张宇清医生的科普号

首都医科大学宣武医院功能神经外科张宇清教授，结合其领导的神经调控团队今年最新的临床科研进展，谈谈学科发展的守成与创新。 神经调控是通过电刺激等方式调控疾病相关的特定神经环路，达到恢复系统功能、减轻疾病

帕金森病是世界医学难题，存在发病机制不清、早期诊断困难、中晚期药效不佳、并发症多等问题，目前没有彻底治愈的方法，给患者本人、家庭和社会造成沉重负担。一个能够为患者提供全程、综合治疗管理的专业团队，是患

最新的研究报告和我们中心的治疗病例显示：脊髓电刺激对于痉挛性截瘫患者，能够同时具有抑制腿部肌肉痉挛性收缩，缓解僵直疼痛，和增强肌肉力量的积极作用。 痉挛性截瘫是一种主要由皮质脊髓束受损引起的脊髓神经退

痉挛性截瘫是一种神经退行性疾病，病变部位主要在脊髓。痉挛性截瘫多在儿童或青春期起病，男性比女性略多。主要特征是缓慢进展的双下肢痉挛性截瘫，剪刀步态（类似电影里阿甘的走路姿势）。临床上分为单纯型和复杂型。单纯型较多见，主要表现就是双下肢痉挛性瘫，患者起初会感到双腿僵硬，小腿肚像抽筋的感觉。然后走路易跌倒，上楼困难，体检可见下肢肌张力增高，腱反射亢进，有病理反射。随着病情进展，双上肢也可出现锥体束征，即肌张力增高，腱反射亢进。晚期有些患者会出现感觉障碍和括约肌功能障碍。复杂型除上述表现外，还会有各种脊髓外表现，如视神经萎缩、视网膜色素变性、小脑共济失调、智力低下、癫痫等构成多种综合征。 辅助检查头颅MRI一般无异常，颈段或胸段脊髓MRI可能显示脊髓萎缩。电生理检查：下肢体感诱发电位(SEP)显示后索神经纤维传导速度减慢，皮层运动诱发电位显示皮质脊髓束传导速度显著下降。相比而言，上肢诱发电位通常是正常的，或仅显示轻度的传导速度减慢。 针对痉挛性截瘫，目前还没有特效的治疗方法。主要是药物治疗（如巴氯芬）降低过高的肌张力，及进行合理的中医康复治疗（如针灸、按摩等）。对于痉挛状况比较严重的患者，可以考虑新的治疗方法，例如脊髓神经电刺激，降低双腿肌张力。

