茅益民医生的科普号

常言道，有药三分毒，药物可以治病，也同样可以致病。虽然这是我们知道的常识，但在临床实践中，习惯上会更多关注药物是否能很好的治疗疾病，而对药物可能引起的不良反应则往往会疏忽。“药物肝”，顾名思义，乃药物引起的肝脏损伤，是重要的药物不良反应之一。临床上，因不明原因转氨酶升高而就诊的患者中，通过详细的询问病史，最终确认为“药物肝”的不在少数。在日趋老龄化的社会中，人们使用药物（包括中药）和营养保健品、接触环境中各种化学物质的机会不断增加，另一方面如缺乏药物合理应用的相关知识，就会导致“药物肝”的风险加大。近年来，随着“毒胶囊事件”、“痔血胶囊”等事件的公布和披露，药物安全性问题尤其是“药物肝”，已引起全社会的广泛关注。因此，在临床治疗中尽可能避免药物带来的相应不良反应，远离“药物肝”，了解“药物肝”的相关知识就显得尤其重要。什么叫“药物肝”？在任何疾病的治疗过程中，应用常规治疗剂量的药物而引起的不同程度的肝脏损伤，叫作“药物肝”。“药物肝”为什么会发生？由于药物进入体内后都需要代谢，而肝脏中含有与药物代谢相关的酶，因此，目前已知的几乎所有的药物都在肝脏进行代谢，当然，肝脏也会首当其冲，成为药源性疾病发生的主要靶器官。通常，“药物肝”的发生包括二种情况：第一，有些药物本身或其在体内的代谢产物对肝脏有不同程度的直接毒性作用，因此，应用此类药物时有些患者可出现肝损伤，而且剂量越大，“药物肝”的风险也随之增大。由于已知该药物或代谢产物有直接的肝脏毒性，所以应用这类药物时，“药物肝”的发生往往可以预测，也便于防范。第二，药物本身或其在体内的代谢产物对肝脏“无毒”，此时，“药物肝”的发生常常与“药”无关，而与“人”有关，因为，绝大多数用药的患者都不出现肝损伤，仅极少数患者可出现肝损伤。通常，这种情况下的肝损伤，与患者本身的代谢或过敏特异质有关，如对某种药物代谢的明显异常或对药物成分过敏等。所以对这些极少数的人群而言，药物引起的肝脏损伤一旦发生常较严重，甚至引起肝功能衰竭，威胁生命，此时“药物肝”的发生往往很难预测，也难于防范。“药物肝”的发生率是怎样的？由于监测的困难，同时即使发生药物性肝损伤，患者和医生也因各种原因未及时如实上报，因此在普通人群中确切的发生率很难估计。来自法国的数据显示“药物肝”的发生率为14人/10万人年，要高于其他欧美国家估计的1-2人/10万人年。来自国外的数据显示，因“黄疸”而住院的患者中2%-5%由药物引起，因“急性肝炎”而住院的患者中约10%由药物引起，因“急性肝功能衰竭”而住院的患者中约30%-40%由药物引起。虽然尚没有规范的研究报道我国“药物肝”的发生率，但考虑到我们国家人口基数庞大，用药人群广泛，推测“药物肝”的绝对人数也会是一个较庞大的人群。哪些药物易引起“药物肝”？由于可引起“药物肝”的药物，有些是对肝脏有直接毒性，有些则无直接毒性而与患者自身的代谢或过敏特异质有关，因此，理论上任何药物（包括保健品）都有引起肝损伤的可能。国外研究显示，非甾体类消炎镇痛药、抗生素等是欧美国家引起肝损伤最常见的药物。抗结核药、抗肿瘤药、神经系统疾病治疗药物、精神系统疾病治疗药物、心脑血管治疗药物、代谢性疾病治疗药物、抗真菌类药、免疫抑制剂、激素类药（包括口服避孕药）等都是目前已知引起肝损伤频率较高的药物。因此，在应用这些药物时要注意监测，以早期发现肝损伤的信号，采取适当措施避免肝损伤或更严重肝损伤的发生。中药是“没有不良反应”的吗？中药是“安全无毒”的，不会有不良反应，而西药是“有毒”的，这是很多百姓长期以来对中药的理解。但是，很遗憾，这是一个严重的认识上的误区。来自韩国和新加坡的报道提示，中草药是在他们国家引起肝损伤最常见的药物。近年来，我国报道的包括中草药在内的天然药物引起肝损伤的发生率也在不断增加，“痔血胶囊”是一个典型的例子。笔者曾遇见一严重肝损伤的案例，最终确认是因为冬令进补服用膏方而引发。临床上，在很多因不明原因转氨酶增高或严重肝损伤而就诊的患者中，仔细询问病史，有相当一部分比例的患者有中药服用史。目前明确有肝脏毒性的中药有７２种，常见的有吡咯双烷生物碱、石蚕属植物、大黄、雷公藤、决明子、何首乌、鱼胆、乌头等。鉴于中草药本身成分非常复杂，各成分间的相互作用如何也不是很清楚，因此，在服用时应密切监测其对肝脏的损伤。怀疑“药物肝”时，如何解读肝功能检查报告？肝功能检查中如果出现谷丙转氨酶升高（ALT）和/或谷草转氨酶（AST）明显升高为主要表现，通常提示肝细胞有损伤， ALT升高幅度超过3倍正常上限时，我们称之为肝细胞损伤型“药物肝”。如果出现以碱性磷酸酶（AKP）和/或谷氨酰转肽酶（GGT）明显升高为主要表现，AKP升高幅度超过2倍正常上限时，我们称之为胆汁淤积型“药物肝”。另外有些患者，既有ALT升高的表现，也有AKP或GGT升高的表现，此时，我们称之为混合型“药物肝”。在肝功能检查的报告中，除了关注上述酶学的指标外，还应关注总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标，这些指标的异常比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长，通常意味着肝脏的损伤更严重，肝脏的真正功能受到了损害。临床上，出现“胆酶分离”（转氨酶水平下降，但总胆红素却明显升高）时，往往是严重肝损伤的特征，这些患者的预后不良，可出现急性肝功能衰竭，死亡的风险增加，此时的转氨酶下降并不是好事情。在药物性肝损伤的患者中，如果ALT水平超过3倍正常上限，同时总胆红素水平超过2倍正常上限，那么，这些患者的预后同样不良，死亡率可高达10%。“药物肝”有哪些严重的后果？“药物肝”引起的肝脏损伤可以是急性发病，也可以是亚急性和慢性发病。其引起的损伤类型可包括目前已知所有的肝脏病变，如急性/亚急性肝细胞性损伤、急性/慢性胆汁淤积、慢性肝炎、自身免疫样肝病、脂肪肝、肝硬化、肝脏血管病变、肝脏肿瘤等。药物引起的肝脏损伤，其严重程度轻重不一，而且人们对药物的反应是不一样的。使用同一种药物，有些人会出现相应的肝脏损伤，而有些则不会。有些人的损伤比较小，仅为一过性的肝酶（转氨酶）异常，且可以在继续服用可疑药物时，肝酶自行恢复正常或不再进一步明显升高。然而，有些人无论是否停用可疑药物，肝损伤都可能进展为肝功能障碍、急性肝功能衰竭，导致病人死亡或需接受肝移植。目前，全球将药物性肝损伤的严重程度分为6级：0级，无不良反应，为耐受者；1级：仅肝酶增高，大多数患者适应；2级：检测到肝细胞功能轻度丧失；3级：病情重，需住院；4级：急性肝衰竭；5级：死亡或需接受肝移植。“药物肝”有哪些临床症状？“药物肝”的临床症状并无特异性。有些患者可表现为与肝炎类似的症状，如乏力、疲劳、胃口差、上腹不适、恶心、呕吐、黄疸、尿色加深、皮肤瘙痒等症状。此外，有时候还可能伴随一些肝外组织损害的表现，如发热、关节病、皮疹、嗜酸细胞增高等症状。因此，在出现这些可疑症状时，应该考虑到“药物肝”的可能。哪些人是“药物肝”的高风险人群？老年人由于合并应用多种药物，儿童因发育尚未完全成熟，这些人群是“药物肝”的高风险人群。此外，过敏体质的人群、酗酒者、肥胖、糖尿病、肝病、肾功能减退者等都是“药物肝”的高风险人群。不同性别有时也会有影响，如服用氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬等药，女性出现肝损伤的比例更高；而男性则服用阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤等出现肝损伤的机会更多。如何尽可能地避免“药物肝”的发生？下列方法可帮助您尽可能地避免“药物肝”的发生，防止发生更严重的肝损伤：1、对原发疾病治疗时，用药应在有经验的医生或临床药师的指导下进行；2、治疗前仔细阅读说明书，确认所用的治疗药物与说明书中针对原发病的适应症一致，并了解药物的治疗剂量、疗程、是否有引起肝损伤的报道、药物相互作用、注意事项等信息；3、用药前需确认药物是在有效期内；4、按说明书中的要求贮藏药物；5、确认对即将服用的药物，以前没有过敏史；6、剂量及服用方法与说明书一致，避免随意加大剂量或延长疗程；7、除非必须，尽可能避免同时使用多种药物；8、与医生沟通，尽可能避免使用已报道有肝毒性的治疗药物；9、用药过程中，注意观察出现的一些非特异性症状，一旦出现需及时与医生沟通；10、对必须服用已报道有肝毒性的治疗药物，需定期监测肝功能，一旦出现信号或异常，需及时与治疗原发病的医生沟通，以决策是否需变更原治疗方案；11、一旦出现肝损伤，应同时到专业的肝病科医生处就诊，寻求最佳的治疗方案。吃药是为治病，而不是添病，以最小的治疗风险获得最大的预期治疗效果是最佳的策略，因此，在药物治疗过程中减少药源性疾病的发生及对肝脏的损害应引起足够的重视。本文系茅益民医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

非酒精性脂肪性肝病的药物治疗临床研究现状上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所上海市脂肪性肝病诊治研究中心茅益民非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一种导致机体能量稳态失衡的遗传、环境、代谢应激相关性肝病，是代谢综合征（MS）在肝脏的表现，临床上NAFLD患者常伴随其他MS组份，如肥胖/内脏肥胖、糖尿病、脂质代谢紊乱、高血压、痛风等。 二次打击理论目前仍是NAFLD的主要发病机制，其发生与胰岛素抵抗（IR）密切相关。首次打击由IR和游离脂肪酸（FFA）代谢紊乱引起脂肪肝；二次打击在IR基础上，由氧应激、脂质过氧化、线粒体功能不全、细胞因子等引起肝细胞炎症、凋亡、坏死并促发纤维化进程，导致非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及NASH相关肝硬化的发生。 NAFLD的危害性，一方面应关注肝脏病变进展，单纯性NAFL肝脏病变的进展相对较慢，10-20年发生肝硬化的危险性约为0%-4%，而NASH患者肝脏病变的进展则更快，10~15年内肝硬化发生率为15%~25%。另一方面，NAFLD的系统性内皮功能不全可促使动脉硬化的早期形成并加快其进展，多项的研究表明，NAFLD患者10年预测心血管事件的可能性增高，NAFLD与心脑血管事件发生率增高的相关性也越来越受到人们的重视。 NAFLD的疾病性质、发病机制、危害性决定了其进展及预后不仅与肝脏病变的进展有关，而且与MS的发生及其进展有关。因此，目前NAFLD的药物治疗研究方向不仅涉及阻止肝病进展的药物，而且还包括针对伴随的MS其他组分的合理治疗及控制。目前研究的相关药物包括胰岛素增敏剂、减肥药、调脂药、降压药、抗氧化剂、细胞保护剂、抗炎细胞因子、肠道微生态调整剂等类型。