脐血移植治疗成人血液系统疾病的临床进展上海交通大学医学院附属新华医院 血液科马立元,郝思国※ 前言:异基因造血干细胞移植是有望治愈血液系统恶性疾病的唯一治疗手段。但由于缺乏HLA相合的合适供体,严重制约了异基因造血干细胞移植的开展。虽然HLA配型相合的同胞是首选的供体来源,但是大约有70%的患者没有HLA配型相合的同胞供体[1,2]。HLA相合的非亲缘无关供体能够做为另外可供选择的供体来源,可以为30%的患者提供造血干细胞。迄今为止,全球范围大约有1000万以上的志愿者在骨髓库内注册登记,而找到合适的HLA相合无关供体的机率取决于民族及种族背景,无疑那些稀有人种患者找到合适的HLA相合无关供体的概率极低 [3]。此外,考虑到配型手续及供体体检,采集等过程时间较长以及供体反悔等不可控因素,使很大一部分患者在寻找合适供体的过程中死亡,或者疾病进展不适合做移植。所以寻找新的造血干细胞供体来源显得尤为重要。非亲缘无关脐血(Unrelated umbilical cord blood, UCB)是一种新的造血干细胞供体来源,体内外研究表明,脐血含有高比例具有强增殖能力的造血干/祖细胞。和非亲缘无关骨髓供体或动员外周血造血干细胞供体比较,脐血具有获取过程简便迅速、对供体健康无损害、移植物抗宿主病发生率低及对HLA配型要求相对宽松等优点[4]。近年来,脐血造血干细胞移植在儿童及成人恶性血液病的治疗中发挥越来越重要的作用,挽救了无数患者生命。本文对脐血造血干细胞移植治疗血液系统恶性疾病的现状做一综述。1.脐血造血干细胞移植历史 ※通讯作者: 郝思国,医学博士,博士生导师,主要研究方向:恶性肿瘤的免疫治疗和造血干细胞移植1988年10月,法国和美国医生的紧密合作下,世界上首例脐血造血干细胞移植成功。患者是一位患有严重Fanconi贫血的5岁男性儿童。患儿妹妹的脐血在美国印第安纳大学医学院经产前检查后发现与患儿的HLA完全相合,而且不患有Fanconi贫血,因此患儿妹妹的脐血被该医学院收集并冻存。法国巴黎圣路易斯医院Gluckman医生长期致力于骨髓移植治疗Faconi贫血,并积累了丰富的经验。最终,患儿在法国圣路易斯医院接受脐血造血干细胞移植。预处理方案为低剂量环磷酰胺20mg/kg联合5Gy全身淋巴组织照射。冻存的脐血在-175℃环境下从美国印第安纳运送到巴黎,复苏后未经其他处理直接输注给患儿。患儿在移植后d22出现植入成功的迹象,最终获得造血及免疫功能重建。患儿未发生移植物抗宿主病,迄今为止,已长期存活近26年。此后伴随着许多国家公共脐血库的建立,脐血造血干细胞移植如雨后春笋般的发展起来。国内1990年以来,北京上海广州等城市相继建立了脐血库,脐血造血干细胞移植规模也不断扩大。脐血造血干细胞移植在临床造血干细胞移植治疗领域的地位越来越重要。2.儿童脐血造血干细胞移植多年以来,人们认为脐血中的造血干细胞数量较少,无法满足成人造血重建的需求,因此绝大多数脐血造血干细胞移植主要用来治疗儿童血液病。鉴于多数患儿母亲没有再次怀孕以及缺乏为特定家庭使用的脐血库,国内外脐血库内存储的脐血主要为非亲缘无关脐血,欧洲脐血库中亲缘同胞脐血仅占8%[5]。2000年,国际骨髓移植登记组(Center InternationalBloodand Marrow Transplantation Research,CIBMTR)-欧洲脐血研究组比较了亲缘HLA全相合骨髓移植和脐血移植,结果发现脐血移植粒细胞及血小板植入延迟,急慢性GVHD发生率低,但两者生存率相似。此项研究最早明确了脐血移植GVHD发生率较骨髓移植低[6]。该中心总结了亲缘HLA全相合脐血移植治疗血液系统恶性疾病的疗效。