梁世雄医生的科普号

无论在我国还是全世界，肺癌都是目前发病率和死亡率最高的癌症。癌症的主要治疗方式包括：手术、放疗、化疗等系统治疗。早发现的早期肺癌通过手术，甚至是微创手术就可以治疗。肺癌手术的基本方式是切除原发病灶和相应淋巴结，并尽可能保留正常肺组织以达到最佳治疗目的。但不是所有肺癌患者都可以手术。首先，约占肺癌20%比例的小细胞肺癌应采取放化疗；剩下的80%非小细胞肺癌，也只有部分患者适合手术。相当多的患者发现时已是晚期，不能手术了，而治疗肺癌其实还有其他的方法，不能就靠“一把刀”，今天我们就说下放疗。 “只有手术才能根治癌症，只有切除肿瘤才是最好的治疗方法”是很多患者一直以来的误区。如果现在有一位早期肺癌患者，年岁不是很大且身体还行，也没有其他的手术禁忌，那么通常这种情况下，患者无疑该选择手术治疗。但如果患者年纪偏大、体质较弱，那么外科手术就未必是最适合治疗这位患者的方式了。此时无论是医生还是患者以及家属，最好把手术、放疗或其他治疗方案都提上议事日程，分析清楚利弊，最后由患者及其家人做出治疗选择。在发达国家，肿瘤患者中约60%到70%接受放射治疗作为治疗手段或辅助治疗手段。放射治疗弥补了很多传统方式的不足，现代放疗技术的发展，已超越了大众的认知，甚至其他科的医生都未必全然了解。肺癌手术有严格的禁忌证，肺癌不能手术不等于不能治疗，可视情况考虑现代放疗或以现代放疗为主的综合治疗。有的晚期肺癌相对于手术来说是晚了，对于那些局部晚期的患者，治疗的机会还是很大的。而对于早期肺癌，美国、日本、欧洲，还有我国，都有大量的数据显示，手术与放疗效果无异，只是大多数患者是在被手术治疗“拒之门外”的情况下，才会寻求其他的治疗方式。当他们找到放疗时，或许放疗的优势会给相当一部分患者带来惊喜，然而也遗憾一部分患者因延误了病情，无力回天。让人可惜的是，这些患者很多并非发现病情时就为时已晚。治疗有些癌症，外科手术做不到的放疗能够做到，外科手术做得到的放疗能够做得更好。中晚期肺癌需要多学科参与、多手段联合治疗。综合治疗不是几个学科几种手段的随机组合或简单拼凑，而是因病制宜，将多学科多手段有机、有序、无缝地组合成一套科学的治疗方案。肿瘤放射治疗技术已发展100年多，近20年发展迅猛，使治疗时间变得更短，精准度也更高，毒副反应更轻。它能减轻约70%的晚期肺癌患者局部病灶的症状，并逐步与手术同台为患者服务。

局部晚期非小细胞肺癌的放射治疗 梁世雄 （本文为作者在2015年中德肺癌论坛上大会发言的内容，肿瘤瞭望刊登纪要）局部晚期NSCLC患者由于有根治的希望，更需要多学科的积极参与包括最优化的较高放射治疗剂量以提高局部控制率和获得潜在的生存获益。然而，与剂量相关毒性反应发生率的上升限制了剂量递增。三维适形放射治疗以及近年发展起来的调强放射治疗（IMRT）、质子重离子放射治疗在肺癌中的应用有可能使得耐受剂量进一步提升，同时将毒性反应控制在可耐受范围以内,但其最佳剂量和分割方案目前仍无法明确。（一） 可切除的 IIIA期 N2 NSCLCIIIA期 N2 NSCLC 患者术后放射治疗的价值日趋得到证实。根据美国SEER数据库中一项1998到2002年期间的关于术后NSCLC的分析提示，最近进行的几个随机临床试验都提示术后化疗显著延长了IIIA期NSCLC的生存期（hazard ratio [HR], 0.855）。在过去的十年中，三维适形放射治疗技术的改进使得学者们对术后IIIA-N2期 NSCLC术后放射治疗的研究再次开始关注。根据目前的结果以及其他相关的研究,对于可切除的IIIA-N2 期NSCLC患者可能会受益于术后放射治疗。为了更加清晰的定义先进的术后放疗技术在延长生存方面的优势，我国正在进行一项随机、多中心临床试验,该试验预计纳入500例完全切除pN2 NSCLC。在已有的研究中，ANITA试验的结果提示术后放疗可以延长IIIA–N2 NSCLC 患者的生存期，MST为47.4 月vs23.9 月，5年生存率为42.6% vs 31.4%。一项荟萃分析纳入了2006年到2010年期间美国国家肿瘤大数据库中的4483例患者，其中术后放疗组1850例，未放疗组2633例，汇总结果分析提示放疗组与未放疗组中位生存期分别为45.2月和 40.7月，5年生存率分别为30.3%和34.8%。术后放疗的靶区勾画一般认为CTV包括:隆突下淋巴结区,同侧的纵隔淋巴结区以及同侧的肺门。PTV被定义为CTV 加上 0.8厘米的边缘。同济大学附属上海市肺科医院也开展了关于术后放疗的临床研究，在2014年157例IIIA–N2 NSCLC 患者接受了术后放疗。那么诱导放化疗的效果又如何呢？2015年Lancet曾发表一篇在IIIA/N2 NSCLC患者中诱导放化疗的一项随机3期临床实验。该试验结果提示放疗组中位生存时间为 37.1 months (95% CI 22.6–50.0) ，对照组为26.2 months (19.9–52.1)。（二） 不可切除的局部晚期NSCLC( IIIA 和IIIB期)对于不可切除的局部晚期NSCLC( IIIA 和IIIB期) 患者进行单纯的放射治疗还是放化疗的研究由来已久，1996年的CALGB 8433研究指出放化疗组较单纯放疗组有更长的中位生存时间,分别为13.74月和9.56月。