大儿童两个剂量组，笔者不敢肯定“小儿指3岁以内儿童”的公认度，但认为“小儿”至少不应超过学龄前（6岁以内）的范围，2014年WHO推出的《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》中“体质量30kg以下儿童”[8]一说也值得参考。此定义还有待商榷。四、“异烟肼每日剂量不超过300mg”适用于所有人群的表述是粗心笔误？还是另有目的？由于“新说明书”出现于“医闹”肆虐之时，不排除商家操纵的商家自保之术。异烟肼口服吸收迅速，1～2小达到血液峰值浓度，半衰期在快乙酰化型个体为0.5～1.0小时，慢乙酰化型个体为2.0～4.0小时[4]，常规剂量下,不论快乙酰化型还是慢乙酰化型个体都不容易出现中毒反应，除非合并了肝脏基础疾病或同时使用了其他对肝药酶影响较大的药物或饮酒等因素[2,10-11]。前述内容已经说明“异烟肼每日剂量不超过300mg”不适用于所有人群。不知“新说明书”是如何把《内科学》中“成人0.3～0.4g/d，每周2次服药者0.6～0.8g/次，小儿10～15mg/（k·d）(每日不超过300mg)”句中的括号去掉了，并在其中间加了个“，”？把“成人0.3～0.4g/d”的内容也去掉了，混淆了婴幼儿、较大儿童和成年人的药物剂量的限量区别，限定较大儿童和成人异烟肼用量不能超过小儿最高限量，这显然缺乏药代动力学、药效学、毒理学、临床不良反应观察等药理学依据。满足不了抗结核药物峰值浓度的最低条件要求。“新说明书”虽然能保护质量不稳定药品商家的利益，伤害的却是病人、医生和国家结核病控制策略。随着“新说明书”应运而生的低异烟肼组合剂，也在相应部门的推动下，在全国应用和推广。我们必须清楚地认识到，异烟肼的耐药率远高于其它抗结核药物[1]，原因值得我们深究和反省。五、建议结核病防控工作者、临床医生和抗结核药物的提供者，都必须清楚地认识到结核病控制的严峻形势，特别是耐药结核病的严峻流行形势。如果因我们工作的失误而人为地加剧耐药结核病的形成和流行，如何面对自己所承担的社会责任和历史责任？治学必须严谨，改变药物的经典用法和用量需要大量的研究数据作为依据，如果“新说明书”制订者不能提供充分的文献依据，请更正错误的说明书。那些异烟肼低剂量的组合药也需要整顿。符合自然规律的标新立异才是创新，符合自然规律的拨乱反正也是创新，当代结核病医学药学和管理工作者应当有实事求是的勇气、胸怀和责任担当。

见中国防痨杂志2015年第9期世界过敏组织（The World Allergy Organization,WAO）2003将药物过敏定义为“免疫介导的药物高敏反应”，又称超敏反应。药物超敏反应占药品不良反应（adverse drug reactions, ADR）的3.4%～17.8%[1]。抗结核药物超敏反应（过敏反应）的诊断仍然是结核病临床和实验室工作者的难题，其金标准仍然是药物激发试验（drug provocation test，DPT）[2]。但DPT的临床风险较大，有可能引起患者死亡[3]。其他专科医生在遇上药物超敏反应时通常是停用所有可能的过敏原性药物，结核病的治疗通常采用多药联合方案，如果出现药物超敏反应时将此前所用药物全部停用，则可能因高效抗结核药物有限而给结核病的有效治疗带来极大困难。因此，寻求准确且安全的药物超敏反应体外实验检测方法，一直是结核病临床工作者和实验室工作者的努力方向。对超敏反应及其分型的认识要找到准确且安全的药物超敏反应体外实验检测方法，必须对超敏反应的发生机制有清楚的认识。药物超敏反应属于特异性免疫反应范畴[4-5]，实质是异常的或病理性特异性免疫反应。超敏反应公认分为4型，亦有分为6型的意见。Ⅰ型超敏反应由Ig E抗体介导，无补体参与。包括Ig E抗体产生、转移和结合到靶细胞上的致敏阶段，相同抗原再次进入机体与肥大细胞或嗜酸性粒细胞膜表面的Ig E发生特异性结合反应的发敏阶段。临床表现为过敏性休克、药物性皮炎中的荨麻疹和神经血管性水肿、消化道过敏、呼吸道过敏反应等。由于过敏性休克之外的Ⅰ型超敏反应不像过敏性休克那样反应快速且可持续存在，亦有学者将其称为Ⅰ型超敏反应性炎症或持续Ⅰ型超敏反应[1]，抗组胺药对此类患者效果良好。近期McNeil等[6]指出，肥大细胞是过敏反应中的主要效应细胞，通过分泌组胺在各种炎症反应和免疫调节物有关疾病中发挥重要作用。Mrgprb2（人类G蛋白偶联受体同源基因）是促使肥大细胞分泌的基础。Mrgprb2突变鼠不会出现促分泌作用导致的组胺释放、炎症反应和气道收缩。从而认定Mrgprb2是发现和治疗过敏反应的靶标。Ⅱ型超敏反应又称细胞溶解型或细胞毒型超敏反应。参与的抗体主要为Ig G，少数为Ig M。这些抗体与靶细胞本身的表面抗原或膜表面吸附的半抗原结合，或抗原抗体复合物吸附于靶细胞表面后，可以通过3个不同的途径损伤靶细胞：（1）激活补体，引起靶细胞溶解；（2）单核吞噬细胞吞噬并裂解靶细胞；（3）通过杀伤性淋巴细胞(killer lymphocyte，简称为“K细胞”）的Fc受体与靶细胞表面的抗体Fc段特异性结合，激活K细胞继而破坏靶细胞。临床上主要表现为血液细胞的损伤和溶解破坏。有的学者将K细胞途径的超敏反应列入Ⅵ型超敏反应，又称抗体依赖性细胞毒性反应。某些抗细胞成分的抗体直接作用于细胞，刺激该细胞代谢功能增强，分泌功能亢进，但不破坏靶细胞，如过敏性甲状腺功能亢进；也有学者将该类型列入Ⅴ型超敏反应，又称为刺激型超敏反应。Ⅲ型超敏反应又称免疫复合物型超敏反应。是在一定条件下，可溶性抗原抗体免疫复合物沉积于血管壁，激活补体，吸引中性粒细胞吞噬免疫复合物并释放溶酶体酶，引起血管炎，导致全身性或局部性炎症反应。临床表现为血清病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、内源性哮喘、过敏性肺泡炎、其他免疫复合物病（如过敏性肝损伤）等。Ⅳ型超敏反应又称迟发性超敏反应。在某些抗原刺激下，T淋巴细胞被致敏，并大量增殖。当再次接触相同抗原时，致敏淋巴细胞大量增殖，直接杀伤特异性变应原或破坏带有变应原的细胞。临床主要表现为传染性变态反应、接触性皮炎（表现为局部红肿、硬结、水泡甚至剥脱性皮炎）、移植排斥反应。从以上机制可以看出，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反应主要是以B淋巴细胞介导或B淋巴细胞联合辅助性T细胞（Th细胞）2型CD4 T淋巴细胞介导的体液免疫反应，只有Ⅳ型超敏反应属于CD4 T淋巴细胞和CD8 T淋巴细胞介导的T淋巴细胞免疫反应范畴。有些变应原也可在同时或先后在同一个体引起不同类型的超敏反应。在特异性免疫反应中存在免疫记忆细胞（长命淋巴细胞）和效应淋巴细胞（短命淋巴细胞）。免疫记忆细胞包括记忆性B淋巴细胞（memory B cell）和记忆性T淋巴细胞(memory T lymphocytes)；效应淋巴细胞包括浆细胞（plasma cell，PC）和效应T淋巴细胞。记忆T淋巴细胞中又分为中枢记忆T淋巴细胞（存在于淋巴器官中，以CD4 T淋巴细胞为主）和外周记忆性T淋巴细胞（存在于外周组织和外周血液中，以CD8 T淋巴细胞为主）[7-10]。再次接触抗原时，首先是刺激记忆性淋巴细胞，记忆性淋巴细胞发挥免疫调节作用，促使淋巴细胞的动员、外周淋巴细胞增殖并转化为效应淋巴细胞，发生对特异抗原的免疫反应。抗结核药物超敏反应实验室诊断技术研究进展探讨安全有效的药物超敏反应体外试验方法一直是结核病工作者的努力方向。药物超敏反应的实验室诊断技术研究不断进展，但至今未形成确定可在临床推广应用的方法。临床上仍然依赖药物激发试验。实验室研究进展概括为以下方面：一、非特异性抗体检测免疫球蛋白Ig E、Ig G、Ig M、Ig A和补体是体液免疫反应的重要组成部分，参与Ⅰ型超敏反应的抗体是Ig E；参与Ⅱ型超敏反应的抗体主要是Ig G，少部分是Ig M；参与Ⅲ型超敏反应的抗体可以是Ig G、Ig M或Ig A及免疫复合物，该型超敏反应肯定需要补体的参与。因此，抗体Ig E、Ig G、Ig M、Ig A和补体检测，特别是超敏反应发生前后的检测结果对比，有利于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反应的诊断和鉴别诊断[4-5,11-13]。但大多数患者在发生超敏反应前并未进行Ig E、Ig G、Ig M、Ig A和补体的检测，一次性的检测结果虽然有一定的参考意义，但临床意义相对有限。二、相关细胞因子检测Porebski等[14]认为细胞毒性分子颗粒酶B(granzyme B)、颗粒溶素（granulysin）、CD107a的检测，CD69细胞表面活化标志分子、淋巴因子[白细胞介素（IL）-2、IL-5、IL-13和γ-干扰素（Interferon-γ,IFN-γ）］的评估，有利于过敏反应的判断。根据免疫反应的一般原理，出现超敏反应前后的检测数据对比分析更有意义，特别是分离的淋巴细胞进行体外特异性药物刺激试验产生的细胞因子分析可能具有诊断意义。三、特异性抗药抗体及补体检测已发现人体内有很多种特异性抗药抗体的存在。抗药抗体可用于药物免疫测定、可作为毒素、药物、激素的特异性拮抗剂和药物研究的工具。并不是体内存在特异性抗药抗体者都会发生超敏反应[15]，还需进行补体及相关免疫复合物检测[1,4-5,11-13]，结合用药史和超敏反应的临床表现，特异性抗药抗体检测肯定有着重要的诊断参考价值。笔者[13]于2001年提出，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反应的早期安全诊断，有待于特异性抗药抗体体外检测试剂的开发。但由于临床医生对抗体检测方法学缺乏认识，实验室人员又对这一领域未予重视，至今未见特异性抗结核药物抗体检测用于抗结核药物超敏反应诊断的研究报告。四、药物刺激淋巴细胞（含B淋巴细胞和T淋巴细胞）增殖试验或称淋巴细胞刺激测试(drug-induced lymphocyte stimulation test，DLST)，或淋巴细胞转化试验(lymphocyte transformation test，LTT)用药物刺激分离的外周血单个核细胞（主要为B淋巴细胞和T淋巴细胞），观察淋巴细胞增殖指数，是判断引起超敏反应的药物抗原体外安全检测的方法之一[16-23]。