王序全医生的科普号

医学科普常见骨科疼痛的药物治疗

疼痛是由体内外伤害性刺激引起的一种复杂的心理生物学过程，是临床上某些疾病常见的一种症状，既是生理学的一种感觉类型，又是心理学的一种不愉快的情绪活动，常伴有内分泌、代谢、免疫或精神-心理改变，如何规范疼痛治疗，提高生活质量是摆在医生和药师面前的一个难题。1.疼痛的定义根据国际疼痛研究会（IASP）对疼痛的定义："一种不愉快的感觉和实际的或潜在的组织损伤所引发的情感经历；或者就这一损伤所做的描述"，疼痛属于一种不愉快的生理体验；它广泛出现于各种疾病的病程中，是临床最为常见的主诉之一。2.骨科疼痛骨科疼痛不是一个单独的疾病，而是许多疾病的常见和共有的症状，病人常以主诉就诊。临床上根据病因、病理、持续时间及治疗原则不同，将疼痛分为急性疼痛及慢性疼痛两种。如外伤或手术引起的急性创伤性疼痛，其主要特点为发生快、程度剧烈。因此临床对疼痛的治疗要求为起效迅速、抗炎镇痛作用强大，且不能影响伤口的愈合；而风湿性关节炎、椎管狭窄等慢性疼痛的特点为反复发作、持续时间长、程度时轻时重，因而临床治疗需要抗炎镇痛作用持久、安全性良好的药物。3.骨科术后急性疼痛的药物治疗目前术后镇痛治疗时，提高患者安全，减少并发症，促进患者康复的重要作用已得到广大专家的普遍认可。创伤骨科肢体手术，特别是断指断臂等显微外科再植手术，术后镇痛可解除骨骼肌和微小动静脉血管的痉挛，扩张毛细血管改善微循环，还可避免体内高凝状态的出现，减少静脉血栓形成的机会，利于再植手术的成功和患者康复。因此，术后镇痛给患者带来了诸多好处是显而易见的。术后镇痛有其特殊规律。世界麻醉学家联盟(WFSA)建议治疗急性疼痛时采用镇痛阶梯疗法，开始的第一个阶段，对于剧烈的疼痛用强效镇痛药物、局部阻滞等，由于外科手术后疼痛剧烈且术后常需禁食，因此只能通过胃肠外途径给药；第二阶段可能不再需用强阿片类药，用外周作用药物或弱阿片类药即可镇痛并可改用口服；在最后一个阶段，疼痛用阿斯匹林等非阿片类药物即可控制。3.1 阿片类药物可通过口服、直肠、经皮、舌下或肌肉注射和静脉注射给药。肌肉注射仍是发展中国家常用的术后镇痛选择。然而，推荐的标准用量仅对一部分病人来说是最佳剂量，保守的给药使许多病人没有得到充分的镇痛。一般认为肌肉注射是安全的，但出现呼吸停止、呼吸异常、血氧饱和度下降可能比其它给药方法更严重。肌注难以形成稳定的血药浓度、注射部位疼痛及起效慢是其缺点，尤其小儿难以接受。静脉注射只有在抢救设备和人员具备的情况下方可实施。3.2 非甾体类抗炎药等药物也可经常规途径给药。主要用于术后镇痛的后期，以降低阿片类的用量及副作用。氯诺昔康(1ornoxicam)为昔康类非甾体类药，在各种术后镇痛中显示出与阿片类药物相等甚至更强的止痛作用。氯诺昔康半衰期短，用于术后镇痛特别是静脉给药时可提供快速而稳定的镇痛效果。结合已经完成的药效学试验，推荐如下给药方式：首剂负荷剂量氯诺昔康后，继之氯诺昔康0.4mg2ml-1h-1持续静脉输注镇痛48h。