RTOG 9410随机试验研究了序贯与同步放化疗治疗III期NSCLC。一项关于同步与序贯放化疗在局部晚期NSCLC患者治疗疗效的荟萃分析共纳入了6个临床试验的数据，其中包含1205例患者（92%的病人随机分配），平均随访时间为6年。同步放化疗组有显著的整体生存获益（HR, 0.84; 95% CI, 0.74 t P = .004）,3年绝对获益率为5.7%，5年为4.5%。对无进展生存期而言，HR为0.90(95% CI,,0.79至1.01;P = . 07)。同步放化疗减少了局部肿瘤进展(HR 0.84; 95% CI, 0.74 to 0.95; P = 0.004)。与此同时，同步放化疗伴增加了急性食管毒性(3 – 4级)，从4%上升到到18%，其相对风险为4.9(95% CI,3.1至7.8;P<0.001)。两组患者在急性肺毒性方面没有显著差异。同步放化疗与序贯治疗相比,改进了局部晚期NSCLC患者的生存主要是因为更好的局部区域控制,但在控制急性食管毒性增加方面的成本更大。此外，基于顺铂的化疗方案的几个临床实验中，III期实验RTOG 9410中化疗与放疗序贯组的mOS为 14.6m，而同步组为17m（p＝0.046）。其他如LAMP和CALGB实验的结果差异无统计学意义。贝伐单抗与放化疗联合治疗NSCLC时，有更高的气管食道瘘发生率。因此安全新颖的抗血管药物与放化疗联合治疗肺癌是必要的。继2007年O‘Reilly（内皮抑素的发现者）在《国际放射肿瘤学杂志[Int J Radiat Oncol Biol Phys，IF4.5]》上发表了一篇关于内皮抑素的基础研究，时隔4年之后（2011年），于金明院士研究团队的蒋晓东博士又在同一杂志上发表了第一篇内皮抑素的高质量临床研究。研究发现，恩度周剂量给药改善乏氧（血管正常化窗口期内）联合放疗治疗非小细胞肺癌具有良好的近期疗效和局部控制率，无明显不良反应。该研究通过乏氧显像和HIF-1α 的免疫组化方法检测肺癌患者的乏氧状态，选择乏氧阳性的患者入组治疗。初步结果显示该临床研究显示：恩度周剂量给药改善乏氧联合放疗治疗非小细胞肺癌联合组总缓解率( CR + PR) 为80.0%较单放组（44.0%）几乎提高一倍，差异有统计学意义( χ2 =6.87，P ＜ 0.010。另外一项恩度与同步放化疗联合治疗局部晚期NSCLC的临床实验纳入的48例患者中83%为IIIB期，65%为N3。研究结果发现1年，2年和3年的局部控制率分别为75%，67%和51%。总反应率为77%。预计中位PFS为9.9m, 中位OS为24.0m。经过恰当处理后，毒性反应均可耐受。恩度与同步放化疗联合治疗局部晚期非小细胞肺癌是可行的,有较好的局部控制率和生存获益。发表在JCO的一项临床实验结果提示，放化疗之前是否进行诱导化疗对患者生存无明显差异。同时，SWOG S0023实验探索了吉非替尼维持或安慰剂用于同步放化疗后,多西他赛巩固治疗后的III期非小细胞肺癌的治疗效果。吉非替尼组与安慰剂组差异无统计学意义。关于同步放化疗后再进行巩固治疗是否会有生存获益的问题，一项文献荟萃分析结果指出，巩固治疗并未使局部晚期NSCLC患者获益。关于局部晚期NSCLC放射治疗的剂量和分割方式一直以来都存在较大的争议。同济大学附属上海市肺科医院开展了一项临床研究，该研究的入选标准为20至69岁的III期非小细胞肺癌患者进行3D-CRT or sIMRT, 40 Gy/20 Fx/4 wks, 大分割(2.5 Gy/Fx, once per day, 5 Fx/w, 8 -10Fx) , 60-65 Gy/28 -30Fx。2014年10月至2015年10月间共有42例患者纳入研究。该院的放射治疗采用了Varian RPM系统的呼吸门控技术,从而避免了放疗时患者呼吸对肿瘤靶区的影响，能精确勾画靶区位置，减少放射治疗的副作用。目前该实验正在进行中，2014年共有197例局部晚期NSCLC患者进行了根治性放射治疗。 总而言之，放疗与化疗应该联合用于局部晚期NSCLC患者的治疗；联合单克隆抗体如贝伐单抗、西妥昔单抗和靶向药物并未明显改善患者生存。较高的放射剂量有望提高局部控制率和2年生存率，改变常规的分割方式，采用大分割结合新的放疗技术如IMRT和图像引导放射治疗有望延长患者生存期。

2015-01-29 11:09来源：中华肿瘤杂志作者：支修益 石远凯 于金明一、概述二、病理诊断评估三、分期（一）NSCLCNSCLC 的 TNM 分期采用国际肺癌研究协会 (International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC) 2009 年第七版分期标准 (IASLC 2009)。（二）SCLC对于接受非手术治疗的患者采用美国退伍军人肺癌协会的局限期和广泛期分期方法，对于接受外科手术的局限期 SCLC 患者采用 IASLC 2009 年第七版分期标准。