王喆医生的科普号

一般认为合并症对老年乳腺癌患者的影响主要体现治疗方面，而乳腺癌的临床治疗主要分为局部治疗（包括手术和放疗）和全身治疗（化疗、靶向治疗、内分泌治疗），而合并症和年龄的综合作用会决定患者能否接受所谓的标准治疗，从而造成最终结局的差异[26]，这可能源于医生方面对患者健康状况、治疗耐受程度及预期寿命的评估和患者方面自身的担忧和配合程度。临床数据显示随着年龄的增加更多的患者接受或自主选择了非标准化治疗。首先是对手术方式的影响，目前在临床实践中手术治疗仍是可手术乳腺癌患者的首要选择，即使是80岁以上老年患者仍能通过手术治疗提高乳腺癌特异生存期，但对于那些虚弱的、拒绝或不愿接受手术的患者采用初始内分泌治疗也不失为一种选择。但来自一项包括了6个随机对照试验和31个非随机研究结果显示，在预期寿命为5年或更长的患者中，外科手术比初始内分泌治疗更具优势，并可能对患者的生存带来明显获益。Lavelle等人就英国老年乳腺癌患者接受手术治疗比例较低的现状进行了回顾性研究，发现接受手术治疗的患者比例随着CCI评分增加而下降（CCI=0为73%，CCI=1为66%，CCI≥2为49%）。来自Schonberg等人的研究也发现CCI评分大于等于2分的患者更多接受了单纯乳腺切除或保乳手术，而非保乳手术加术后放疗的标准模式，但他们也发现来自年龄的影响可能比合并症评分的影响更显著，在CCI评分为0的患者中，80岁以上接受保乳手术及未接受手术治疗的患者比例为25.8%，对于较年轻患者这个数字为6.0%[26]。Liang等人针对70岁以上、肿瘤大小为T1至T2期、腋窝淋巴结临床评估结果为阴性的老年乳腺癌患者进行了一项meta分析研究，结果显示腋窝分期手术可以显著降低腋窝局部复发（p=0.04），但在乳腺局部复发、远处转移、总生存及乳腺癌特异性生存等方面并未见统计学差异。而早在2006年由国际乳腺癌研究小组（InternationalBreastCancerStudyGroup，IBCSG）通过对473名60岁及以上的早期乳腺癌患者进行随机对照试验，以比较接受乳房手术合并腋窝淋巴结清扫与仅接受乳房手术之间预后差异，结果发现无论是无病生存期还是总生存期两组患者均无统计学差异，而未接受腋窝淋巴结清扫手术患者术后生活质量明显较高。可惜上述两项研究并未纳入合并症相关数据故无法阐明其影响。其次是放疗，CALGB9343和PRIMEII作为该领域的两项著名研究，奠定了老年乳腺癌患者在一定条件下术后可免除放疗的临床研究基础。虽然这两项研究也并未提供合并症在预后方面存在显著影响的证据，但作者也指出纳入该研究的患者健康状况普遍较好，甚至明显好于同年龄组人群的患者，所以把上述结论广泛应用于伴有不同合并症情况的患者群体是不恰当的。伴有较严重合并症的患者常常拒绝或无法耐受标准术后辅助化疗。卡培他滨单药口服化疗虽未被列入标准方案选项，但在临床上老年乳腺癌患者术后采用这种治疗方案是很常见的。Hyman等人在2009年发表于新英格兰医学期刊上的针对65岁以上早期乳腺癌患者的随机对照临床研究结果显示，标准化疗较卡培他滨在无复发生存期（p<0.001）和总生存期（p=0.02）上均可见显著获益。三期随机对照临床研究CALGB-49907结果虽然也认为卡培他滨组与标准化疗组相比疗效欠佳（无复发生存期和总生存期），但术后生活质量明显好于标准化疗组，故对于一般状况较差需要化疗但耐受标准化疗困难的老年患者来说卡培他滨不失为一种选择。目前乳腺癌的靶向治疗主要以抗HER2药物赫赛汀为主，该药物标准应用时间为一年，期间需定期复查心脏彩超以监测药物的心脏毒性反应。对于老年患者来说，各类心功能异常及冠心病非常普遍，我们也发现应用抗HER2靶向治疗的老年患者比例较低，其中能够完成一年标准治疗方案的患者更低。2019年柳叶刀杂志公布的大规模3期随机非劣性临床试验—PERSEPHONE—比较了4000多例HER2阳性早期乳腺癌患者，分别接受曲妥珠单抗治疗6个月与12个月，结果显示4年无病生存期两组未见显著差异，但6个月疗程组患者报告严重不良反应者较少（19%vs24%,p=0.0002），因心脏毒性时间导致提前停药者也较少（3%vs8%,p<0.0001），差异具有统计学差异。这个结果提示我们是否能够针对不同合并症情况调整老年患者的赫赛汀治疗时长从而改善预后。