3.3 应用吗啡，芬太尼，左旋布比卡因等药，开展单次硬膜外 (EA)镇痛，硬膜外镇痛泵(PCEA)镇痛，静脉镇痛泵(PCVA)镇痛等不同方式的术后镇痛技术，均收到满意效果。EA术后镇痛较PCA泵镇痛副作用多，镇痛时间短，但费用低。PCA泵镇痛时间长，副作用少，但费用较高。因此，临床选择镇痛方法应根据手术部位、患者的身体状况和经济条件来选择。阿片-局麻药联合用药：硬膜外局麻药与小量阿片类联合应用，可减少每一种药物的剂量和副作用的发生率。左旋布比卡因是术后镇痛中最广泛应用的局部麻醉药。罗哌卡因在术后镇痛中的应用已日益增加，其对运动神经的影响可能较轻。3.4 局部麻醉技术。各种局部麻醉技术可用于术后镇痛。长效局麻醉药可在术后产生较长时间的镇痛作用。肌间沟臂丛阻滞可维持满意镇痛12-24h。胸部及上腹部手术后，肋间神经阻滞可产生6-12h镇痛。胸膜腔内放置注药管，注入局麻药可产生单侧胸腔镇痛。局麻药输入腋鞘、股鞘及坐骨神经处也用于相关部位手术的镇痛和交感神经阻滞。4.慢性骨科疼痛的药物治疗4.1 慢性疼痛的定义和慢性骨科疼痛中、重度持续性疼痛，在特定情况下不能自行缓解，可能伴有抑郁、焦虑等改变，如不及时治疗，即成为慢性疼痛。慢性骨科疼痛包括骨关节炎、风湿性关节炎、椎管狭窄、骨质疏松等引起的慢性疼痛。4.2 慢性疼痛治疗原则慢性疼痛患者生活质量降低，躯体功能障碍，残疾，常伴有焦虑、抑郁甚至自杀企图。治疗目的是减轻疼痛，改善功能，提高生活质量。慢性疼痛的治疗应采用药物和非药物的综合治疗方法。非药物治病方法包括理疗(运动计划)、针刺、冷热疗、精神治疗、皮肤或周围神经电神经刺激、脊髓或深部脑电刺激、神经阻滞治疗和神经毁损。药物治疗包括非甾体类消炎药、阿片类药、局部麻醉药、抗抑郁药、作用于兴奋性氨基酸受体的药物、α2肾上腺素受体激动药以及激素等。4.3慢性骨科疼痛的药物治疗4.3.1非甾类消炎药(NSAIDs)1991年证实了环氧化酶(COX)有两种不同的基因代码，COXl和COX2的基因已被分别表达、克隆、分离和明确了基本结构，COXl为结构型，而COX2为诱导型。目前认为，COXl不仅是结构酶，也是诱导酶，它参与炎症并有加重炎症的作用，COX2则不仅是诱导酶，同样也是结构酶，如肾脏、胃肠和脑在生理状态下均有COX2的存在。NSAIDs抑制前列腺素合成，具有中枢和外周抗炎镇痛作用，大剂量时还抑制白三烯等炎性介质合成。该类药物均有封顶效应，且镇痛封顶效应较之抗炎封顶效应在较低浓度即可达到。COXl抑制药，介导消炎、镇痛、解热效应，也导致胃肠道反应、肾功能损害，抑制血小板凝集。COX2抑制药有类同的治疗效应，并有抑制细胞因子产生的作用。近来证明，COXl和COX2的活性在一定程度上是重叠的。COX2抑制药的胃肠道反应、血小板抑制作用较轻，但仍可导致周围水肿、水钠潴留和高血压。由于前列环素产生减少，COX2抑制药可能引起心肌缺血并发症。NSAIDs还可分为酸类和非酸类：酸类NSAIDs都是高脂--水极性，pKa3.5～5.5，蛋白结合率高(90％～95％以上)，剂量自几毫克(氯诺昔康)到0.8克(水杨酸)，药动学参数不同。