当前国内外关于药物刺激淋巴细胞增殖试验的文献报告的样本例数大多较少、缺乏多中心前瞻性研究，虽然报告的特异性较好，但敏感性较低，且使用放射性[3H]胸苷标记淋巴细胞存在放射物储存和处理隐患，不利于临床应用推广。还需要用非放射性的方法替代。一些文献中进行的药物刺激淋巴细胞增殖试验使用的是外周血分离的单个核细胞，却认为增殖的仅是T淋巴细胞，这是不准确的。其实，在特异性超敏抗原药物刺激下，不仅记忆性T淋巴细胞可调节T淋巴细胞增殖并转化为特异效应性T淋巴细胞，记忆性B淋巴细胞和Th2型T淋巴细胞也可调节B淋巴细胞增殖并转化为特异性效应B淋巴细胞（浆细胞）[4-5,24-26]。从前述超敏反应发生机制，药物刺激淋巴细胞增殖试验涵盖了由B细胞和T细胞介导的超敏反应，也就是适用于各型超敏反应的检测，应当是敏感度较高的。已有研究报告其敏感度较低，也可能与研究方法不完善有关。比如药物激发试验结果的判断，不能仅凭不良反应的再现就确定是超敏反应，还应结合其他的免疫学检测参数和中毒反应的相关检测结果除外药物中毒反应的可能性，这方面还需要进一步完善。另一方面，由于其适应性广，不能区别超敏反应类型则是其缺点，也还需要进行其他的免疫学检测方法对其进行补充。五、特异性浆细胞检测主要是检测药物引起的特异性体液免疫反应，分离外周血单个核细胞，加入药物刺激下培养，用标记浆细胞的方法检测特异性浆细胞。有学者用酶联免疫斑点技术(ELISPOT)检测抗原刺激时分泌抗体的浆细胞计数[25],用流式细胞技术检测静息B细胞(CD27－CD38－)、记忆B细胞(CD27+CD38－)、浆细胞前体(CD27+CD38+)和浆细胞(CD27－CD38+)[26]。这些技术同样可用于抗体免疫反应类型的过敏性药物抗原的检测和判断。六、特异性T淋巴细胞检测主要是检测药物引起的特异性T淋巴细胞免疫反应，分离外周血单个核细胞，加入药物刺激下培养，用标记T淋巴细胞的方法检测特异性淋巴细胞。结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT. TB）已用于潜伏结核感染的诊断[27]。其实T淋巴细胞释放IFN-γ不仅与结核分枝杆菌感染相关[27-28]，也与其他感染性疾病及炎性疾病甚至肿瘤相关，已有采用ELISPOT方法检测葡萄球菌、疟疾、弓形虫、病毒等许多其他感染的相关研究报告[29-35]。当将T-SPOT.TB中特异性刺激抗原——结核分枝杆菌早期分泌蛋白6(ESAT-6)及培养滤液蛋白-10(CFP10)更换为其他病原生物的特异性抗原或过敏的特异性药物抗原时，同样可能用于其他感染性疾病或药物过敏原的检测或诊断，应当可用于抗结核药物超敏反应的检测和诊断。七、过敏相关基因检测药物超敏反应与患者特异质有关，与患者基因型有关[1,13]。 药物超敏反应综合征（DIHS）是一种以急性广泛的皮肤损害伴发热、淋巴结肿大、多脏器受累、嗜酸粒细胞增多及单核细胞增多等，血液学异常为特征的严重全身性药物反应。是由药物及病毒再激活引发的免疫过敏反应。近年来，免疫介导的重症药物不良反应的免疫病理学和药物基因学研究方面已取得重大进展，如T细胞介导的Stevens-Johnson综合征、表皮坏死松解性皮炎、药物过敏性肝损伤、其他药物过敏性综合征，研究显示与不同的人类组织相容性抗原也称白细胞抗原（HLA）I类和II类分子（包括HLA-B*15相关抗原）介导有关[36]。人类G蛋白偶联受体MRGPRX2是与过敏反应相关的许多小分子药物的靶标[6]。至今未见不同抗结核药物过敏相关基因片段和位点的相关研究报告，建议进行抗结核药物相关的基因学研究。展望综上所述，用于药物超敏反应的实验室检测方法是比较多的，包括非特异性抗体检测、相关细胞因子检测、特异性抗药抗体检测、淋巴细胞转化试验、特异性浆细胞检测、特异性T淋巴细胞检测、过敏相关基因检测等方法。当前存在的主要问题是：结核病学界对现代技术的融会贯通、引入应用还不够重视，需要整个结核病学界包括从事结核病学基础研究者、实验室应用研究者、临床结核病诊治研究者、结核病控制管理者共同努力。特别是特异性抗药抗体检测、特异性浆细胞检测、特异性的T淋巴细胞检测和抗结核药物过敏的基因研究值得我们深入探讨。我们应着手系统的、基础的及临床应用的多中心的研究。客观分析现状，找准研究方向，相信在不久的将来我们能找到抗结核药物超敏反应体外试验的最佳方法，形成新的安全的诊断抗结核药物超敏反应的金标准。

WHO2014年版《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》中药物选择顺序与2008年的规划管理指南不同，2008年指南首先从第一组药物开始选择，依次到第五组，2014年指南中，首先从第二组开始选择，其次第二和第三组，最后是第一组和和第五组，具体五步选择如下：第一步，选择第二组注射类药物（阿米卡星，卷曲霉素，卡那霉素）。第二步，选择第三组氟喹诺酮类药物（左氧氟沙星，莫西沙星）。氟喹诺酮类药物被认为是MDR-TB最有效的药物之一；针对喹诺酮药物有以下几点建议：（1）MDR-TB治疗方案中应包括氟喹诺酮药物，且认为较新一代氟喹诺酮类药物的抗结核活性更好。（2）避免同时使用不同的喹诺酮类药物，减少心脏毒性。（3）左氧氟沙星被认为是氧氟沙星抗结核活性的2倍，并且对耐氧氟沙星的结核菌有活性。（4）不再推荐环丙沙星用于抗结核治疗。（5）加替沙星可以用于治疗MDR-TB，但由于有比较严重的副作用，在无充分证据支持加替沙星安全性的情况下尽量不选择该药。更倾向选择左氧氟沙星和莫西沙星。第三步，选择第四组药物（乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、特立齐酮和对氨基水杨酸）。由于第四组药物的药敏试验结果并不准确，要尽量选取2种或者2种以上的第四组药物，以保证选择至少4种“可能有效的抗结核药物”的要求。异烟肼低水平耐药多与inhA突变有关，此时不推荐使用乙硫异烟胺或丙硫异烟胺，但可使用高剂量异烟肼；异烟肼高水平耐药多与katG突变有关，此时不推荐高剂量异烟肼，但可选择乙硫异烟胺或丙硫异烟胺。新的手册中规定，“可能有效的抗结核药物”需符合以下4点：（1）先前治疗失败的方案中未曾使用过；（2）药敏试验提示敏感（指第一组中的异烟肼、利福平、第二组和第三组药物）；（3）与已知耐药的药物无交叉耐药；（4）在缺乏药敏试验或药敏试验结果不可靠时，可参考当地耐药流行病学调查结果。第四步，选择第一组药物（乙胺丁醇、吡嗪酰胺）。新指南更突出了吡嗪酰胺在耐药方案中的地位，理论上吡嗪酰胺对处于酸性环境中的细胞内结核菌有效，并且吡嗪酰胺药物敏感性实验结果可靠性不足，所以即使药物敏感性实验提示吡嗪酰胺耐药，仍可作为MDR-TB治疗药物，WHO推荐耐药结核病患者都应选用吡嗪酰胺，且可以全疗程应用。如果病变较轻，吡嗪酰胺同第二组注射类药物可以仅用于强化期。使用吡嗪酰胺过程中需注意肝毒性和其它严重不良反应。异烟肼在没有证明其耐药前可以选择，药物敏感性试验证实其耐药时需要剔除；乙胺丁醇不应作为MDR-TB的常规用药，有充分证据证明其可能有效时也可以选择。第五步，选择第五组药物（贝达喹啉、迪拉马尼、氯法齐明、利奈唑胺、阿莫西林克拉维酸钾、克拉霉素、高剂量异烟肼、亚胺培南西司他丁、美罗培南克拉维酸钾和氨硫脲）。前述4步中选取的“可能有效的抗结核药物”如果没有达到4种以上，需要选第五组药物补齐，有时需要从第五组药物中选择2种或者更多药物。第五组药物药敏试验结果并不准确，其中除了贝达喹啉和迪拉马尼外，其它第五组药物都没有经注册用于治疗结核病。目前已有大量实验室和临床数据支持第五组药物（如利奈唑胺和氯法齐明）的有效性。在制定耐药方案的过程中应注意以下几点：（1） 第四组药物推荐每日1次给药，为避免药物的不良反应，临床常使用每日多次给药的方法；（2） 所有抗结核药物的初始剂量都可以足量；（3） 如果不能耐受药物的不良反应（如环丝氨酸、乙硫/丙硫、对氨基水杨酸），患者可以以每周2次的剂量开始，逐渐加量；（4） 第二组注射类药物应每日1次，如果不能耐受可降低频次，最好用至痰培养转阴；（5） 所有口服抗结核药物在能耐受的情况下，都推荐每日使用；（6） 吡嗪酰胺应全程使用；（7） 对于可疑耐多药患者，如果目前仅有利福平的耐药结果，异烟肼仍可使用，直至得到异烟肼耐药结果；药物剂量的选择应根据年龄和体重，制定合理的个体化治疗方案，尽可能避免药物不良反应的发生。

见中国防痨杂志2014年第9期774-782.专家论坛.《我国结核病化疗药物不良反应的防治现状与进展》(作者:雷建平) 一、抗结核药物不良反应（ADR）发生率各学者研究的对象、区域不一致，结果不一,在9%～48.1%。二、ADR的类型高尿酸血症占ADR的56%左右；我国抗结核药所致药物性肝损伤（DILI）的发生率较高，为8％～30％，占ADR的55.8%左右，欧美国家DILI占急性肝衰竭病因的30%-40%；过敏反应占ADR的3.4%～17.8%(其中药物性皮炎9.6%～17.8%,药物热1.2%～3.3%,流感综合征1.1%)；血液系统ADR是ADR中较常见和较严重的一种，抗结核药物致血液系统异常发生率占ADR的3.3%～10.0%，几乎所有的抗结核药物都能引起血液学异常，包括粒细胞减少、血小板减少、贫血、骨髓抑制和溶血；肾损伤占2.2%左右；视力下降占2.2%左右；心悸占2.2%左右；电解质异常占2.2%左右；神经系统ADR占1.1%～5.11%、等。危及生命的ADR主要是肝损伤和过敏反应中的Ⅱ、Ⅲ 型变态反应(包括急性溶血和急性肝、肾功能损害)。三、ADR的发生时段第1～2个月ADR发生率较高，从第1～24周总体呈逐渐减少趋势，也有报告70%的ADR发生在第1个月内。四、ADR对结核病防治策略的影响（1）导致不规范的抗结核治疗和治疗风险甚至导致患者死亡。有报告23.7%的ADR导致患者病程延长、病情恶化和死亡(其中肝损害死亡占ADR者的2.6%)。肝损害主要导致治疗中断，胃肠道反应主要导致服药方式改变，神经系统和骨关节损害主要导致治疗药物的更换。ADR是导致不规则治疗最多见原因。（2）增加住院、诊断治疗ADR和护肝药物费用，增加患者经济负担同时也增加社会负担。

