陈燕飞医生的科普号

1.什么是自身免疫性肝病？自身免疫性肝病是一组体内免疫功能异常的特殊类型的慢性肝病，主要包括：自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC)和原发性硬化性胆管炎（PSC）三类，以及同时具备上述两种疾病特征的重叠综合征。此外自身免疫性肝病家族的新成员--IgG4相关性硬化性胆管炎，，它属于系统性IgG4相关疾病的一种局部表现形式，。这几类自身免疫性肝病在临床表现和治疗方面均有明显差异，在临床诊治过程中需仔细鉴别。自身免疫性肝病不是感染性疾病，不会传染。 2.什么情况要考虑自身免疫性肝病？在没有病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝等基础疾病的前提下，反复肝功能异常（谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶或谷氨酰转肽酶升高）的患者需要考虑自身免疫性肝病。除了常规的抽血检查肝功能以外，还需要抽血检测各种抗体（抗核抗体ANA系列、自身免疫性肝炎抗体、抗线粒体抗体AMA、ANCA抗体等），免疫球蛋白（IgG、IgM、IgG4等），同时需要做腹部B超或弹性B超，腹部磁共振，甚至住院做肝穿刺活检等检查。 3.什么是自身免疫性肝炎（AIH）？AIH是由自身免疫系统攻击肝细胞导致的慢性肝病。多见于中年女性。临床特点除了乏力、腹胀、腹部疼痛，食欲不佳、皮肤眼睛发黄这些共同的表现以外，主要以血氨基转移酶水平升高、免疫球蛋白G升高、血清自身抗体阳性为特征，肝穿刺活检发现中重度界面性肝炎和浆细胞浸润。AIH的标准治疗以糖皮质激素（泼尼松龙）为主，由于AIH具有易反复发作的特点，治疗疗程一般需维持3年以上，为减少复发和避免激素副作用，可在病情缓解后加用硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯维持治疗。如不治疗，可能会发展成肝硬化，甚至肝功能衰竭。4.什么是原发性胆汁性胆管炎（PBC）？PBC是肝脏内小胆管慢性进展性的炎症导致的胆汁淤积性疾病。既往称为原发性胆汁性肝硬化，欧洲及美国肝病研究协会2015年将其更改为“原发性胆汁性胆管炎”。本病也多见于女性。起病比较隐匿，发展缓慢。早期可无明显症状，部分患者以“明显的乏力”或“皮肤瘙痒”为首发症状而就医。临床特点包括血清碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶升高，抗线粒体抗体AMA阳性，免疫球蛋白M升高，肝穿刺活检组织学主要表现为肝内小胆管的慢性非化脓性炎症。PBC治疗以熊去氧胆酸为主，治疗剂量需达13-15mg/kg体重/天。同时PBC患者易合并骨质疏松，建议常规补充维生素D及钙剂。5.什么是原发性硬化性胆管炎（PSC）？PSC是一种病程缓慢、较为罕见、目前仍然发病原因不明的胆道病变。与PBC不同，PSC主要病变在中胆管和大胆管。它主要表现为肝内外胆管系统的弥漫性纤维性增厚、管腔狭窄。患者多为中青年男性，大多数最终发展成肝硬化，甚至肝衰竭。临床特点包括血清碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶升高、腹部磁共振显示肝内胆管“串珠样改变”，即多发性狭窄和节段性扩张，肝穿刺活检组织学上表现为洋葱皮样胆管纤维化。约80%的PSC患者合并炎症性肠病，如溃疡性结肠炎，所以考虑PSC的病人都建议做肠镜检查。PSC治疗以熊去氧胆酸为主，对于反复胆道感染患者可加用利福昔明帮助肠道去污，内镜介入治疗可以缓解PSC患者胆管梗阻症状。