酸类NSAIDs可开放血管内皮层，在肠、肾和骨髓内浓度高，特别在酸性环境下(炎性组织，上消化道，肾集合管)浓度更高，解释了其不良反应主要发生在上述脏器。上呼吸道慢性炎症可导致药物在粘膜蓄积，是阿斯匹林哮喘的原因。酸类药可分为四类：(1)低强度、短半衰期，如布洛芬，用于偶发、轻度炎性痛；(2)高强度、短半衰期，如双氯芬酸、氯诺昔康、酮洛酸、吲哚美辛，用于急性痛和慢性疼痛的爆发痛。酮洛酸和氯诺昔康可注射；(3)中强度、中半衰期，如萘普生；(4)高强度、长半衰期，如昔康类，此类药有高度肠循环，半衰期数天，用于慢性痛，但胃肠道不良反应较重。非酸类的代表药为乙酰氨基酚(acetaminophen)，pKa为中性，血浆蛋白结合率低，全身均匀分布，仅有解热镇痛作用，几无抗炎作用，肾毒性低，胃肠道不良反应小，是急慢性疼痛治疗的重要药物。乙酰氨基酚抑制周围和脊髓前列腺素释放，并对有脊髓镇痛作用的血清素有一定效应。它和其它NSAIDs药物均可减少中枢一氧化氮（NO）产生，但仅有乙酰氨基酚可以抑制COX3同工酶。乙酰氨基酚加NSAIDs在多种动物和人体表现协同作用。乙酰氨基酚易于透过血脑屏障，故有中枢和外周双重作用。其严重不良反应少，但可能导致肝脏毒性。乙酰氨基酚、氯诺昔康、酮洛酸、酮洛芬和双氯酚酸是目前少数可用于静脉注射的NSAIDs类药物。乙酰氨基酚可口服、直肠或静脉给药。剂量：单一药物镇痛时，1g／6h；在肝功能不全或用酶P-450诱导药(如抗惊厥药)时，剂量每天不超过4g；与NSAIDs合用剂量每天不超过4 g；直肠给药吸收较慢且不稳定，首剂不小于2 g，继之1 g／4h。日间手术或中小手术后推荐使用乙酰氨基酚(1 g／6h)加NSAIDs类(如次氯酚酸100m g／4h，或酮洛酸，酮洛芬，吲哚美辛，氯诺昔康)。乙酰氨基酚＋NSAIDs和乙酰氨基酚＋可待因都表现为疼痛减轻更快，持续时间更长，不良反应减轻，而乙酰氨基酚＋曲马多虽表现为镇痛作用增强，不良反应减轻却不明显。近年研究证实了NMDA-NO-COX在疼痛中的相互关系。PG和NMDA在炎性伤害性疼痛时有相互作用，脊髓的NMDA受体激活，PGE2刺激脊髓释放NO，NO与COX反应并增加酶的活性，使PG的释放增加。COX还减低吗啡抗伤害作用的耐受性。长时间应用阿片可激活疼痛促进系统NMDA-NO-COX，并降低了镇痛效能，而联合应用NSAIDs，NMDA抑制药和阿片类药似乎不易产生耐受性并可增效镇痛作用。4.3.2 阿片类药物阿片类药物用于非阿片药物不能控制的疼痛。现在主张，中到重度疼痛的早期也可用阿片药。阿片类药物的受体激动效应和亲和力不同，μ受体与疼痛最相关，没有封顶作用。慢性疼痛病人虽可发生阿片耐受，但极少发生阿片成瘾现象。4.3.2.1 阿片类药物分类阿片类药物依强度分为弱阿片药(与受体不饱和结合)和强阿片药，依受体作用类型分为激动药、部分激动药、激动拮抗药和拮抗药。近年来研究表明，强阿片药用于慢性非癌痛可以减轻疼痛，改善功能，同时不产生快速耐受或精神依赖。我国阿片类药物治疗非癌痛的使用指南指出其适应证为：中到重度疼痛；诊断明确的非癌痛，尤其注意查明疼痛的病理原因以及是伤害性或神经源性疼痛；年龄≥40岁；NSAIDs和弱阿片药无效或理疗等综合治疗方法失败需用强阿片药治疗。