胰岛素增敏剂 胰岛素抵抗是NAFLD的主要发病机制，构成了第一次打击，与NASH的进展密切相关，因此，胰岛素增敏剂是目前治疗的主要靶向。胰岛素抵抗导致外周脂解和循环游离脂肪酸增加，同时也与高胰岛素血症、肝脏脂肪生成增多和肝内胰岛素信号通路缺陷有关，这些改变导致与NASH细胞损伤产生有重要关系的肝内氧应激。因此，针对胰岛素抵抗治疗的一般病理生理目标包括减少外周脂解、减少禁食后的胰岛素水平、减少TNF并增加脂联素水平、减少氧应激。临床上用胰岛素增敏剂治疗，以取得改善胰岛素抵抗增加胰岛素敏感性、控制伴随的糖尿病/糖耐量异常进展、改善NAFLD患者肝脏的生化学和组织学的临床治疗目标。 国外数项二甲双胍针对NASH的小型临床研究，研究剂量为1500mg-2000mg，疗程6个月至1年，初步提示，二甲双胍可提高NASH患者的胰岛素敏感性、改善肝脏酶学，但缺乏组织学数据。目前，二甲双胍在儿童NAFLD患者中正进行一项大型的临床研究。 噻唑烷二酮类的罗格列酮和吡格列酮也被用于治疗NASH患者。Tetri 等用罗格列酮8mg治疗30例NASH患者，疗程48周，发现可改善胰岛素抵抗、促进NASH患者的生化学和组织学中肝脂变的改善；Tikkainen等用罗格列酮8mg治疗20例NASH患者，疗程16周，发现可改善组织学中肝脂变、提高脂联素水平。三项小型的吡格列酮30mg治疗NASH的临床研究，疗程4个月至48周，提示可改善胰岛素敏感性、生化学和组织学；在另一项吡格列酮＋VitE和VitE单独治疗的对照研究中，联合治疗较VitE单独治疗能更显著地改善肝脏脂肪变、气球样变、炎症和纤维化；Belfort等报告了一项吡格列酮治疗NASH的随机、双盲、安慰剂对照临床研究的6个月结果，研究对象为55例伴糖耐量异常或2型糖尿病的NASH患者，试验组服用吡格列酮 45mg/天，对照组服用安慰剂，所有患者均进行饮食控制，研究结果显示，与安慰剂相比，吡格列酮可显著改善糖耐量异常，提高胰岛素敏感性复常率（48％对14％,P＝0.008）、可显著提高ALT复常率/AST复常率（58％对34％,P

非酒精性脂肪性肝病的若干临床关注问题曾民德 茅益民非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是遗传-环境-代谢应激相关性肝病，包括单纯性脂肪肝（NAFL）及由其演变的脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化。NAFLD可以是一个独立的疾病，但更多见的还是全身性疾患在肝脏的病理过程，2004年世界胰岛素抵抗（IR）研讨会把NAFLD列入构成代谢综合征（MS）的主要条件，MS的其他组分包括内脏型肥胖，糖尿病，高脂血症和高血压等。目前，NAFLD的患病率在西方发达国家约20%~30%， 在亚太和北美国家约12%~24%。NAFLD因其具有高患病率、低龄化发病趋势、慢性进展性经过、与其他慢性肝病的关联、对心血管事件发生的影响等特点，越来越显示其临床重要性。一、 对NAFLD病因的认识2002年美国胃肠病学会（AGA）建议按病因与组织学改变的关系规范脂肪性肝病（FLD）的命名，其病因包括酒精、IR、药物、毒物、脂质紊乱、减重、特发性等。其后普遍把与IR和遗传易感性有关的NAFLD病因称为原发性，而由许多环境因素和先天性代谢性疾病引起者称为继发性。有些作者相应的提出了新的脂肪性肝炎的病因分类，包括NASH、酒精相关性脂肪性肝炎（AASH）、病毒相关性脂肪性肝炎（VASH）、药物相关性脂肪性肝炎（DASH）、代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）等。近年来的研究表明，约10%~20%的NAFLD并无IR，约50%的NAFLD未完全符合MS的诊断标准，20%以上的NAFLD原因不明。Angulo等在144例经病理证实的NASH患者中，发现有29%既无肥胖也无糖尿病，且血脂正常。不少作者强调，应从遗传易感性和环境因素中积极探索相关危险因素，它们可出现在非肥胖非糖尿病患者，并先于IR出现，其中包括脂肪组织分布的代谢失调、餐后高脂血症、先天性/获得性线粒体功能不全、与小肠细菌过度繁殖和TNFα相关的萌芽状态、铁过负荷、低氧血症、不伴IR的感染和内分泌疾病等。鉴于儿童和青少年NAFLD患病率不断升高，也应注意潜在的先天性代谢紊乱，诸如脂质和脂肪酸紊乱、碳水化合物紊乱、氨基酸紊乱、胆汁酸合成缺乏病、过氧化物酶体紊乱、蛋白质折叠紊乱（α1AT缺乏）、RNA加工紊乱、wilson病等均可出现FLD。二、 发病机制及自然病程 Day等于1998年提出的二次打击理论目前仍然是解释NAFLD发病机制的基调。首次打击由IR和脂肪酸（FA）代谢紊乱引起脂肪肝，Dounelly等研究提示，NAFLD肝内FA蓄积形成三酰甘油（TG）60%来自脂肪组织的非酰化FA，25%来自肝内脂肪生成，15%来自饮食；二次打击在IR基础上，由氧化应激、线粒体功能不全、细胞因子及营养改变等诱致NASH及肝硬化的发生，此阶段肝内TG/FA比值下降伴总多不饱和FA和游离胆固醇增加。磷脂酰胆碱下降，FA通过适应性非氧化途径产生的糖脂毒性促进MS的发生。 McCullough等报道，17%的NAFL在5~10年发生NASH，后者10~15年内肝硬化发生率为15%~25%。Angulo等对257例NAFLD随访3.5~11年，其中54例再次肝活检，发现13%的患者病变缓解，59%病变稳定，28%呈进展性肝损害及肝硬化。近年来长时间随访连续肝活检观察NAFLD进程的报道增多，其结果相差不大，在3~20年内约20%的患者病变改善，50%病变稳定，30%病变呈进展性。NAFLD伴发MS与病程及病变程度有关，约50%~80%的NAFLD存在符合WHO对MS的诊断标准，NASH患者较多见，Hsiao等对16486例NAFLD观察其脂肪肝的严重度（B超）和MS危险因素的相关性，结果发现重度脂肪肝者MS的发生率明显高于轻度脂肪肝者。EUsteat等对129例NAFLD患者定期随访13.7年，其中NASH71例，肝硬化4例，结果19例死亡中，肝病相关死亡发生率为2.8%，而心血管疾病死亡的发生率则高达15.5%三、 NAFLD与其他慢性肝病的关联1． NAFLD与酒精性肝病（ALD） 两病的病理改变类似，有时很难区别。确认饮酒史和饮酒量对判别两病起关键作用。意大利的前瞻研究和荟萃分析表明，饮酒量30g/d为ALD发生的危险阈值。诊断ALD的饮酒量在中国为男＞40g/d 、女＞20g/d；亚太地区为男＞60g/d 、女＞40g/d；美国农食品指南（ADG）为男＞62.5g/d 、女＞60g/d 。排除NAFLD的饮酒量在中国和亚太地区为男＜140g/w 、女＜70g/w；西方国家为男＜210g/w 、女＜140g/w 。ALD的饮酒史一般超过5年，但有报道80~160 g/d 2周左右就可出现酒精性脂肪肝。过度饮酒、肥胖、过度饮酒伴肥胖可使FLD患病风险分别增加3.6、11.6和17倍。饮酒量≥50 g/d可增加肥胖，而125~250 g/w则可增加糖尿病患病率。最近Bedogni等报道，对一组排除HBV和HCV的可疑肝病患者随访平均8.5年，酒精摄入每增加20 g/d，脂肪肝发病率增加17%，病死率增加10%。2． NAFLD与慢性丙型肝炎（CHC） 约40%~86%的CHC患者有肝细胞脂变，大致有两种类型，一种为病毒性脂肪肝，由HCV基因3型病毒蛋白尤为核心蛋白直接作用引起（CHC-3）；另一种为代谢性脂肪肝，主要见于感染HCV基因Ⅰ型和Ⅳ型病毒者（CHC-1、CHC-4），由IR及MS相关因素引起。Bedossa等报道了对278例CHC合并NAFLD的前瞻研究结果，单有CHC者为57%，CHC+脂肪肝者为34%，CHC+NASH者为9%。CHC发生伴脂肪肝/NASH的预期因子在CHC-1和CHC-4为HOMA-IR和TG水平增高，HDL-C水平下降；在CHC-3则为AST水平增高。并发NAFLD可能在下列4方面影响CHC病变：①MS组分及其发生率增高；②40%的CHC+NAFLD患者纤维化加剧，年龄和ALT水平是其独立预测因子；③对病毒治疗持续应答反应（SVR）低下，CHC-1的SVR明显低于CHC-3（39% VS 72%）；④增加肝细胞癌（HCC）发生的危险性，肝脂变与HCV相关HCC术后复发有关，肝脂变组术后1、3、5年复发率为19%、76%、92%；而非肝脂变组则分别为12%、52%和60% 。3． NAFLD与慢性乙型肝炎（CHB） Lin等对我国台湾地区5406例成人观察HBV携带者（HBVC）与超声诊断脂肪肝（SLF）对肝损伤的影响，HBVC患病率为25.1%、SLF为33.4%、HBVC+SLF对肝损伤的协同指数为1.4，男性和超重是独立影响因素。我国若干城市报道CHB+NAFLD患病率约15%~20%，与年龄相关，超声与病理诊断符合率约65%，约半数患者有血脂紊乱改变。最近Bondini等报道对153例CHB合并NAFLD患者进行前瞻临床病理研究结果，单独CHB者占68%，CHB+NAFL为19%，CHB+NASH为13%；CHB与CHB+NAFLD的年龄为42岁 VS 55岁；CHB+NAFLD者其腰围、高血压和血脂紊乱的发生率均明显高于单独CHB者；约40%患者呈进展性纤维化，除与HBV-DNA水平相关外，腹型肥胖也是独立影响因素。4． NAFLD与药物性肝损害（DILI） 两病有共同病理生理机制，均有在线粒体功能不全，氧化应激及CyP2E1表达增高。肥胖和糖尿病均可为DILI的独立危险因素，而DILI是继发性NAFLD的常见成因。药物性脂肪肝较糖尿病引起的NAFLD更接近于ALD，且常发现磷脂沉积。肝脂变常是DILI的早期病理表现，混杂于DILI的肝细胞损伤型、胆汁淤积型及混合型之中，但它成为DILI独立病变类型的发生率较少见，一般＜2%。小泡型肝脂变类常见急性病变，大泡型则以慢性病变多见。最近Farantino等报道了NAFLD患者发生急性DILI的前瞻研究，174例CHC VS 74例NAFLD，急性DILI的发生率2.4%，较CH高4倍，中央腹型肥胖和NAFLD均是独立危险因素，引起急性DILI的药物包括降压药、抗血小板凝聚药、抗生素、非甾体抗炎药、质子泵抑制剂。鉴于减肥药、胰岛素增敏剂、降脂药、降压药、抗痛风药等NAFLD的常用治疗药物可诱致DILI，临床需引起警惕。四、 NAFLD与心血管疾病（CVD）的危险性1． NAFLD的颈动脉粥样硬化的重要性 近来报道，NAFLD与CHC、CHB及健康对照者相比，在经校正年龄、性别、BMI、IR和MS其他成分后，内皮功能试验的肱动脉介导的血管舒张（FMV）明显下降；而作为早期动脉粥样硬化可靠指标，反映血管壁脂肪浸润，纤维脂肪或纤维钙化病变的颈动脉内中膜（IMT）明显增厚，作者强调NAFLD与早期动脉粥样硬化的强相关超过其与MS其他表型的相互关系。