147例急性白血病患儿接受了亲缘HLA全相合脐血移植,累计中性粒细胞恢复率为90%;2年急慢性GVHD发生率分别为12%和10%;5年累计无复发死亡率及复发率分别为9%和47%,无病生存率DFS为44%,脐血细胞数量及移植时的疾病状态是影响移植后预后的重要因素。Kurtzberg [7]首次报道了25例患儿接受非亲缘无关脐血移植治疗的疗效。移植后d100总体生存率为64%,充分说明了非亲缘无关脐血移植的可行性。此外,一项针对非亲缘HLA不完全相合脐血移植和非亲缘HLA全相合骨髓或外周血造血干细胞移植的临床回顾性研究结果显示:与骨髓或外周血相比而言,脐血植入延迟,急慢性GVHD发生率低,但复发率,总体生存率及无白血病生存(LFS)与前二者相似[8]。来自于CIBMTR的研究发现HLA全相合的非亲缘无关脐血移植治疗儿童急性白血病的疗效优于HLA全相合非亲缘无关骨髓移植。而HLA不全相合非亲缘骨髓移植与脐血移植相比较,骨髓移植急慢性GVHD发生率更高[9]。还有一项研究比较了非亲缘HLA不完全相合脐血移植和半相合移植治疗联合免疫缺陷患儿的疗效,两者DFS相似,但脐血免疫重建和嵌合程度更好[10]。3.成人脐血造血干细胞移植3.1单份脐血造血干细胞移植 脐血造血干细胞移植在儿童血液系统疾病治疗中获得巨大成功,然而成人患者单份脐血移植最初阶段疗效并不十分乐观,约40%的患者在移植后d100前死亡 [11]。在此之后,随着对移植患者的选择,支持治疗的改善以及增加输注的脐血细胞量,成人单份脐血移植疗效获得一定程度改观。1项纳入514例成人单份脐血移植患者的多中心临床研究结果显示1年总体生存率为37%,年龄及疾病状态是预后相关危险因素[12]。另外有研究发现成人单份脐血移植在骨髓增生异常综合症患者中疗效理想,2年DFS为30%[13];此外,成人单份脐血移植在在血液系统恶性肿瘤早期阶段患者中也取得了令人鼓舞的疗效,5年DFS为46%[14]。日本研究者甚至报道了成人单份脐血移植后5年EFS为63%,当然这可能和亚洲人种,病人的选择及病例数偏小有关系[15]。3.2双份脐血造血干细胞移植在成人单份脐血移植过程中,很多研究中心发现输注的脐血细胞数和患者脐血植入以及总体生存率息息相关。在欧美国家,成人体表面积偏大,这就催生了双份脐血造血干细胞移植的发展。2005年明尼苏达大学移植中心首次报道了RIC方案(Flu+Cy+TBI)预处理后,如脐血细胞数>3.5 × 107 NC/kg,则患者接受单份脐血移植,如果<3.5 × 107 NC/kg,则给患者输注双份脐血,结果接受双份脐血的患者植入率比单份脐血高[16]。此后,很多中心相继开展成人双份脐血移植,均取得了显著的临床疗效,RIC方案预处理后双份脐血移植,DFS介于30%-50%之间[17-19]。Barker JN等回顾性研究发现,和单份脐血相比,双份脐血能够明显提高成人及高体重儿童移植植入率并降低移植相关死亡率[20]。双份脐血移植后最终只有1份优势脐血植入成功,但是很难预测双份脐血中哪一份会成为优势脐血而成功植入。目前只有1项研究提示CD3+细胞比例(p=0.04)及复苏后CD34细胞活力(p=0.008)和脐血优势有关系[21]。有些学者认为双份脐血植入率高是因为双份中至少有1份会植入,因此植入成功的概率增加了,而另外有些研究者认为双份脐血中其中1份为另1份提供了造血微环境,但迄今为止,双份脐血植入的潜在机制尚不明确。因此,单份脐血可能最适合儿童患者移植,而成人单份脐血移植及双份脐血移植疗效尚需进一步研究阐明[22]。4.脐血造血干细胞移植供体选择 一个移植中心无论开展单份还是双份脐血移植,脐血供体的选择一般遵循以下三个原则:受者公斤体重脐血单个核细胞数目(TNC/kg);HLA-A,-B低分辩及DRB1高分辨相合程度(4-6/6);脐血库的选择。