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根据调查显示：目前全球有大约450万帕金森病患者，近一半在中国。我国60岁以上的老年人超过1%患有帕金森病，65岁以上的老年人口中大约有1.7%的人患有，70岁帕金森病以上患病率达3%-5%。随年龄增长患病率有明显增加趋势，可见帕金森病是一种老年脑神经的病变。其中最主要的改变就是脑内黑质细胞的变性死亡，由此而引起多巴胺含量减少，脑细胞发出的指令传导不畅，对肌肉活动的控制失调，从而出现手脚抖动、僵硬和行动迟缓。世界卫生组织专家预测，中国2030年的帕金森病患者将达到500万，是继肿瘤、心脑血管疾病之后中老年的“第三杀手”。 那么什么是帕金森病最有效的治疗呢？我们提倡的是发现早期征兆时（例如嗅觉减退，睡眠障碍，便秘，焦虑抑郁等）,应及时到专科就诊, 争取早诊断,早治疗。内科外科协同，护理康复辅助，在合适的时机手术介入，做好疾病的全程管理。 由于帕金森病是年龄，遗传和环境因素相互作用的结果。具体我们每个个体来讲，患病的几率其实差不太多，即便是帕金森患者家属也不必过于紧张。应该做的是加强体育锻炼及脑力活动,延缓脑神经组织衰老，避免接触对人体神经系统有毒的物质。 本病早期，病人运动功能尚无大的障碍，无需特殊的康复措施。应鼓励病人尽量参与各种形式的社区活动，坚持四肢肌肉关节的功能锻炼。药物治疗在确诊后应该及时开始。刚刚讲到，帕金森病的根本原因在于脑内多巴胺含量下降，所以正规药物治疗的目的，都是从增加脑内多巴胺含量、提高身体对于多巴胺的敏感性，或者延缓多巴胺的分解代谢，抑制乙酰胆碱（它的生理作用和多巴胺相反）的角度出发的。其中最核心的药物成分就是左旋多巴，可以替代体内自身分泌不足的多巴胺发挥作用。（参见：治疗帕金森病的药物有几种）（参见：什么药治疗帕金森病的效果最好？该怎么吃法？） 左旋多巴类的药物治疗，如多巴丝肼(美多芭)、卡比双多巴(息宁)对于控制患者症状有良好的作用，药物治疗大约有3到5年时间的“蜜月期”。但随着病情进展，药物疗效会逐渐减退，每次吃药维持的时间越来越短，症状起伏波动，时好时坏，以及药物引起的“舞蹈样”动作（我们称为“异动症”），这个阶段就需要考虑手术治疗了。（参见：帕金森病人什么时候该考虑手术治疗？） 手术治疗主要是指脑深部电刺激手术(DBS，也叫脑起搏器手术)。DBS的手术过程是将刺激电极植入大脑的神经核团中(如丘脑底核)，电极通过皮下导线与植入在胸部皮下的刺激发生器（电池）连接。全部装置埋在皮肤下面，切口愈合后不影响活动和洗澡等。手术以后，医生可以根据病情轻重对刺激参数进行调整。DBS手术长期效果好，多数患者可以适度减少药物用量，改善药物不良反应。所以DBS尤其适合于药物副作用大、治疗效果不好，出现难以控制的症状波动和“异动症”的患者。 脑起搏器手术后并不是就一劳永逸了。一般术后患者出院前开机，３个月左右回来复查。开机后有３到６个月的磨合期，在此期间会有症状反复，凡我们中心手术后的患者都会拿到手术医生的联系电话，有问题可以随时沟通，主要是刺激参数和口服药物的调整。（脑起搏手术后的患者应该注意什么？） 对于未接受手术，或疾病晚期自理受限的患者，护理和康复任务会越来越重（参见：帕金森病的一般护理原则是什么？），目的是维护机能，防止并发症。主要应注意以下问题：（1）膳食和营养：患者胃肠功能多有减退，胃肠蠕动乏力、便秘。而肢体震颤痉挛，能量消耗相对增加。故在病人的营养方面应注意调理。适量进食海鲜类优质蛋白质和不饱和脂肪酸，有利于防治动脉粥样硬化。多吃新鲜蔬菜和水果，提供多种维生素促进肠蠕动，防治大便秘结。出汗多时应注意补充水分。（2）生活辅助：随着病情的发展，病人自理能力显著降低，此时宜注意病人活动中的安全问题，走路时持拐杖助行。若病人下蹲及起立困难时，可置高凳坐位排便。无法进食者，需有人喂汤饭。穿衣服、扣纽扣、系腰带、鞋带有困难者，均需给予帮助。（3）功能康复锻炼：可能的情况下，主动进行肢体功能锻炼，四肢各关节做最大范围的屈伸、旋转等活动，以预防肢体挛缩、关节僵直的发生。晚期病人则需要做被动肢体活动和肌肉、关节的按摩，以促进肢体的血液循环。（4）预防并发症：老年患者常有免疫功能低下，对环境适应能力差，宜注意居室的温度、湿度、通风及采光，尤其防止肺炎的发生。卧床病人要按时翻身，做好皮肤护理，防止褥疮。

