杨开颖医生的科普号

目的探讨普萘洛尔治疗婴幼儿肝血管瘤(infantilehepatichemangioma,IHH)的临床疗效。方法回顾性分析2013年至2018年于四川大学华西医院小儿外科接受普萘洛尔治疗的15例肝血管瘤患儿的病例资料。结果15例患儿中男童4例,女童11例。肝脏肿大(9例,占60%)是最常见的临床表现;合并皮肤血管瘤12例(80.0%),甲状腺功能减退5例,心功能不全1例。15例患儿中,弥散性肝血管瘤2例;多发性肝血管瘤13例,其中包含2例“结合性”肝血管瘤。目前8例已经停止治疗,平均治疗时间23.8(18~30)个月;仍在治疗者6例,平均治疗时间20.5(6~41)个月;1例死于心脏衰竭和肝脏肿大引起的多器官功能障碍。治疗起始时最大瘤体平均体积为15.12cm3,在治疗6个月后,最大瘤体平均体积为6.49cm3,获得Ⅴ级及Ⅵ级疗效(体积消退≥50%)者8例(53.3%);治疗12个月后,最大瘤体平均体积为3.56cm3,获得Ⅴ级或Ⅵ级疗效者10例(83.3%)。与治疗起始时瘤体体积相比,治疗第6个月和第12个月时瘤体消退明显,疗效显著,差异具有统计学意义(P＜0.05)。所有患儿平均随访时间为29.5(2~48)个月,随访期间,无一例发生低血压、低血糖、气道高反应等普萘洛尔相关严重副作用,停药后无复发。结论口服普萘洛尔治疗IHH疗效明确,不良反应少,推荐普萘洛尔作为治疗IHH的有效选择药物。口服普萘洛尔治疗3月龄多发婴幼儿肝血管瘤患者MRI结果：A，治疗前，MRI冠状位T2像显示肝内多发血管瘤；B，治疗6个月后，MRI冠状位T2像显示瘤体明显消退需要注意的是:局灶型婴幼儿肝血管瘤本质上是先天性的血管瘤，故普萘洛尔对其治疗没有效果。该研究成果为本人以第一作者在读博士期间发表。目前本人就职于国家儿童区域以医疗中心（中南）——广州市妇女儿童医疗中心，研究方向主要以婴幼儿血管瘤、婴幼儿肝血管瘤、卡波西样血管内皮瘤以及其他儿童脉管异常疾病如静脉畸形等为主。

婴幼儿血管瘤（infantilehemangioma,IH）是儿童时期最常见的皮肤良性肿瘤，发生率约5%～10%，女性多发，头面颈部多见。①临床上血管瘤最典型的特征便是具有典型的增殖期与消退期（图2）②增殖期：临床上血管瘤从出生后，通常是在第5～8周生长最为迅速，也即出生后第2个月时瘤体增长速度很明显，从皮肤浅表的小红点或细丝状，快速增长成凸出皮肤表面、颜色鲜红、面积更大的病灶，此期称为“快速增殖期”随后瘤体继续增长，体积变大但此时增长速度较前一时期放缓。在出生后第9月时，瘤体达到病灶最大体积的80%，此时期称为“慢速增殖期”③平台期：而后血管瘤会进入一个相对缓慢的生长阶段，此时瘤体大小可能没有变化，但颜色逐渐从鲜红变成暗红色，此时期称为“平台期”④消退期：最后瘤体进入相对缓慢的消退阶段，持续时间长短不同，长者可达4～6年，甚至更长，此时期称为“消退期”。需要说明的是，消退期血管瘤，因个体差异的存在以及瘤体分型分类的不同，其后期消退的程度也是有很大区别。轻者可以接近周围正常的皮肤而看不出任何异常，严重者会有色素沉着、毛细血管扩张或者脂肪组织沉积等存在。按照血管瘤瘤体自身累及皮肤的范围，临床上主要分为以下三型：①浅表型：血管瘤主要发生在皮肤表面以及皮下浅层，外观可呈现鲜红或暗红色②深部型：血管瘤主要发生在皮肤深面，从外观上看上去呈现淡蓝色或蓝紫色，同时皮肤表明没有红色或鲜红色等典型外观③混合型：即病灶同时具有浅表型与混合型的特点，皮肤表面可能鲜红色，皮肤深面还存在巨大的瘤体组织。按照累及病变部位，血管瘤主要分为以下3类①局灶性：瘤体仅累及一个临床解剖部位②节段性：瘤体累及两个或两个以上解剖部位③多发性：全身体表皮肤存在≥3个瘤体

   婴幼儿肝血管瘤(infantilehepatichemangioma,IHH)是婴幼儿肝脏最常见的肿瘤，本质是婴幼儿血管瘤(infantilehemangioma,IH)累及肝脏时导致的一种良性病变[1,2,3,4]。组织学上，IHH主要由增殖的血管内皮细胞组成，故IHH也被称为婴幼儿肝血管内皮瘤(hepatichemangioendothelioma,HHE)[2]。IHH需要与成人肝血管瘤相鉴别:成人肝血管瘤的本质是静脉畸形，来源于上皮样血管内皮瘤，不会消退[2,3]。用“IHH”命名这种疾病比“HHE”更符合疾病自身的特点，因为“IHH”与“皮肤IH”有着相似的生长特点，即先快速增殖后缓慢消退[2,3]。2007年Christison-Lagay等[3]通过分析55例IHH患者的临床资料、影像学与病理学结果后，首次将IHH分为局灶性、多发性和弥散性3类，其中局灶性IHH占27%，多发性IHH占57%，弥散性IHH占16%[5]。