4.1脐血细胞数由于目前暂无理想的模型用来指导受者公斤体重脐血单个核细胞数目(TNC/kg),因此,多数中心均采用受者实际体重进行计算。建议利用移植时的实际体重,从而排除化疗以及激素等药物对受者体重的影响。单份脐血和双份脐血移植对于脐血细胞数量的要求是不同的。纽约血库中心分析了1061例接受单份脐血清髓性移植的血液系统恶性肿瘤患者,并以此为依据制定出了用HLA不相合权衡的脐血细胞数量移植需求指南[23]。该指南指出6/6相合移植效果最好,而不论脐血单个核细胞数目(中位数目 4.0 ×10 7/kg),提示HLA-A、B、DRB1相合程度是移植成功的更重要影响因素。即便6/6全相合对脐血TNC/kg要求较低,但需要重视的是,很少有移植中心TNC<1.5×10< span=""> 7/kg 。HLA配型5/6相合的受者需要脐血TNC≥2.5×10 7/kg,而HLA配型4/6相合的患者需要脐血TNC≥5.0×10 7/kg。基于上述研究,多数中心达成如下共识:即HLA不相合程度越高,需要的脐血TNC更多,反之亦然。双份脐血移植能够提高植入率,降低移植相关死亡率及复发率。鉴于双份脐血每1份脐血都存在成为优势脐血而植入成功的潜能,因此双份脐血都同等重要,单份脐血的选择标准同样适用于双份脐血的选择。有些中心选择最好的一份脐血为1a,另一份同样好或次好的脐血为1b。双份脐血中如何用HLA相合性来权衡TNC,目前尚不明确。有一项研究表明双份脐血总TNC(p=0.0007)及CD3+细胞比例(p=0.001)和植入率密切相关[21]。该中心推荐双份脐血中每份脐血TNC不低于2.0×10 7/kg,随着双份脐血移植规模的不断扩大,该标准在未来有望进一步优化。4.2 HLA配型 很多临床研究发现HLA-A、B、DRB1位点不相合导致植入延迟,GVHD发生率增加。所有的大样本研究表明HLA不相合增加移植相关死亡率并降低生存率。因此,脐血移植配型标准流程为HLA-A、-B低分辨及DRB1高分辨检测[24]。虽然目前尚无明确证据支持HLA-C位点的重要性,但有一项回顾性临床研究结果提示HLA-C位点不合的白血病及MDS患者移植相关死亡率比相合患者高[25]。当然也有移植中心建议如果有好几份HLA-A、-B低分辨及DRB1高分辨相合的脐血,其中有1份HLA-A、B、C、DRB1高分辨均完全相合,那么毫无疑问优先选择此脐血,但这种可能性较低,因为很多脐血库在脐血冻存前未进行上述所有位点的高分辨检测,解冻后再进行高分辨检测显然不现实。此外,有研究者在选择HLA不全相合脐血时,优先考虑单向不相合(GVHD方向),而不考虑双向不相合或单向不相合(rejection方向),因为前者移植后具有明显的生存优势[26]。有趣的是有两个研究中心报道了当患者携带有与脐血非遗传性母系抗原(non inherited maternal HLA antigen)相似的HLA位点时,移植后移植相关死亡率及复发率明显下降,这可能是因为脐血和非遗传性母系抗原接触后早已经诱导了免疫耐受,当移植时脐血和携带有与该脐血非遗传性母系抗原相似的患者抗原接触后,免疫反应就相对弱化[27,28]。双份脐血HLA配型与单份脐血标准基本一致。有研究表明双份脐血-脐血间HLA相合程度并不影响植入及患者生存率。此外,该中心还发现双份脐血HLA-A、B、C、DRB1及DQB1共10个位点高分辨相合程度并不影响脐血植入(p=0.66)[21]。3 脐血库 不言而喻脐血和脐血之间有质量差异,而脐血库和脐血库之间也存在差别。上述差别体现在多个方面。McCullough等[29]发现268份检测的脐血中,56%存在质量问题,其中10%对患者有一定危害性。有研究中心发现不同脐血库来源的脐血复苏后其细胞活力及CD34+细胞比例各不相同,而其中活力低下的脐血很难植入成功[30]。