Perseghin等对21例新诊断的年青非糖尿病患NAFLD者与21例匹配的健康者，通过MRI和MRS检测肝内脂肪含量、心外膜脂肪含量及作为心肌能量代谢标志的磷酸肌酸（Pcr）/ATP比值，结果发现NAFLD患者肝脂肪含量增加伴心外膜脂肪含量增加，Pcr/ATP比值明显降低，心脏可在无其他形态和功能改变的情况下，早期即出现左心室能量代谢异常。NAFLD患者10年预测心血管事件的可能性增高，且CVD的危险性先于肝功能衰竭。通过定群随访NAFLD并与对照组进行比较，发现NAFLD患者生存率低于对照组主要是由于其CVD死亡率更高。2． NAFLD作为CVD的独立危险因素 NAFLD独立于其他传统的危险因素影响CVD的发生，其可能病理生理机制包括：①IR：肝性IR加重系统性和心脏IR；②脂谱及其分布异常：肝脏和心脏是内脏脂肪动员的首过器官，肝脏脂肪含量可作为脂肪异位至心脏来源，且有共同的脂肪毒机制；③氧化应激：自由基及oxLDL的产生招致内皮损伤，影响血管壁斑块稳定性并促使易损斑块破裂；④低度炎症状态：NAFLD的肝脏和脂肪组织可释放炎症因子及其他介质，影响血管壁和心肌代谢；⑤其他：如餐后高脂血症、脂联素水平低下等。五、 NASH相关的血清学标志1． 肝细胞凋亡和损伤标志 ①ck-18：为半酰天冬酶（caspase）产生的细胞角蛋白片段，以cutoff值380U/L诊断NASH的特异性为94%，敏感性为91%；②ALT、AST、GGT：ALT升高诊断NASH的敏感性仅40%。在CHC-3和CHB患者已观察到AST升高教有价值。在NASH患者更重视AST/ALT比值（AAR），ALT和AST升高虽都可能是损伤肝细胞释放，但AST升高也与窦状隙细胞廓清障碍有关，NASH的AAR可＞0.8，但＜2，这与ALD不同。GGT为膜结合酶，其水平持续增高可反映IR，与高TG血症及糖尿病的存在有关。2． 氧化应激标志 ①oxLDL、硫氧巴比妥酸反应物（TBARS）、环氧还原蛋白（TRX）水平增高可见于部分NASH患者，但未广泛验证；②丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、还原型谷胱甘肽（GSH）、氧化型谷胱甘肽（GSSG）、谷胱甘肽过氧化物酶GSH-PX、谷胱甘肽转移酶（GST）等水平改变，未能观察到一致的研究结果，缺乏临床评估价值。3． 炎症标志 ①TNFα/IL-6水平增高，脂联素水平下降；②超敏丙反应蛋白（hsCRP）水平增高；③ cc-超化因子配体-2（ccl-2）/单核细胞超化蛋白-1（MCP-1）比值增高，这3项检查有助于区别NASH与NAFL。4． 与IR/MS相关标志 ①IL-6、CRP、GGT水平增高；②视黄醇结合蛋白-4（RBP-4）、抵抗素（Resistin）水平增高；③酰基化刺激蛋白（ASP）增高与IR及TG改变相关；④同型半胱氨酸血症与IR及CVD危险因素相关；⑤硫化脱氢表雄酮（DHEA）水平低下与胰岛素敏感性、氧应激及纤维化生成相关。5． 肝纤维化标志组合 ①BAAT：BMI、年龄≥50岁、ALT≥2ULN、TG≥1.7mmol；②Fibrotest:α2巨球蛋白、肝珠蛋白、GGT、APOA1、胆红素；③欧洲肝纤维化组合模式：透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原肽、基质金属蛋白酶抑制物-1；④HA评分系统：年龄、BMI、AAR、糖尿病、HA；⑤三联评估模式：脂联素、IR、IV型胶原-TS；⑥NAFLD纤维化评分系统：年龄、BMI、血小板计数、白蛋白、AAR、高血糖。六、影像学评估1．脂肪肝程度 超声、CT和常规MRI仅在肝细胞脂变＞33%时敏感，H1-MRI可检测出肝脂肪含量＞5%ww的病变。Lindon等新近提出超声诊断脂肪肝的评估系统，认为从肝回声质地、回声穿透性和横隔可见性、肝血管结构的清晰性予以量化评估，有助于判别脂肪肝的轻、中和重度。2． 瞬时弹性超声（Fibroscan）检查肝硬度 KeHeber等报道，F0-F1的肝硬度KPa平均值为6.9，F2-F4则为18.8，以KPa值为10作为＞F2的cutoff值，其敏感性为88%，特异性为72%。Fukuzawa等也报道，F1和F2的KPa平均值6.8~8.4，F3和F4为35.4~59.1，F1-2与F3-4有明显差异。3． 内脏脂肪（VF）聚积 通常以VF面积100cm2作为判定中央性肥胖标准，但中国人即使BMI为18~25kg/㎡时也易发生VF聚积，VF面积达80 cm2时MS患病率与中央性肥胖相似。4． IMT增厚 IMT≥1.1㎜为早期动脉硬化征象，且IMT的增厚与肝纤维化程度密切相关。七、组织学评分系统1． Kleiner等的NAFLD组织学评分系统 由14项组织学指标构成，其中肝细胞脂变（0~3分）、气球样变（0~2分）、小叶内炎症（0~2分）、纤维化（0~4分）有半定量计分，另9项以“有”或“无”表示。为评估短期可逆性肝损伤特别是临床治疗后改变，把不含纤维化指标的其他3项量化指标（0~8分）作为活动性评分系统，称为NAS，NAS 0~2分可排除NASH，NAS 3~4分为可疑NASH，NAS＞5分诊断NASH。2． Mendler等的NAFLD组织学评分系统 由肝细胞脂变（1~4分）、气球样变（0~3分）、小叶内炎症和坏死（0~3分）、Mallory小体（0~3分）、窦周纤维化（0~3分）及汇管区纤维化（0~6分）6项指标组成。其活动性评分（AS）包括气球样变、小叶内炎症和坏死、Mallory小体和窦周纤维化4项共计0~12分。此外，依AS的积分和汇管区纤维化程度的计分评估NAFLD的严重度（1~3度）。八、NAFLD的综合处理1． 基本原则 ①治前评估以确立NAFLD的诊断，了解病变程度及伴有的MS；②治疗原发基础疾病；③坚持生活方式的干预作为基础治疗；④避免其他肝损害因素，尤为酒精和药物性损害；⑤经基础治疗3~6月仍无效，伴肝功能异常/MS者、肝活检NAS＞5分者、可药物辅助治疗；而终末期肝病者则需考虑肝移植术；⑥治疗监测，评估干预措施的疗效和安全性，并指导后续的治疗，动态观察不仅肝脏病变，还需对MS及其其他代谢危险因素、肿瘤的发生和CVD事件进行监测。2． 生活方式的干预 包括行为纠正、饮食调整和运动。有报道前瞻研究儿童NAFLD单纯饮食控制和锻炼1年后，IR和NAFL均明显改善。欧洲观察以合理能量摄入和饮食结构、控制饮酒、戒烟、坚持锻炼为主要特点的地中海式生活方式，可使长期遵循的70~90岁老年人的全因及个因死亡率下降50%以上，这与改善内皮功能及炎症指标，降低MS发病率及CVD事件的发生有关。美国NIH等机构建议，饮食中蛋白质占20%、碳水化合物≥50%、脂类≤30%、需氧活动60分/d、每周至少5天是合理的。基础治疗不能偏废，有报道单饮食控制而不锻炼，脂肪肝虽减轻而纤维化可加重。3． 药物治疗 目前用于治疗NAFLD的相关药物包括胰岛素增敏剂、减肥药、调脂药、降压药、抗氧化剂、细胞保护剂、抗炎细胞因子及肠道微生态调整剂等类别。美国和日本等正在进行前瞻多中心试验观察胰岛素增敏剂与维生素E对NAFLD的疗效。鉴于已观察到胰岛素增敏剂、减肥药、调脂药和降压药等都有潜在诱发线粒体功能损害的不良反应，积极开发线粒体保护剂具有重要意义。目前众多的保肝药能否具有改善线粒体结构和功能的作用也需进一步予以探明。他汀类的应用已引起重现，因其具有调脂、抗炎、抗氧化、免疫调节及改善内皮功能等功效，已有的资料表明他汀类使用可使心血管事件、脑卒中及总死亡率分别降低22%、16%及22%，这对总体改善NAFLD的预后起积极的影响。初步临床研究表明，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）可改善NASH肝组织学的坏死炎症，肝纤维化和铁沉积；改善血清氧化应激标志。肝纤维化标志、TNFα及ALT水平，ARB也有可能是今后拓展应用和研究的一个方向。九、 结语 自从1980年Ludwig等首次命名NASH并提出其与肥胖和MS有关联以来，与NAFLD相关的疾病谱在不断扩大，对其预后已从良性、可能良性、很可能非良性在不断改观，Poynard等指出，是该认真对待NAFLD的时候了！面对NAFLD对全人类健康的挑战，应多学科共同努力，加强协作研究，进一步发展切实有效的干预措施。临床诊疗中需建立良好的医患关系，提高长期随访的依从性，才能在防治过程中延长患者生命并提高其生活质量。

药物性肝损伤的诊断和治疗上海交通大学医学院附属仁济医院茅益民 药物是一柄双刃剑，在发挥临床疗效治疗疾病的同时，药物的不良反应也同时对人类的健康造成伤害。随着新药的大量研发并上市应用于临床，人类暴露于各类药物的程度大大增加，因此，药物的安全性问题已越来越受到人们的重视。肝脏是药物代谢的主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官。药物性肝损伤属药物不良反应范畴，是指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物,由药物本身或其代谢产物而引起的程度不同的直接或间接的肝脏损害。一、流行病学药物性肝损伤的发生率仅次于药物引起的皮肤粘膜损害和药物热。在欧美国家，药物性肝损伤约占黄疸住院病人中的2%~5%，“急性肝炎”住院病人中的10%；在老年肝病患者中药物性肝损伤可达20%以上；欧美国家中约30%~40%急性肝功衰竭是由药物引起。据 2001年美国统计的数据，每年发生急性肝功衰竭约2000例，超过50％以上由药物引起，其中36%为非甾体类消炎药，16%的肝损伤为特异质所致。我国目前尚缺乏相应的流行病学资料。二、易患因素药物性肝病的易患因素很多，不同种类的药物，易患因素也不相同，最常见的易患因素从宿主角度包括老年或儿童、女性、遗传背景、营养状态、酗酒和合并糖尿病、肾功能衰竭、HIV感染及其他肝病等。从药物的角度看，易患因素常包括药物的剂量、其他药物反应、合并应用多种药物等。如果已经有一种或多种易患因素，在选择用药的时候要慎重考虑，避免使用可能增加肝毒性的药物。三、药物的代谢及影响因素药物在体内的代谢分为两相。第一相为氧化反应，主要由细胞色素P450系统参与，将非极性的脂溶性药物,通过氧化、还原和水解等反应，代谢为含极性基团的水溶性代谢产物；第二相为结合反应，由葡萄糖醛酶和谷胱甘肽参与，将上述代谢物代谢为高水溶性易于排泄的代谢产物。细胞色素P450（CYP450）氧化酶是参与药物代谢最主要的肝药酶，有许多同工酶，目前已发现人类CYP有28种同工酶，主要分布于线粒体、微粒体或两者皆有。CYP450有明显个体差异，具有相当大的遗传多态性。