见中国防痨杂志2014年第9期774-782.专家论坛.《我国结核病化疗药物不良反应的防治现状与进展》(作者:雷建平)一、药物因素，包括药物本身的因素和市场干扰因素（一）药物本身的因素1.异烟肼（INH）：（1）可与维生素B6竟争或与维生素B6结合而排出造成维生素B6缺乏，影响脂肪代谢，导致神经髓鞘变性、髓磷脂碎裂，出现周围神经炎，与个体慢乙酰化类型有关。（2）肼基造成中枢神经组织中维生素B6缺乏，影响中枢神经系统。（3）异烟肼可抑制部分患者的单胺氧化酶，使组胺在体内蓄积，影响血压、呼吸、心率及外周血管系统。（4）代谢产物乙酰肼通过肝细胞内微粒体酶转变成反应介质，与细胞蛋白结合导致肝细胞变性和坏死，引起药物性肝炎。2.利福平（RFP）:（1）属大分子药物，主要经胆汁排泄，其胆汁中浓度可为血浆的2 000倍，主要干扰胆红质和葡萄糖醛酸结合及排泄，导致血非结合型胆红质增高、黄疸和排泄色素功能受损。（2）在免疫低下特异质者尤其易发生急性淤胆性肝炎。（3）RFP结合在血浆大分子上形成复合抗原，促使抗RFP抗体产生。当RFP一次较大剂量使血中药物浓度骤然升高，而RFP抗体相对较少时，引起一系列免疫损伤，累及或直接损伤肝、肾、血液等组织或细胞。（4）影响维生素K依赖性凝血因子和非维生素K依赖性凝血因子，不但可导致凝血因子合成减少且可使凝血因子活性减低。（5）直接的刺激作用引起胃肠道反应。3.乙胺丁醇（EMB）：（1）早期视力严重损害主要是EMB的L-异构体的毒性作用。由于EMB对铜、锌阳离子的鳌合作用影响某些酶及辅酶的活性。副作用发生率与每日量有直接关系。（2）还可引起末梢神经病变。（3）少见类似前庭神经毒性反应。4.吡嗪酰胺（PZA）：（1）最常见的是高尿酸血症。（2）可促使原有痛风症者痛风急性发作。使用PZA者出现关节症状的比例为14%，与个体耐受性和敏感性有关。（3）以前大剂量使用PZA对肝脏的副作用是较大的，目前常规剂量治疗，PZA的肝毒性已极为少见。（4）胃肠道直接剌激反应仍常见。5.一线组合药：具有前四种药物的毒性。一些报告提示，由于在个体化方面受到限制，ADR发生率高于散装药联合使用。6.对氨基水杨酸（PAS）：（1）口服对胃的直接刺激作用较大。（2）与异烟肼、利福平竞争乙酰化转移酶，可降低INH和RFP的乙酰化速率，增加肝毒性。7.对氨基水杨酸异烟肼（Pa）：ADR显著小于单用PAS或单用INH。偶有头晕、头痛、失眠、发热、皮疹、恶心、乏力、黄疸、周围神经炎、视神经炎及血细胞减少等ADR发生。8.丙硫异烟胺（Pto）：经肾排泄，与INH及其他抗结核药合用时可能加重其ADR。以胃肠反应较多见，可引起肝损害。少数患者可有糙皮病症状、舌炎、口角炎、角膜炎、精神抑郁、失眠、多发性神经炎、抽搐、复视等及致畸胎作用。大剂量应用，可引起体位性低血压。偶可引起痤疮，色素沉着，脱发，皮疹，紫癜，男性乳房发育，甲状腺增生，月经紊乱等。9.氨基糖苷类：（1）前庭功能障碍和耳蜗听神经损伤。（2）肾毒性。（3）神经肌肉阻断。最常见于大剂量腹膜内或胸膜内应用或静脉注射后。可引起呼吸肌麻痹甚至呼吸停止。肾功能减退、血钙过低及重症肌无力患者更易发生。（4）少见皮疹、发热、血管神经性水肿及剥脱性皮炎等变态反应。10.喹诺酮类：可有过敏反应包括多形性红斑、光敏性皮炎和过敏性休克。可通过血脑屏障，神经和（或）精神系统损害较为突出。可引起皮肤及其附件损害，其中以司帕沙星最为突出。可引起结晶尿、血尿、肾损害。左氧氟沙星引起肌肉痛较常见。11.氯法齐明（Cf）：（1）具有亲脂性，易在脂肪组织中沉积，75%～100%患者皮肤和结膜皆可变色。（2）抗胆碱作用可使汗液、泪水减少。部分患者可出现胃肠反应。（3）服用含药母乳的婴儿，亦可发生色素沉着。12.克拉霉素（Ct）：（1）可导致假膜性肠炎。成人常见恶心、消化不良、腹痛、呕吐和腹泻。（2）可引起肝转氨酶短暂升高、肝细胞性和（或）胆汁淤积性肝炎。（3）其他包括头痛、味觉异常等神经精神症状。（4）可发生过敏反应、牙变色等。13.阿莫西林-克拉维酸钾（Amx-Clv） 与青霉素G有交叉过敏反应。胃肠反应高于单独使用阿莫西林。个别患者发生肝功能异常及黄疸。有报道还可引起抗人球蛋白试验（Coomb 试验）阳性。约有1%患者使用本制剂后引起白色念珠菌的二重感染。14.利奈唑胺（Lzd） ：（1）利奈唑胺常见的ADR为胃肠道症状，头痛以及皮疹等。（2）骨髓抑制(包括贫血、各类血细胞减少和血小板减少症等)、神经系统ADR（周围神经病和视神经病甚至失明）、心律失常。（3）可抑制线粒体蛋白合成,导致乳酸中毒。（4）可致口腔、阴道念珠菌病、真菌感染、瘙痒。（5）合用5-羟色胺类药物者有5-羟色胺综合征的报道。15.环丝氨酸(Cycloserine)：环丝氨酸的ADR主要表现在神经和精神方面，严重者可有精神分裂和自杀倾向等。可引起胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲不振、腹胀、腹泻和药热。与其他神经毒性药物(异烟肼、乙硫异烟胺)联合使用时ADR增加。16.贝达喹啉（Bedaquiline) ：在二期临床试验中仅发现贝达喹啉有恶心等轻微ADR。说明书中警示该药可能导致异常和潜在致命心脏节律。可使肝转氨酶升高，大剂量可致肝功能减退。17.利福喷丁（Rft）：1998年即被美国列入抗结核病化疗药物。本品亲脂性强，蛋白结合率近100%，其血液中游离药物浓度和肝脏中聚集的浓度都低于RFP。其ADR比远低于RFP，少数患者可出现白细胞、血小板减少,丙氨酸氨基转移酶升高,皮疹、头昏、失眠等。胃肠道反应较少。RFP过敏反应患者改用RFT时发生过敏反应率仅4.8%。具有强大的肝药酶诱导作用，有可能使同时使用的其他药物效价降低甚至失效而诱发相应的ADR。18.利福布丁（Rfb）：肺部病变局部组织血药物浓度比血浆浓度高5倍以上，具有亲脂、易透过细胞壁的特性。ADR少于RFP，可有嗜中性白细胞减少症、药物性肝炎和眼葡萄膜炎及胃肠道不适。肝药酶的诱导作用远低于RFP和Rft，如果用Rfb替代RFP和（或）Rft，可大大降低RFP和Rft引起的ADR。（二）药物剂量与血药浓度、药物的游离浓度有关，与药物在肝、肾、神经等组织内的浓度相关。（三）药物联合因素1.抗结核药物联合使用的影响：INH、RFP、PAS在肝内代谢均需乙酰化转移酶，代谢形成酰胺化合物，彼此之间存在酶的竞争，PAS可降低INH乙酰化速率，增加肝毒性。RFP是肝微粒体酶诱导剂，可增加肝微粒体酶活性，加快INH代谢，增加INH毒性。2.合用非抗结核药物的影响：INH、RFP与乙酰氨基酚（扑热息痛）合用，是招致肝损害明显加重的潜在原因。合并使用其它主要在肝内代谢或影响肝脏代谢的药物，如全身麻醉药或其它能诱导肝微粒体酶的药物如安定、巴比妥等，加重肝脏负担，对女性影响更明显。3.药物剂量过大：目前常规剂量治疗下，INH和PZA极少出现肝毒性反应。4.抗结核治疗同时不合理地大量合用多种抗菌素和其他药物。5.不适当地使用免疫增强剂：可增加药物过敏反应或类赫氏反应的概率。（四）药品市场干扰因素包括药品质量、各成分比例不合理的组合。二、患者因素1．基因型相关性：肝药酶特征与患者基因型有关，过敏特异质、免疫低下特异质和代谢特异质均与患者基因型有关。2．基础疾病：有神经、胃肠、肝胆、肾脏、血液等器官或系统相关疾病及营养不良患者，抗结核治疗中更容易出现相应器官或系统的ADR。3．生活习惯：不良生活习惯也是导致ADR的原因之一。如嗜酒者易出现肝损伤，喜食高蛋白、海鲜、河鲜食品者易出现高尿酸血症。三、类赫氏反应既不属于药物对人体的毒性反应，也不属于机体对药物的过敏反应，但也属于过敏反应的范畴。“类赫氏反应”是机体对结核分枝杆菌分解产物——变应原的持续型Ⅰ型过敏反应(有学者称为变态反应性炎症或迟缓型Ⅰ型过敏反应)。四、医护人员因素(1)对ADR相关危险因素、应检查的实验室项目、诊断和防范方法缺乏了解或了解不足。（2）不能正确地把握降低医疗费用和合理检查的尺度。放弃了必要的检测和监测。（3）对规范化治疗的概念存在认识误区。不知道必须遵循一般原则和个体化相结合的原则，片面地将一般原则当作规范化原则。（4）未能及时发现和治疗基础疾病和全身性疾病。（5）免疫调节剂的使用不合理，在结核病炎症反应高峰期得到有效控制之前使用免疫调节剂，可增加类赫氏反应和过敏性炎性损伤的发生。五、政策和管理措施因素1. 防治策略中缺乏控制抗结核ADR的内容。2. 使用抗结核药物之前的检查项目和治疗中的应监测项目缺乏规范指导,给抗结核治疗中可能发生的ADR留下了隐患。3. 对医务人员培训不足。4. 组合药问题：对当前“规范化“的概念有必要重新认识。其实对任何一名患者的治疗都存在一个“一般原则”和“个体化原则”相结合的问题。“一般原则”和“个体化原则”相结合才是较为完整的规范化。组合药制剂为采取个体化治疗设置了障碍。而且现有组合药品种较多，有的各药配置比例不合适，不仅可能增加ADR的发生率，还为诱导耐药结核病形成埋下伏笔。5. 药品说明书不合理：如INH说明书上标明最大剂量不可超过300 mg/日，喹诺酮类药物及一些新上结核病临床的药物说明书上没有说明可用于结核病治疗，氨基糖苷类说明书上都标明只能短期使用。Rft说明书上标明应餐前1 h 空腹服用，但由于Rft的亲脂性，国外推荐给予高脂和少量碳水化合物的早餐后服用本品可提高生物利用度。一些情况下按说明书使用不利于患者的治疗，这会拷问医生的职业良心，突破说明书的说明使用又给临床医生带来巨大的医疗压力和风险，实事求是地提供和审查说明书也是新的重要责任。 6.还没有针对抗结核治疗中ADR的补偿机制。