四、治疗（一）治疗原则应当采取多学科综合治疗与个体化治疗相结合的原则，即根据患者的机体状况、肿瘤的病理组织学类型和分子分型、侵及范围和发展趋向采取多学科综合治疗的模式，有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和分子靶向治疗等手段，以期达到最大程度地延长患者的生存时间、提高生存率、控制肿瘤进展和改善患者的生活质量。（二）外科手术治疗（三）放射治疗肺癌放疗包括根治性放疗、姑息放疗、辅助放疗和预防性放疗等。1．放疗的原则：(1) 根治性放疗适用于 Karnofsky 功能状态评分标准评分≥70 分的患者，包括因医源性或（和）个人因素不能手术的早期 NSCLC、不可切除的局部晚期 NSCLC 和局限期 SCLC。(2) 姑息性放疗适用于对晚期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗。对于 NSCLC 单发脑转移灶手术切除患者可以进行术后全脑放疗，广泛期 SCLC 的胸部放疗。(3) 辅助放疗适应于术前放疗、术后放疗切缘阳性（R1 和 R2）的患者；外科探查不够的患者或手术切缘近者；对于术后 pN2 阳性的患者，鼓励参加术后放疗的临床研究。(4) 术后放疗设计应当参考患者手术病理报告和手术记录。(5) 预防性放疗适用于全身治疗有效的 SCLC 患者全脑放疗。(6) 同步放化疗适用范围：不能手术的ⅢA 及ⅢB 期患者，建议同步放化疗方案为 EP 方案（足叶乙甙 + 顺铂）、NP 方案（长春瑞滨 + 顺铂）和含紫杉类方案。如果患者不能耐受，可以行序贯化放疗。(7) 接受放化疗的患者，潜在毒副反应会增大，治疗前应当告知患者。放疗设计和实施时，应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护。治疗过程中应当尽可能避免因毒副反应处理不当导致的放疗非计划性中断。(8) 采用三维适形放疗、调强放疗技术或图像引导放疗等先进的放疗技术，建议在具有优良的放射物理技术条件下，开展立体放射治疗 (stereotacticbody radiation therapy, SBRT).(9) 放疗靶区勾画时，推荐增强 CT 定位或 PET-CT 定位。可以参考 PET-CT 的肿瘤生物影像，在增强 CT 定位影像中勾画肿瘤放疗靶区。(10) 接受放疗或放化疗的患者，治疗休息期间应当予以充分的监测和支持治疗。2．NSCLC 放疗的适应证：放疗可用于因身体原因不能手术治疗的早期 NSCLC 患者的根治性治疗、可手术患者的术前及术后辅助治疗、局部晚期病灶无法切除患者的局部治疗和晚期不可治愈患者的重要姑息治疗手段。I 期 NSCLC 患者因医学条件不适合手术或拒绝手术时，大分割放射治疗是有效的根治性治疗手段，推荐 SBRT。分割原则应是大剂量、少分次、短疗程，分割方案可根据病灶部位、距离胸壁的距离等因素综合考虑，通常给予总剂量≥100 Gy。制订 SBRT 计划时，应充分考虑、谨慎评估危及器官组织如脊髓、食管、气管、心脏、胸壁及臂丛神经等的放疗耐受剂量。对于接受手术治疗的 NSCLC 患者，如果术后病理手术切缘阴性而纵隔淋巴结阳性（pN2 期），除了常规接受术后辅助化疗外，建议加用术后放疗，建议采用先化疗后序贯放疗的顺序。对于切缘阳性的 pN2 期肿瘤，如果患者身体许可，建议采用术后同步化疗。对切缘阳性的患者，放疗应当尽早开始。对于因身体原因不能接受手术的Ⅱ-Ⅲ期 NSCLC 患者，如果身体条件许可，应当给予适形放疗结合同步化疗。对于有临床治愈希望的患者，在接受放疗或同步放化疗时，通过更为适形的放疗计划和更为积极的支持治疗，尽量减少治疗时间的中断或治疗剂量的降低。对于有广泛转移的Ⅳ期 NSCLC 患者，部分患者可以接受原发灶和转移灶的放射治疗以达到姑息减症的目的。当患者全身治疗获益明显时，可以考虑采用 SBRT 技术治疗残存的原发灶和（或）寡转移灶，争取获得潜在根治效果。3．SCLC 放疗的适应证：放化疗综合治疗是局限期 SCLC 的标准治疗。局限期患者建议初始治疗就行同步化放疗或先行 2 个周期诱导化疗后行同步化放疗。如果患者不能耐受，也可行序贯化放疗。如果病情允许，局限期 SCLC 的放射治疗应当尽早开始，可以考虑与第 1 或第 2 个周期化疗同步进行。如果病灶巨大，放射治疗导致肺损伤的风险过高的话，也可以考虑在第 3 个周期化疗时同步放疗。对于广泛期 SCLC 患者，远处转移灶经化疗控制后加用胸部放疗也可以提高肿瘤控制率，延长生存期。4．预防性脑照射：局限期 SCLC 患者，在胸内病灶经治疗达到完全缓解后推荐行预防性脑照射，达到部分缓解的患者也推荐行预防性脑照射。广泛期 SCLC 在化疗有效的情况下，行预防性脑照射亦可降低 SCLC 脑转移发生的风险。预防性脑照射推荐时间为所有化放疗结束后 3 周左右进行，之前应行增强脑核磁检查以排除脑转移，建议全脑放疗剂量为 25 Gy，2 周内分 10 次完成。SCLC 全脑预防照射的决定应当是医患双方充分讨论，根据每例患者的情况权衡利弊后确定。5．晚期肺癌患者的姑息放疗：晚期肺癌患者姑息放疗的主要目的是为了解决因原发灶或转移灶导致的局部压迫症状、骨转移导致的疼痛以及脑转移导致的神经症状等。