因此,这种脐血库之间的脐血质量差异也更加凸显了双份脐血移植的重要性,因为双份脐血移植至少能够保证有1份高质量的脐血。此外,有些脐血库的冻存袋质量欠佳,复苏时有时候会发生冻存袋破裂等事故。最后,各个脐血库的质控以及对病原体的检测难以标准化,我国尚无相关统一标准化流程可供选择,而美国则严格遵循美国血库协会(American Association of Blood Bank,AABB)标准。5.脐血造血干细胞移植预处理方案 脐血移植预处理方案对于移植成败至关重要。制定合理的预处理方案时需要综合考虑患者疾病类型、疾病状态、年龄以及伴随疾病等因素。脐血移植常见预处理方案有大剂量TBI为基础的清髓性方案(MA)以及非大剂量TBI为基础的预处理方案及减低剂量预处理方案(RIC)。前者如:13.2–13.75 Gy TBI+120 mg/kg CY+90 mg/kg equine ATG [31];13.2 Gy TBI+75 mg/m2 FLU+120 mg/kg CY[20];后者如:100 mg/m2 MEL+ 180 mg/m2 FLU+6 mg/kg rabbit ATG[17];200 mg/m2 FLU+50 mg/kg CY+ 2 Gy TBI ± 90 mg/kg equine ATG [32];50 mg/kg CY+ 150mg/m2 FLU+ 10 mg/kg thiotepa + 400 cGy TBI[33]。上述预处理方案均获得了理想的脐血植入率,可供各个移植中心参考。6.成人脐血造血干细胞移植和非亲缘无关供体移植,选择哪个? 如果患者无合适的亲缘HLA完全相合供体,那么应该选择脐血造血干细胞移植还是非亲缘无关供体移植?哪个是最合适的选择呢。针对此问题目前尚无完整的前瞻性临床研究提供确切答案[34]。但是有许多回顾性临床研究表明单份脐血,双份脐血移植疗效可以和非亲缘无关供体移植相媲美。Eapen等[35]人比较了165例成人单份脐血移植,888例HLA相合非亲缘外周血造血干细胞移植和472例HLA相合非亲缘骨髓移植疗效。脐血移植移植相关死亡率较高,但急慢性GVHD发生率较低。脐血移植,HLA相合非亲缘移植及HLA不相合非亲缘移植三者DFS相当,移植时的疾病状态是影响预后的重要因素。Brunstein等[36]证实清髓预处理方案下,双份脐血移植,HLA全相合亲缘供体移植及HLA全相合,不全相合非亲缘无关供体移植疗效相当。另外有2项回顾性临床研究表明RIC预处理方案下,双份脐血移植和HLA全相合非亲缘无关供体移植疗效相似。因此,如果没有合适的HLA全相合亲缘供体,有些中心倾向于寻找10/10相合非亲缘无关供体,如果没有找到,或者迫切需要移植的患者,选择脐血移植可能是最佳方案。小结: 在过去的20余年间,脐血造血干细胞移植取得了突飞猛进的发展,尤其儿童脐血移植疗效十分鼓舞人心。成人脐血移植从单份脐血发展为双份脐血阶段,也获得了长足进步,很多回顾性临床研究结果显示非亲缘无关供体脐血移植疗效和非亲缘无关供体骨髓移植或外周血干细胞移植疗效相当。但目前尚无多中心前瞻性研究结果,因此未来需要开展相关领域深入研究。另外,脐血移植还存在植入延迟,免疫系统重建慢从而增加晚期病毒感染等问题。针对该问题,脐血体外扩增、脐血骨髓腔内注射,促进干细胞归巢及间充质干细胞支持等策略有望最终解决这些难题。相信将来随着脐血库更加发展壮大,脐血供体选择更优化,预处理方案更合理,并发症处理更规范更有效,脐血移植定能在临床上大放异彩。参考文献 略