本文将着重从IHH的临床特征、并发症、危险因素、影像学表现、诊断与鉴别诊断以及治疗等方面进行综述。一、临床特征IHH的临床表现不一，轻者无症状，严重者可危及生命。常见的临床表现包括肝脏肿大、腹胀、黄疸、贫血、血小板减少等，严重者可导致呼吸困难、心力衰竭和甲状腺功能减退等并发症，其中肝脏肿大是最常见的症状[5,6,7,8,9]。不同类别的IHH其临床特点及症状的严重程度又有所不同。局灶性IHH由于IH特异性标志物葡萄糖转运蛋白(glucosetransporter-1,GLUT-1)染色阴性，因而不是真正的IH，而是先天性快速消退型血管瘤[5,10]。局灶性IHH通常在出生前就已经生长完成，出生后不会继续增长，而是进入快速消退阶段[3,5,11]。故大多数局灶性IHH没有明显的临床症状，部分患者可有轻微的贫血或血小板减少的表现，少数患者还可因伴发动静脉瘘或门静脉分流而引发心力衰竭[3,5]。此外，局灶性IHH很少伴发皮肤血管瘤，有研究发现约15%单发性病变会合并皮肤血管瘤，但确切的概率目前尚不清楚[5]。多发性和弥散性IHH是真正的IH，因为二者GLUT-1表达均为阳性[3,5]。二者的临床特征也与局灶性IHH有明显不同，它们通常在出生时不会被发现，生后与皮肤IH有着相似的生长特征，即先快速增殖后缓慢消退[1,5,6,12]。另外，二者与皮肤IH的联系比局灶性IHH更加紧密，但多发性又比弥散性病灶更易伴有皮肤IH[5,7,9,13]。虽然目前并没有确切的伴发率，但国外文献报道60%～80%的多发性病变和50%～60%的弥散性病变会合并皮肤IH[5,12,13]。大部分多发性IHH也是无症状的，往往因为存在多发皮肤IH在筛查有无合并肝脏病变时被发现;部分未能早期发现的多发性IHH患者，可随着病灶的生长出现腹胀、消耗性甲状腺功能减退等症状，或出现动静脉瘘或门静脉分流所导致的高输出量型心力衰竭[1,3,5,8,12]。弥散性IHH的临床症状较局灶性或多发性IHH更严重，因为弥散性IHH正常肝实质极大可能被病灶所替代[3,6];这会导致肝脏肿大，增加腹腔内压力，发生腹腔间隔室综合征，最终出现多器官功能衰竭而死亡[1,3,5,6]。此外，在弥散性IHH患者中，约50%会出现心力衰竭的表现，以及大部分患者会出现消耗性甲状腺功能减退的表现[5,6,7]。依据Christison-Lagay等[3]提出的IHH分类标准，多发性与弥散性IHH的本质区别为弥散性IHH内，正常肝实质组织被瘤体广泛替代，病灶发生融合;而多发性IHH尚存在正常肝实质组织，病灶未出现融合[1,3]。由于IHH具有先增殖后消退的生长特点，未能及早发现且又未及时治疗的多发性病变会继续生长最终转化为弥散性病变[6,7]。因而在这种转化过程中，会存在一种介于二者之间的“中间型病灶”，使其临床表现与弥散性病灶接近，而依据目前分型却属于多发性病变。这一新观点虽然尚未形成共识，但是近来已有研究支持这一观点。有研究发现“中间型IHH”较传统上多发性IHH症状更为严重，发生心力衰竭、甲状腺功能减退等严重并发症的概率更高，与弥散性IHH患者临床症状相似，且都需要积极治疗[8,12]。但是，这一观点还需要进一步的临床研究来证实，尤其是多中心、前瞻性临床随机对照试验。二、主要并发症虽然IHH是良性病变，大多数IHH可自然消退不伴发任何并发症，但是部分多发性和所有弥散性IHH患者在未及时治疗的情况下可产生严重并发症，甚至死亡。1．消耗性甲状腺功能减退(consumptivehypot-hyroidism):2000年，Huang等[14]首次报道1例儿童IHH患者伴有甲状腺功能减退。之后，陆续有文献报道IHH患者合并甲状腺功能减退[15,16]。IHH合并甲状腺功能减退的患者，体内促甲状腺激素的水平会高于正常值，而T3(3,5,3'-triiodothyronine)、T4(3,5,3',5'-tetraiodothyronine)水平可以正常，也可以降低，这与患者确诊时症状严重程度有关。另外，甲状腺功能减退的程度又取决于IHH病灶数量，这与临床报道甲状腺功能减退症状在弥散性IHH中较多发性IHH中发生率更高的情况一致[5,9,16]。生理条件下，体内含有3种脱碘酶(deiodinases,D1-3)和2种主要的甲状腺激素T3和T4。T3是具有生物活性的甲状腺激素，而T4必须转化为T3后才能发挥生物学作用。D1、D2可以将甲状腺素转化为具有生物活性的T3;D3能将T4和T3分别转化为失去生物活性的rT3(reversetriiodothyronine)和T2(diiodothyronine)[17]。