对于此类患者可以考虑采用低分割照射技术，使患者更方便得到治疗，同时可以更迅速地缓解症状。6．治疗效果：放射治疗的疗效评价按照 WHO 实体瘤疗效评价标准 (response evaluation criteria insolid tumors，RECIST) 进行。7．防护：采用常规的放疗技术，应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护，以避免对身体重要器官的严重放射性损伤。急性放射性肺损伤参照国际肿瘤放射治疗协作组急性放射损伤分级标准。（四）药物治疗（五）NSCLC 的分期治疗模式1. I 期 NSCLC 患者的综合治疗：(1) 首选外科手术治疗，包括肺叶切除加系统性肺门和纵隔淋巴结清除术，可采用 VATS 或开胸等术式。(2) 对于高龄或低肺功能的部分 lA 期 NSCLC 患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加系统性肺门、纵隔淋巴结清除或采样术。(3) 完全切除的 IA、IB 期 NSCLC 肺癌患者不推荐常规应用术后辅助化疗、放射治疗及靶向药物治疗等。但具有高危险因素的 IB 期患者可以选择性地考虑进行辅助化疗。(4) 切缘阳性的 I 期肺癌推荐再次手术，任何原因无法再次手术的患者，推荐术后化疗联合放疗。(5) 对于有严重的内科合并症、高龄、拒绝手术的患者可采用大分割根治性放射治疗。2.Ⅱ期 NSCLC 患者的综合治疗：(1) 首选外科手术治疗，解剖性肺切除加系统性肺门和纵隔淋巴结清除或采样术。(2) 对高龄或低肺功能的患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加系统性肺门和纵隔淋巴结清除或采样术。(3) 完全性切除的Ⅱ期 NSCLC 患者推荐术后辅助化疗。(4) 当肿瘤侵犯壁层胸膜或胸壁时应当行整块胸壁切除。切除范围至少距病灶最近的肋骨上、下缘各 2 cm，受侵肋骨切除长度至少应当距肿瘤 5 cm。(5) 切缘阳性的Ⅱ期肺癌推荐再次手术，任何原因无法再次手术的患者，推荐术后化疗联合放疗。3．Ⅲ期 NSCLC 患者的综合治疗：局部晚期 NSCLC 是指 TNM 分期为Ⅲ期的患者。多学科综合治疗是Ⅲ期 NSCLC 的最佳选择。局部晚期 NSCLC 分为可切除和不可切除两大类。(1) 可切除的局部晚期 NSCLC 包括：①T3 Nl 期的 NSCLC 患者，首选手术治疗，术后行辅助化疗。②N2 期 NSCLC 患者，影像学检查发现单组纵隔淋巴结肿大并且直径 <3 cm 或两组纵隔淋巴结肿大但没有融合，并且估计能完全切除的病例，应接受以外科手术治疗为主的综合治疗；有条件的医院推荐行术前纵隔镜、EBUS-TBNA 或超声内镜引导下细针穿刺活检术( EUS guided fine needle aspiration，EUS-FNA) 检查，明确 N2 分期后行术前新辅助化疗，然后行手术治疗。对于纵隔淋巴结融合、固定的患者，应行化疗、放疗或同步化放疗；治疗后 N2 降期特别是降至 N0、且经重新分期评估排除远处转移者，结合患者的机体状况，推荐手术治疗。③一些 T4N0-1 期的 NSCLC 患者：(a) 相同肺叶内存在卫星结节的患者：首选治疗为手术切除，也可选择术前新辅助化疗，术后进行辅助化疗。(b) 其他可切除的 T4N0-1 期 NSCLC 患者：可酌情首选新辅助化疗，也可选择手术切除。如为完全性切除，考虑术后辅助化疗。如切缘阳性，术后行放疗和辅助化疗。④肺上沟瘤的治疗：部分可手术患者，建议可考虑先行术前新辅助同步放化疗，经再评估有手术指征的患者给予手术治疗和术后辅助化疗；对于不能手术的肺上沟瘤，则行根治性放疗联合化疗。(2) 不可切除的局部晚期 NSCLC 患者包括：①影像学检查提示纵隔融合状肿大淋巴结，纵隔镜、EBUS-TBNA 或 EUS-FNA 检查证实为阳性的 NSCLC。②T4N2-3 的患者。③胸膜转移结节、恶性胸水和恶性心包积液的患者，新分期已经归类为 Ml，不适于手术切除的患者，部分病例可采用胸腔镜胸膜活检或胸膜固定术。④不可切除的局部晚期 NSCLC 首选治疗为同步化放疗。4．Ⅳ期 NSCLC 患者的治疗：Ⅳ期 NSCLC 患者在开始治疗前，应先获取肿瘤组织进行 EGFR 和 ALK 基因的检测，根据 EGFR 和 ALK 基因状况决定相应的治疗策略。Ⅳ期 NSCLC 以全身治疗为主要手段，治疗目的是提高患者生活质量、延长生存期。(1) 孤立性脑转移的Ⅳ期 NSCLC 患者的治疗：①孤立性脑转移而肺部病变又可切除的 NSCLC 患者，脑部病变可手术切除或采用立体定向放射治疗，胸部原发病变则按分期治疗原则进行。②孤立性肾上腺转移而肺部病变又可切除的 NSCLC 患者，肾上腺病变可考虑手术切除，胸部原发病变则按分期治疗原则进行。③对侧肺或同侧肺其他肺叶的孤立结节，可分别按 2 个原发瘤各自的分期进行治疗。(2)Ⅳ期 NSCLC 患者的全身治疗：（六）SCLC 的分期治疗模式1.I 期 SCLC 患者：手术 + 辅助化疗（EP 方案或 EC 方案，4-6 个周期）。术后推荐行预防性脑照射 (prophylactic cranial irradiation,PCI).2．