6.什么是IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-SC）？IgG4相关性疾病是一种累计全身系统的疾病，比如可以累及泪腺、腮腺、胰腺、胆管、后腹膜等，如果累及胆管，则称之为IgG4相关性硬化性胆管炎。它可以造成胆管壁增厚，胆管狭窄。主要见于中老年男性，临床特点包括血清IgG4水平升高。穿刺活检可见胆管周围IgG4阳性的浆细胞浸润和席纹状纤维化形成。血生化和胆管影像方面，IgG4-SC与PSC表现相似。IgG4-SC治疗以糖皮质激素（泼尼松龙）为主，大部分患者对激素治疗效果良好，部分应答不佳的患者可以酌情加用硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯联合治疗。 7.什么是自身免疫性肝病重叠综合征？自身免疫性肝病重叠综合征（overlapsyndrome）是自身免疫性肝病的特殊类型,其特征是在PBC或PSC的基础上兼有AIH的临床特征，主要包括PBC/AIH重叠和PSC/AIH重叠综合征两种类型，治疗一般需要联合糖皮质激素和熊去氧胆酸治疗。 8.自身免疫性肝病一定要肝穿刺吗？对于血检指标、影像学检查已经较为明确的PBC、PSC患者，不一定要做肝穿。但对血检表现不典型，不能做出诊断的自身免疫性肝病患者，肝活检可以直接了解组织病理变化，做出较为精确的诊断，是反复发生及不明原因的肝病进行诊断的“金标准”。它的诊断价值远高于血检指标或影像学检查。肝穿刺可以发现纤维化或早期肝硬化，对于判断疾病的治疗疗效和预后有着不可替代的作用。 9.糖皮质激素治疗有什么副作用？长期大量使用糖皮质激素可引起高血压、高血糖、骨质疏松、继发感染、消化道出血等副作用，但治疗自身免疫性肝病一般使用的激素剂量较小，大部分患者没有明显副作用。但是为了最大程度减少激素副作用的发生，在激素治疗时注意加强监测血压、血糖，保护胃粘膜，监测骨密度，同时辅以维生素D、钙剂及抑酸剂的使用。10.自身免疫性肝病日常要注意什么？自身免疫性肝病是慢性疾病，平常要注意定期复查，遵医嘱服药，避免随意停药。饮食方面不宜进食脂肪含量过高的食物，如肥肉、动物内脏等，多吃新鲜蔬菜水果和鱼虾瘦肉等优质蛋白食物，保持营养均衡；不建议吃成分不明的补药和土方。免疫性肝病是指免疫功能异常，并非免疫功能低下，不建议盲目进补。另外，由于自身免疫性肝病的病因和发病机制目前尚未完全清楚，自然病程较长，如果反复肝功能异常，但未做自身抗体检测和肝穿刺，导致很多患者不能及时发现和诊治，耽误了病情。在此，建议大家在检查时如有发现肝功能异常时，应及时到医院就诊，早期诊断、及时治疗可以明显延缓疾病进展，改善生活质量。 浙大一院免疫性肝病专科门诊：每周四上午庆春院区9号楼2楼网上预约挂号：支付宝搜索“浙大一院小程序”，选择：预约挂号--庆春院区--感染病科--免疫性肝病专科门诊（庆春）

自身免疫性肝病是因体内免疫功能紊乱引起的一组特殊类型的慢性肝病，主要包括：自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）、原发性胆汁性胆管炎（primarybiliarycholangitis，PBC)和原发性硬化性胆管炎（primarysclerosingcholangitis,PSC）三类，以及同时具备上述两种疾病特征的重叠综合征(overlapsyndrome)。此外还有一种免疫性胆管炎，IgG4相关性胆管炎，也表现为大胆管炎症，属于系统性IgG4相关疾病的一种局部表现形式。这几类自身免疫性肝病在受累部位、发病模式以及治疗用药方面均有明显差异，在临床诊治过程中需仔细鉴别。