用药前应对病人进行生理和心理状况的评估，病人必须签署知情同意书。4.3.2.2 阿片类药物的作用与副作用阿片类药物均有共同的治疗作用和不良反应，包括镇痛、镇静、缩瞳、呼吸抑制、恶心呕吐、便秘、瘙痒、尿潞留、出汗、耐受性、躯体依赖和精神依赖。除便秘为终身不耐受的不良反应，缩瞳为较长时间不耐受外，其余所有不良反应均在l～2周内产生耐受。4.3.2.3 主要不良反应的治疗：(1)恶心、呕吐：为短时耐受的不良反应。一线治疗药为胃复安l0mg，3～4次／天，但对曲马多等药物引起的恶心呕吐疗效较差。其他一线止吐药还有：氟哌啶每天5mg，但也有报告每天2.5～5mg即可引起锥体外系统症状；作用于5-HT：受体的药物恩丹西酮8mg，2～3次／天或格拉斯琼每天3mg等；地塞米松有良好的止吐及与其他止吐药协同作用，5～l0mg，l～2次／天。氯丙嗪每次5～l0mg，缓慢静注，止吐效应良好，但缺陷是可能导致低血压和过度镇静。(2)呼吸抑制：强刺激和疼痛是呼吸抑制的兴奋剂。严重者可用纳洛酮每次0.1～0.2mg，使呼吸恢复到8次／分以上。如无效，应倍增剂量直至2.0mg，4～6h应重复用药。(3)镇静和嗜睡：过度镇静如排除脑部疾病或其他原因引起的功能障碍，提示药物过量。轻度镇静者可使用咖啡因、右旋苯丙胺、哌醋甲酯等中枢兴奋药。(4)便秘：是阿片类药物顽固的并发症，治疗包括增加纤维素等促进肠蠕动的食物，番泻叶、果导、硫酸镁、甘露醇等致泻药，口服纳洛酮或去甲纳曲酮。由于便秘既与阿片类中枢作用相关，也取决于其在胃肠道的浓度，故用非口服制剂(如芬太尼透皮贴剂)其发生率明显较低。芬太尼是合成的阿片药，镇痛强度为吗啡的70～l00倍。分子量低(334)，脂溶性高(脂水分布系数814)，具水溶性，无皮肤刺激和皮肤代谢，经皮吸收完全。血浆蛋白结合率高(84％，吗啡为40％)，组织分布容积大(200 L)。多瑞吉是经皮的芬太尼给药系统，是慢性中到重度疼痛较理想的选择。芬太尼经皮贴剂易透过血脑屏障，无胃肠道和肝脏首过作用，因而镇痛作用强，胃肠道不良反应低。代谢产物无药理活性，可用于肝、肾功能障碍病人。极少产生组胺释放，其引起心动过缓发生率低，不具临床意义。4.3.3 其它镇痛药物4.3.3.1 抗抑郁药：抗抑郁药可用于腰背痛和关节痛等，对持续进展性疼痛、撕裂痛和痛觉高敏一样有效，但疼痛很少能完全消除，不良反应较强是其主要缺陷。镇痛作用与镇静、抗焦虑、肌松、恢复睡眠有关。4.3.3.2 抗焦虑药：地西泮、舒乐安定、氯硝安定等与大脑边缘系统内况受体结合，开放氯离子通道，激动GABA受体，发挥镇静、催眠、抗焦虑、肌松、抗惊厥作用。依剂量不同，其作用依次表现为抗焦虑-遗忘-镇静-催眠。4.3.3.3 曲马多：弱的阿片受体激动药，对μ受体亲和力为吗啡l／6000，同时抑制中枢5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放和再吸收，增强中枢对疼痛下行性传导抑制。