见中国防痨杂志2014年第9期774-782.专家论坛.《我国结核病化疗药物不良反应的防治现状与进展》(作者:雷建平)一、熟悉抗结核药物不良反应的临床表现，特别是早期临床表现1．周围神经炎：以往多由INH引起，现在INH使用常规剂量不发生或极少发生周围神经炎。当每日12.5～15.6 mg/kg，则周围神经炎发生率为10%～15%，见于慢乙酰化个体。临床表现为末端感觉障碍。2．中枢神经系统ADR：可见于大剂量使用INH、喹诺酮类、氨基糖苷类或原有神经系统基础疾病者，主要表现为兴奋、欣快感、记忆力减退、注意力不集中、头痛、眩晕、失眠、嗜睡、幻觉、震颤、抽搐、椎体外系外反应等，严重者出现癫痫大发作、甚至精神失常、意识障碍等。3．组胺在体内蓄积：可见于大剂量使用INH，可使动脉扩张，毛细血管渗透性增强，血浆渗出，皮肤潮红，皮疹，平滑肌痉挛；并可有头痛、头晕、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、眼结合膜充血；甚至呼吸困难，血压、心率加快等。当服INH而又食用含组胺较高的鱼类时，易诱发组胺蓄积的毒性反应。4．药物性肝炎:具有一般肝炎的临床表现和肝功能检查的异常。发生率约为8％～30％，轻度表现为不思饮食、恶心、呕吐、肝区不适，肝功能检查可发现异常。重度患者多发生于有肝脏基础疾病者、年龄较大、全身营养状况较差者，检测提示胆红素及丙氨酸转移酶（ALT）显著升高，临床症状表现为恶心、呕吐、高热、黄疸、肝大等症状甚至肝衰竭表现。RFP导致黄疸概率约5.9%，其它抗结核药导致黄疸的概率约0.5%，使用RFP发生黄疸的概率几乎是其它全部抗结核药物发生黄疸总和的12倍。5．胃肠道反应：最常见于PAS、PZA，其次为RFP，其它药物相对较少。表现为不思饮食、恶心、呕吐、腹胀、腹痛等，需检查排除肝损伤因素。6.皮肤损害：表现为皮肤瘙痒、呈红棕色、皮疹等，多见于持续型Ⅰ型过敏反应。剥脱性皮炎与大疱松解性皮炎属于Ⅳ型过敏反应。氯法齐明使用者75%～100%患者皮肤和结膜皆可变色，皮肤先呈微红色，发展为赤褐色，麻风损害部位着色更深，可呈紫红，青灰甚至发黑，着色深浅因人而异，剂量大，用药时间长，着色深，尿、痰和汗液亦可呈红色，停药后渐缓消失。7．关节和肌肉疼痛:多发生于使用PZA、左氧氟沙星的病人。8．血细胞减少：包括白细胞、红细胞、血小板单系或多系减少，常出现于Rft或RFP化学药物治疗中，化疗期间应定期血常规检查，需检查排除血液及造血系统相关疾病。9．视力视觉异常：表现为眼部不适、流泪、畏光、视觉异常等。常出现于EMB治疗中。10．听位神经障碍：多见于使用氨基糖苷类抗生素者，前庭神经功能障碍表现为头昏、视力减退、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调；耳蜗听神经损伤表现为耳鸣、听力减退和永久性耳聋。11．神经肌接头阻断表现：见于大剂量使用氨基糖苷类抗生素者，可导致呼吸抑制，重症肌无力，瘫痪等。12．高尿酸血症：主要见于使用PZA的患者，少数见于使用EMB及高蛋白饮食的患者。常使原有痛风症患者的痛风发作；当血尿酸值接近2倍上限值时可引起尿酸盐结晶造成肾损伤。13.肾毒性：通常表现为尿频、少尿、结晶尿、尿液混浊、蛋白尿、管型尿、血尿、面部水肿等肾炎表现，严重时可导致肾功能降低，甚至出现氮质血症和肾功能衰竭。其中，环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、罗氟沙星的血尿报告较多，帕珠沙星的肾功能衰竭病例所占比例相对较高。14.过敏反应的临床表现：速发型Ⅰ型过敏反应可表现为过敏性休克和呼吸道血管神经性水肿性呼吸困难；持续型Ⅰ型过敏反应可表现为药物热、药疹、多形性红斑、光敏性皮炎；Ⅰ型过敏反应者可检测到嗜酸性粒细胞或（和）IgE抗体升高。Ⅱ型过敏反应可表现为血细胞的破坏，可检测到IgG或（和）IgM升高，补体总水平常不升高；Ⅲ型过敏反应常表现为肝、肾等器官损伤的表现，可检测到IgG或（和）IgM或（和）IgA升高，同时补体总水平升高；Ⅳ型过敏反应主要表现为剥脱性皮炎和大疱松解性皮炎，可检测到T淋巴细胞的异常升高。15．免疫力低下或自身免疫缺陷者的肝损伤：主要表现为淤胆性肝炎。二、完善病史采集内容使用抗结核药物前应当全面询问患者的个人史、既往史、基础疾病特别是可能影响肝、肾、血液功能的相关全身性疾病。包括：（1）饮食习惯；（2）饮酒史；（3）各型肝炎史，特别是乙型肝炎、丙型肝炎病史及其潜在感染史；（4）胆管疾病史；（5）营养不良有关病史；（6）内分泌及代谢性疾病史；（7）引发肝脏病变的寄生虫接触史及发病史；（8）中毒史；（9）用药ADR史；（10）过敏史及过敏性疾病家族史；（11）是否有便秘；（12）肾脏疾病史；（13）血液病史；（14）消化疾病史；（15）神经精神病史；（16）皮肤病史；（17）心血管病史及肺结核之外的呼吸病史；（18）当前是否在服用治疗其他疾病的药物，等等。三、完善实验室检查项目、改善实验室检查条件和提高检测质量仅仅血、尿、大便三大常规和肝肾功能、影像学检查是不够的，应完善肝、肾、营养、代谢等基础疾病和过敏性疾病的相关检查。四、ADR的诊断、分类和严重程度判断1．ADR的诊断：需根据所出现的ADR的临床表现、用药史及所用药物可能出现的ADR、既往史、实验室检查等资料分析作出判断，临床实际工作中常存在较大困难，需要形成指南或专家共识。2．ADR的严重程度：一般分为3类。（1）轻度：症状轻微，一般不需要特殊治疗，也不必停药；（2）中度：有较明显症状，对器官和功能有一定损害，需治疗处理和（或）停药；（3）重度：病症重，可引起对器官和功能显著伤残，甚至危及生命，需住院治疗，有的应及时抢救。实际工作中，目前的分类法缺乏可量化的客观标准，主观判断差异巨大，同样需要通过指南或专家共识来规范其具体的可量化的客观标准。

见中国防痨杂志2014年第9期774-782.专家论坛.《我国结核病化疗药物不良反应的防治现状与进展》(作者:雷建平)当患者发生抗结核药物不良反应时常用的处理办法有：(1)密切观察暂不做特殊处理；(2)改变用药方法或途径；(3)进行对症或拮抗治疗；(4)停药观察；(5)住院治疗或抢救。主要根据ADR严重度，患者状况、年龄、结核病病情、合并症等情况综合分析确定，但其中ADR严重程度是首要考虑的问题。在什么情况下应该停药是实际工作中常遇到的难题，太积极的停药会影响化疗工作的顺利进行，不适当的坚持治疗会给患者健康带来更大的损害，甚至危及生命。目前亟需提出一个较为详细的指导原则，使广大结核病防治工作者有所依据。一、防止ADR的预防性措施1.预防性用药的可能性、可行性和合理性：这仍然是一个存在广泛争议的问题。关于护肝药的预防性使用，有学者对国内外抗结核治疗时给予预防性保肝药物的临床试验进行了系统评价，结果表明：文献的质量较差，且局限于小样本、无安慰剂对照和非盲法的临床试验，研究多为阳性结果，存在发表偏倚；没有进行特定人群与一般人群的亚组分析，因此也无法确定是否在某些人群中预防效果更好。对于不存在高危因素的患者，原则上不推荐给予预防性保肝治疗。2.采取某些预防性措施是有益的：（1）详细询问病史和合理的实验室检查可为我们采取合理的预防性措施提供依据；（2）有痛风史者不使用PZA；（3）有神经精神病史者使用INH应慎重，可同时给予相应的保护药物，或使用对神经系统ADR小的对氨基水杨酸异烟肼替代INH；（4）使用PZA或喹诺酮类药物者，需嘱患者多喝水；（5）对乙型肝炎、丙型肝炎同时给予抗病毒治疗；（6）有低蛋白血症者及时给予补充和调整；（7）有肝脏基础疾病及营养不良者以Rft替代RFP、并酌情给予必要的护肝药物，淤胆性肝病患者禁用RFP；（8）肾功能不全者慎用或不用肾毒性较大的药物；（9）老年患者慎用RFP和PZA；（10）因合并其他疾病需要长期服用其他药物，如抗病毒、控制高血压、糖尿病者，建议使用Rfb而不用RFP或Rft，以减少RFP或Rft对肝药酶的强大诱导作用带来的ADR。二、常见ADR的一般处理 1．周围神经炎：适当使用维生素B6 60～100 mg/次，1～2次/d，与INH的使用时间隔开6 h 以上，可有效控制。2．中枢神经系统ADR：可使用较大剂量维生素B6控制；原有神经系统基础疾病者，可联合使用地西泮（安定）。3．组胺在体内蓄积：可给予抗组胺类药物如盐酸西替利嗪、氯雷他定等。4．胃肠道反应：常见于PZA、RFP、PAS等，少数使用氨法齐明的患者也可出现。常见恶心、呕吐、腹泻，少数可致腹痛甚至梗阻、消化道出血等，需检查排除肝损伤因素。其中消化道出血者需暂停口服药，一般无需中止给药，无消化道出血者可给予健胃消食片促进消化(制酸、促进消化道动力药物口服，如奥米拉唑、多潘立酮缓释片、健胃消食片等) 。5．关节和肌肉疼痛：可更换药物替代PZA或左氧氟沙星。6．白细胞减少及血小板减少：需检查排除血液及造血系统疾病。对此类患者可给予利可君片、地榆升白片等；白细胞总数低于2×109/L者可肌内注射重组人粒细胞刺激因子，血小板低于2×109/L者可使用重组人血小板生成素。7．高尿酸血症：结核病治疗中应尽量不要进食促使尿酸升高的食物，如：动物内脏、啤酒、白酒、海鲜等。当血尿酸值接近2倍上限值时可引起尿酸盐结晶造成肾损伤。对于无痛风症患者，血尿酸值低于2倍上限值的情况下可继续使用PZA，但要多喝水或苏打水，也可酌情使用降尿酸药物如别嘌醇、丙磺舒等，经前述处理仍然血尿酸≥2倍上限值者应停用或替换PZA。8．使用喹诺酮类注意事项：服药期间应多饮水，稀释尿液，每日进水量应在1200 ml以上，避免与有尿碱化作用的药物（如碳酸氢钠、碳酸钙、制酸药、枸橼酸盐）同时使用。9．药物性肝炎：关于药物性肝炎的处理国内外研究较多，至今未能形成指南或专家共识。2013年《中国防痨杂志》与《中华结核和呼吸杂志》分别发表了《抗结核药物所致肝损伤相关危险因素及临床处置对策》 (以下简称《对策》)和《抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》(以下简称《建议》)，体现了我国抗结核药所致肝损伤的防治研究水平。《对策》和《建议》的基本原则是一致的，就是应积极发现和治疗原有肝脏及全身基础疾病，对有肝脏基础疾病者应酌情调整更换对肝脏ADR较小的药物或改变药物的用量、用法，采取适当的护肝药物，重症者需要停用抗结核药物，甚至需要使用人工肝技术。何种情况下停用全部抗结核药，两者还存在一定争议。《对策》 中提出ALT≥8倍上限值（ULN）或（和）总胆红素≥5倍ULN时暂时停用抗结核药物，给予护肝及利胆药物治疗；《建议》中提出．ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红索≥3倍ULN，应立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗。何种情况下调整抗结核药物及给予护肝措施两者也存在一定争议。《对策》中提出ALT在2～8倍ULN之间或（和）总胆红素在2～5倍ULN之间时将RFP更换为RFT，给予相应的护肝药或（和）利胆药；每1～2周复查肝功能，并根据肝功能监测的结果确定是否停用PZA或将PZA更换为左氧氟沙星；《建议》中提出ALT≥3倍ULN，或总胆红素≥2倍ULN，应停用肝损伤发生频率高的抗结核药物，保肝治疗，密切观察。两者对相同处理措施的限值区间不一致。随后有研究报告证实，《对策》中提出的上两项措施的限值区间是安全有效的。这一意见能否统一，还有待进一步的探讨。三、停用个别药物1．