Ⅱ-Ⅲ期 SCLC 患者：化、放疗联合。(1) 可选择序贯或同步化放疗。(2) 序贯治疗推荐 2 个周期诱导化疗后同步化放疗。(3) 达到疾病控制者，推荐行 PCI。3．Ⅳ期 SCLC 患者：化疗为主的综合治疗。一线推荐 EP 方案或 EC 方案、lP 方案、IC 方案。3 个月内疾病复发进展患者推荐进入临床试验。3-6 个月内复发者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇治疗。6 个月后疾病进展可选择初始治疗方案。化疗有效患者建议行 PCI。五、姑息治疗姑息治疗的目的是缓解症状、减轻痛苦、改善生活质量。所有肺癌患者都应全程接受姑息医学的症状筛查、评估和治疗。筛查的症状既包括疼痛、呼吸困难、乏力等常见躯体症状，也应包括睡眠障碍、焦虑抑郁等心理问题。生活质量评价应纳入肺癌患者的整体评价体系和姑息治疗的疗效评价中。推荐采用生命质量测定表 EORTC QLQ-C30(V3.0) 中文版进行整体评估，还可采用生命质量测定量表 EORTC QLQ-LC13 筛查和评估肺癌患者的常见症状。疼痛和呼吸困难是影响肺癌患者生活质量的最常见症状。（一）疼痛1．评估：2．治疗：目标是实现镇痛效果和副作用间的最佳平衡。镇痛药物可缓解 80% 以上患者的癌痛，少数患者可能需要非药物镇痛手段，包括外科手术、放疗止痛或神经阻断，故应动态评估镇痛效果，积极开展学科间的协作。（二）呼吸困难是晚期肿瘤患者最常见的症状之一。应充分认识到肺癌患者呼吸困难的复杂性，尽可能祛除可逆病因。可有针对性地给予抗肿瘤、抗感染治疗；慢性阻塞性肺部疾病给予支气管扩张剂、糖皮质激素；上腔静脉和支气管阻塞者应用糖皮质激素、放疗或置入支架等；胸腔积液时给予胸腔穿刺引流术等。非药物治疗包括吸氧、呼吸锻炼、姿势和体位训练、心理疗法等，宜在症状出现的早期就予以实施。阿片类药物是治疗癌症患者呼吸困难的最常用药物。及早给予阿片类药物，能减少患者的生理和心理负担，延长生存期。吗啡是首选药物，治疗呼吸困难时的使用方法与镇痛治疗一致。建议小剂量起始，按时给药，缓慢增量，严密观察和防治副作用。老年患者的增量更应谨慎。镇静剂是阿片以外的有效药物，有助于缓解急性或重度呼吸困难。六、诊疗流程和随访（二）随访对于新发肺癌患者应当建立完整病案和相关资料档案，诊治后定期随访和进行相应检查。具体检查方法包括病史、体检、血生化和血液肿瘤标志物检查、影像学检查和内镜检查等，旨在监测疾病复发或治疗相关不良反应、评估生活质量等。术后患者随访频率为治疗后 2 年内每 3-6 个月随访 1 次，2-5 年内每 6 个月随访 1 次，5 年后每年随访 1 次。本规范的制订参考了国际上权威的肺癌等肿瘤诊疗指南，同时结合了我国的实际情况。部分在国外上市的新药，因在我国尚未批准临床应用，所以均未列入其中。由于临床实践中患者的具体情况存在较大的个体差异，本规范仅作参考。本文摘自《中华肿瘤杂志》2015 年 1 月第 37 卷第 1 期。

（一）放射治疗方案的选择。根据卫生部《原发性肺癌诊治规范(2011年)》实施规范化放射治疗：1.因医学原因或其他原因不能接受手术治疗时，I期病例可选择根治性放疗；对于II期III期的病例，优先选择同步放化疗，也可选择序贯放化疗，不能耐受时行单纯根治性放疗。2.对于T3/T4,N0/N1，M0的肺上沟肿瘤，应行术前同步放化疗，而后行手术切除＋化疗；若判定肿瘤不能切除，则行根治性同步放化疗。3.IV期病例以全身治疗为主，放射治疗可以作为原发或转移病灶的局部治疗手段；脑转移病例，颅内病变的处理，首选放射治疗，采用全脑照射或单发及少发病灶的立体定向放射治疗，或两者的联合应用。4.手术后达到R0切除，纵隔淋巴结阳性（N2）的病例，术后可选择辅助化疗或放化疗。肿瘤残留（R1或R2切除），可选同步放化疗、序贯放化疗或放疗。切缘阳性的病例，应尽早开始放疗。5.Ⅱ-Ⅲ期（局限期）小细胞肺癌优先行同步放化疗，完全缓解者行预防性全脑照射；Ⅳ期（广泛期）化疗有效者行预防性全脑照射。6.姑息性放疗：如有指征，针对原发或转移病灶以及疼痛、压迫等症状，可以酌情选择姑息性外照射治疗，提高生存质量。（二）临床路径标准住院日为≤54天。 （三）进入路径标准。1.第一诊断符合ICD-10：C34伴Z51.0，Z51.0伴Z85.101原发性肺癌疾病编码。2.无放疗禁忌症。3.当患者合并其他疾病，但住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。（四）放射治疗前准备。1.必需的检查项目：（1）血常规、尿常规、大便常规；（2）肝功能、肾功能、电解质；（3）肺功能、心电图、动脉血气分析；（4）痰细胞学检查、纤维支气管镜检查；（5）影像学检查：X线胸片、胸部CT（平扫＋增强扫描）、腹部超声或腹部CT、全身骨扫描、头颅MRI或增强CT。2.根据患者病情，可选择以下项目：（1）纵隔镜或EBUS；（2）经皮肺穿刺活检；（3）超声心动图，24小时动态心电图；（4）心脑血管疾病相关检查；（5）肿瘤标志物检查。3.放疗风险评估。（五）放射治疗方案。1.