消耗性甲状腺功能减退症状的出现，是因为在多发性或弥散性IHH的血管内皮细胞中D3过表达，从而降低了体内甲状腺激素水平[14]。甲状腺功能减退进而会引起心肌收缩力降低，导致心输出量减少而出现心力衰竭[3,17]。此外，甲状腺功能减退还会降低身体代谢速率，影响婴幼儿神经系统发育，导致永久性智力受损。2．心力衰竭(heartfailure,HF):研究报道20%～30%的IHH患者会有心力衰竭的表现[6]。多发性或弥散性IHH患者发生高输出量心力衰竭常常是由于这类患儿伴有大动静脉分流，导致外周血管阻力降低，从而需心脏泵出更多的血液来维持机体各器官或组织的正常血供。另外，如前所述，IHH患者并发甲状腺功能减退时，会导致心肌收缩力减弱，使心排出量减少，进而导致低输出量型心力衰竭。3．腹腔间隔室综合征(abdominalcompartmentsyndrome,ACS):多发性或弥散性IHH患者，正常的肝实质组织被病灶所代替，在未及时发现及治疗的情况下，病灶会逐渐增长致肝脏肿大。肿大的肝脏不仅导致肝脏自身功能减退，还会压迫周围组织，导致腹腔内压力增高。腹腔内压力升高主要通过2种方式引起器官功能紊乱，一是压力直接传递到周围的器官或组织，如腹腔内压力升高后挤压横隔导致胸腔内压力升高，引起呼吸困难;二是影响全身血流动力学的稳定[18]。当腹腔内压力>20mmHg时会导致ACS,ACS可以进一步导致多器官功能衰竭，这是IHH致死的主要原因之一，也是弥散性IHH患者死亡的主要原因[6]。三、死亡危险因素弥散性病变是IHH中最严重的一类，正常肝实质组织被病灶所替代，发生ACS、HF或消耗性甲状腺功能减退等严重并发症的概率也最高。对比多发性与弥散性IHH的临床特征发现，弥散性IHH出现肝脏肿大、心功能异常、呼吸困难和甲状腺功能减退等症状或并发症的概率更高[9]。多因素分析发现弥散性IHH和呼吸困难是决定是否采取治疗的影响因素;而肝脏肿大和心力衰竭可能是影响治疗效果的主要因素[9]。弥散性病变是IHH致死的危险因素，这一研究结论也在临床注册研究中得到了证实;但不同的是，有研究还发现充血性心力衰竭也是IHH致死的独立危险因素[6]。此外，弥散性病变危害患者生命安全的个案研究也被陆续报道[15,19]。虽然目前IHH患者死亡的危险因素并未完全阐明，但是以上研究表明:弥散性病变是IHH死亡的危险因素之一，所有确诊弥散性IHH患者应积极治疗。今后仍需要更多的研究加以证实并深入研究IHH发病和致死的危险因素。四、影像学表现局灶性IHH在超声下表现为单个球形或类球型低密度影病灶，CT平扫显示呈向心性增强中央低密度影病灶，增强扫描时病灶外围密度高于周围的正常肝实质组织[1]。磁共振T1加权像是低于周围肝正常组织边界清晰的低密度影，而T2加权像下是高密度影[1,3,12]。由于局灶性IHH在出生前就已经存在，故是3类IHH中唯一可在产前经超声检查发现的病变[3,5]。多发性与弥散性病变在超声、CT和磁共振影像学上表现相似，即表现为多个边界清晰的球形病灶[5]。多发性与弥散性病灶的区别在于:多发性IHH病灶之间被正常的肝实质组织分隔，而弥散性IHH整个肝脏被病灶广泛占满。CT平扫为低于肝正常组织的相同的低密度影，增强CT显示高于肝实质组织的向心性增强病灶;磁共振扫描T1低密度影，T2高密度影[1,5,12]。在病灶内或病灶周围可见血管流空效应。五、病理学特征IHH镜下由大量增生的血管构成，管腔直径大小不一。依据病理特征可以分为两型:Ⅰ型最常见，主要表现为瘤体由大小不等的血管构成，管腔内壁可见肿胀增生的单层内皮细胞，核分裂像少见。在疏松、粘稠的结缔组织间可见扩张的毛细血管，也可见到形态不规则的胆小管。Ⅱ型较Ⅰ型少见，主要表现为血管内皮细胞增生明显，内皮细胞明显肿胀，呈多形性，核浓染，管腔结构不清或无正常的管腔形成。免疫组化表现为Glut-1、CD31、CD34、Ⅷ因子阳性[20]。六、鉴别诊断1．肝母细胞瘤(hepatoblastomas,HB):HB多发生于5岁以下儿童。CT平扫时表现为信号强度不一，可为低密度、混杂密度或等密度实性肿块。瘤体内可见斑片状或点现状钙化影。增强扫描瘤体呈不均匀强化，动脉期多为低密度，门脉期为高密度，但强化程度均较周围正常肝实质低。MRI表现为T1呈低密度信号，T2呈高密度信号，多由瘤体内部出血、液化或坏死等所致。增强扫描见不均匀强化，但均低于周围正常肝实质;而IHH却与之相反，增强扫描时瘤体信号较周围正常肝实质信号高[21]。HB的免疫组化表现为CK、甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)、和Glypican-3阳性[22]。