由于遗传多态性，药物代谢的表型不同，即强(正常)代谢型(EM)、弱(慢)代谢型（PM）、中间代谢型（IM）、超快代谢型（UM），PM者与EM比较药时曲线下面积(AUC)可提高10~100倍，常规药量即可出现不良反应，应引起临床重视。因此，CYP450遗传的多态性直接影响药物的代谢途径和代谢速度，从而影响药物的疗效和安全性。目前已知，90%以上药物代谢和解毒在肝微粒体CYP450完成，其中CYP1、2、3占肝内CYP450总量的70%以上,主要代谢外源性毒物（药物、毒药），保守性差；CYP4主要代谢内源性物质，具高度特异性及保守性。个体差异、饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca++）,茶（鞣酸）及药物间互相作用等是影响药物代谢的主要因素。四、药物性肝损伤机制 药物性肝损伤可分为可预测性和不可预测性两种。前者主要是药物的直接毒性作用所致；后者根据其发生机制又可以分为代谢异常和过敏反应两类,即代谢特异质和过敏特异体质。药物引起肝损伤的机制主要包括细胞膜破坏、胆汁郁积、CYP450激活产生的代谢产物造成的损伤、形成靶抗原激活免疫反应、TNFα激活诱导细胞凋亡、线粒体损伤等。线粒体损害是药物、毒物诱致细胞损伤的早期共同事件，氧应激参与药物直接损伤、免疫介导损伤及代谢特异性损伤的发病过程。五、临床特点临床上，药物性肝损伤涉及几乎所有肝损伤类型，包括急性或慢性肝实质细胞损伤、胆汁郁积、脂肪变、肝纤维化、肝硬化、血管病变、良恶性肿瘤等。药物性肝损伤的临床表现不一，从无症状的轻微肝脏生化功能改变到急性爆发性肝功能衰竭甚至死亡，通常与损肝药物的种类及引起肝损伤的不同机理有关。急性药物性肝损伤尚可出现肝外表现，如发热、皮疹、溶血性贫血，骨髓损伤、肾损伤，胃肠道溃疡、胰腺炎以及嗜酸细胞增多、淋巴细胞增多等。药物性肝病造成的肝功能异常可分为肝细胞损伤型、胆汁郁积型及混合型。肝细胞损伤型者ALT≥3×ULN或ALT/AKP≥5，临床以 ALT和AST显著升高为主要特征而ALP可正常或轻微升高，胆红素可有不同程度升高，临床表现类似一般急性病毒性肝炎，可有乏力、纳减、上腹不适、恶心、呕吐、黄疸、尿色深等前驱症状。 AKP≥2×ULN或ALT/AKP≤2则称为胆汁郁积型，其临床表现、体征与实验室表现与肝内淤胆、肝外胆道梗阻、急性胆管炎相似。临床以AKP、GGT、5｀－核苷酶和胆管损伤的其他指标如胆汁酸升高为特征, 转氨酶可轻度升高，胆盐、脂蛋白Ｘ及胆固醇升高，而抗线粒体抗体阴性。临床表现包括黄疸、皮疹和不同程度反映肝实质性损伤的症状，包括厌食、疲倦不适、上腹痛、搔痒、右上腹压痛及肝肿大等症状和体征，其中搔痒是胆汁淤积的较特异症状，可发生于20-50%的黄疸病人中。混合型则ALT/AKP＝2～5,临床兼具肝细胞损伤型和胆汁郁积型的特点。1975年，Hyman zimmerman提出Hy，s规则，即药物性肝损伤出现ALT≥3ULN+TBil ≥2ULN，在无胆道梗阻时即使停用相关药物，死亡率可高达10%。此规则是FDA评估新药研发中评价肝毒性的参考标准。近来，有研究表明Hy，s规则中的ALT≥3ULN缺乏特异性，加TBil ≥2ULN虽可提高特异性，但敏感性不高，最近有验证认为AST+TBil对临床结局及肝移植预后更有评估价值。四、诊断药物性肝病因发病时间差异大、临床表现与用药关系隐蔽、临床医生对药物安全性认识的不足、临床存在其他引起肝损伤的疾病或因素等，因此本病常常被误诊或漏诊。通常，临床诊断药物性肝病时，需符合下述基本条件：（1）有药物接触史及与之相一致的潜伏期，潜伏期因药物肝毒性种类而各异，免疫特异质性者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、数月，长则1年以上；（2）能排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常；（3）一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于8天后开始逐步下降，并于30天内不再上升，其他血清肝功能指标亦应有所改善。药物性肝病诊断的参考条件包括：（1）肝外系统表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等，有系统脉管炎者；（2）血象显示嗜酸性粒细胞增多（大于6%）、假性单核细胞增多等；（3）免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞（或白细胞）移动抑制试验及（或）淋巴细胞转化试验阳性；（4）提示药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等；（5）偶尔因再次给药，迅速激发疾病复燃。目前，对药物性肝病尚无统一、公认的诊断标准。鉴别肝损伤是否是药物因素引起，需遵循Karach和Lasagna评价准则，即用药与反应出现的时间顺序是否合理、以往是否有该药反应的报道、发生反应后撤药的结果、反应症状清除后再次用药出现的情况、有否其它原因或混杂因素。较常用的诊断标准包括Maria诊断量表、改良Danan评分表和2004年日本DDW改良表等。五、治疗立即停用致肝损药物和可疑药物是药物性肝病治疗最主要的措施，多数轻度药物性肝损伤能短期内恢复。但如果用于治疗基础疾病的致肝损药物不能停用，甚至不能改用其他药物代替，这时需权衡利弊，可通过减少药物剂量，改变药物的用法等达到既能有效控制原有基础疾病又尽可能降低肝损伤程度的目的。促进体内药物的清除、选择非特异性和特异性的解毒剂是药物性肝损伤治疗的主要手段。N-乙酰半胱氨酸对对乙酰氨基酚过量的患者可解毒已形成的反应性代谢物，早期给药可获较好效果。重症患者或肝功能衰竭者, 加强支持治疗，按肝功能衰竭作积极处理，可考虑人工肝支持和肝移植治疗。六、展望药物的肝脏毒性是越来越受关注的临床问题，加强这方面的重视和研究对保障药物安全性具重大意义，实行早期警戒，预示未来服药的危险性，chyka等认为约50%的药源性损害是完全可避免的。掌握用药指征，合理用药是减少药物性肝病的主要措施。注意儿童、老年人、原有肝病病史患者等特殊人群的用药；注意药物间相互作用，避免同时使用相同代谢途径的药物；治疗前充分了解药物的代谢特点、用法用量及安全性方面信息；治疗前充分了解患者的既往用药曾出现的不良反应及过敏史等是减少药物药物性肝损伤的有效手段。有条件单位应建立药物浓度监测，发挥临床药师的作用。药物性肝病一旦诊断成立，应及时按药物不良反应要求报告，据统计，目前仅约10%肝损病例列入统计。据2002年中国和美国药物不良反应报告比较，美国2.5亿人口，年报告不良反应29万份；而中国13亿人口，年报告不良反应低于1万份，其中9个省市为0。重视药物性肝损伤、重视药物安全性、建立我国的DILI数据库已迫在眉睫。参 考 文 献1、 Zimmerman HJ. Drug-induced liver disease.In:Schiff ER,Sorrell MF,Maddrey WC,eds. Schiff’s Disease of the Liver ,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia 1999;973-1063.2、 Watkins PB. Mechanisms of drug-induced liver disease. In:Schiff ER,Sorrell MF,Maddrey WC,eds. Schiff’s Disease of the Liver ,Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia 1999;1065-80.3、 Farrell GC.Liver disease caused by drugs,anesthetics,and toxins. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH,eds. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology/ Diagnosis/Management. Philadelphia: W.B.Saunders Company,1998:1221-53.4、 陈成伟.药物性肝病发病机制及诊治。中国医学信息，2005，20（22）：215、 陈成伟.重视药物性肝病。肝脏，2006，11（5）：301－3026、 Larrey D .Drug-induced liver diseases. J Hepatol 2000;32: Suppl 77-88.7、 Kaplowitz N .Drug-induced liver disorders: implications for drug development and regulation. Drug Saf 2001;24:483-90.8、 Aithal GP, Rawlins MD, Day CP.Clinical diagnostic scale: a useful tool in the evaluation of suspected hepatotoxic adverse drug reactions. J Hepatol 2000;33:949-52.9、 Lee WM. Assessing causality in drug-induced liver injury. J Hepatol 2000;33:1003-5.10、 Biour M, Poupon R, Grange JD,et al. Drug-induced hepatotoxicity. The 13th updated edition of the bibliographic database of drug-related liver injuries and responsible drugs. Gastroenterol Clin Biol 2000;24:1052-91.11、 Lewis JH.Drug-induced liver disease. Med Clin North Am. 2000;84:1275-1311.12、 Bissell DM,Gores GJ,Laskin DL, et al. Drug-induced liver injury:mechanisms and test systems. Hepatology 2001;33:1009-1013.13、David Novak,James H，Lewis.Drug-induced liver disease. Current Opinion in Gastroenterology 2003;19(3):203-215.