靶区确定：放疗计划应基于相同体位的CT模拟图像，推荐使用静脉造影剂以增加准确性。靶区应包括GTV（CT可见病灶）、微小病灶边缘（CTV）、靶区运动范围以及定位误差，得到最终PTV。2.治疗方式：根治性治疗和术前或术后放疗应采取适形或适形调强放射治疗技术。3.剂量选择：术前放疗剂量45－50Gy，1.8-2Gy常规分割；根治性放疗一般需要60-74Gy，体部立体定向放疗（SBRT）剂量5-12.5Gy/次，4-12次；同步化疗时为60-70Gy，2Gy常规分割；术后放疗R0病例50-54Gy，R1病例54-60Gy，R2病例60-70Gy，1.8-2Gy常规分割。姑息治疗旨在减轻症状，总剂量可以适当减低。4.脏器保护：应常规评估危及器官的剂量体积直方图，限制其受照剂量。常规分割三维适形放疗或调强放疗技术，推荐的正常组织剂量限制为：脊髓＜50Gy，全肺V20＜37%，全肺平均剂量＜20Gy，心脏V40＜100%、V45＜67%、V60＜33%，食管平均剂量＜34Gy，臂丛神经总剂量＜66Gy。对于肺切除术后患者，其肺组织放射耐受性可能显著降低，应该考虑更严格的正常肺组织剂量限制，尽量降低放射剂量。肺叶切除后的病例，剩余全肺V20＜25%；全肺切除后的病例，健肺V20＜10%。5.同步放化疗的化疗方案按照《原发性肺癌诊治规范(2011年)》实施。（六）治疗中的检查和其他治疗。1.每周体格检查至少1次。2.每周复查血常规。3.密切观察病情，针对急性毒性反应，给予有力的支持治疗，避免可治疗的毒性反应造成治疗中断和剂量缩减。4.治疗中根据病情复查影像学检查，酌情对治疗计划进行调整或重新定位。（七）治疗后复查。1.血常规、肝功能、肾功能、肿瘤标记物。2.根据患者病情，可考虑复查胸部CT，腹部超声或CT，头颅MRI，全身骨扫描。（八）出院标准。1.完成全部放射治疗计划，或因客观原因不能继续放射治疗。2.无严重毒性反应需要住院处理。3.无需要住院处理的其他合并症/并发症。

原发性肺癌（以下简称肺癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一，肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部。肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅 1～2 个月。为了进一步提高我国肺癌脑转移的诊疗水平，改善肺癌脑转移患者的预后，中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织全国专家，制定了《中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017 年版）》。现整理要点如下。辅助检查MRI：头颅 MRI 平扫典型脑转移瘤可见 T1 中低、T2 中高异常信号，病灶周围水肿，增强扫描后可见较明显强化。增强 MRI 对微小病灶、水肿和脑膜转移较增强 CT 敏感，应作为首选的影像学检查方法。CT：有头颅 MRI 检查禁忌证的患者应行 CT 检查。PET-CT：由于正常脑组织对 18F- 脱氧葡萄糖（FDG）呈高摄取，故 FDG PET-CT 对脑转移瘤、尤其是小的脑转移灶不敏感，应结合头颅 MRI 或增强 CT 扫描增加检出率。治疗治疗原则（1）NSCLC 脑转移的治疗对于无症状脑转移患者，可先行全身治疗：①EGFR 基因敏感突变且不存在耐药基因突变的晚期 NSCLC 患者推荐表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）一线治疗，ALK 融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗；②EGFR 基因敏感突变阴性、ALK 融合基因阴性及这两个基因表达状况未知并伴有脑转移的晚期 NSCLC 患者，应行全身化疗。对于有症状脑转移而颅外病灶稳定的患者，应积极行局部治疗。如脑转移瘤数目不超过 3 个，可采用以下治疗方案：①手术切除脑转移瘤；②SRT；③SRT 联合 WBRT。如脑转移瘤数目多于 3 个，可行 WBRT 或 SRT。（2）SCLC 脑转移的治疗对于初治无症状的 SCLC 脑转移患者，可先行全身化疗后再行 WBRT；对于有症状的 SCLC 脑转移患者，应积极行 WBRT。之前接受过 WBRT 的复发患者再次进行 WBRT 要谨慎评估。手术治疗适应证包括：（1）活检术：明确病理、分子或基因类型，指导下一步治疗。1）肺原发灶隐匿或虽原发灶明确但取材困难；2）肺原发灶病理明确，但脑部病变不典型或难于鉴别；3）明确是肿瘤坏死抑或复发，评估前期放、化疗效果。（2）手术切除：脑转移瘤患者是否适合手术切除需考虑肿瘤个数、大小和部位、组织学类型、患者的全身状况等，以上因素要单独考量，但手术选择还应整合所有因素、综合权衡。值得注意的是，脑转移的患者都是晚期，手术选择应该谨慎。1）脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者适合手术切除。