此外，在HB患者中，AFP值会显著性升高，而在IHH患者中往往正常。2．肝间叶性错构瘤(mesenchymalhamartomaoftheliver,MHL):MHL多发病于2岁以下患儿，其超声表现具有鉴别意义:肝内可见单个边界清晰的多房囊实性肿物，以囊性为主，囊腔壁上可有高回声的壁结节[23]。CT平扫可见肝内低密度肿块，多为囊性改变，大部分病灶与周围正常肝实质分界清楚;增强扫描可见实性部分强化，而囊性部分无强化。MRI表现主要取决于病灶内实性部分与囊性部分所占的比例。实性病灶在T1、T2像信号强度低于周围肝实质信号，而囊性部分在T2像中为水样信号[23]。显微镜下可见瘤体内由胆管、干细胞、增生小血管、黏液基质和纤维组织等组成。此外，MHL肝功能检查往往正常，AFP水平可有轻至中度增高，但AFP水平较HB患者低[23]。3．肝未分化胚胎性肉瘤(undifferentiatedem-bryonalsarcomaofliver,UESL):UESL通常发生于5岁以上患儿，肝功能及AFP水平均正常。UESL的影像学表现无特异性。超声检查通常表现为肝脏巨大囊实性混合回声的肿块。CT检查多表现为低密度囊性肿块。MRI检查主要表现在T1像呈边界清晰的囊状低信号，而T2像呈高信号。UESL的诊断主要依靠病理检查及免疫组化。UESL显微镜下呈囊实性，多有假包膜，与周围分界清楚;肿瘤细胞形态呈梭形或星形，细胞核异形性明显[24]。肿瘤细胞质或细胞外基质内可见到PAS染色阳性的嗜酸性小体，是UESL的特征之一[24]。免疫组化中波性蛋白(vimentin)、结蛋白(desmin)、α1-抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin)、CD68和CD10多为阳性，而S100、肌细胞生成素(myogenin)、CD34及hepatocyteparaffin1多为阴性[24]。七、治疗无临床症状的局灶性或多发性IHH患者，只需要用超声监测病灶变化直到病变消退即可[20]。局灶性IHH几乎都无症状，且患者出生后都会进入快速消退期，因而大部分患者不需要接受进一步治疗[25];多发性病变也主要采用观察治疗，除了因为病变会自动消退外，还因为大部分病变不会导致并发症，也不会增殖演化为弥散性病变，病灶之间存在足够的正常肝组织，它们通常没有任何表现。对于已经或将会引起并发症的多发性及弥散性IHH需要积极采取治疗，越早治疗效果越好。有研究发现在IHH增殖阶段或在这之前采取药物治疗能够有效的控制病灶增长，预防并发症发生[7]。激素在过去很长一段时间内被视为是皮肤IH和IHH的一线治疗方法。但是激素治疗的失败率高达25%[26]。此外，激素治疗还有着严重的副作用，如生长迟缓、高血糖、库欣综合征、高血压和免疫抑制等[27]。Léauté-Labrèze等[28]首次发现并报道普萘洛尔可以治疗难治性IH后，IH的治疗进入了新纪元。虽然普萘洛尔在治疗中可能存在如低血压、哮喘、低血糖或睡眠障碍等并发症，但是这些并发症的发生率很低，通常不会影响普萘洛尔治疗的安全性[29,30,31]。临床随机对照试验已经证实普萘洛尔治疗IH的疗效比激素更好，且副作用更少[32,33]。普萘洛尔治疗IH的机制目前并未完全阐明，主要包括诱导血管瘤内皮细胞凋亡，促进血管瘤周细胞收缩，抑制儿茶酚胺诱导的血管生成反应及调控β肾上腺受体等[34]。虽然普萘洛尔已经成为治疗IH的一线治疗药物，但是尚没有普萘洛尔治疗IHH的共识。近期有临床研究证实，无论是多发性病变还是弥散性病变，普萘洛尔的治疗效果均较好，故建议将普萘洛尔作为治疗IHH的一线药物[15,35,36]。通常治疗剂量为2mg·kg-1·d-1，分3次服用，服用数月。过早停药可能导致血管瘤复发，因而服药期间要进行严格的随访监测，评估治疗效果。今后研究应以大样本、前瞻性、随机对照临床试验为目标，以进一步证实普萘洛尔治疗IHH的疗效及安全性。在证实药物治疗IHH有效之前，手术切除病灶或者栓塞治疗是主要的治疗方式。手术治疗的并发症包括内出血和肝坏死等，目前手术治疗已经很少使用，一般只用于当药物治疗无效时。栓塞治疗用于动静脉分流或门静脉-肝静脉分流且伴有高输出量型心力衰竭患者;当IHH消退时，血管分流情况通常也会消失。当所有治疗方法无效时，肝移植是治疗IHH的唯一方法。对于合并消耗性甲状腺功能减退症状的患者，应密切监测甲状腺功能，并采取外源性甲状腺激素替代治疗，但常常需要高于常规治疗剂量的甲状腺激素才能维持甲状腺的正常功能[14]。