视力视觉异常：常出现于采用EMB治疗的过程中，通常停止给予EMB即可缓解，较重者可补充含铜、锌离子的制剂及营养神经的维生素、微血管扩张剂。2．氨基糖苷类神经阻断：导致呼吸抑制，重症肌无力，瘫痪等情况下，立即给予钙剂或新斯的明治疗。3．痛风症：出现痛风症者，提示已经有尿酸盐结晶形成，应避免使用PZA并采用适当的降尿酸措施。使用别嘌醇或丙磺舒等药可能加重肝肾功能负担，需要更加注意肝肾功能的监测并酌情采取相应的保护措施。对于尚未完成强化期，而PZA又不能使用者，可考虑使用左氧氟沙星替代PZA。4．位听神经障碍：使用氨基糖苷类药物时应避免联用红霉素、强利尿剂或顺铂（cisplatin）等其他有耳毒性的药物，以免增加耳毒性反应。出现耳毒性位听神经障碍时需立即停用氨基糖苷类药物，同时给予钙剂及神经营养剂。5．重症中枢神经系统ADR：可停用INH或喹诺酮类药物。四、不同类型超敏反应的处理1．持续性Ⅰ型超敏反应：药物热、荨麻疹、皮肤搔痒等属于持续性Ⅰ型超敏反应，不需要中止抗结核药物治疗，给予抗组胺药如盐酸西替利嗪、氯雷他定等可缓解。2．速发型超敏反应（Ⅰ型过敏反应）：出现药物引起的过敏性休克、血管神经性水肿导致急性喉水肿窒息、气管支气管急性水肿及痉挛致急性喘息和呼吸困难，必须立即停用全部在用的药物，立即给予肾上腺素、糖皮质激素进行抗过敏、抗休克治疗。3．Ⅱ型超敏反应：引起急性血细胞损伤的超敏反应属于Ⅱ型超敏反应，必须立即停用全部在用的药物，立即给予糖皮质激素进行抗过敏治疗。这类患者抢救期间不可轻易输全血或血细胞制品。4．Ⅲ型和Ⅳ型超敏反应：伴有抗体和补体同时升高的急性肝、肾等器官及组织损伤属于Ⅲ型超敏反应；剥脱性皮炎与大疱松解性皮炎属于Ⅳ型超敏反应，均需立即停用全部在用的药物，同时使用糖皮质激素抗过敏治疗。五、其他重症ADR的处置（1）出现肝衰竭早期表现者，除前面提及的肝损伤处理措施外，应及时进行人工肝治疗。（2）出现肾衰早期表现者，应及时停用导致肾损害的药物，肾功能衰竭者及时进行肾透析治疗。（3）重症超敏反应的处理见前“不同类型超敏反应的处理”。六、中断抗结核治疗后的恢复治疗措施（1）导致视损伤、位听神经障碍、神经阻断、痛风症、重症中枢神经障碍的药物，原则上不再使用。（2）确定为导致Ⅰ型超敏反应，以及Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反应的过敏原的药物不可再次使用。（3）其他抗结核ADR患者可根据具体情况，在随后的治疗中按逐个试用的办法逐渐恢复使用。（4）重症肝损伤患者在肝功能恢复到ALT＜3倍ULN和（或）TBIL＜2倍ULN时，逐个恢复除RFP之外的抗结核药物，可用Rft替代RFP。（5）重症超敏反应者，待超敏反应消失后，先逐个试用未曾使用过的抗结核药物，然后再逐个试用除RFP之外的其他一线药物中引起超敏反应较小的药物。必须在取得患者和家属同意并签字的情况下才可进行药品试用。

中国防痨杂志2013，35（11）：858-864·专家笔谈·抗结核药物所致肝损伤相关危险因素及临床处置对策雷建平 吴雪琼 张文宏________________________________作者单位：330008 江西省胸科医院（雷建平）；解放军第三О九医院全军结核病研究所（吴雪琼）；复旦大学附属华山医院感染科（张文宏）【摘要】 抗结核治疗中药物性肝损伤较为常见，其发生原因复杂多样，应熟悉相关危险因素，完善实验室检查发现手段，探讨合理的调整抗结核治疗、护肝治疗及停药措施，努力实现治疗和管理措施与时俱进。【关键词】 肝损伤； 药物性； 诊断标准； 预防； 危险因素Risk factors related to anti-tuberculosis drug-induced liver injury and countermeasures of clinical treatment LEI Jian-ping*, WU Xue-qiong, ZHANG Wen-hong. *Chest Hospital of Jiangxi Province，Nanchang 330008，China.【Abstract】 The Anti-tuberculosis drug-induced liver injury is common. It has complex and diverse reason. Its risk factors should be known, the laboratory examination methods should be improved. Explore the reasonable adjustment of anti-tuberculosis treatment, therapy for the liver protects and the measure of stop anti-tuberculosis medicine. Make the measure of tuberculosis treatment and management to keep pace with the times.【Key words】 Liver injury； Drug-induced； Diagnostic standard； Prevention； Risk factor药物性肝损伤是由药物或其代谢产物引起的肝功能检测异常，属于药物引起的肝脏毒性，不包括非药物成分引起的肝脏损伤[1-2]，是抗结核治疗中的常见问题。临床表现多变，以乏力、纳差、尿黄、恶心及右上腹不适为主，部分可出现黄疸[3]。在美国，药物性肝损伤患者占住院患者的0.1%～3.0%，为引起急性肝衰竭并导致死亡的第一位因素[4]，同时也是常见的上市后药品退出市场应用的原因之一[5]。国内文献报道接受抗结核治疗者发生可逆性中度转氨酶升高者占15％～30％[6-8]。有学者对1996—2005年近10年文献报道的抗结核药物所致不良反应发生率进行了统计，平均达12.62％。其中肝损伤发生率为11.90％[9]。抗结核治疗中药物性肝损伤的诊治，目前尚缺乏临床诊治指南和专家共识。这既是临床工作者的迫切需要，也是业界亟需共同努力解决的问题。抗结核药物肝损伤的类型抗结核药物所致肝损伤的机制大致分为中毒性和免疫性两方面[6-11]。1.中毒性肝损伤机制：（1）干扰肝细胞内代谢过程，导致转氨酶升高、肝内胆汁淤积、肝细胞脂肪变性和坏死；（2）通过损伤肝细胞基本结构，破坏肝细胞，最终导致肝细胞坏死。中毒性肝损伤的发生与药物种类和用药剂量密切相关。2.免疫性肝损伤机制：（1）Ⅲ型超敏反应在肝内形成抗原抗体复合物，在补体的参与下引发破坏肝细胞和肝内毛细胆管细胞的超敏反应；（2）Ⅳ型超敏反应可形成针对携带靶抗原的肝细胞的溶细胞效应；（3）慢性乙型肝炎（简称“乙肝”）患者接受抗结核治疗时，抗结核药物的肝损伤作用有可能降低肝组织对乙肝病毒复制的免疫控制，激发乙肝暴发；（4）免疫力低下或自身免疫缺陷者的肝损伤（如淤胆性肝炎）。临床上还可遇到多型超敏反应重叠的情况。此种肝损伤的发生与用药剂量无密切关系。抗结核治疗肝损伤相关危险因素一、抗结核治疗中引起肝损伤的的药物相关危险因素与药物本身的体内代谢特点相关，主要在肝内代谢的药物更容易引发肝损伤；脂溶性影响药物的亲和细胞类型；血浆蛋白结合程度影响游离药物浓度；多种抗结核药物的联合使用或药物使用剂量过大。（一）药物种类不同药物的肝毒性不一样，与其在肝内的聚集浓度、在肝内代谢的方式和程度等多种因素相关。1.利福霉素类：利福霉素类药物中以利福平（RFP）对肝脏的毒副反应最大。RFP主要经胆汁排泄，其胆汁中的浓度可为血浆的2000倍，主要干扰胆红素和葡萄糖醛酸结合及排泄，导致血非结合型胆红素（又称间接胆红素或游离胆红素）增高、黄疸和排泄色素功能受损，使用 RFP发生黄疸的比例是其他抗结核药物引起黄疸合计比例的10倍以上[8,11]。2.异烟肼(INH)：在肝内通过Ｎ-乙酰转移酶作用与乙酰基结合成乙酰化异烟肼，随后在肝内被水解为毒性较强的乙酰肼，后者通过肝细胞内微粒体酶转变成反应介质，再与细胞蛋白结合导致肝细胞变性和坏死。代谢过程中生成低分子自由基，也可诱导脂质过氧化反应，引起药物性肝炎[8,12-13]。在RFP问世之前，INH的成人用量是每天10～20 mg/kg，不良反应的发生率高；现在成人用量为每天5～10 mg/kg，不良反应的发生率极低，几乎不会引起肝损伤。目前的INH使用说明书上建议最高用量不超过0.3 g/d是不恰当的，这将是造成低剂量用药过程中诱导耐药产生的重要原因。3.吡嗪酰胺：通过影响蛋白质合成等环节使肝细胞胞质膜或亚微细胞器受损，导致细胞膜的完整性丧失，进而肝细胞发生变性和坏死[12]。4.乙胺丁醇：约10%～20%在肝脏代谢，常见视神经损伤，如球后视神经炎、视神经中心纤维损伤。与乙硫异烟胺合用可增加黄疸性肝炎等并发症[11]。5.喹诺酮类：主要通过肾脏代谢。环丙沙星肝功能异常发生率为1.5%，多为一过性生化指标升高，如天门冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GGT）、总胆红素升高等，诺氟沙星肝损伤发生率为2％～4%，左氧氟沙星长期应用的患者肝损伤的发生率有增加，尚未有具体的数据报告[13]。拜耳公司说明书中指出，莫西沙星禁用于肝功能受损(Child Pugh C级)和转氨酶比正常值上限高5倍以上的患者(拜耳公司警告莫西沙星导致严重肝损害和皮肤反应[EB/OL]. 国家食品药品监督管理总局.药物警戒快讯，2008，（5）：2.(2008-06-18)[2013-09-10]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0389/32615.html.）。加拿大卫生部对莫西沙星的安全性进行了评价，表明莫西沙星可能导致罕见但可致命的肝损伤风险，包括肝衰竭。2010年3月22日，加拿大卫生部发布有关修改处方类抗菌药莫西沙星药品说明书的通知，增加了该药品会导致罕见的严重肝损伤风险这一重要安全信息（加拿大修订说明书警示莫西沙星严重肝损伤风险[EB/OL].国家食品药品监督管理总局.药物警戒快讯,2010,(7):2.（2010-06-07）[2013-09-10]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0389/51137_1.html.）