新华医院血液科黄方前几日,病区有位患者家属找我哭诉。她是一位母亲,孩子不幸诊断为急性淋巴细胞白血病后经历了多次化疗达完全缓解,并于1年前进行了脐带血造血干细胞移植,期间她衣不解带悉心照料。目前孩子恢复得不错,但最近一段时间她和孩子相处时,总是会发脾气,影响了亲子关系。发完脾气后,她常觉懊悔却无法控制情绪再次爆发。其实,作为血液肿瘤患者家属,她的状态极为常见。因为照顾肿瘤患者不是按天、按月计算的,绝大多数都是按年计算的。在长程的照料过程中,家属几乎都是身心俱疲,情绪崩溃是完全可以理解的。家庭成员中一人生重病,全家人的生活就可能如同过山车,经历巨大转变——作息规律被打乱,职业规划被搁置,经济收入被影响。作为患者家属,陪同至亲抗击病魔,目睹亲人痛苦却无计可施的无助感和前途未卜的不安感可能让肿瘤患者家属在某种程度上比肿瘤患者本人更煎熬,更痛苦。所以,今天呢,我想和血液肿瘤患者家属们一起聊聊,希望他们明白这件事——接纳自己的负面情绪,保重好自己,才有心甘情愿照顾患者的可能性。第一,接纳自己的负面情绪。有些家属在陪伴患者诊疗过程中会逼迫自己强行乐观。这样做的出发点是好的——给患者信心,也是给自己信心,但遭遇肿瘤这样的不幸,几乎没有谁能迅速进入乐观状态。我相信那些真正乐观,或接受现实的人,几乎都经历过悲痛。所以,家属们要“允许”自己有负面情绪,给自己一些时间去伤心和难过,包括接纳自己对患者照顾过程中的“反感”(有些家属一方面对照护患者会有“不耐烦”,另一方面又对自己这样的想法感到内疚)。这样的情绪也是正常的,毕竟我们也是凡人肉胎,不可能时时刻刻做到有耐心。当然,这不是鼓励家属胡乱发脾气,而是在“允许”自己有负面情绪后,还要审视那些情绪的由来,因为那些愤怒、委屈、难过,以及其他负面情绪很可能和患者无关,照顾患者只是一个诱因而已。第二,允许自己享受生活,不隔绝快乐有些家属会认为“我的亲人正在经历癌症的痛苦,我又怎能开心、快乐呢”,其实这样的想法也是应该转变的。因为一个人需要积极、阳光和快乐。并从中汲取能量,否则就会失去前进的动力。另外,对于患者来说,如果一家人因为他的病情都无法过上正常人的生活,他也会心生愧疚的。我们的一位患者在这方面就做得很好。在疾病相对稳定时,她几乎每次入院治疗,都是爱人陪伴,因为爱人的工作相对自由,所以她不会要求已成家的女儿“必须”来医院陪护她,而是一再嘱咐女儿,周末带着孩子到处逛逛,享受生活的美好。所以如果条件允许,家属们要懂得照顾好自己,享受生活,这不是自私,而是为了积攒能量以更好地照顾家属,同时也是在减轻患者内心的负罪感。第三,保重好自己,才能更好地照顾患者其实,说了诸多,就是希望家属们能够理解,保重好自己的重要性。但只有“理解”还不够,还需要尽力“做到”。而“做到”的关键是,真诚沟通。也就是说,家属需要和患者真诚沟通——告诉病人,自己也有难过、疲惫,情绪不佳的时候,这样的沟通会促进彼此相互理解,从而凝聚为更强大的战斗力。当然,真诚沟通还需要注意以下两个方面:1.不要在病人情绪状态不好的时候交流,因为那样,负面情绪太多。2.要让患者明白,这并不是嫌弃他的做法,而是鼓励双方“真实”地活着。两个真实的人,才能创造出更多的积极能量。和那位家属聊到最后,我建议她先试着关注、理解和接纳自我,想想那些负面情绪的由来,这样她就把注意力转移到了自己身上,进而开始关注自己的情绪、审视自己的想法,而这就是在照顾她自己。当她把自己的问题理顺了,亲子的关系才有可能缓和。其实,无论是亲子关系,还是其他任何亲密关系,都是自己和自己的关系。