脂肪肝的常见问题茅益民问：我体检发现脂肪肝3年，转氨酶一直正常，平时没感觉什么不舒服，听很多人说脂肪肝只要转氨酶不高就不要紧，是这样吗？答：脂肪肝常伴随着肥胖、糖尿病、高血脂等，是一种代谢性疾病，是代谢综合症在肝脏的表现。临床上，脂肪肝常分为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和肝硬化。单纯性脂肪肝患者的转氨酶大多正常，但少部分患者可异常；大部分脂肪性肝炎患者的转氨酶会升高，但少数患者也可正常。转氨酶水平的高低与肝脏组织学的炎症和纤维化程度无明显相关，即转氨酶水平低并不代表肝脏组织学的炎症和纤维化程度就轻。更何况，发现了脂肪肝通常意味着身体的代谢出了问题，即使转氨酶正常，也需要定期监测代谢相关的指标，如血脂、血糖、尿酸等。因此，建议你定期到医院就诊监测肝脏和其他代谢综合症组份的进展，制定合理的治疗方案。问：我先生患有脂肪肝，我劝他到医院去看病，但他说脂肪肝就是肝脏中的脂肪多一点，没什么关系，我也咨询过其他人，他们都说，只要转氨酶正常，就对身体没有什么危害。脂肪肝对身体有没有危害？答：脂肪肝的危害性，应从两方面来认识。一方面，对肝脏的危害，脂肪肝可造成肝脏损害，出现炎症、肝纤维化，约25－35％的脂肪肝病人可伴随纤维化的进展，出现脂肪性肝炎，9－20％的脂肪性肝炎可进展为肝硬化，脂肪肝是隐源性肝硬化的最主要病因；而且，目前有研究表明，脂肪肝与肝癌的发生也有一定关系；脂肪肝病人较正常人群更容易受其他损肝因子的攻击，即更容易得其他的肝病，而且促发其他肝病更难治。另一方面，由于脂肪肝是代谢综合征的一部分，常与肥胖、糖尿病、高血脂、痛风等伴随，而且，脂肪肝与动脉硬化密切相关，因此，对全身而言，脂肪肝的危害性在于使心脑血管事件的发生率增加，10年20年后，脂肪肝者心脑血管疾病可增加3－5倍，比对肝脏本身危害还来得重，来得早。有研究表明，脂肪肝可使50岁以下患者寿命缩短4年，50岁以上者则为10年。问：我发现脂肪肝5年，最近B超检查说是重度脂肪肝，我身高176厘米，体重110公斤，听人说减肥越快，脂肪肝也好的越快，是吗？答：对肥胖的脂肪肝患者，减肥，降低体重是治疗脂肪肝的主要措施。通过饮食控制、增加运动、纠正不良生活方式、减肥药物的合理应用，达到合理减肥的目的，合理的减肥目标是6个月减重10％、合理的减重速率为0.45－0.9kg/周。这样，体重减轻后，肝内脂肪沉积可减轻或消退，肝功能损害恢复。但如减肥速度过快，体重下降超过1.5kg/周或5 kg/月，可加剧肝内炎症和纤维化，恶化肝功能，并增加胆石发生率。因此，不科学减肥，过快减肥，有害身体。问：我父亲有脂肪肝、高血脂，我最近检查也发现脂肪肝，这个病是否会遗传？答：脂肪肝本身不是遗传疾病，但与遗传背景相关，医学上称作遗传易感性，即指遗传素质可获得的易患某类疾病的倾向性。人体对酒精的耐受、肥胖、II型糖尿病及脂肪代谢异常等均存在遗传易感性相关基因。高血压、高血脂、糖尿病、肥胖等与脂肪肝相关的代谢综合症都有遗传倾向，因此，有这些遗传背景的人再加上不良的生活方式更容易得脂肪肝。问：听说脂肪肝和糖尿病有关，我7年前发现脂肪肝，每年体检血糖一直低于5，上个月检查血糖5.8，我很担心，我会得糖尿病吗？答：脂肪肝和糖尿病都属于代谢性疾病，脂肪肝发病的主要机制是胰岛素抵抗，而胰岛素又是身体调节血糖的主要激素，因此，这两种疾病关系密切。临床中也确实观察到糖尿病患者中脂肪肝的发病率很高，同样，脂肪肝患者中也有很多患者最后进展为糖尿病。虽然你目前空腹血糖正常，但已接近上限了，建议你到医院去做糖耐量检查，以了解餐后的糖代谢是否正常，同时，建议同步作胰岛素测定，全面评估你的糖代谢状况。

专家支持/曾民德、范建高、茅益民说起“脂肪肝”，相信绝大部分读者都不会感到陌生。每逢体检之后，饭桌之上，聚会之时，我们总会听到诸如此类的对话：“我被查出有脂肪肝，以后不能再大鱼大肉了。”“瞧我这啤酒肚，还有脂肪肝，都是吃出来的！”“现在脂肪肝怎么那么多，都快成时髦病了！”这些“玩笑话”大致能体现出老百姓对待脂肪肝的态度——脂肪肝是吃出来的，小毛病，不痛不痒，没啥大碍。脂肪肝真的是小毛病吗？真的没啥大碍吗？答案是否定的。研究显示：脂肪肝并非“善类”，它的危害并不亚于被人们视为“洪水猛兽”的病毒性肝炎！但遗憾的是，长期以来，脂肪肝并没有得到人们应有的重视，脂肪肝的诊治也欠规范。近日，我刊联合新浪网健康频道开展了一次“脂肪肝防治知识”调查，共有 3604位网友参与。调查结果如下：80.34%的被调查者表示自己的家人、朋友中有脂肪肝患者。60.97%的被调查者认为脂肪肝是一种慢性肝病，有一定的危害性。但也有39.03%的被调查者认为脂肪肝是一种富贵病，没什么危害。81.63%的被调查者认为，脂肪肝只要肝功能正常、没有症状，就不需要治疗。73.22%的被调查者不知道脂肪肝与糖尿病密切相关。62.39%的被调查者不知道脂肪肝容易复发，需要终身预防。82.05%的被调查者不知道减肥过度会导致脂肪肝。32.48%的被调查者认为脂肪肝患者需要吃保肝药。从上述调查数据中，我们可以很清楚地看到：虽然脂肪肝“声势浩大”，其“规模”并不亚于心脑血管疾病，但人们对脂肪肝的认识与重视程度，却出人意料地粗浅。究其原因，主要与脂肪肝不痛不痒，以及人们对脂肪肝的危害认识不足有关。为提高大众对脂肪肝的关注度，激发脂肪肝患者的“忧患意识”，把脂肪肝对人类健康的危害降到最低，本刊特邀国内脂肪肝研究领域的专家向大家介绍有关脂肪肝诊治的9大新观念，希望能对您有所帮助。事实一：脂肪肝是一种疾病，不是亚健康。大众观点：脂肪肝不痛不痒，不算疾病，最多也就是亚健康了。曾民德教授观点：脂肪肝是一种代谢应激性肝病，是体内的一种慢性炎症，是慢性肝炎的常见病因，是代谢综合征在肝脏的表现，而不是一种“亚临床状态”。茅益民教授观点：得了脂肪肝，通常提示身体的能量代谢失调，因此，脂肪肝不仅是肝脏的疾病，也是全身系统性疾病的一部分。脂肪肝的发展大致经历了三个阶段：第一阶段是上世纪60年代~80年代，当时，脂肪肝仅是肝病领域中的一个“小角色”，与病毒性肝炎不可同日而语，且以酒精性脂肪肝为主要。第二阶段是上世纪80年代～90年代末，非酒精性脂肪肝的检出率大幅增加，西方国家的患病率为10%~15%，我国约为10%。第三阶段为2000年至今，非酒精性脂肪肝患者的队伍更趋庞大，发达国家的患病率高达30%，发展中国家也上升至10%~15%（中国约为15%）。在我国，20个成年人里面，就有3个脂肪肝患者。在过去的很长一段时间里，人们将脂肪肝，特别是非酒精性脂肪肝的性质判定为良性。然而，随着研究的不断深入，医学界对脂肪肝性质的判定发生了重大转变，认为脂肪肝很可能是一种非良性疾病！更有专家预言：在未来的20年内，脂肪肝将成为慢性肝病、肝功能衰竭的首要病因！研究显示：15%～20%的单纯性脂肪肝会在未来的5～10年内发展为脂肪性肝炎，30%～40%的脂肪肝性肝炎将通过肝纤维化进展为肝硬化，最终导致肝功能衰竭或肝细胞肝癌的发生。50岁以下脂肪肝患者寿命比普通人群缩短4年，50岁以上脂肪肝患者寿命比普通人群缩短10年！更值得注意的是，50%～80%的脂肪性肝炎患者伴有代谢综合征，脂肪肝患者发生心脑血管疾病的危险性是普通人群的3～5倍，且心脑血管疾病的发生往往早于肝功能衰竭。因此，脂肪肝患者所需要面对的，不仅仅是肝病本身的危险，还需要面对其他代谢综合征、心脑血管疾病的侵袭。事实二：脂肪肝治与不治，结果大不相同。大众观点：脂肪肝可治可不治，自己注意点就可以了。范建高教授观点：得了脂肪肝，都应及早干预。关注健康，不能忽视肝脏，因为肝脏功能无法替代，没有肝脏就没有生命(no liver means no life)。关注肝脏，就不能忽视脂肪肝，因为脂肪肝现已成为我国发达地区和富裕阶层慢性肝病和肝功能异常的首要原因，且其发病率仍在不断增加并呈低龄化和全民化的趋势。脂肪肝是各种原因所致的以肝脏脂肪沉积为主要表现的一大类疾病，原发的病因包括肥胖、糖尿病/糖耐量异常、高脂血症、高血压等，继发的因素包括酒精、药物、营养不良、脂肪营养障碍及急性妊娠脂肪肝等。酒精性脂肪肝与肝脏炎症、肝纤维化、肝硬化和肝癌关系密切，约40%的酒精性脂肪肝合并酒精性肝炎，酒精性肝炎患者若不及时戒酒或减少饮酒量，则其5年生存率不到50%。可以说，酒精性脂肪性肝炎的预后并不比胃癌等恶性肿瘤好。以肥胖为主因的非酒精性脂肪肝同样也会发生脂肪性肝炎、肝硬化，最终也会像酒精性脂肪肝一样，死于肝功能衰竭和肝癌。脂肪变的肝脏是一个既不称职又极其脆弱的器官，极易受到药物、工业毒物、酒精、缺血及病毒感染的伤害，从而导致其他类型肝病发生率增高、病情进展加快、治疗难度加大等问题。另一方面，由于脂肪肝是代谢综合征的一个重要组成部分，脂肪肝患者很容易伴发高脂血症、糖尿病和高血压，10年内发生冠心病和卒中（中风）的概率亦显著增加。脂肪肝的危害似乎不胜枚举，但值得庆幸的是，只要发现早、治疗及时，早期轻度的脂肪肝可以被逆转，而且其他代谢综合征的发生及进展也会减慢。例如，戒酒对酒精性脂肪肝绝对有效；肥胖性脂肪肝如能有效合理控制体重，则肝内脂肪沉积亦可很快消退。反之，发现脂肪肝若不及早治疗，任其发展，当病情进展到脂肪性肝炎阶段，想要完全康复就难了。不仅治疗时间会大大延长（常需半年以上乃至数年时间），治疗效果也会大打折扣（部分患者即使去除了病因，仍有可能进展）。事实三：脂肪肝不是胖人的专利，减肥过度也会得脂肪肝。大众观点：只有胖人才需要脂肪肝“找上门”，瘦人大可不必操心。曾民德教授观点：得脂肪肝的并不都是胖子。这主要有两种情况：一种是看似瘦，其实胖的人。所谓“胖人有胖肝”，胖人脂肪肝发病率高、病情也相对较重，这点大家都能理解。但与欧美人的“大块头”不同的是，中国人不少是“肚子大、腿细”，可能体重并未超标，但腹部脂肪或者说内脏脂肪已经超标。