两种机制相加，单胺源性作用拮抗μ受体呼吸抑制，但在肾衰病人仍应警惕呼吸抑制。低耐受性、低依赖性、低血浆蛋白结合率(20％)，极少心血管抑制，无括约肌作用，不引起便秘和尿潞留，不造成胆、胰痉挛。主要不良反应是恶心呕吐，但如以小剂量开始(25mg，2次／天)，逐步增量，最大量每天不超过400mg，可明显减低恶心、呕吐、头痛、困倦等不良反应。4.3.3.4 氯胺酮：作用机制包括与NMDA受体非竞争性结合作用、阿片受体作用、烟碱和毒草碱作用。神经和软组织损伤引起疼痛，可导致中枢神经敏化，部分原因是通过兴奋性氨基酸(NMDA)受体激动所致，现在仅有的7种NMDA受体拮抗作用的药物是4种NMDA受体拮抗药氮胺酮、金刚烷胺、右旋甲氧甲基吗啡喃、memantine以及3种阿片类药美散酮、右丙氧吩(dextropropoxyphene)和ketobemidone。小剂量氮胺酮(1～2μgkg-1min-1)合并吗啡静注对骨科术后痛有协同作用，小剂量氯胺酮复合强阿片或局麻药全身或椎管运用有超前镇痛作用。在周围神经受压、损伤者，镇痛效果尤为良好。研究表明，竞争性和非竞争性NMDA受体拮抗药可抑制阿片耐受的产生。非竞争性NMDA受体拮抗药MK—801可减轻阿片耐受和依赖，但不影响阿片类抗伤害作用。在阿片类和兴奋性氨基酸特别是NMDA受体间有正反馈机制，城内注射小剂量氮胺酮(1mg)可增强实验动物的吗啡镇痛作用。阿片耐受常伴有阿片受体功能下调和NMDA受体激活。4.3.3.5 α2-肾上腺素能受体激动药：α2受体激活可抑制中枢和外周去甲肾上腺素的释放，降低伤害性传导，调控体温和运动行为，口服、肌注或椎管内注射可乐定已广泛用于急慢性疼痛治疗，与局麻药、阿片类药物在中枢和外周均有镇痛协同作用，对阿片药物耐受的慢性痛，也有镇痛作用。4.3.3.6 降钙素:有显著的镇痛作用，作用机制尚不十分清楚，可能与调节下行性疼痛感觉控制通路有关。降钙素除了用于治疗骨质疏松症外，对幻肢痛甚至复杂性区域疼痛综合征(CRPS)也有较好疗效。4.3.3.7 激素类激素的镇痛作用尚未证实，作为镇痛目的应用，目前尚有不同的观点，所以应严格掌握适应证和禁忌证。激素的适应证有癌性痛，尤其是骨转移性痛和某些急性骨关节、肌肉、韧带、肌筋膜炎性反应引起的疼痛等。禁忌证有骨质疏松症、骨折创伤修复期、糖尿病、高血压、活动性消化性溃疡、感染性疾病等。提倡单一用药，不宜两种(或以上)品种合用，避免重叠用药，相同性质药物联合或重叠用药，只是增大药量，并不能提高疗效，反而增多不良反应发生率。单一药物镇痛和单纯镇痛有时很难达到理想的治疗效果，可根据患者的实际情况采取联合用药，积极的对因治疗，以增加疗效，减少不良反应。有学者认为对骨科疼痛的处理是一种对症治疗，有掩盖病情、延误治疗之嫌。但目前较一致的观点认为在明确诊断后，或在诊疗过程中，合理根据病人情况选择合理的镇痛药物能缓解病人机体疼痛，减轻病人精神压力，有利于提高病人生活质量，辅佐病因学治疗的顺利进行。总之．骨科疼痛治疗涉及骨科、麻醉及药理多项领域，只有认真分析疼痛产生的原因及各种疼痛治疗的利弊，才能安全、有效地治疗骨科疼痛。