。6.氨基糖苷类：在人体内不代谢灭活，约90%的药物以原形经肾小管滤过排出，极少引起肝脏不良反应[14]。7.对氨基水杨酸(PAS)：在肝中代谢，50%以上经乙酰化成为无活性代谢物。给药后85%在7～10 h内经肾小球滤过和肾小管分泌迅速排出；14%～33%以原形经肾排出，50%为代谢物。PAS有效地延缓和阻滞INH在体内的乙酰化过程，可能影响RFP的吸收。可干扰肝内凝血酶原的合成，造成出血倾向，停药后可恢复。使用PAS约有0.3％～5%可发生超敏反应，其中40%有转氨酶升高[11]。8.对氨基水杨酸异烟肼[15]：INH与PAS的化学合成物。本品的抗结核疗效显著优于INH，抗结核效力约为INH的5倍，10mg/kg/d的治疗效果显著优于INH(20mg /kg/d)+PAS(200mg/kg/d)的物理混合。可增强甲氨蝶呤、乙硫异烟胺的不良反应。其对肝脏的不良反应作用远低于常规用量的的INH或PAS。9.丙硫异烟胺：主要在肝内代谢。经肾排泄，1%为原形，5%为有活性代谢物，其余均为无活性代谢产物。与INH及其他抗结核药合用时可延缓耐药菌株的产生，但同时也可能加重其不良反应。（二）药物剂量与血药浓度直接相关，更与药物的游离浓度有关、与药物在肝内的浓度相关。药物的联合使用（1）WHO推荐的标准短程化疗方案中联用RFP、INH、吡嗪酰胺等，在肝损伤等不良反应方面有协同效应[11-12,16]。（2）与其他对肝脏有毒副作用的药物（如大环内脂类抗菌药物）合用，将增加肝脏不良反应的发生率[6-11]。INH类与乙酰氨基酚（扑热息痛）合用可诱导CYP2E1酶活性增强，生成有毒代谢产物N-乙酰-P-氨基苯唑-醌亚胺；RFP与乙酰氨基酚合用，可诱导产生CYP3A4，CYP3A4在肝脏微粒体内使乙酰氨基酚转化为对肝脏毒性很强的N-乙酰-P-氨基苯唑酮。合并使用其他主要在肝内代谢或影响肝脏代谢的药物，如大环内酯类抗生素、安定、巴比妥等，对女性影响更明显。（三）药物过敏性肝损伤相关危险因素1．不同药物的变应原性不同（1）尚未见抗结核药物本身作为变应原直接引发过敏性肝损伤的报告。（2）间断使用利福平的患者RFP结合在血浆大分子上形成复合抗原，促使抗RFP抗体产生。这种抗原抗体复合物形后，当RFP一次较大剂量使血中药物浓度骤然升高，而RFP抗体相对较少时，引起一系列免疫损伤（只有抗原略多于抗体的情况下才产生中等可溶性免疫复合物），累及肝脏功能或直接损伤肝细胞。2．过敏反应的泛化反应。在抗结核治疗中，有的过敏反应的始动因子不是抗结核药物，而是因进食某种过敏性食物或其他曾引发过敏的药物。由过敏食物或其他药物引发过敏反应，由于泛化反应引发同时在使用的抗结核药物的过敏反应。3．与患者过敏体质相关，主要与抗结核药物过敏有关。4．与免疫增强剂的使用不合理有关。5．过敏性肝损伤主要发生于Ⅲ、Ⅳ型超敏反应，如RFP可引起多种类型的超敏反应, 在大剂量间歇用药的患者中,大多数在血清中可检测到抗RFP抗体，其形成的抗原抗体复合物可引发Ⅲ型超敏反应造成肝细胞损伤；Ⅳ型超敏反应也可导致肝细胞损伤。过敏性肝损伤也可并发于Ⅰ、Ⅱ型超敏反应。最常引起严重损伤甚至危及生命的是Ⅱ或Ⅲ型超敏反应，尤其以Ⅱ型超敏反应（溶血细胞包括红细胞、血小板、白细胞）对生命威胁最大。重症Ⅲ型和Ⅳ型超敏反应可引发急性肝坏死、急性肝衰竭。6．肝内胆汁淤积的免疫学研究提示,药物性肝内胆汁淤滞与包括微丝系统在内的肝细胞骨架受损有关，细胞骨架的受损造成胆汁排泄系统结构发生障碍，胆汁不能顺利排泄，出现胆汁淤积。二、患者因素1． 先天性肝药酶因素。许多基础研究提示，N-乙酰基转移酶、细胞色素氧化酶、谷胱甘肽转移酶、肝细胞内微粒体酶等缺陷影响药物代谢[17-22]。2． 过敏体质、自身免疫病或潜在自身免疫缺陷者，更容易发生过敏性或免疫缺陷性肝损伤。3． 器官老化导致肝脏和（或）肾上腺皮质代偿能力下降[22]。4． 不良生活习惯如嗜酒引起酒精中毒性慢性肝病，导致肝脏代偿能力下降或已存在潜伏性肝损伤。5． 基础疾病。1）常见肝脏基础疾病：慢性肝病的原因很多，有病毒性肝炎、酒精中毒、胆汁淤滞、循环障碍（慢性心衰，缩窄性心包炎、其他影响血液循环的慢性心脏疾病）、免疫紊乱、代谢紊乱、工业毒物或药物、营养障碍、血吸虫病性肝纤维化、原因不明的隐源性肝硬化等。（1）慢性肝炎：主要为乙肝和丙型肝炎（简称“丙肝”）。1984—1987年,在黑龙江、河北、河南、湖南、上海五个省（市）调查，报告慢性肝炎患病率为158.25/10万，与病毒性肝炎有关的肝病死亡(包括肝癌)标化率为22.65/10万。病毒性肝炎或肝炎病毒携带者，大多已经存在不同程度的或隐性的肝损伤，抗结核药物的使用对肝细胞的毒副作用还可能激发病毒性肝炎（大多为乙肝）的暴发和进展。合并病毒性肝炎或携带肝炎病毒是抗结核治疗中的重要危险因素[23-30]。（2）酒精中毒性慢性肝病：我国常见的肝脏疾病之一，严重危害人民健康。20世纪80年代至90年代嗜酒者在一般人群中的比例从0.21%升至14.3%；本世纪初，中国南方及中西部省份流行病学调查显示，饮酒人群增至30.9%～43.4%。成人群体酒精性肝病患病率为4.3%～6.5%，酒精性肝病占同期肝病住院患者的比例从1991年的4.2%增至1996年的21.3%。欧美国家因酒精性肝病引起的肝硬化占肝硬化总数的60%～70%。我国酒精性肝硬化在肝硬化的病因构成比从1999年的10.8%上升到2003年的24.0%。酒精所致的肝脏损伤已经在中国成为一个不可忽视的问题[31-33]。（3）非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)：成人非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率介于12%～24%。是一种与胰岛素抵抗( insulin resistance, IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病(ALD)相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，及其相关肝硬化和肝细胞癌。NAFLD是欧美等西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因，普通成人NAFLD患病率为20%～33%，其中NASH和肝硬化分别占10%～20%和2%～3% 。肥胖症患者NAFL患病率为60%～90%、NASH为20%～25%、肝硬化为2%～8%，2型糖尿病和高脂血症患者NAFLD患病率分别为28%～55%和27%～92% 。随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行，近20年亚洲国家NAFLD增长迅速且呈低龄化发病趋势，中国的上海、广州和香港等发达地区成人NAFLD患病率在15%左右[34-36]。（4）代谢紊乱性慢性肝病：体内对某种物质新陈代谢不良所导致的肝病。如甲状腺功能亢进（简称甲亢）、糖尿病患者等。甲亢患者中甲亢性肝病的发生率为16.1%～62.5%，随着年龄的增长而增长。糖尿病并发肝硬化的发生率从1%～20%不等。（5）自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）：是一种由自身免疫介导的肝脏慢性炎症损伤性疾病。与其他病因引起的慢性肝炎相比，自身免疫性肝炎相对少见。在北欧，自身免疫性肝炎的年发病率为“(1～2)/100 000”，年流行率为“(11～17)/100 000”。亚洲地区尚缺乏本病的流行病学数据，但近年诊断AIH 的患者数量明显增多[37-39]。（6）其他慢性肝病：循环障碍性肝病、胆汁淤积[40]、工业毒物或药物、营养不良、血吸虫肝病、原因不明的隐源性肝硬化等，尚缺乏流行病学相关资料。2）严重结核病、合并其他严重的全身性疾病：这些均可影响肝脏解毒功能，易出现抗结核药物肝损伤[22]。3）低蛋白血症及营养不良：低蛋白血症不仅反映肝脏合成蛋白质的能力下降，低蛋白血症和低血红蛋者均可导致游离药物浓度升高，增加肝毒性的发生[6-8,11]。4）内分泌疾病：如肾上腺皮质功能下降、女性内分泌改变期等，可导致肝组织抗感染、抗超敏反应和抗毒性反应能力降低。三、医护及管理因素（1）由于部分医护人员的知识局限，对肝损伤相关危险因素、应检查项目、诊断和防范方法缺乏了解或不了解。（2）由于部分医护人员不能正确地把握降低医疗费用和合理检查的尺度，放弃了必要的检测和监测。（3）由于部分医护人员对规范化治疗的概念存在认识误区，不知道必须遵循一般和个体化相结合的原则，片面地将一般原则当作规范化原则。（4）未能及时发现和治疗肝脏基础疾病和全身性疾病。（5）免疫调节剂的使用不合理[39]。四、防控策略上的原因防治策略在与时俱进上还存在差距。（1）防治策略中缺乏控制抗结核药物不良反应的内容。目前国家结核病防治策略主要是依据世界卫生组织的发展中国家的结核病防治策略，其目标是用有限的资源控制结核病传染源（主要治疗和管理排菌患者），并治愈尽可能多的患者，但药物不良反应常会影响防治策略的实施效果。因此，防治策略中应重视抗结核药物不良反应的控制。（2）对使用抗结核药物之前的检查项目和治疗中的应监测项目缺乏规范指导。从前述肝损伤危险因素分析可以看出，许多临床检测项目应列入监测管理范畴。目前，我国结核病防治指南中未将抗结核治疗前和治疗中药物性肝损伤列入监测内容。临床工作者缺乏指南的指导，肝脏功能监测项目开展主要取决于医生的临床经验，这就给抗结核治疗可能发生的不良反应留下了隐患。（3）对医务人员培训不足，以致许多医务人员、特别是基层医务人员对于结核病治疗中肝损伤的危险因素认识不足、对肝功能的判断及分级标准认识不够。（4）组合药问题。对当前“规范化”的概念有必要重新认识。其实对任何一个患者的治疗都存在一个“一般原则”和“个体化原则”相结合的问题。“一般原则”和“个体化原则”相结合才是较为完整的规范化。我国广大群众愚昧无知的文盲时代已经过去、无医保的时代已经过去、法盲时代已经过去。组合药制剂是我国经济发展特殊时期的特殊产物，不利于采取个体化治疗和防止不良反应的发生。（五）还没有针对抗结核治疗中药物不良反应的补偿机制在结核病治疗中一旦发生不良反应或死亡患者，常令结核病防治机构陷入医疗纠纷，影响到国家结核病防治规划的落实。