这种人属于腹型肥胖，与大胖子一样容易得脂肪肝。还有一种情况，确实是瘦人，但也得了脂肪肝。这主要是因为人体摄入食物以后，多余的热量会转变成脂肪储存在脂肪组织内。体内的脂肪组织就像是一个储存脂肪的“仓库”，有一定的容量。若体内合成的脂肪太多了，超过了“仓库”的储存能力，脂肪细胞就会到处“跑”，“跑”到肝脏、心脏等处。瘦人脂肪组织少，“仓库”小，储存脂肪的能力差。脂肪更容易“跑到”肝脏里，导致肝脏脂肪变。值得注意的是，减肥过快过猛，或者一段时间体重波动很大，也容易诱发脂肪肝。这主要是因为减肥实际上也是一个脂肪动员的过程，脂肪动员过快过猛，超过了机体的代谢能力，脂肪就会到处“跑”，跑到肝脏、心脏等处，危害更大。同样道理，对肥胖性脂肪肝患者而言，虽然减肥是一项行之有效的治疗手段，但必须有度，即要有一个合理的目标。目前认为，半年内减重10% 较为合适。若每个月减重超过5千克，将会导致肝功能异常和增加发生胆石症的危险性。除此之外，酗酒、用药不慎或滥用药物也会导致脂肪肝的发生。研究显示：数十种药物可能与脂肪肝有关，如长期大剂量使用肾上腺糖皮质激素、四环素、合成雌激素、硝苯地平、丙戊酸钠、胺碘酮，及部分调脂药等。事实四：肝功能正常与否、临床症状有无，与病情轻重无明显相关性。大众观点：只要肝功能正常，没有不适，有点脂肪肝问题不大。肝功能不正常或感觉不舒服了，说明病情严重了。 茅益民教授观点：脂肪肝病情轻重的判断要有全局的观念，不仅要关注肝脏的病变，同时也需要关注伴发的其他代谢综合征的进展。研究显示：脂肪肝的临床症状无特异性，大部分患者可无自觉症状，部分患者可表现为乏力、肝区胀痛等不适或其他代谢综合征相伴随的症状。大部分单纯脂肪肝的患者转氨酶正常，少数单纯脂肪肝的患者转氨酶可升高，40－50%的脂肪性肝炎患者出现转氨酶升高，升高幅度通常低于3倍正常上限。也就是说，即使转氨酶不高（肝功能正常），也可能患有脂肪性肝炎。由此可见，症状的有无、轻重，肝功能是否正常及异常的程度，与肝脏组织学中的炎症和纤维化程度并不成正比，同样，也与伴发的其他代谢综合征的进展无明显相关性。因此，千万不能凭感觉根据临床症状有无、肝功能是否正常来判断脂肪肝的轻重，以免贻误病情。事实五：脂肪肝的治疗是一项系统工程，不是个人行为，需要在医生指导下进行。大众观点：治疗脂肪肝无外乎“少吃多动”，自己多注意就行了，没必要去医院。曾民德教授观点：光凭一句空洞的“少吃多动”，是治不好脂肪肝的。控制饮食和加强运动固然是治疗脂肪肝的基础措施，但大家必须认识到，脂肪肝的治疗是一项长期、系统、因人而异的系统工程。以减肥为例，减肥并不仅仅代表减轻体重，而是一个严肃的科学行为。减肥力度不够，达不到治疗目的；减肥过度，不仅不易坚持，还会引发诸多并发症，得不偿失。脂肪肝患者该怎么吃、吃什么、吃多少、怎么运动、采用什么运动方式、运动量如何控制，以及是否需要辅以药物治疗，这一切都必须在医生指导下进行，而不是单纯的个人行为。目前，国内部分医疗机构如我们仁济医院开设了脂肪肝专病和特需门诊，由消化内科医生、内分泌科医生、营养科医生和康复科医生同时应诊，给予脂肪肝患者全方位的诊疗服务。具体的诊疗过程是这样的：第一步，预检。测量身高、体重、血压、腰围、腹围、体脂，供医生参考。第二步，诊断及药物处方。患者至消化科和内分泌科医生处就诊，医生会根据病史、体检及化验情况，制定明确的诊断及药物治疗建议。第三步，营养处方。营养科医生根据患者的身高、体重、腹围、体脂、肝脂肪程度及基础疾病等情况，制定个性化的营养处方，包括每天总热量摄入多少、营养成分如何合理搭配、哪些食物一定要吃、哪些食物最好不吃等。第四步，运动处方。康复科医生根据患者的年龄、性别、体重、基础心率等情况，制定合理的运动计划，如怎么运动、何时运动、运动多久等。也就是说，脂肪肝患者在就诊以后，应该得到三张处方——药物处方、运动处方和营养处方。临床实践表明：唯有“三管齐下”，才能收到显著疗效。偏废任何一方，都会“事倍功半”。事实六：治疗脂肪肝，不靠药物靠毅力。大众观点：生活习惯一时半会没法改变，有没有能够治愈脂肪肝的药？范建高教授观点：天下没有能治愈脂肪肝的“灵丹妙药”。尽管如今医学发展迅速，新药层出不穷，但迄今为止，尚无防治脂肪肝的灵丹妙药。目前，对酒精和肥胖引起的脂肪肝患者，治疗主要致力于去除或减轻导致肝脏损害的两大危险因素----嗜酒和肥胖。也就是说，依靠自身的毅力长期坚持戒酒和减肥，就能达到减轻甚至治愈脂肪肝的目的。对脂肪肝这种不良行为相关疾病，节制饮食、增加运动、减少饮酒等措施比药物治疗更为重要，尤其是单纯性性脂肪肝。戒酒对酒精性脂肪肝绝对有效，肝内脂肪沉积一般在戒酒数周内减少或消退，肝脏炎性损伤亦可在半年至一年内恢复正常。同样地，对肥胖所致的单纯性脂肪肝患者而言，减肥可能是唯一有效的治疗方法。必须明确，在脂肪肝的综合治疗中，药物治疗仅仅是一种阶段性、辅助性治疗措施。而需要患者长期高度重视和调整的，是其饮食、运动和不良行为的修正。这些非药物治疗措施是脂肪肝整体治疗的基础，通常需要贯彻终生，否则脂肪肝就是治好了也会复发。因此，脂肪肝患者一定要了解主动参与治疗的重要性，力争找出并纠正自己不良的饮食和生活习惯，千万不要以为单纯依靠花钱买药就可求得健康。如果只把希望寄托在药物上，而不重视基础治疗，肯定不会取得满意的疗效，并且可能会诱发药源性疾病。对已经解决温饱问题的广大群众而言，缺少的不是营养，而是运动；急需的不是补品，而是科学的生活方式。只要做到“合理膳食、少饮酒、多运动、合理用药”，我们就能够远离脂肪肝的威胁。需要提醒的是，目前国内外还没有一种疗效确切，可使各种脂肪肝完全逆转的中药方剂。一些广告上宣称的能治愈脂肪肝的特效中药是不可靠的，这些药方均未经过严格的临床试验验证。此外，长期大剂量服用中药，特别是复方中药，有可能导致肝肾功能损害等药源性疾病，“中药无毒”的观念应当摒弃。事实七：脂肪肝的危害不仅仅局限于肝脏。大众观点：脂肪肝就是肝脏里脂肪太多了，没啥大危害，比糖尿病、冠心病“善良”多了。范建高教授观点：脂肪肝与糖尿病、冠心病一脉相承，脂肪肝患者面临众多慢性疾病威胁。与慢性病毒性肝炎和酒精性脂肪肝不同，非酒精性脂肪肝的危害不仅仅限于肝脏。脂肪肝对糖脂代谢紊乱及其相关事件的促进作用远远超过肝炎和肝纤维化。影响广大脂肪肝患者生存和生活质量的主要因素是糖尿病和动脉硬化相关的心脑血管疾病，而非肝硬化。流行病学调查发现：肥胖、糖尿病、高脂血症患者脂肪肝的患病率高、病情重。不少脂肪肝患者在确诊时，体重、血脂、血糖、血压均在正常值范围，但进一步的跟踪研究发现，这些患者在发现脂肪肝的数年内迅速出现高脂血症、糖尿病和动脉硬化及其相关并发症。我曾对358例B超发现的脂肪肝患者以及788例上海某企业职工平均随访6年。结果发现，脂肪肝患者比对照人群更容易发生新的代谢紊乱——肥胖症、高三酰甘油血症、高胆固醇血症、高血压、糖尿病的发病率均显著高于对照人群。目前认为：脂肪肝是2型糖尿病患者并发心血管疾病的独立危险因素。脂肪肝是糖尿病和动脉硬化的早期病变，脂肪肝与糖尿病和动脉硬化一脉相承。对脂肪肝患者而言，心脑血管事件和糖尿病可能比肝硬化更早见、更多见且更致命。因此，脂肪肝患者在治疗脂肪肝的同时，还应加强对全身性疾病的治疗，如降压、降糖、降脂等。事实八：超声报告正常，不能完全排除脂肪肝。大众观点：去年做B超，说我有脂肪肝。今年再做，说没有脂肪肝了。这下，脂肪肝的“帽子”应该可以摘了吧？茅益民教授观点：超声检查仅能发现中度以上肝脏脂肪变的病例。超声检查诊断脂肪肝的准确率一般为60%～70%。超声所能发现的脂肪肝，一般是脂肪变在33%以上的中度脂肪肝。也就是说，肝脏脂肪变在33%以下的轻度脂肪肝很容易被漏诊。为提高脂肪肝的检出率，CT、波谱磁共振检查已在临床逐步开展。特别是波谱磁共振，它能够发现肝脏脂肪变仅5%的轻度脂肪肝病例而且可以测定肝脏的甘油三酯含量。需要注意的是，脂肪肝的诊断不能单纯依靠超声检查，而应根据病史、体重、腹围、体脂、是否合并其他疾病等情况来综合分析、判断。美国的研究人员曾对数百例无症状，肝功能、超声检查皆正常的肥胖性代谢综合征患者行肝穿刺检查，结果发现：98%的人有非酒精性脂肪肝，73%的人存在非酒精性脂肪性肝炎。国外有专家主张：即使超声检查无异常发现，只要有糖尿病病史达5年以上，即可被认为是脂肪肝患者。事实九：儿童脂肪肝的危害比成人脂肪肝更大。大众观点：脂肪肝是成人病，小孩一般不会得。即使得了脂肪肝，也是良性的，没啥大危害。曾民德教授观点：过去曾认为儿童脂肪肝是一种良性疾病，但现在认为儿童脂肪肝是一种后果极其严重的疾病。国外多项研究表明：儿童脂肪肝患者出现肝脏炎症和肝纤维化的机会多。儿童脂肪肝若不及时治疗，将来发生糖尿病和高血压的危险性大大增加。儿童脂肪肝患者若同时合并其他肝病，治疗难度将大大增加。值得关注的是，当前儿童脂肪肝的患病率在不断攀升（由2000年前的3%上升至目前的6%～8%）的同时，还呈现出低龄化的趋势（由以前的12～16岁多发，变为目前12岁之前就发生）。有报道称，世界上最年幼的脂肪肝、肝硬化患者仅6岁！与成人脂肪肝不同的是，儿童脂肪肝的治疗面临更为艰巨的考验：由于儿童正处于快速生长发育期，如何把握减肥的度，做到既保证疗效，又不影响其生长发育，是第一关；在治疗同时，时刻关注重视儿童的心理状态，不让脂肪肝成为儿童的一种心理负担，是第二关；儿童自制力差，如何保证治疗措施的顺利实施，是第三关。如果说，成人脂肪肝的治疗是医患双方需要关心的事的话，那么儿童脂肪肝的治疗就是医生、患儿、患儿家属及社会，四方需要齐心协力去关心的事。由于儿童脂肪肝的主要病因是肥胖和糖尿病，故积极做好预防工作，鼓励孩子从小养成良好的生活、饮食习惯，杜绝肥胖儿的发生，是预防儿童脂肪肝的关键。专家忠告曾民德教授：治疗脂肪肝需要“全局观念”脂肪肝是代谢综合征的一个组成部分，脂肪肝的危害不仅仅在肝脏，因此，脂肪肝的诊治不能局限于消化科，还涉及内分泌、心血管、营养、康复等多个学科，提倡个体化治疗、综合治疗。