乳腺癌是目前全世界女性所患恶性肿瘤中发病率排名第一的恶性肿瘤。中国乳腺癌的发病率及死亡率仍呈逐渐升高趋势，其中老年患者占据了一定比例，65岁以上老年乳腺癌群体正以每年800万例的速度递增。2014年柳叶刀杂志发表的一篇文章指出，在中国女性中乳腺癌第2发病高峰出现在70岁以后，2008年我国有16.6%乳腺癌患者年龄超过65岁(美国为42.6%)，在2020年预计患者比例将超过20%，而2030年则估计这个数字将达到27.0%。在2018年由北京协和医院乳腺外科发布的中国老年乳腺癌治疗专家共识中，依据最新版国际老年肿瘤学会与欧洲乳腺癌专家学会对老年乳腺癌的定义并结合我国实际情况，将年龄≥70岁以上的乳腺癌患者纳入老年乳腺癌患者群体。较高的死亡率及日益增大的患者群体使人们逐渐意识到关注老年乳腺癌患者群体的管理对于提高乳腺癌患者的整体生存情况具有重要意义。大多数临床工作者在处理老年乳腺癌相关问题时，仍主要参考国际老年肿瘤学会(SIOG)与欧洲乳腺癌专家学会(EUSOMA)联合公布的老年乳腺癌患者治疗建议（下面均已建议代指）来指导临床实践。老年乳腺癌患者的临床综合管理充满着挑战，虽然近年来这方面的研究已成为热点但尚存在诸多争议，主要原因有如下几方面：老年乳腺癌的生物学行为、治疗耐受程度及合并疾病等不同于年轻患者，老年患者激素受体阳性的比例较高，肿瘤生物学惰性更显著，预后理应更好，但实际情况并非如此；老年乳腺癌患者通常很少入组临床试验，治疗上缺乏优质的临床证据作为支持；老年乳腺癌的临床研究数据多来自回顾性研究的亚组分析，或直接参考较年轻患者的治疗方式；在实际治疗中老年患者的依从性不如年轻患者，常偏离指南或共识，且经常存在治疗不足的情况。而且即使患者的实际年龄相同，但生理年龄却可能差异甚大，很大一部分原因就是由伴发的合并症所导致。合并症虽然不是老年人所独有的，但它对老年患者预后的影响较其他年龄段都更为显著。NCCN发布的老年肿瘤指南就指出合并症比例增加可能会影响癌症预后和治疗耐受性，这些疾病包括充血性心力衰竭、糖尿病、肾功能不全、痴呆、抑郁、贫血、慢性感染、骨质疏松症、褥疮或压疮，以及既往癌症诊断和治疗。NCCN指南同时指出，共病可以通过以下途径对预后产生负面影响，某些共病可能改变癌症本身的行为；癌症治疗可能与共病治疗相互作用或干扰，甚至使共病恶化；共病可能通过非癌症特异性途径影响预期寿命；共病可能影响治疗结果。来自荷兰的最大的老年乳腺癌数据库—FOCUS—的一项研究结果也表明，在日常临床实践和临床研究项目中，来自共病的竞争性死亡风险都不应被忽视。综合老年医学评估（ComprehensiveGeriatricAssessment，CGA）被认为是一种针对老年肿瘤患者的多功能评价工具，它整合了肿瘤和其他专科医师的综合评估意见，目的是为老年患者提供更合理的诊疗管理服务。尽管建议认为CGA的有效性尚缺乏强有力的证据。CGA推荐了包括查尔森合并症指数（theCharlsonComorbidityIndex，CCI）、累积疾病等计量表（theCumulativeIllnessRatingScale，CIRS）、老年人多维功能评价调查问卷（theOlderAmericansResourcesandServices MultidimensionalFunctionalAssessmentQuestionnaire，OARS）在内的几种用于肿瘤患者合并症情况的量化方法，其中应用最为广泛的是CCI。CCI最初是在1987年由Charlson等人基于乳腺癌患者群体所提出的，考虑到年龄对患者合并症情况的影响显著的事实，后来他们又于1992年提出了年龄校正的查尔森合并症指数（theAge-adjustedCharlsonComorbidityIndex，ACCI），评分原则是年龄每增加10年龄校正分数增加1，再将CCI评分和年龄校正评分相加之和作为最终评分。总体来说CCI或ACCI是一种用于研究合并症对某种疾病的影响的应用较广泛的合并症评分体系，它基于患者所患疾病数目及严重程度并对合并症进行量化，用于预测疾病的相关风险。至今为止，ACCI在多种恶性肿瘤患者预后方面的预测价值已得到验证，如前列腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、卵巢癌、肾细胞癌、喉癌、胃癌及肺癌等，但尚无临床研究采用ACCI作为评价标准对合并症与老年乳腺癌患者预后之间的相关性进行探索。我们认为在老年患者中年龄+合并症的综合评价可能更为合理，所以我们收集了北京协和医院乳腺外科所收治患者的临床数据对中国70岁以上老年乳腺癌患者进行了回顾性研究，采用ACCI作为评价手段，结果证实ACCI确实是中国老年乳腺癌患者预后的独立影响因子，在某些亚组中如受体激素阳性或未接受腋窝分期手术或未接受化疗的患者中存在统计学差异。当然也有不少学者提出，CCI或ACCI这种基于19种合并症分类分数相加评价模式存在明显不足，一方面现代老年人常患合并症与30年前提出时参考的疾病发生率存在较大相同，另一方面相同合并症但严重程度差异较大也对评价结果产生较大影响。所以我们也期待并致力于开发新的或改进现有的评价指标或风险预测模型，以提高评价结果的准确性。