随着IHH治疗深入并开始消退，消耗性甲状腺功能减退的症状会逐渐缓解直至甲状腺功能恢复正常[37]。八、发病的预测因素皮肤多发IH(≥3个)患者行超声筛查发现，合并IHH的概率为14.5%[38]。回顾性研究发现，IHH患者皮肤多发IH(≥5个)的比例高达69%[25]。Horii等[39]前瞻性研究报道，16%的皮肤多发IH(≥5个)患者合并存在IHH，而皮肤IH<5个者中没有人伴发IHH，且差异有统计学意义。将皮肤多发IHs(≥5个)分为组1(≥10个)和组2(5～9个)两组，进一步研究发现组1(≥10个)中有29.6%的患者合并IHH，而组2(5～9个)中没有人合并IHH[40]。虽然尚没有大样本研究报道皮肤多发IH伴发IHH的发病率，但是有研究证实了皮肤多发IH与IHH之间有着紧密的联系，皮肤多发IH患者更易合并IHH，这种联系的机制尚未阐明。当皮肤出现多发IH时，要积极进行肝脏IHH筛查。目前普遍认为，<6月龄伴皮肤多发IH(≥5个)者要及早进行肝脏超声筛查排除IHH[7,39]。不仅是因为皮肤多发IH更易合并危害性更大的多发性或弥散性IHH，还因为早期筛查可为早期干预治疗提供可能，使心力衰竭和甲状腺功能减退等严重并发症发生的概率更小，从而降低多发性或弥散性IHH的病死率[9,25,39];此外，有研究发现超声筛查是减少IHH死亡极其重要的因素[7]。综上所述，正确认识IHH的本质和临床特征，有助于提升临床诊治效果。对于多发皮肤IH患者需要积极行IHH筛查，弥散性病变不仅会引起严重的并发症，而且会增加IHH患者的病死率。普萘洛尔应作为治疗IHH的首选药物，未来应着力于大样本前瞻性研究来进一步证实普萘洛尔治疗IHH的有效性及安全性。参考文献[1] HsiDickieB,FishmanSJ,AzizkhanRG.Hepaticvasculartumors[J].SeminPediatrSurg,2014,23(4):168-172.DOI:10.1053/j.sempedsurg.2014.06.018．[2] KassarjianA,ZurakowskiD,DuboisJ,etal.Infantilehepatichemangiomas:clinicalandimagingfindingsandtheircorrelationwiththerapy[J].AJRAmJRoentgenol,2004,182(3):785-795.DOI:10.2214/ajr.182.3.1820785．[3] Christison-LagayER,BurrowsPE,AlomariA,etal.Hepatichemangiomas:subtypeclassificationanddevelopmentofaclinicalpracticealgorithmandregistry[J].JPediatrSurg,2007,42(1):62-67;discussion67-68.DOI:10.1016/j.jpedsurg.2006.09.041．[4] DasguptaR,FishmanSJ.ISSVAclassification[J].SeminPediatrSurg,2014,23(4):158-161.DOI:10.1053/j.sempedsurg.2014.06.016．[5] KulungowskiAM,AlomariAI,ChawlaAA,etal.Lessonsfromaliverhemangiomaregistry:subtypeclassification[J].JPediatrSurg,2012,47(1):165-170.DOI:10.1016/j.jpedsurg.2011.10.037．[6] RialonKL,MurilloR,FevurlyRD,etal.Riskfactorsformortalityinpatientswithmultifocalanddiffusehepatichemangiomas[J].JPediatrSurg,2015,50(5):837-841.DOI:10.1016/j.jpedsurg.2014.09.056．[7] RialonKL,MurilloR,FevurlyRD,etal.Impactofscreeningforhepatichemangiomasinpatientswithmultiplecutaneousinfantilehemangiomas[J].PediatricDermatology,2015,32(6):808-812.DOI:10.1111/pde.12656．