作为患者，一旦被确诊为脂肪肝，就要做好长期治疗的心理准备。作为医生，绝不能把看病的过程看作是“开处方”的过程，以为一张处方就能一次性解决疾病，要重视基础治疗（饮食、运动、生活方式改变）的重要性。医生每接诊一位脂肪肝患者，就要做好认真随访20年的准备。范建高教授：脂肪肝患者服药应仔细斟酌单纯性脂肪肝病人经饮食、运动等基础治疗后半年，体重无明显减轻、肝内脂肪沉积无明显改善者，可适当选用减肥药。脂肪性肝炎（有转氨酶升高）患者可选择多烯磷脂酰胆碱、维生素E、益肝灵、熊去氧胆酸等保肝药物，以促进肝内脂肪沉积消退，阻止肝内炎症和纤维化进展，减少肝硬化的发生。有高脂血症的脂肪肝患者需根据高脂血症的类型、程度，酌情决定是否要用降脂药。儿童、青少年、孕妇，以及75岁以上老人新发高脂血症一般不用降脂药。有高血压、糖尿病的脂肪肝患者应在医生指导下进行降糖、降脂等治疗。为避免服药可能导致的病情加重，建议患者在服药期间务必注意以下两点：①严格遵医嘱服药，不要道听途说自行买药服用。用药剂量不宜过大，用药种类不宜过多，为避免药物之间的相互作用，中西药物最好分别服用。若必须同时服用，应间隔2～3小时。②服药期间加强监测，定期复查肝功能和肝脏B超。需要使用降脂药的脂肪肝患者更应加强定期随访，原因有二：一是降脂药存在一定的肝脏毒性；二是降脂药在降低血脂的同时，会促使肝脏摄取、合成脂肪增加，可能会加重肝脏的脂肪变。茅益民教授：重视对脂肪肝患者治疗效果的定期评估及长期随访脂肪肝的治疗，一半靠医生，另一半靠患者自己。医生根据患者的病因、肝功能、糖脂代谢紊乱等实际情况制定合理的药物、营养和运动处方，即综合治疗方案；患者应根据医生要求改变已形成的不良生活方式。治疗的有效与否，取决于医生制定的合理的个体化综合治疗方案及患者的执行情况。脂肪肝的危害性决定了对治疗效果的定期评估除关注肝脏病变的进展外，还应关注其他代谢综合症的发生及进展状况。在治疗的不同阶段，患者的肝功能情况、糖脂代谢紊乱情况和其他代谢综合症情况可能会出现不同的变化，定期监测、调整综合治疗方案是有效治疗脂肪肝的重要手段。对肝脏而言，脂肪肝是一种慢性的肝病，对全身而言，脂肪肝是2型糖尿病患者并发心血管疾病的独立危险因素，并且其心脑血管事件的发生率高于普通正常人群，因此，对脂肪肝患者应长期监测、随访，采取合理的综合治疗措施，尽可能减低疾病对身体的危害。

合理用药，保护肝脏 上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所上海市脂肪性肝病诊治研究中心茅益民合理安全用药与每一个人的健康密切相关，然而，不合理用药在我国十分常见，严重危害了人们的健康。水能载舟，亦能覆舟，药能带来健康，也能危害健康。不合理用药所引起的各种疾病的发病率正在逐年上升，有资料显示，在我国每年因药物不良反应引起死亡的约达 19万人之多，平均每天死亡约520人，用药不合理是重要的原因之一。不合理用药主要表现为忽视药物的副作用、重复用药、看广告用药、在非正规医疗机构就医购药、配伍不当、使用过期药品、剂量不准确、服药方法不当、药物滥用等。不合理用药不但会造成经济损失，更重要的是延误病情，损害患者健康，甚至威胁生命。肝脏与药物有密切的关系，是药物的主要代谢器官，也是药源性疾病发生的主要靶器官。近年，属药源性疾病范畴的药物性肝病的发病率日趋增加。使用对肝脏有毒性的药物、因病情控制不佳随意加大药物剂量、忽视说明书内容（禁忌症、不良反应、注意事项等）随意用药、忽视药物间相互作用同时使用配伍禁忌的药物、忽视特殊人群（老年人、儿童、孕妇和酗酒者等）的合适使用剂量、长期使用中草药、使用过期药物、药物滥用等不合理用药是引起药物性肝病发病增加的重要原因之一。目前知道，可能引起药物性肝病的药物包括抗生素、解热镇痛剂、抗结核药、抗肿瘤药、神经系统疾病治疗药、消化系统疾病治疗药、麻醉药、代谢性疾病治疗药、激素类药等。药物所致肝损害取决于两方面因素：一为药物本身对肝脏的直接或间接损害，常可预测；二为机体对药物的特异质反应，多不可预测。药物性肝病造成的肝损害包括肝细胞损伤、胆汁郁积或两者兼有，多伴有其他疾病，肝外表现可有溶血性贫血，骨髓损伤、肾损伤，胃肠道溃疡、胰腺炎以及嗜酸细胞增多、淋巴细胞增多等，临床表现根据药物性肝病分型的不同而不同，肝细胞损害型多表现为发热、乏力、厌食、转氨酶升高超过正常上限8倍以上；胆汁郁积型多表现为发热、皮疹、皮肤瘙痒、黄疸、右上腹痛、血清结合胆红素明显升高、碱性磷酸酶伴转氨酶的中度升高。混合型的临床表现兼具上述两种特征。药物性肝病引起的肝损害可以为急性，也可以为亚急性和慢性，程度从无症状、轻微到肝功能衰减、危及生命。吃药是为治病，而不是添病，因此，合理用药以减少药源性疾病的发生及对肝脏的损害应引起足够的重视。合理用药最基本的要求是将适当的药物，以合适的剂量，在合适的时间内经适当的用药途径给相应的病人使用，并以最小的治疗风险获得最大的预期治疗效果。合理用药应在有经验的医生或临床药师的指导下进行，用药应严格掌握指征并仔细阅读说明书，避免同时使用多种药物，停用或尽可能避免使用肝毒性药物，选用合适的剂量及服用方法，合理配伍以减少药物间相互作用引起的安全隐患或降低疗效，注意联合用药的安全性，注意观察药物的反应并及时调整用药，对特殊人群应谨慎选药制定合理的治疗方案。保护肝脏，从合理用药做起。

关注口服抗HBV药物治疗的长期安全性上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所茅益民大量循证医学证据已显示口服核苷（酸）类似物能有效抑制慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者病毒复制，但组织学、病毒学、血清学和生化学等替代终点的改善对疾病远期临床结局的影响尚有待进一步证实1，因此，现有核苷（酸）类似物治疗CHB的合适疗程尚无法确知。为取得延缓和阻止肝脏疾病进展、减少肝硬化/HCC发生、改善生活质量和延长生存时间的远期临床获益，长期治疗可能是目前的总体策略2。但接踵而至的问题是，长期治疗的安全性、耐药情况、风险/效应、药物经济学等是我们应该也必须面对的严峻问题。本文就可能存在的安全性问题作一讨论。一、线粒体毒性线粒体毒性是口服核苷（酸）类似物的共性安全性隐患。细胞线粒体是能量产生的场所，其主要功能是将脂肪酸和丙酮酸氧化成三磷酸腺苷(ATP)，一旦其功能受损，导致细胞能量产生障碍，进而造成细胞损伤。核苷（酸）类似物的线粒体毒性与其药理机制有关，在抑制HBVDNA聚合酶活性的同时，对人类线粒体DNA（mtDNA）聚合酶γ会产生的不同程度抑制，进而耗竭细胞内mtDNA 3，4。经典的案例是目前已不再使用的药物Fialuridine （FIAU），使用该药超过8至10周时会导致乳酸性酸中毒、脂肪肝、胰腺炎、神经病变、肌肉病变和不可逆转的肝功能衰竭等一系列的临床表现，研究证实，FIAU不可逆地与人类的mtDNA结合，从而导致线粒体功能衰竭3。在7个已被批准用于治疗HIV感染的抗逆转录病毒制剂体外和体内研究中均发现不同程度的线粒体毒性4。与抗逆转录病毒药物相比，五种被批准用于治疗CHB的核苷类似物在体外研究中发现对线粒体DNA聚合酶γ的抑制能力更低，值得一提的是恩替卡韦在体外研究中几乎未表现出线粒体毒性5。线粒体毒性可产生全身系统性病变，临床表现可包括肌病、神经病变、脂肪肝、胰腺炎、巨红细胞症、高乳酸血症、乳酸酸中毒、肾毒性等。因此，在目前所有已上市的核苷类似物的说明书和产品标签中，均有“黑框”警示，提醒人们这类药物潜在的线粒体毒性。除药物的直接毒性作用外，其他宿主因素，如年龄、性别、遗传背景、合并症、营养状况、个体差异等也可能影响线粒体毒性的临床表现形式和危害程度。目前，在治疗慢性乙肝的核苷类似物临床试验中，报道的线粒体毒性相关的不良反应尚不多，但在药物上市后扩大人群应用的监测报告中，一些与线粒体毒性相关不良反应发生虽然较低，但却十分严重，如肌病、神经病变、胰腺炎以及可逆肾损害，这应引起临床足够的重视并密切监测。联合治疗可能是慢性乙肝的治疗策略之一，但不同的药物组合是否会产生协同的线粒体毒性尚不得而知，基础和临床的研究应加强对这方面的关注。二、肾毒性在动物和人类研究中，阿德福韦和替诺福韦都发现可引起剂量依赖性的肾毒性，其机理尚不完全清楚，但其中可能涉及肾小管转运蛋白的改变、细胞凋亡和线粒体毒性。肾毒性主要为肾小管损伤，停止治疗后通常是可逆的。大部分肾毒性的临床表现为用药4～12个月后血肌酐轻微升高及血磷降低。近端肾小管功能障碍的患者可出现肾小管酸中毒，以代谢性酸中毒、低血磷和糖尿为特点。其他罕见的肾毒性类型还有肾性尿崩症和急性肾功能衰竭，原来就存在肾功能不全或服用其他肾毒性药物患者中发生的概率更高3。阿德福韦的肾毒性最早被发现。每日60-120 mg高剂量阿德福韦治疗HIV感染者， 22%-50%的患者都会出现不同程度的肾毒性；30mg/日剂量治疗CHB超过6个月，有约三分之一患者出现轻度肾毒性6。因此，目前批准的治疗CHB的剂量为每日10mg。替诺福韦与阿德福韦分子结构类似，但与阿德福韦相比，肾毒性的发生频率较低。在CHB的随机对照临床研究中，替诺福韦的肾毒性更是几乎未观察到。但在长期治疗HIV感染者的研究中，却发现明显肾毒性的事例7。长期替诺福韦治疗，肾毒性的发生率，特别是亚临床的肾功能不全，尚未得到充分的评估。为把肾毒性的危害降到最低，对肾功能不全的HBV感染者，建议首先进行剂量或给药间隔的调整（见表1）；其次，定期监测血清肌酐、血磷和尿液样本(若轻度受损，则每2～3个月监测一次；若中度或严重受损，则每个月监测一次)，尤其应严密监测肾功能不全已进行剂量调整的HBV感染者。第三，尽可能避免使用其他肾毒性药物，并保持适当的水分补充。