乳房肉瘤是起源于乳房内结缔组织的罕见非上皮性恶性肿瘤，具有组织学异质性。它们可以是新发的(原发性)，也可以发生于放疗后。乳房肉瘤的临床特征在某些方面与乳腺癌相似，但两者的治疗和预后有显著差异。鉴于乳房肉瘤十分罕见，尚无前瞻性随机试验指导治疗。治疗原则源自针对乳房肉瘤的小型回顾性病例分析，并参考肢体和胸壁非乳房软组织肉瘤研究，因为这些肉瘤的临床行为、组织学和预后相似。与身体其他部位的软组织肉瘤一样，首选在经验丰富的医疗中心接受包括肿瘤外科、放射肿瘤科和肿瘤内科在内的多学科治疗。一般来说，治疗选择受到分期、组织学分级和肿瘤大小的影响。对于乳房肉瘤来说，外科手术是唯一具有治愈可能的方法。手术的类型和范围取决于肿瘤大小和乳房大小，以及组织学类型，充分的切缘是乳房肉瘤患者长期生存最重要的决定因素，对于较大肿瘤(即直径>5cm)，乳房切除术联合乳房重建通常比乳房肿瘤切除术的整体外形效果更好。对于靠近或累及胸壁的深部肿瘤，可能需要胸壁整块切除。区域淋巴结的处理 — 乳房肉瘤往往直接局部侵犯或经血行散播；除非发生广泛性转移，一般很少有区域淋巴结受累，总体上淋巴播散的发生率≤5%，淋巴结切除术似乎不能改善结局，临床腋窝淋巴结阴性的患者不需要预防性淋巴结清扫，很多患者往往在术后病理确诊为乳房肉瘤，因此他们大多接受了前哨淋巴结活检。若乳房肉瘤患者确诊淋巴结受累且没有远处转移的证据，适合行淋巴结清扫。原发性乳房肉瘤 — 辅助放疗对原发性(新发)乳房肉瘤患者的益处存在争议。尚无前瞻性Ⅱ期或随机试验证实辅助放疗有益，相关观察性数据也不一致。这些研究中，患者的组织学不同、切除范围不一、放疗使用情况也不同，并可能存在选择偏倚，故数据很难解读。我们对乳房肉瘤患者的辅助放疗方法与肢体肉瘤相似：对于大多数乳房肉瘤，如果扩大切除或乳房切除术后切缘较宽(>1cm)，则不给予辅助放疗。对于某些切缘阳性但无法再次切除的高级别乳房肉瘤患者，建议给予辅助放疗。放疗相关乳房肉瘤 — 尚不确定辅助放疗对放疗相关乳房肉瘤的益处，如果该区域之前接受过放疗，必须仔细考虑放疗累积剂量较高时的潜在晚期效应(肋骨骨折、肺炎、软组织坏死)。然而，尤其是对于治疗相关的脉管肉瘤，虽然可能有晚期副作用，但也必须认识到单纯外科手术治疗存在复发率高(50%-73%)的问题。辅助化疗— 乳房肉瘤切除术后不能推荐常规辅助化疗。必须根据患者的具体情况评估其是否适合接受辅助化疗，需要考虑患者的体能状态、共病因素(包括年龄)、病变位置、肿瘤大小和组织学亚型。辅助化疗可用于高风险原发性(TNM分期为Ⅲ期)或复发性肉瘤患者，也可用于直径3-5cm的脉管肉瘤患者(因其结局较差)。一般而言，如果评估所有患者特异性因素后认为需要化疗，通常首选新辅助化疗而非辅助化疗，以便能够进行体内疗效评估并可能改善手术结局。尚无试验专门研究辅助化疗对乳房肉瘤的益处。我们一般与功能状态良好且有高风险局限性肉瘤(指TNM分期为Ⅲ期)的患者讨论辅助化疗，其中包括肿瘤直径>5cm或有淋巴结受累的高级别乳房肉瘤患者。肿瘤直径为3-5cm的患者中脉管肉瘤预后相对较差，因此宜进行辅助化疗，但实施前应充分讨论潜在利弊。乳房肉瘤的5年无病生存率为44%-66%，5年总体生存率为49%-67%。与身体其他部位起源的软组织肉瘤一样，乳房肉瘤的预后高度依赖于组织学分级和肿瘤分期。手术切缘阳性会增加局部复发和死亡的风险。治疗后监测–我们的治疗后监测方法如下：对于Ⅰ期患者，最初2年每3-6个月进行1次病史采集和体格检查，之后每年1次。还需定期对原发部位进行影像学检查。对于Ⅱ期或Ⅲ期患者，最初2-3年每3-6个月进行1次病史采集、体格检查及胸部影像学检查，之后2年每6个月1次，然后每年1次。对于局部复发风险较高的患者，如切缘阳性或原发肿瘤部位不易检查的患者，MRI优于CT。