[8] JiY,ChenS,XiangB,etal.Clinicalfeaturesandmanagementofmultifocalhepatichemangiomasinchildren:aretrospectivestudy[J].SciRep,2016,6:31744.DOI:10.1038/srep31744．[9] LiK,WangZ,LiuY,etal.Fineclinicaldifferencesbetweenpatientswithmultifocalanddiffusehepatichemangiomas[J].JPediatrSurg,2016,51(12):2086-2090.DOI:10.1016/j.jpedsurg.2016.09.045．[10] HernandezF,NavarroM,EncinasJL,etal.TheroleofGLUT1immunostaininginthediagnosisandclassificationoflivervasculartumorsinchildren[J].JPediatrSurg,2005,40(5):801-804.DOI:10.1016/j.jpedsurg.2005.01.046．[11] RoebuckD,SebireN,LehmannE,etal.Rapidlyinvolutingcongenitalhaemangioma(RICH)oftheliver[J].PediatrRadiol,2012,42(3):308-314.DOI:10.1007/s00247-011-2268-z．[12] GnarraM,BehrG,KitajewskiA,etal.Historyoftheinfantilehepatichemangioma:Fromimagingtogeneratingadifferentialdiagnosis[J].WorldJClinPediatr,2016,5(3):273-280.DOI:10.5409/wjcp.v5.i3.273．[13] IsaacsHJr.Fetalandneonatalhepatictumors[J].JPediatrSurg,2007,42(11):1797-1803.DOI:10.1016/j.jpedsurg.2007.07.047．[14] HuangSA,TuHM,HarneyJW,etal.Severehypothyroidismcausedbytype3iodothyroninedeiodinaseininfantilehemangiomas[J].NEnglJMed,2000,343(3):185-189.DOI:10.1056/NEJM200007203430305．[15] VarrassoG,SchiavettiA,LanciottiS,etal.Propranololasfirst-linetreatmentforlife-threateningdiffuseinfantilehepatichemangioma:acasereport[J].Hepatology,2017,66(1):283-285.DOI:10.1002/hep.29028．[16] HiguchiS,TakagiM,HasegawaY.Useofliothyroninewithoutlevothyroxineinthetreatmentofmildconsumptivehypothyroidismcausedbyhepatichemangiomas[J].EndocrJ,2017,64(6):639-643.DOI:10.1507/endocrj.EJ16-0559．[17] JabbarA,PingitoreA,PearceSH,etal.Thyroidhormonesandcardiovasculardisease[J].NatRevCardiol,2017,14(1):39-55.DOI:10.1038/nrcardio.2016.174．[18] DeWaeleJJ,DeLaetI,MalbrainML.Understandingabdominalcompartmentsyndrome[J].IntensiveCareMed,2016,42(6):1068-1070.DOI:10.1007/s00134-015-4089-2．[19] Warren,DiazL,LevyM.DiffuseHepaticHemangiomasSuccessfullyTreatedUsingSirolimusandHigh-DosePropranolol[J].PediatrDermatol,2017,34(5):e286-e287.DOI:10.1111/pde.13219．