对肝损伤判断及分级标准的认识一、药物性肝损伤的判断标准 目前临床上使用的药物性肝损伤的判断标准，仍然是1989年欧洲和美国专家巴黎国际共识会议对药物性肝损伤达成的巴黎共识[41]，将肝损伤定义为：血清ALT或结合胆红素水平升高至正常上限值（ULN）的2倍以上，或AST、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)和总胆红素水平同时升高，且其中1项指标高于2×ULN。上述指标增高在2×ULN以内的，称之为“肝功能检查异常”。根据酶学指标将药物性肝损伤分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型3种。肝细胞损伤型ALT≥2×ULN且ALT活动度/ALP活动度比值等于或超过5（ALT活动度=ALT实际值/ALT 1×ULN；ALP活动度=ALP实际值/ALP 1×ULN）。二、肝损伤的分级标准 关于肝损伤的分级标准至今尚不统一。目前，目前国际上用于诊断药物性肝炎的常用诊断标准表，如Maria评分表，1993年改良的Danan评分表，日本DDw-J诊断标准等在国内基本上没有被应用[9]。不同学者分别将ALT检测值≥5×ULN、≥8×ULN、≥10×ULN作为重度肝损伤的标准。虽然不同文献对抗结核药物引起肝损害的定义不尽相同，但Tostmann等[10]指出，比较受认同的定义是：在抗结核药物治疗中，无肝炎症状的患者，ALT升高至正常上限值的5倍以上；或有肝炎症状的患者，ALT升高至正常上限的3倍或者胆红素升高至正常上限的2倍以上，同时需要除外病毒性肝炎，自身免疫性肝炎和其他原因引起的肝损伤。其严重程度可以是无症状的轻度肝转氨酶升高，重症者可以出现急性肝衰竭。三、肝衰竭的判断标准 2012年中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组、中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组制定的《肝衰竭诊疗指南》[42]对肝衰竭的定义为：多种因素引起的严重肝脏损伤，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。其中，急性起病，2周以内出现以Ⅱ度以上肝性脑病为特征的肝衰竭为急性肝衰竭；起病较急，15 d至26周出现肝衰竭的临床表现为亚急性肝衰竭；在慢性肝病基础上，出现急性肝功能失代偿为慢加急性(亚急性)肝衰竭；在肝硬化基础上，出现慢性肝功能失代偿为慢性肝衰竭。指南中急性肝衰竭的诊断标准为：急性起病，2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病(按Ⅳ度分类法划分)并有以下表现者。（1）极度乏力，并有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状。（2）短期内黄疽进行性加深。（3）出血倾向明显，凝血酶原活动度(prothrombin activity，PTA)≤40%[或国际标准化比值（INR1.5）]，且排除其他原因。（4）肝脏进行性缩小。亚急性肝衰竭和慢加急性(亚急性)肝衰竭:起病较急，2~26周出现一下表现者：（1）极度乏力，并有明显的消化道症状。（2）黄疸迅速加深，血清总胆红素大于正常值上限10倍或每日上升17.1 μmol/L（1×ULN）。（3）伴或不伴有肝性脑病；（4）出血倾向明显，凝血酶原活动度（PTA）≤40%（或INR1.5）并排除其他原因者。转氨酶水平并非肝衰竭的判断标准。应对或控制相关危险因素的决策思考针对前述抗结核治疗中肝损伤的危险因素包括药物因素、患者因素、医务人员因素、防治策略因素的分析，提出以下决策思考建议。一、在抗结核治疗之前必须排查肝脏基础疾病，规范病史采集内容。使用抗结核药物前应当全面询问患者的肝脏基础疾病及可能影响肝脏功能的相关全身性疾病。包括：⑴饮食习惯；⑵饮酒史；⑶各型肝炎史特别是乙型肝炎、丙型肝炎病史及其潜在感染史；⑷胆管疾病史；⑸营养不良有关病史；⑹内分泌及代谢性疾病史；⑺引发肝脏病变的寄生虫接触史及发病史；⑻中毒史；⑼用药不良反应史；⑽过敏史及过敏性疾病家族史；⑾是否有便秘；⑿当前是否在服用治疗其他疾病的药物，等等。二、抗结核治疗前和治疗中应规范检测和监测的实验室及相关辅助检查项目从前述肝损伤危险因素分析可以看出，许多临床检测项目应列入监测管理范畴。我国结核病防治指南中应将抗结核治疗前和治疗中药物性肝损伤列入监测内容。临床工作者要正确面对患者不一定合理的降低医疗费用要求的压力，坚持合理检查。当前要将针对抗结核治疗中肝损伤隐患的检测项目全面普及开展还是不现实的，但应逐步开展和完善。三、治疗前应检测肝病危险因素相关项目1.常规项目：⑴血常规；⑵肝功能（包括转氨酶、胆红素、白蛋白、球蛋白、碱性磷酸酶、胆碱脂酶、凝血酶原活动度等）；⑶病毒性肝炎（特别是乙型肝炎、丙型肝炎等肝炎）抗原抗体检查；⑷慢性胆管疾病（包括胰胆管疾病）检查；⑸脂肪肝以及肝硬化等相关指标的检查。2.选择项目：（1）针对病史采集及常规检测中发现的肝病危险因素进行相应的检查。（2）病毒性肝炎抗原阳性者应检测相应肝炎病毒的病毒载量（DNA拷贝数）。（3）有代谢性疾病及内分泌疾病者应检查是否存在非酒精性脂肪肝。（4）有过敏反应史或过敏性家族史者应做过敏体质和过敏反应类型的相关检测。有条件的单位可酌情开展免疫球蛋IgE、IgM、IgG、IgA、补体C3、补体C4检测，T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+ 检测。以备鉴别超敏反应及判断超敏反应类型。（5）逐步创造条件开展肝毒性相关的药物代谢酶基因型检测进行肝毒性风险预测。四、治疗中应监测项目1．常规项目：（1）肝肾功能。（2）血常规。2.选择项目：（1）有病毒性肝炎者应将相应肝炎病毒抗原与抗体、病毒载量列入治疗中的监测内容。（2）酌情开展已存在的全身性疾病的监测。（3）有条件的单位应酌情开展抗结核药物的血药浓度检测。（4）凝血酶原活动度检测。（5）出现超敏反应者检测免疫球蛋IgE、IgM、IgG、IgA、补体C3、补体C4，以及T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+ 检测等。五、规范治疗中应监测项目的检测时间间隔。（1）有肝脏基础疾病者，治疗开始阶段宜2周复查一次肝肾功能、血常规。经1～2个月监测未见异常者改为每月监测。（2）无肝脏基础疾病者，每月监测一次肝肾功能、血常规。（3）治疗中发现肝损伤者，在采取护肝措施（包括使用合理的护肝药和调整抗结核药物）的同时，要求每2周复查肝功能、血常规。其中胆红素每日上升达1×ULN者应1～3 d 内监测一次肝功能。（4）初次处方结核药时要告知患者，治疗中如出现消化系统症状及乏力等全身不适反应，应及时复查肝肾功能和血常规，不受以上检查时间间隔的约束。（5）伴有病毒性肝炎者，在抗病毒治疗的同时，每3个月监测一次病毒抗原；治疗初期每月监测一次病毒DNA拷贝数，待病毒拷贝数转阴性后每2～3个月监测一次。六、制定针对已测知危险因素的应对措施1.治疗合并的肝脏基础疾病：包括病毒性肝炎，如乙型肝炎、丙型肝炎的抗病毒治疗。（1）并存乙型肝炎当病毒载量≥2 000 IU/ml（相当于DNA≥104拷贝/ml）者同时给予抗乙型肝炎病毒治疗；治疗前已有肝功能异常且乙型肝炎病毒载量高于可检测水平者也同时给予抗乙型肝炎病毒治疗；乙型肝炎肝硬化者即使乙型肝炎病毒DNA检测阴性也同时给予抗乙型肝炎病毒治疗[26-27]。（2）合并丙型肝炎者，同时给予利巴韦林抗病毒治疗[28-30]。（3）酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝者、肝内胆汁淤积症者、自身免疫性肝炎患者也应同时给予相应的诊断和处理[31-40]。2.纠正低蛋白血症和营养不良：包括静脉补充、改善食欲、提高消化功能、改善食物营养结构等措施。3.避免联合使用增强肝毒性的其他药物：如乙酰氨基酚、红霉素、阿奇霉素等。4.选择对肝脏毒副反应较小的抗结核药物组成联合方案：有肝脏基础疾病者联合方案中将RFP改为利福喷丁。部分不能使用吡嗪酰胺者可用左氧氟沙星替代。5.酌情使用护肝药：水飞蓟宾、双环醇、甘草酸苷、葡醛内酯、复方联苯双酯、肌苷、还原型谷胱甘肽等均是很好的护肝药，其中有高血压和糖尿病者不可使用甘草制剂护肝。胆红素升高者可选用熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸和甘草酸镁制剂等药物治疗。6.加强治疗中肝功能的监测：如上所述。7.患者注意事项：治疗期间禁止饮酒，避免过度的疲劳并保证良好的生活习惯。8.避免不适当地使用免疫调节剂[39]：合理使用免疫制剂的建议指导意见如下：（1） 在结核病活动性尚未有效控制阶段，乙型肝炎HBsAg阳性、HbsAg和HbeAg均阳性及病毒复制尚未得到有效控制的肝炎患者，应避免使用促炎性反应的免疫调节剂如γ-干扰素等。（2）过敏体质者尽量避免使用免疫调节剂。（3）需要使用免疫调节剂者，应待炎性反应高峰期缓解之后，如抗结核治疗或（和）抗病毒治疗4周后再使用。七、出现肝损伤时的应对措施抗结核治疗中出现肝损伤达到何种程度时应该停用抗结核药，尚无统一判断标准，掌握的难度也很大。有学者将达到肝损伤标准（ALT≥2×ULN或（和）总胆红素≥2×ULN）作为停药标准；也有建议如果ALT≥2×ULN或者血胆红素升高，INH和RFP就应停用。郭英江等[8]曾报告转氨酶达 8×ULN、总胆红质达4×ULN的患者在严密观察下给予INH、RFP和吡嗪酰胺，同时静脉滴注还原型谷胱甘肽0.6 g/d，治疗10 d后一般症状明显好转，总胆红素恢复正常。笔者2001年曾报告总胆红素≥4×ULN者，给予激素治疗和短期停用抗结核药，1～2周内肝功能基本恢复，在给予护肝药和糖皮质激素短程治疗法保护下，再将原方案中RFP改为利福喷丁继续抗结核治疗，肝功能未再出现异常。亦有报告用RFP后黄疸指数升高，经并用激素和更改方案，持续治疗成功者。笔者近10年来，对ALT＜8×ULN或（和）总胆红素＜5×ULN时不轻易停止抗结核治疗，酌情选择对肝脏不良反应较小的抗结核药物联合方案在护肝、利胆等保护措施下继续抗结核治疗均取得较好的效果。笔者认为出现肝损伤时的应采取以下措施：1.