误区一、药物用的时间长了,可不可以换换其它的。或者还有没有比美多巴、息宁更好更有效的。首先要说明的是,帕金森病的根本原因在于脑内多巴胺含量不足,所以最直接、最有效的治疗就是补充多巴胺到脑子里去。我们用的美多巴、息宁就是起这个作用。其他任何新药、特效药都是围绕多巴胺去做文章的,不可能脱离这个原则。所以可以明确的是,不会有药物比美多巴、息宁更好更有效,但是会不断的有新药被开发出来,是可以起到辅助作用的。比如多巴胺受体激动剂(商品名:森福罗),是提高身体对于多巴胺的敏感性。单胺氧化酶抑制剂、COMT抑制剂(这两种是延缓多巴胺的分解代谢,延长多巴胺在脑子里的作用时间)。它们通过不同的药理机制增加脑内多巴胺的含量,实际上再新的药物也离不开这个原理。目前帕金森病的药物有抗胆碱能药、金刚烷胺、多巴胺替代疗法、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂、COMT抑制剂六大类。如果一定要说新旧的话,单胺氧化酶抑制剂(雷沙吉兰)是新上市的。误区二、因为担心副作用,抗帕金森的药物是不是尽量少吃。现有的帕金森病治疗药物可以控制很多症状,但再好的药物也有它的局限性和副作用。药物治疗最核心的当属美多巴或息宁。美多巴或息宁中的基本成分左旋多巴(levodopa)是最有效的缓解症状的药物,它进入脑内转化为多巴胺(帕金森病人缺少的一种神经递质)。当病人感到日常生活能力受限时,治疗通常从服用小剂量美多巴或息宁开始,在最初几年药物效果最佳,我们称之为“蜜月期”。但在长期应用以后,病人会感到药物作用时间在缩短,疗效在减退,病情仍然在逐渐加重。但是要明确并不是药物的使用造成了帕金森病情加重,随着病情的发展,药物剂量是要逐渐增加的,比如1/4粒的美多巴对于中期或晚期的患者通常是没有效果的,需要适当加大剂量。不要因此害怕和抵触药物。药物治疗尽管有它的副作用,但不用药的结果是病情进展更快,生活质量更差,积极合理的药物治疗,结合必要时的手术治疗,能够使患者维持相当长时间的有质量的生活。误区三、手术是不是等到完全不能动了再去做这个观点让很多病人错过了手术时间,非常令人遗憾。我这里讲讲统计数字和研究结果。最近3年的近1000例病例资料表明,在我们医院接受手术治疗的帕金森病人,平均患病时间10年,病情级别在三级以上。这就意味着很多病友来外科看病时,已经有走路不稳、说话不清、或者喝水发呛, 而他们大多没有想到的是,其时已经错过了手术的最佳时机。帕金森病人的药物治疗有一个‘蜜月”期,大约是 3 年,3 年以后即便增加药量效果也打折扣,这样坚持到第4年至第6年,出现了 “开、关”效应或“异动症”等副作用,就是患者应该考虑手术治疗的时机。这是国际上多家研究机构联合发布的报告,也是我们的经验体会,在出现平衡障碍和发音/吞咽困难之前手术,不要等到 10 年,其长期治疗效果要更好些。但是仍然经常遇到坐着轮椅来看病的患者,说话吃饭都困难了,把手术当成最后的一线希望。他们有些是以前真的不知道有手术治疗,但也有不少本来是知道的,只是想尽量往后拖,拖到不能再拖为止,这种时候特别让人觉得惋惜。当然这里面也有我们做医生的责任,没有把几年前国际上已经达成的共识,及时准确的传递给那些合适手术治疗的病人。误区四、因为担心意外受伤而减少或放弃运动。在本病早期,病人运动功能无障碍,能坚持一定的活动。随着病情的发展,病人运动功能会发生一定程度的障碍,生活自理能力降低。这时应指导病人尽量参与各种形式的活动,最简单的散步也好。研究表明一定强度的运动可以刺激神经营养因子的产生,起到脑保护作用,延缓病情发展。坚持四肢各关节的功能锻炼。家人要注意病人活动中的安全问题, 走路时持拐杖助行。若病人入厕下蹲及起立困难时,可置高凳坐位排便。餐食中谨防烧、烫伤等事故发生。穿脱衣服、扣纽扣、系腰带、鞋带有困难者,均需给予帮助。晚期病人即便自己不能活动,家人或护理人员也要帮助做肢体活动和肌肉、关节的按摩,以促进肢体的血液循环,预防肢体挛缩、关节僵直的发生。要正视疾病自己应对确实很不容易,但是帕金森并不是致命的,后面还有很长的路。办法就是不要过于担心,尽全力过好自己的生活。发展新的爱好,锻炼,更多地阅读,关注时事。这些能够把注意力转移到生命中其它重要的事物上,保持积极状态和身心活力。最后一点提醒:不要相信一些似是而非的“新技术”。这些所谓新疗法,新技术的特点是炒作、套用、自造时髦词汇,比如细胞再生,神经修复等等,对于帕金森病,正规医院没有这种做法,请您注意分辨医疗机构的资质。附录:什么是“开、关”效应?在早期的帕金森病人脑内仍能生成多巴胺,但是数量在减少。药物(如美多巴或息宁中的左旋多巴)补充了这种不足,左旋多巴持续稳定地到达脑内,于是病人脑内便不再自己生成多巴胺,而完全依赖于药物的补充。这时“开、关”波动便开始出现。当药物开始起作用时,病人活动自如,处于“开”状态;当药物失去作用时,病人的活动变得困难起来,称为“关”状态。这种波动在多年服用美多巴或息宁的病人中普遍存在。什么是异动症?也是左旋多巴治疗中常见的副作用,包括各种各样的不自主运动,比如四肢扭动、大幅挥舞、点头努嘴、作各种手势(请浏览我的文章:服用帕金森药物后出现手舞足蹈怎么办?),或者是坐立不安,舞蹈样的不自主运动。一般在服药后1到2个小时以内出现,我们称其为“峰剂量”异动症,这时大脑中多巴胺的水平是最高的。异动症和帕金森病刚好相反,在异动症时出现 “过度活动”,帕金森患者多数情况下身体僵硬活动太少;异动症中肌肉关节是过于松弛而帕金森病中肌肉又过于僵硬。如果出现了异动症表现,说明在治疗中出现了矫枉过正的反应,此时大脑内多巴胺的水平是高于人体的适宜水平的。一般来讲,当异动症停止半个小时以后,可以认为大脑中多巴胺的水平才是我们所希望的正常水平。