[20] ZhangZ,ChenHJ,YangWJ,etal.Infantilehepatichemangioendothelioma:aclinicopathologicstudyinaChinesepopulation[J].WorldJGastroenterol,2010,16(36):4549-4557.DOI:10.3748/wjg.v16.i36.4549．[21] Fernandez-PinedaI,Cabello-LaureanoR.Differentialdiagnosisandmanagementoflivertumorsininfants[J].WorldJHepatol,2014,6(7):486-495.DOI:10.4254/wjh.v6.i7.486．[22] SharmaD,SubbaraoG,SaxenaR.Hepatoblastoma[J].SeminDiagnPathol,2017,34(2):192-200.DOI:10.1053/j.semdp.2016.12.015．[23] StringerMD,AlizaiNK.Mesenchymalhamartomaoftheliver:asystematicreview[J].JPediatrSurg,2005,40(11):1681-1690.DOI:10.1016/j.jpedsurg.2005.07.052．[24] PutraJ,OrnvoldK.Undifferentiatedembryonalsarcomaoftheliver:aconcisereview[J].ArchPatholLabMed,2015,139(2):269-273.DOI:10.5858/arpa.2013-0463-RS．[25] DickieB,DasguptaR,NairR,etal.Spectrumofhepatichemangiomas:managementandoutcome[J].JPediatrSurg,2009,44(1):125-133.DOI:10.1016/j.jpedsurg.2008.10.021．[26] KurodaT,HoshinoK,NosakaS,etal.Criticalhepatichemangiomaininfants:recentnationwidesurveyinJapan[J].PediatrInt,2014,56(3):304-308.DOI:10.1111/ped.12347．[27] GeorgeME,SharmaV,JacobsonJ,etal.Adverseeffectsofsystemicglucocorticosteroidtherapyininfantswithhemangiomas[J].ArchDermatol,2004,140(8):963-969.DOI:10.1001/archderm.140.8.963．[28] Leaute-LabrezeC,DumasDeLaRoqueE,HubicheT,etal.Propranololforseverehemangiomasofinfancy[J].NEnglJMed,2008,358(24):2649-2651.DOI:10.1056/NEJMc0708819．[29] DroletBA,FrommeltPC,ChamlinSL,etal.Initiationanduseofpropranololforinfantilehemangioma:reportofaconsensusconference[J].Pediatrics,2013,131(1):128-140.DOI:10.1542/peds.2012-1691．[30] 刘超，张蕾，李香，等．阶梯加量法“口服普萘洛尔”治疗婴幼儿血管瘤疗效分析[J]．临床小儿外科杂志，2016,15(6):590-593.DOI:10.3969/j.issn.1671-6353.2016.06.018.LiuC,ZhangL,LiX,etal.Treatmentofinfantilehemangiomabyoral“ladderdosage”propranolol:astudyof56cases[J].JClinPedSur,2016,15(6):590-593.DOI:10.3969/j.issn.1671-6353.2016.06.018．