患者:病情描述(发病时间、主要症状、就诊医院等):患者男,19岁,2009年6月尿液呈橘黄色,且眼巩膜发黄,总胆红素90多,身体无其它感觉。2010年6月仍是上述症状,烟台医院就诊,住院一周,未治疗胆红素降为34,被诊为溶血黄疸。9月,胆红素又升为78。10月,在北京协和医院检查,肝大脾大,其它结果如下: 酸溶血+糖水 : 结果为阴性肾全+肝全: 化验结果 参考范围 白蛋白 52 35-51 总胆红素 74.5 5.1-22.2 直接胆红素 10.5 o.o-8.6 其它均在正常范围内血常规+网织红: 化验结果 参考范围 淋巴细胞百分比 40.3 20-40 单个细胞血红蛋白 32 27-31 其它均在正常范围内CD55/59异常细胞: 化验结果 参考范围 CD59+占中性粒细胞 95% >95% CD59+占红细胞 100% >95% CD55+占红细胞 100% >95% CD55+占中性粒细胞 99% >95%血浆游离血红蛋白: 化验结果 参考范围 血浆游离Hb 20.5 ≤5尿常规+流式尿沉渣分析: 化验结果 参考范围 比重 >=1.03C 1.005-1.030 尿胆原 16 3.2 其它正常尿含铁血黄素实验:阴性抗人球蛋白实验+分型: 结果全为阴性ESR: 化验结果 参考范围 血沉 1mn/h 0-15ENA: 结果全为阴性抗核抗体谱3项: 结果全为阴性白细胞形态学图文报告: 化验结果 正常值 中性杆状 4% 1-4% 中性分叶 48% 50-70% 淋巴细胞 46% 25-40% 单核细胞 0 2-8% 嗜酸细胞 0 0-7% 嗜碱细胞 2 0-1% 红细胞形态大致正常 白细胞形态大致正常 血小板数量及形态大致正常 有核红细胞0个/100个白细胞以上结果,被诊为遗传性球形红细胞增多症。自发病起并未有任何治疗,医生建议无须治疗。以上症状会不会是“阵发性睡眠性血红蛋白尿”?请解答,谢谢!如是上述“遗传性球形红细胞增多症”该如何治疗?不治疗的话会否出现其他问题?生活与饮食方面是否需要注意哪些问题?上海新华医院血液内科郝思国:不是阵发性血红蛋白尿,如果确诊为传性球形红细胞增多症,根据病情决定治疗方案。HS是一个先天性的遗传性溶血性贫血,一般情况下,如果贫血不是很重的话,可以不行特殊治疗,如果,贫血较重,甚至影响日常生活时需要治疗。考虑到患者的脾脏较大,大部分红细胞会在脾脏内破坏,因此,建议行脾脏切除术,一部分病人症状可获明显缓解。谢谢患者:非常感谢您患者:郝大夫您好: 非常感谢您的回复! 目前我孩子症状是肝大、脾大、胆红素70左右,巩膜发黄,晨尿橘黄色。如果现在不治疗,会不会影响身体的健康?会不会发展到其他疾病?孩子现在身体没有不适的感觉,也不贫血,为什么要等到贫血较重甚至影响正常生活时才需要治疗?早切除脾脏是不是对身体早有益处?如果永久不贫血就不用治疗了吗?我孩子现在正在外地上大学,我对他的病情非常紧张,希望您能够详细解答一下。 再次表示感谢!患者:郝大夫 ,我孩子晕车,每次坐车都要吃茶苯海明片,请问茶苯类对病情是否有影响?谢谢!上海新华医院血液内科郝思国:孩子还年轻,只有19岁。一般建议在20岁以下不要切除脾脏,因为有可能引起爆发性感染的可能,因此,如果没有贫血,或贫血症状不重的情况下建议暂时不要切除脾脏为好。具体可征询您主管医师的意见。
患者:老是鼻塞,打喷嚏,这几天老是手脚酸软, 九月份在九江第一人民医院住院半个月,现在还在吃药(利可君片,维生素B4片)到现在白细胞还是2.69, 我应该怎么办?? 上海新华医院血液内科郝思国:您好!白细胞减少是比较常见的疾病,原因很多。有的是由于各种原因引起的骨髓造血功能障碍所致,如早期再生障碍性贫血,MDS,甚至白血病等;有的可能是由于自身免疫性疾病所致,如类风湿关节炎,SLE等;有的可能是由于应用某些药物所致,如治疗甲亢的药物,降血糖的药物等;另外,各种原因引起的脾脏肿大导致脾功能亢进等均可引起白细胞减少。至于您的白细胞减少是何原因所致,由于您提供的资料太少,我无法判断。必须做些必要的检查,明确病因后才能对症下药,方能有效。因此,我认为,作为年轻的女性患者首先要排除自身免疫性疾病的可能,可行自身抗体以及ENA抗体检测来排除之;B超检查以排除脾脏肿大,脾亢的可能。必要时做骨髓检查。明确病因后,再进行针对性治疗放能起效。不知我的回答,您是否满意。