帕金森病是一种多发于中老年人的神经系统常见病，主要是因为患者脑内黑质多巴胺能神经元丧失所致。其主要症状是行动迟缓，震颤，肌肉僵硬以及姿势平衡障碍等。其他还有写字越来越小，表情呆板，语音单调低沉等。帕金森病虽不会直接导致患者死亡，但将严重影响患者的日常生活，生活质量下降。 帕金森病的药物治疗，如多巴丝肼(美多芭)、卡比双多巴(息宁)对于控制患者症状有良好的作用，药物治疗大约有3到5年时间的“蜜月期”，但随着病情进展，药物疗效会逐渐减退，每次吃药维持的时间越来越短，症状起伏波动，时好时坏，以及药物引起的“舞蹈样”动作（我们称为“异动症”），或者严重的胃肠道反应等，这个阶段就需要考虑手术治疗了。 手术可分为毁损手术和脑深部电刺激手术(DBS，也叫脑起搏器手术)。DBS不良反应少，安全性好，可逆可调控。 DBS的手术过程是将刺激电极植入大脑的神经核团中(丘脑底核)，电极通过皮下导线与植入在胸部皮下的刺激发生器（电池）连接。全部装置埋在皮肤下面，切口愈合后不影响活动和洗澡等。手术以后，医生可以根据病情轻重对刺激参数进行调整。DBS手术长期效果良好，多数患者可以适度减少药物用量，改善药物不良反应。所以DBS尤其适合于药物副作用大、治疗效果不好，出现难以控制的症状波动和“异动症”的患者。 您看到的是脑起搏器(DBS)的示意图,全部装置都埋在皮肤下面,不影响洗浴。