而虽为单发但对放、化疗敏感的病理类型，如 SCLC 等可不首选手术，但下列情况除外：转移瘤和 / 或水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者应急诊手术，为下一步放、化疗争取时间和空间。2）多发脑转移瘤手术治疗目前尚有争议，但一般认为：若肿瘤数目不超过 3 个，且手术能完全切除，则与单发脑转移瘤患者一样也能获得满意的效果。3 个以上脑转移病灶治疗应首选 WBRT 或 SRT，但如果出现肿瘤卒中、梗阻性脑积水等危及生命时，也应行手术减压。3）肿瘤大小：肿瘤最大径大于 3 cm 者，一般不适合放射治疗，宜首选手术；肿瘤最大径小于 5 mm，尤其位于脑深部（丘脑、脑干等）宜首选放疗或化疗；如肿瘤最大径介于 1～3 cm，则根据全身状况、手术风险等综合评估来决定首选手术还是其他治疗。4）肿瘤部位：尽管目前借助神经导航、术中功能定位等技术，神经外科医生可以到达颅内任何一个部位，但脑深部或功能区转移瘤手术的致残率总体上仍较浅表或非功能区的手术致残率为高。因此，对位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤原则上不首选手术。放射治疗（1）WBRT适应证包括：①NSCLC 脑转移患者立体定向放射外科治疗（SRS）失败后的挽救治疗；②多于 3 个病灶的 NSCLC 脑转移患者的初始治疗，联合 SRS 局部加量；③NSCLC 脑转移患者颅内转移灶切除术后的辅助治疗；④对广泛脑膜转移的肺癌患者综合应用 WBRT 与椎管内化疗，对有脊膜转移的肺癌患者可行全脑全脊髓放疗；⑤广泛期 SCLC 伴有脑转移的患者，无论是否有症状，也无论转移病灶多少，均可行 WBRT，SCLC 发生脑转移时 WBRT 通常是首选治疗手段，主要原因是多发脑转移的发生概率高；⑥SCLC 患者之前接受过脑预防照射（PCI）者，之后出现多发脑转移时，可慎重再次选择 WBRT。关于肺癌脑转移患者 WBRT 照射剂量及分割方式，目前临床上总体共识为 30 Gy/10 f 和 40 Gy/20 f 可作为大部分患者的方案，NCCN 指南中加入 37.5 Gy/15 f 的分割方式。对预后差的脑转移患者如多发、老年患者可考虑予以 20 Gy/5 f 的短疗程 WBRT 分割方案。对于初诊肺癌脑转移且未行全身治疗的患者，不建议予以短疗程 WBRT。全脑全脊髓放疗的剂量和分割方式为全脑 40 Gy/2 Gy/20 f、全脊髓 36 Gy/1.8 Gy/20 f。WBRT 导致的神经认知功能损伤，主要表现为短期及晚期记忆力下降，这可能与照射诱导海马结构损伤有关。因此，多项研究探索保护海马的 WBRT，将海马区最大剂量限制在 9 Gy～16 Gy，可降低神经认知功能下降的发生率，且治疗后海马区出现转移的概率仅为 1.4%～4.5%。（2）SRT目前 SRT/FSRT 治疗的主要适应证为：①单发直径 4～5 cm 以下的转移瘤（SCLC 除外）的初程治疗；②≤ 4 个转移灶的初程治疗；③WBRT 失败后的挽救治疗；④颅内转移灶切除术后的辅助治疗；⑤既往接受 SRS 治疗的患者疗效持续时间超过 6 个月，且影像学认为肿瘤复发而不是坏死，可再次考虑 SRS；⑥局限的脑膜转移灶 WBRT 基础上的局部加量治疗。对于多发性脑转移瘤患者，初程 SRT 后需进行密切随访，一般 2～3 个月复查一次，监测颅内新发病灶的发生，并且应对患者进行颅内远转风险分层。国内外研究提出的高危因素有：大于 4 个转移灶、颅外疾病未控、转移灶体积大于 6 cm3 以及原发灶诊断和脑转移诊断时间小于 60 个月等，推荐对于高危患者行 SRT 联合 WBRT，反之则行单纯 SRT。对于大体积病灶（通常为 >3 cm），单次的 SRS 难以达到良好的局部控制，且治疗毒性明显提高，因此建议采用 FSRT。目前文献报道采用 SRS/FSRT/HSRT 治疗大体积脑转移瘤的 1 年 DCR 为 61%～96.6%，不良反应可耐受。FSRT 的单次剂量建议 3.5 Gy～4 Gy，总剂量 52.5 Gy～60 Gy。对于体积巨大的病灶，可采用分段放疗的模式，给予 40 Gy～50 Gy 剂量后休息 1～2 个月，待肿瘤缩小后再进行补量。由于颅内肿瘤具有难以完整切除的特性，单纯手术治疗后患者极易复发，故术后行术区局部调强适形放疗（对术区较大者）或 FSRT 治疗实为必要，尤其对于一般状况良好和颅外疾病控制的预后较好的患者。对于孤立脑转移患者，包括大体积病灶，术后 SRS/FSRT 可以达到 WBRT 联合手术的局部控制效果，同时使 58.4%～81% 的患者免于接受 WBRT。内科治疗（1）NSCLC 脑转移的化疗培美曲塞是非鳞癌 NSCLC 患者一线治疗和维持治疗的重要药物。培美曲塞联合铂类对 NSCLC 脑转移患者的颅内病灶也有控制作用，化疗组总生存（OS）明显长于自然生存时间。美曲塞可成为 NSCLC 脑转移患者一个有效的治疗选择。替莫唑胺对于控制 NSCLC 脑转移有较好的疗效。对于既往接受过 WBRT 或全身化疗的 NSCLC 脑转移患者，可应用替莫唑胺以提高 DCR、延长生存时间。