加强肝肾功能和血常规的监测：治疗中出现肝功能异常或损伤者2周内监测肝功能。胆红素升高较快者应每天监测胆红素升高的速度，以便防止肝衰竭的发生、及时救治肝衰竭。2.调整抗结核药物联合方案：需结合肝脏基础疾病检查和肝功能、免疫学参数检测结果作出综合判断，分级处理。（1）治疗中转氨酶升高达到肝损伤者，将联合方案中的RFP改换为利福喷丁，同时给予适当的护肝药物治疗，而不停止抗结核治疗。（2）当总胆红素≥2×ULN时，除将利福平改换为利福喷丁外，常加用保肝退黄利胆药（如熊去氧胆酸等），然后根据继续监测情况确定是否停用利福喷丁或（和）吡嗪酰胺。3.以下情况应暂停抗结核治疗：（1）在肝损伤的处理和观察过程中，如果ALT和总胆红素继续升高，并达到ALT≥6×ULN或（和）总胆红素≥3×ULN时，应根据患者的具体情况考虑是否暂时停用抗结核药物；当ALT≥8×ULN或（和）总胆红素≥5×ULN时应暂时停用抗结核药物，给予护肝及利胆药物治疗；首诊即发现ALT≥8×ULN和（或）总胆红素≥5×ULN者亦应暂时停用抗结核药物，给予护肝及利胆药物治疗，待肝功能恢复正常后再逐渐使用除RFP之外的抗结核药物，形成新的联合方案。根据随后的监测结果再确定是否需要使用或替换吡嗪酰胺。（2）对于有超敏反应引起肝损伤者（血清IgM或IgG水平较治疗前显著升高且伴有补体水平升高，或CD8+ T细胞治疗后异常升高），立即停用抗结核药物及正在使用的各种药物，给予大剂量糖皮质激素抗变态反应治疗。待过敏反应完全过去之后，再与患者和家属协商，考虑是否逐个选择未曾使用过的抗结核药物恢复抗结核治疗。（3）出现肝衰竭早期表现者，应及时进行人工肝治疗[42-43]。在人工肝治疗控制肝衰竭后，可同时继续抗结核药物联合方案治疗。但要特别注意，人工肝血浆置换术虽然可有效减轻肝衰竭所致血液中毒性物质对全身器官组织的毒性作用，却难以阻断已经启动的过敏性肝坏死的过程。阻断过敏性肝坏死过程必须使用大剂量糖皮质激素，Ⅲ型变态反应者可使用大剂量丙种球蛋白中和抗原抗体复合物或竞争性阻断Ⅲ型超敏反应。4．人工肝和肝移植技术人工肝和肝移植技术已是药物性肝衰竭的重要救治手段[42-44]。人工肝可为肝衰竭病人延续生命，为实现肝移植争取时间，肝移植可能令肝衰竭患者获得新生。八、加强抗结核治疗肝损伤相关基础研究和新技术的应用提高实验室检测水平。（1）逐步将肝药物代谢酶（N-乙酰基转移酶、细胞色素氧化酶、谷胱甘肽转移酶、肝细胞内微粒体酶等）基因型检测技术应用于临床。（2）将血药浓度检查列入临床监测内容。（3）建立过敏药物体外试验手段。九、必须进一步共同关注的事宜（1）加强结核病防治工作人员抗结核治疗肝损伤相关知识的培训教育。（2）实现结核病防控策略的与时俱进。（3）建立针对药物不良反应的补偿机制。展 望提高和普及结核病治疗中肝损伤相关知识，完善检测手段，规范监测内容、完善合理的治疗应对措施，特别是建立和完善抗结核治疗中肝损伤的防治规范，必然会减少抗结核治疗中肝损伤的发生，提高结核病的治疗质量，降低医疗风险。既有利于提高人民的健康水平，保护患者的合法权益，也可减少“医-患”矛盾和降低医疗赔款的重大负荷。寄希望于全体同道和全社会的共同努力，更好地造福人类。

论著中国防痨杂志 2014，36（1）：9-13 （这里为部分内容摘录） 雷建平 邓国防 刘材料和方法一、 患者来源及分组 2011年1月至2012年12月间本科收治的全部肺结核患者1337例。患者出院后继续由本科门诊医生随诊观察6个月以上。全部患者为A组，其中有肝脏基础疾病患者287例。出现肝损伤的245例为B组；B组又分为入院前肝损伤211例（即出现肝损伤前未接受防治措施者）为B1组（其中有肝脏基础疾病者96例），入院后发生肝损伤的34例为B2组。入院时未发生肝损伤的1126例患者中有肝脏基础疾病者191例。肝损伤患者中基础疾病分布：245例肝损伤患者中与病毒性肝炎有关者104例（104/245,42.4%），包括乙肝患者83例(83/245,33.9%)（入院前肝损伤71例，入院后肝损伤12例)、丙肝1例(1/245,0.4%)，与病毒性肝炎无关者141例。245例肝损伤患者中共有肝脏基础疾病者116例（116/245,47.3%），未发现抗结核药物之外的其他诱发因素者127例(127/245,51.8%)，2例无其他诱因患者发生过敏性肝损伤。二、所有患者均符合肺结核病诊断标准；乙型肝炎和乙肝肝炎病毒携带者、丙型肝炎的诊断符合文献标准。三、防治措施 1． 规范问诊内容：使用抗结核药前全面询问患者的肝脏基础疾病及可能影响肝脏功能的相关全身性疾病。2． 制定实验室常规检测和治疗中监测项目：抗结核治疗之前常规检查血常规、肝肾功能 [丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、直接胆红素（DBIL）、间接胆红素（IBIL）、总胆红素（TBIL）、血浆白蛋白（Alb）] 、乙肝6项、乙肝DNA拷贝数、丙肝抗体和丙肝RNA拷贝数。治疗中每月监测血常规、肝肾功能，乙肝患者每月监测乙肝DNA拷贝数。3． 针对肝脏基础疾病的治疗处理措施：有肝脏基础疾病者均根据原发肝脏基础疾病的状态给予适当的治疗或处理。（1）并存乙肝DNA≥104拷贝/ml (相当于2 000 IU/ml)者同时给予抗病毒治疗；治疗前即有肝功能异常者，乙肝DNA≥103拷贝/ml者也同时给予抗病毒治疗；并有乙肝肝硬化者，即使乙肝DNA检测阴性也同时给予抗病毒治疗。（2）合并丙肝者，同时给予利巴韦林抗病毒治疗。（3）酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝者、肝内胆汁淤积症者、自身免疫性肝炎患者也应同时作出相应的判断和处理。4． 一般防控措施：（1）及时纠正低蛋白血症和营养不良。（2）服药期间禁止饮酒。（3）避免联合使用增强肝毒性的其他药物，如乙酰氨基酚、红霉素、阿奇霉素等。5． 已知肝脏基础疾病患者的治疗药物调整：酌情选择对肝脏不良反应较小的抗结核药物组成联合方案，适当调整药物的剂量和用法。（1）慢乙酰化类型患者适当减少主要在肝内代谢的药物剂量和延长给药时间间隔。（2）脂肪肝、酒精肝、肝硬化、病毒性肝炎、乙肝表面抗原阳性及表面抗原和E抗原同时阳性者，可酌情使用利福喷丁（Rft）替代利福平（RFP）、以左氧氟沙星（Lfx）替代吡嗪酰胺（PZA）。（3）正在进行抗肝炎病毒治疗的结核患者使用小剂量利福布丁（Rfb）替代RFP。6． 合理使用护肝药：根据肝脏基础疾病的具体情况，可酌情选择合理且适量的护肝药物。7． 避免不适当地使用免疫调节剂：（1）在结核病活动性尚未有效控制阶段、乙肝抗原阳性及病毒复制尚未得到有效控制的肝炎患者，避免使用促炎性反应免疫调节剂如γ-干扰素等。（2）过敏体质者尽量避免使用免疫调节剂。（3）需要使用免疫调节剂者，待炎性反应高峰期缓解之后如抗结核治疗或（和）抗病毒治疗4周后再使用。8． 肝损伤患者的抗结核和护肝治疗：对于ALT在2～8倍正常上限值（ULN）之间，或TBIL在2～4 倍ULN之间者，将RFP更换为Rft，给予相应的护肝药或（和）利胆药；每1～2周复查肝功能，并根据肝功能监测的结果确定是否停用PZA或将PZA更换为Lfx。ALT≥8 ULN者或（和）TBIL≥4倍 ULN者暂停抗结核治疗，给予相应的护肝药或(和)利胆药，待肝功能恢复后再逐个试用及增加除RFP之外的抗结核药物。9． 过敏性肝损伤的治疗：出现过敏性肝损伤者，立即停用在用的各种药物，给予大剂量的激素冲击治疗，待过敏反应消失后再逐个试用未曾使用过的抗结核药物，也可逐个试用除RFP之外的其他一线药物中过敏反应较小的药物。必须在取得患者和家属同意并签字的情况下才可进行药品试用。结果 有肝脏基础疾病患者肝损伤发生率40.4%（116/287），高于无基础疾病患者（12.3%，129/1050）；合并乙型肝炎患者肝损伤发生率58.8%（83/142），高于全部患者（18.3%，245/1337）,差异均有统计学意义（χ2值分别为16.2320、119.7547，P值均＜0.01）。B1组丙氨酸氨基转移酶（ALT）≥8倍 正常值上限（ULN）(41/211)或(和)总胆红素（TBIL）≥4倍 ULN者(44/211)高于B2组(0/34和2/34)，差异均有统计学意义（χ2值分别为7.9344、4.3033, P＜0.01或P＜0.05）。B2组ALT、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT）、TBIL、直接胆红素(DBIL)和间接胆红素(IBIL)（173.8±197.0，113.3±208.6，74.5±73.4，22.3±84.9，11.3±36.9，10.7±25.4）均低于B1组（343.4±235.4，270.7±246.6，115.5±83.5，84.6±102.6，34.7±42.8，30.5±30.7），而白蛋白（Alb）（35.5±3.8）高于B1组（32.5±3.7），差异均有统计学意义（t值分别为3.9805、3.5226、2.6990、3.2093、2.8648、3.4089和t’= 4.0968, P值＜0.01或＜0.05）。B2组治疗中断率低于B1组（2/34，211/211），差异有统计学意义（χ2=220.2098, P＜0.01）。讨论一、本文证实了乙肝是抗结核药物性肝损伤重要危险因素，与文献相符。应当引起结核病防治工作者的重视。二、本研究提示，本组患者执行所制定的肝损伤预防措施，实行完整的病史采集和合理的实验室检查，有利于及早发现肝脏基础疾病和相关危险因素，从而能及时采取相应的处理措施。如病毒性肝炎的治疗、控制饮酒、在治疗早期避免使用免疫调节剂及针对性地合理使用护肝药等，最终降低了肝损伤的发生率。三、防治措施对肝损伤程度的影响本研究证实，防治措施有利于保护肝功能。可能与及早发现肝损伤，根据相关参数检查和监测结果合理调整或停用抗结核治疗药物、合理护肝等处置措施有关，说明所制定的防治措施可提高保肝治疗效果。四、防治措施对中断治疗的影响 本研究显示，笔者提出的调整方案和中断治疗的参考值设定是合理的，可有效减少因肝损伤而中断抗结核药物治疗，而且所有肝损伤患者肝功能恢复良好。该措施既可提高抗结核药物治疗效果，也提高临床安全性。五、本研究也提示我们，结核病防治及管理人员应更多地了解与结核病治疗相关的肝病知识，必须重视相关危险因素的病史询问、重视相关危险因素的检查和监测。