[31] PreyS,VoisardJJ,DelarueA,etal.Safetyofpropranololtherapyforsevereinfantilehemangioma[J].JAMA,2016,315(4):413-415.DOI:10.1001/jama.2015.13969．[32] KimKH,ChoiTH,ChoiY,etal.Comparisonofefficacyandsafetybetweenpropranololandsteroidforinfantilehemangioma:arandomizedclinicaltrial[J].JAMAdermatol,2017,153(6):529-536.DOI:10.1001/jamadermatol.2017.0250．[33] BaumanNM,MccarterRJ,GuzzettaPC,etal.Propranololvsprednisoloneforsymptomaticproliferatinginfantilehemangiomas:arandomizedclinicaltrial[J].JAMAOtolaryngolHeadNeckSurg,2014,140(4):323-330.DOI:10.1001/jamaoto.2013.6723．[34] JiY,ChenS,XuC,etal.Theuseofpropranololinthetreatmentofinfantilehaemangiomas:anupdateonpotentialmechanismsofaction[J].BrJDermatol,2015,172(1):24-32.DOI:10.1111/bjd.13388．[35] VergineG,MarscianiA,PediniA,etal.Efficacyofpropranololtreatmentinthyroiddysfunctionassociatedwithsevereinfantilehepatichemangioma[J].HormResPaediatr,2012,78(4):256-260.DOI:10.1159/000337253．[36] SciveresM,MarroneG,PipitoneS,etal.Successfulfirstlinetreatmentwithpropranololofmultifocalinfantilehepatichemangiomawithhigh-flowcardiacoverload[J].JPediatrGastroenterolNutr,2011,53(6):693-695.DOI:10.1097/MPG.0b013e3182201a4e．[37] KonradD,EllisG,PerlmanK.Spontaneousregressionofsevereacquiredinfantilehypothyroidismassociatedwithmultipleliverhemangiomas[J].Pediatrics,2003,112(6Pt1):1424-1426．[38] HughesJA,HillV,PatelK,etal.Cutaneoushaemangioma:prevalenceandsonographiccharacteristicsofassociatedhepatichaemangioma[J].ClinRadiol,2004,59(3):273-280.DOI:10.1016/S0009-9260(03)00267-8．[39] HoriiKA,DroletBA,FriedenIJ,etal.Prospectivestudyofthefrequencyofhepatichemangiomasininfantswithmultiplecutaneousinfantilehemangiomas[J].PediatrDermatol,2011,28(3):245-253.DOI:10.1111/j.1525-1470.2011.01420.x．[40] VredenborgAD,JanmohamedSR,DeLaatPC,etal.Multiplecutaneousinfantilehaemangiomasandtheriskofinternalhaemangioma[J].BrJDermatol,2013,169(1):188-191.DOI:10.1111/bjd.12229.声明：未经允许不得转载。  该研究成果为本人以第一作者在读博士期间发表。目前本人就职于国家儿童区域以医疗中心（中南）——广州市妇女儿童医疗中心，研究方向主要以婴幼儿血管瘤、婴幼儿肝血管瘤、卡波西样血管内皮瘤以及其他儿童脉管异常疾病如静脉畸形等为主。