替莫唑胺（或联合其他化疗药物）与 WBRT 序贯或同步应用，尤其是同步应用，可提高颅内转移灶的 DCR，为 NSCLC 脑转移患者提供新的治疗方法。但尚需大规模的 III 期研究进一步证实。（2）SCLC 脑转移的化疗含铂的足叶乙甙或伊立替康二药方案是 SCLC 的标准一线化疗方案。建议对于广泛期 SCLC 伴有无症状的脑转移患者的一线治疗采用全身化疗，在全身化疗结束后或脑转移进展时再考虑 WBRT。已经有小样本研究显示，替尼泊苷和拓扑替康在 SCLC 脑转移治疗中具有一定的疗效和良好的安全性，可作为 SCLC 脑转移患者的治疗选择。（3）鞘内注射鞘内注射常用的化疗药物包括：甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。鞘内注射化疗药物同时给予糖皮质激素可减轻化疗药物的神经毒性，缓解症状。鞘内化疗是 NSCLC 脑膜转移的重要治疗手段，对于脑实质转移，目前尚无明确支持证据。（4）分子靶向治疗1）EGFR-TKIs对于 EGFR 基因敏感突变的 NSCLC 脑转移患者，EGFR-TKIs 治疗可获得较好的客观缓解率。吉非替尼治疗可显著延迟脑转移患者至放疗时间，中位至挽救性放疗时间为 17.9 个月。厄洛替尼二线治疗无症状的 NSCLC 脑转移的中位颅内 PFS 为 10.13 个月，中位 OS 为 18.9 个月。与 WBRT±化疗相比，埃克替尼显著改善了合并脑转移的 EGFR 基因敏感突变型晚期 NSCLC 患者的颅内 PFS 和颅内 ORR。对于一线 EGFR-TKI 治疗后进展并伴有 EGFR T790M 突变的 NSCLC 脑转移患者，奥希替尼治疗与培美曲塞联合铂类化疗的 PFS 分别为 8.5 个月和 4.2 个月。中国针对 NSCLC 脑转移的 APOLLP 研究已经开始，以评估奥希替尼在中国 EGFRTKI 治疗进展后的 EGFR T790M 突变阳性的脑转移 NSCLC 患者的疗效和安全性。关于 EGFR-TKIs 联合 WBRT 或 SRT 是否可获益、毒性能否耐受，目前的前瞻性研究结论不甚一致，可能与入组人群选择与治疗方案不同有关，建议结合基因表达状态、组织学和临床数据（体能状态评分、胸部和其他颅外转移病灶情况和脑转移数目等）区分获益人群，并选择合适时机进行联合治疗。在临床的医疗实践中，部分初治 NSCLC 脑转移患者服用 EGFR-TKIs 后原发病灶和脑转移灶同时得到缓解，对这样的患者还应择期适时进行 SRT 或 WBRT。一般脑转移瘤体积越小的患者，采用 SRS 能获得更好的局部控制和对周围脑组织较小的损伤。2）ALK 抑制剂与培美曲塞联合铂类化疗相比，克唑替尼对 ALK 融合基因阳性的 NSCLC 脑转移患者颅内转移瘤控制率更高。对于克唑替尼治疗后进展的患者，可选择的新型 ALK 酪氨酸激酶受体抑制剂包括色瑞替尼和阿雷替尼等。（5）抗血管生成药物贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞 NSCLC 脑转移患者是安全、有效的。5. 对症治疗肺癌脑转移患者常伴有颅内压升高导致的头痛、恶心、呕吐等症状，颅内高压的患者属于肿瘤急症，首先是积极给予脱水和利尿治疗以降低颅压，可选择的药物包括：甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮质激素，尤其是地塞米松可减轻脑水肿、改善脑转移患者的生活质量，但不改善预后。其次是控制症状，包括抗癫痫和镇痛治疗，由于抗癫痫药物不能减少 NSCLC 脑转移患者的癫痫发作次数，因此一般仅用于有发作症状的患者，不预防性应用。头痛明显患者可予止痛对症治疗。（1）甘露醇20% 甘露醇 125～250 mL 静脉注射，依据症状每 6～8 小时一次，同时严密监测血浆电解质和尿量。（2）糖皮质激素糖皮质激素中地塞米松应用最为广泛，常与甘露醇联合使用。常用剂量是 10～20 mg 静脉推注，然后 4～6 mg 静脉注射，每 6 h 重复。高剂量（>32 mg/d）有出现消化道出血等不良反应的风险，因此，大剂量应用一般不超过 48 h-72 h。手术切除脑转移瘤前应用糖皮质激素可减轻术前及术后脑水肿，放疗时应用糖皮质激素可减轻早期放疗反应。需警惕糖皮质激素的副作用，防止消化性溃疡、血糖升高等不良反应的发生。糖尿病患者必须慎用糖皮质激素。（3）利尿剂呋塞米 20 mg-40 mg 静脉推注，依据颅内压增高程度、临床症状和 24 h 尿量调整剂量和频次，但须严密监测血浆电解质变化，尤其是低钠和低钾血症。（4）抗癫痫治疗部分肺癌脑转移患者在确诊前出现癫痫，亦有部分患者在病情发展过程中出现癫痫发作。应根据患者病情适时应用抗癫痫药物，并警惕抗癫痫治疗潜在的副作用，如肝功能异常、认知障碍和共济失调等。 本文根据中国医师协会肿瘤医师分会、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会《中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017 年版）》整理，中国肺癌杂志 2017 年 1 月第 20 卷第 1 期。