最后，对长期使用阿德福韦或替诺福韦的患者，应定期监测血清肌酐和磷酸盐水平。如肌酐水平超过基准值0.5 mg/dL以上，或者血磷水平低于2.0 mg/dL，需对剂量或给药间隔进行调整3。表1：肾功能不全HBV感染患者的推荐剂量或给药间隔拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定泰诺福韦剂量(mg/日)GFR > 50 mL/min100 mg/日10 mg/日0.5 mg/日*600 mg/日300 mg/日30-49 mL/min50 mg/日10 mg/日0.25 mg/日或0.50 mg/两日600 mg/两日q 48 hours10-29 mL/min15-25 mg/日10 mg/两日0.15 mg/日或0.50mg/三日600 mg/三日q 72-96 hrs透析10 mg/日10 mg/周0.05 mg/日或0.50mg/周600 mg/周每周三、妊娠和生殖毒性在慢性HBV感染的孕妇中，降低垂直传播的临床研究非常有限。回顾性研究表明，拉米夫定治疗可减少妊娠晚期孕妇垂直传播的风险8；另一随机对照试验表明，HBV DNA高载量母亲，56位经拉米夫定治疗与52位未经治疗，一年内HBV传播概率分别是18%和39%3。但两个试验都很难排除HBIg和疫苗接种对试验结果的影响。所以，由于这些药物对胎儿潜在的不确定风险与可能带来的不确定获益，同时考虑到标准产后免疫预防带来的普遍临床获益，目前对妊娠晚期孕妇尚不推荐使用抗病毒药物。所有已被批准的抗HBV药物均有潜在的生殖毒性，其中替比夫定和替诺福韦属B类(在动物研究中不具有已知的致畸或胚胎毒性，但尚无人类资料)，另三种属C类(在动物研究中存在致畸或具胚胎毒性，缺乏人类资料)。因此，在说明书和产品标签中都有显著的警示提醒人们在怀孕之前及怀孕期间使用这些药物可能对胎儿潜在的不利风险。美国数据显示，在怀孕的HIV人群中，前三个月服用拉米夫定和替诺福韦孕妇的婴儿出生缺陷率分别是3.1％(85/2784)和2.2％(11/491)，发生率与普通美国人群相似9。但在慢性HBV感染的孕妇尚缺乏数据。同样，恩替卡韦，阿德福韦和替比夫定导致胎儿有先天缺陷风险的数据也不足。因此，建议在怀孕前三个月中应避免使用这一类药物，如必须使用应尽可能地使用B类药3。尽管缺乏证据，多数专家建议继续使用口服核苷类似物的母亲尽量避免在第一年内用母乳喂养。四、批准药物的安全性（一）拉米夫定拉米夫定是首个批准、迄今使用最广泛的治疗CHB的口服核苷类似物。早期为期一年的对照临床试验表明，拉米夫定与安慰剂不良事件发生的频率、类型和严重程度等相仿，具有较好的耐受性。但长期用药的耐药问题在后续的临床研究和上市后的监测中被发现，超过4～5年长期使用后出现拉米夫定抵抗导致的不同程度的HBV突破成为其报告的主要不良事件10。现已证实，治疗5年出现耐药的概率达到70%。对初治患者，选用拉米夫定应谨慎，虽然初期治疗可能耐受性较好，但长期使用的耐药风险，是临床选择的顾虑。我国已推出了优化治疗方案，以减轻这种风险。虽然，在使用拉米夫定治疗HBV和HIV的混合感染者中很少出现可逆性肌病、胰腺炎等线粒体损伤的表现，但有报道HIV感染者每日接受含高剂量拉米夫定的鸡尾酒疗法时，有可能会出现肌肉萎缩和无症状的巨红细胞症11。目前尚不清楚拉米夫定在引发这些不良反应中的作用，但应引起临床的重视。（二）阿德福韦酯阿德福韦于2002年被批准用于CHB的治疗。研发早期的剂量探索临床试验表明，肾毒性的发生率与剂量呈正相关，因此，10 mg/日剂量成为其被批准的合适剂量。在为期1年的注册对照临床试验中，10 mg/日阿德福韦组与安慰剂组相比，I级肾毒性 (即血肌酐上升超过基线值的0.5 mg/dL以上) 发生率相当，证明了10 mg/日剂量治疗1年的肾脏安全性。阿德福韦的肾脏毒性大多表现为与低磷血症无关的轻度可逆的血肌酐水平的增加，延长用药间隔或继续用药均有可能改善。目前尚无充足证据证明10 mg/日剂量下治疗时间延长可增加肾脏毒性的发生。然而，毕竟在e抗原阴性和阳性阿德福韦临床研究中，分别报道3％和8％患者出现可逆性的血肌酐上升超过基线值的0.5 mg/dL，且少数患者可出现低血磷，因此，临床应用常规剂量阿德福韦时应严密监测其潜在的肾毒性。由于阿德福韦可有效抑制拉米夫定耐药株，因此，对拉米夫定耐药患者联合阿德福韦治疗的研究日益增多，联合治疗中阿德福韦的肾毒性也广受关注3。在一项包括145例拉米夫定耐药患者的研究中，8%的患者存在轻度肾毒性，但当研究者延长阿德福韦的用药间隔，所有患者都能继续联合方案进行治疗。在另一项研究对比拉米夫定与拉米夫定和阿德福韦联合的随机对照试验中，115例初治HBeAg阳性慢性乙肝患者未观察到在联合治疗中产生肾毒性。相对于其他已上市的核苷类似物，阿德福韦长期治疗出现的总体耐药率，临床尚可接受，5年发生阿德福韦耐药的概率大致为28％。12一旦出现耐药，同样，也可出现不同程度的HBV突破，这是其长期治疗的潜在不利影响。（三）恩替卡韦恩替卡韦于2005年被批准用于乙肝治疗。初治患者剂量为0.5 mg/日，拉米夫定耐药患者的剂量为1.0 mg/日。在为期1年的注册对照临床试验中，恩替卡韦在临床和实验室中发生不良事件的频率和严重度与对照组拉米夫定相似。与其他核苷类似物相比，恩替卡韦长期治疗产生线粒体毒性的风险相对较小。临床前研究显示，恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦或替诺福韦结合的细胞培养中，未观察到线粒体毒性，也未在联合干预研究中观察到增加其他核苷类似物线粒体毒性的产生。而且，在长达5年的临床研究中并未观察到线粒体毒性的相应表现或其他不良事件发生。由于试验设计原因，5年后患者的样本量由第一年的663例明显减少为第五年的108例， 5年报道的对初治患者长期治疗耐药发生率1.2％，为非ITT数据，因而，多少有点不令人信服，但恩替卡韦是目前已上市核苷类似物中耐药发生率报道最低的，对初治患者是个不错的选择。对拉米夫定耐药患者，恩替卡韦的价值有限，4年治疗37%的患者出现耐药13。由于临床前研发中发现，与安慰剂相比，动物长期使用高剂量恩替卡韦更容易出现实体肿瘤，因此，全球在其上市后进行大样本的临床研究以进一步观察对人体的影响。目前还没有直接证据显示恩替卡韦会增加人体恶性肿瘤的发病率3。（四）替比夫定替比夫定是第四个被批准用于治疗慢性乙肝的口服核苷类似物，剂量为600 mg/日。在为期2年的多国参与的国际多中心临床试验中，替比夫定出现3至4级毒性的血清肌酸磷酸激酶(CPK）明显升高的比例较对照组拉米夫定更高(12.9%对4.1%)，而其他不良事件类似14。研究中两名因替比夫定治疗而出现症状性肌病的患者最终均停药肌病才得以消除。因此，替比夫定治疗前和治疗中定期监测CPK及相应的肌肉骨骼症状至关重要。迄今为止，还没有已发表的报告指出单独替比夫定治疗会导致乳酸性酸中毒。但是，有初步报告显示，替比夫定与聚乙二醇干扰素α-2a联合治疗，17％的患者可出现中度的周围神经病变3。替比夫定与拉米夫定的联合治疗并未体现出较单独治疗更有优势。目前，替比夫定与阿德福韦、替诺福韦联合治疗的安全性和有效性也正在评估中。（五）替诺福韦替诺福韦是去年被批准用于治疗CHB的口服核苷类似物，剂量为300 mg/日。在随机对照临床试验中，替诺福韦与对照阿德福韦的不良事件相似。虽然在慢性乙肝患者中并未发现严重或症状性的肾毒性，但在针对HIV感染的临床研究中发现4%患者出现肾毒性，而且个别患者出现肾性尿崩症和急性肾功能衰竭3，因此，对其在慢性乙肝长期治疗中肾脏毒性的担忧并非多余，定期监测血清肌酐和血磷可早期发现潜在的肾脏毒性。基于目前的研究，替诺福韦引起的肾毒性在及早停药后大多数是可逆的。最近研究发现，长期接受替诺福韦治疗的HIV感染者可出现骨密度下降及骨软化的情况15，这些信号也应引起临床重视，建议长期治疗者定期接受骨密度测量，补充钙与维生素D可能有助于预防或治疗骨密度下降及骨软化。同样，对儿童患者骨代谢的利与弊也是值得商榷的，需谨慎权衡其风险/效应。在体内和体外研究中，泰诺福韦均显示其对拉米夫定耐药株的疗效，但泰诺福韦耐药的表型和基因型尚未得到清楚的界定3。五、研究方向大部分随机对照临床试验尤其是注册试验样本量较小、疗程较短，很难观察到完全反映研究药物真相的全面、足够的事件，因此，通过随机对照临床试验只能发现一些发生频率较高的不良反应，一些罕见的、重要的不良反应和某些后果只能在更长期、更大样本量的暴露中被发现1。而且，临床试验中研究人群的代表性往往不全面，其疗效和安全性结果不能外推至所有的临床患者。通过现有临床试验，对长期口服核苷类似物安全性的了解显然还只是冰山一角，因此，相关应对更是缺乏依据，尚需通过大量的临床研究来回答我们关注的问题。研究应重点关注已知的共性安全性隐患线粒体毒性/肾脏毒性的发生状况及转归，不同剂量调整策略对线粒体毒性/肾脏毒性临床结局的影响，联合治疗的风险/效应/药物经济学，单药或联合长期治疗的耐药发生及应对策略，特定药物的安全性观察（如恩替卡韦的肿瘤发生、替诺福韦的骨密度及骨代谢参数等），特殊人群（儿童、老人、肝硬化失代偿、肾功能不全、孕妇、肿瘤患者等）的疗效和安全性以及感染HBV的孕妇使用各种抗病毒药物的风险/效应等。 上市后开展大规模、长期的前瞻性临床研究并加强监测至关重要，可为我们提供慢性HBV感染的普通和特殊人群的安全性信息，为科学评估其风险/效应，临床合理应用提供证据。参考文献：1、茅益民，曾民德。呼唤更好的肝脏病学临床试验。肝脏 2009，Vol. 14, No. 2：91－922、Lok ASF, McMahon BJ. 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