帕金森病的药物治疗可以分成抗胆碱能药、金刚烷胺、多巴胺替代疗法、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂、COMT抑制剂六大类。它们通过不同的药理机制实现对帕金森病的治疗帕金森病的根本原因在于脑内多巴胺含量下降，所以上述药物，通俗的讲，都是为了增加脑内多巴胺含量、提高身体对于多巴胺的敏感性，延缓多巴胺的分解代谢，抑制乙酰胆碱（它的生理作用和多巴胺相反）的角度出发的。患者喜欢问有没有更新的药物治疗，实际上再新的药物也离不开上述原理。1、抗胆碱能药：能抑制乙酰胆碱的作用，纠正乙酰胆碱和多巴胺的不平衡。适用于早期轻症的病人，对震颤和肌僵直有一定疗效。常用药物为安坦，口服2～4mg，每日3次。副作用有口干、眼花、无汗、面红、恶心、失眠、便秘、小便潴留和、幻觉和妄想。停药和减少剂量后即可消失。有青光眼或前列腺肥大者禁用。在老年人，可致智能障碍。对60岁以上的患者，尤其男性，现多主张不用。2、金刚烷胺：能促进多巴胺的释放，并有轻度的激动多巴胺受体的作用。常用剂量为100m,日服3次。对轻症效果较好，本药副作用小。3、多巴胺替代疗法：补充脑内多巴胺是目前最常用且最有效的方法。口服的外源性多巴胺不能透过血脑屏障（BBB）进入脑内，只有其前体左旋多巴能通过BBB进入脑内，经多巴脱羧酶脱羧转变成多巴胺，从而起到补充脑内多巴胺的作用。但能使左旋多巴脱羧的脱羧酶在身体各脏器和血管壁广泛存在，故在左旋多巴吸收和传输的过程中，大部分已转变成多巴胺，这会刺激外周多巴胺受体而引起多方面的副作用。如恶心、呕吐、厌食等消化道症状和血压降低、心率失常等心血管症状。脑外多巴胺脱羧酶抑制剂如苄丝肼和甲基多巴肼，它们不能通过BBB，当应用小剂量时，能抑制脑外的左旋多巴的脱羧作用。因此，与左旋多巴合并应用可阻止外周多巴胺的形成，从而减少左旋多巴的用量，加强其疗效，并减少其外周副作用。因此，目前基本不推荐单用左旋多巴片剂口服，多用它与苄丝肼或甲基多巴肼的复合制剂。常用的药物有：（1）美多巴(Madopar):是左旋多巴和苄丝肼按4：1配方的混合剂。对病变早期的患者，开始剂量可用125mg，日服3次。如效果不满意，可在第二周每日增加125mg,第三周每日再增加125mg。（2）息宁控释片(Sinemet-CR):是左旋多巴和甲基多巴肼复合物的控释片，它可使左旋多巴血浓度更稳定并达4～6小时以上，有利于减少左旋多巴的剂末现象、开关现象和剂量高峰多动现象。开始剂量可用125mg，日服3次。以后根据病情逐渐加量。4、多巴胺受体激动剂：由于麦角类受体激动剂（嗅隐停、协良行）有造成肺与心脏瓣膜纤维化的风险，现已少用。推荐使用非麦角类受体激动剂包括：（1）泰舒达(Trastal):多巴胺D2受体的激动剂,能刺激中脑皮质和边缘叶通路D3受体，改善病人智能和情感障碍，降低谷胺酰胺和自由基水平。（2）森福罗(普拉克索)是新一代非麦角类多巴胺受体激动剂，可避免因长期使用左旋多巴造成的神经损害，减少左旋多巴的剂量,它还可选择性地作用于D2/D3受体，从而能控制震颤等运动相关症状，同时缓解精神心理症状,是治疗帕金森病的新药。5、单胺氧化酶抑制剂：多巴胺在脑内通过单胺氧化酶（MAO）氧化降解，并在其代谢过程中产生大量氧自由基损伤神经元。因此，抑制MAO的活性既能延长多巴胺在脑内的停留时间，增强疗效，减少左旋多巴的用量及其副作用，又能间接起到保护神经元的作用。常用的药物咪多吡（司来吉兰）、思吉宁、最新的是雷沙吉兰。6、COMT抑制剂(通用名恩它卡朋，商品名珂丹)：该药可稳定左旋多巴在血中的浓度，从而减少其用药量及其副作用。能延长左旋多巴半衰期、防止或推迟运动波动和“异动”现象出现的药物,常用剂量为200mg,日服3次。7、达灵复（通用名恩他卡朋双多巴，商品名达灵复）：本品为复方制剂，其组份为恩他卡朋（即珂丹）、左旋多巴和卡比多巴。用于治疗经左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂（美多芭）未能控制，或伴有“剂末”运动功能波动的成人帕金森病患者。在空腹或者饭后服用皆可。药片应整片吞服，每次只服用一片本品。最大日剂量为每天服用8片。

1、 帕金森病脑起搏器手术效果怎么样？有哪些因素能够影响手术效果？手术效果主要和几个方面有关：第一 疾病诊断。原发性帕金森病适合采用手术治疗，而帕金森叠加综合症的病人，手术效果不理想。第二 主要症状。帕金森病的震颤、僵直症状改善比较好，步态、行动缓慢效果次之，便秘、说话声音低，焦虑等非运动症状效果不理想。总之，对美多芭反应良好的症状，手术效果也会比较好。第三 手术精度。电极植入的准确性是手术效果好的基础。第四 术后程控和药物调整。诊断明确，电极位置很好，但如果术后刺激参数调整和药物调整不到位，经验欠缺，这个手术效果就体现不出来。2、脑起搏器手术效果能维持多长时间？多种因素可能影响手术效果维持时间，比如患者年龄、病程、手术的早晚、药物调整和刺激参数调整情况、疾病进展等等。本中心有植入起搏器18年效果非常好的案例，国外的文献报导起搏器的长期疗效也是明确的。目前，文献报告脑起搏器植入最长时间的研究结果显示：患者在15年后运动状态依然改善良好。每日左旋多巴等效剂量（LEDD）明显降低，药量从术前1338mg降至最后一次随访的647mg，61%的患者仅服用左旋多巴类药物。参考文献：Constantinescu R，Eriksson B et al. Clinical Neurology and Neurosurgery，2017，154：43-48.本文系张宇清医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。