如果把肝脏比作一颗树，肝细胞就是树叶，负责完成肝脏代谢、解毒等功能，小叶间胆管（小胆管）是小树枝，把肝细胞分泌的物质输送到大胆管后排入肠道，大胆管是连接小胆管和肠道的重要通道。自身免疫性肝炎主要影响肝细胞，表现为肝细胞炎症；原发性胆汁性胆管炎主要影响小胆管，而原发性硬化性胆管炎和IgG4相关性胆管炎主要影响大胆管。上述几种不同自身免疫性肝病具有不同的临床特征，包括发病人群、肝损模式、标志性抗体、病理表现和治疗反应等。一般AIH和PBC好发于女性，而PSC和IgG4相关胆管炎以男性患者多见。从生化指标上看，AIH患者以肝酶（ALT、AST）增高为主，而PBC、PSC和IgG4相关胆管炎以胆管酶（ALP、GGT）增高为主。从治疗上看，AIH治疗以免疫抑制剂如糖皮质激素、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等药物治疗为主；PBC和PSC治疗主要依靠熊去氧胆酸为基线治疗方案，部分合并AIH的重叠综合征患者也可加用糖皮质激素等免疫抑制剂；IgG4相关胆管炎一般对糖皮质激素应答良好。自身免疫性肝病为慢性病，需要长期监测和管理，定期复查并根据指标及时调整治疗方案，以最大限度延缓肝脏炎症进展，避免肝硬化发生。浙江大学医学院附属第一医院开设免疫性肝病专科门诊（每周四上午，庆春院区），为免疫性肝病患者提供专业诊治和管理，为您的护肝道路保驾护航。线上预约挂号：支付宝搜索浙大一院小程序-预约挂号-感染病科-免疫性肝病专科门诊（庆春）。免疫性肝病专家：陈燕飞副主任医师（专家门诊：每周一下午、周五上午）。

奥贝胆酸（OCA）第一个获批用于熊去氧胆酸（UDCA）应答不佳的原发性胆汁性胆管炎(PBC)二线治疗药物，但也不是在所有患者中都有效，并且也面临着一些不良反应，如加重瘙痒等。因此，如果有一个模型能够预测患者OCA治疗反应，对于预期疗效好的患者优先推荐OCA，预期疗效差的患者优先选择贝特类或其他药物，从而为患者提供个体化的治疗建议，节省无效治疗成本，将有重要的临床应用价值。近期，《ClinicalGastroenterologyandHepatology》期刊发表了一篇来自意大利米兰比科卡大学MarcoCarbone教授团队的研究论文。这项研究开发和验证一个用于预测PBC患者对OCA应答反应的评分系统（ORS评分系统）。研究人员利用意大利RECAPITULATE队列(建模队列，441名患者)和西班牙-葡萄牙IBE-PBC队列(验证队列，244名患者)的两个大型独立的真实世界队列，共685名接受OCA治疗的PBC患者数据，开发和验证了ORS评分系统。ORS评分系统基于一些临床较易获取的参数，包括年龄、瘙痒、肝硬化、ALP值、总胆红素值、ALT值和GGT值，以预测OCA治疗应答反应。ORS+系统添加了OCA治疗6个月后ALP和总胆红素数据，准确度更高。进一步验证模型的准确性，研究人员对PBC治疗不同应答标准治疗12个月和24个月时的疗效进行了分别检验，包括以下三种应答标准:POISE标准（即ALP≤1.67×ULN且较基线水平降低≥15%，血清胆红素也达到正常水平ALP≤1.67×ULN生化完全正常（ALP/ULN≤1，ALT/ULN≤1且总胆红素≤1mg/dL）经检验，ORS评分系统在建模队列和验证队列中都表现出良好甚至优秀的预测准确性，并且在疾病较轻和较重的亚组之间具有较好的可比性。总结：ORS系统能够有效预测PBC患者对OCA的反应，有助于实现更精准的二线治疗决策。该论文还提供了一个在线计算器，可用于估算PBC患者使用OCA治疗的反应概率。以下是在线计算的网页链接??（复制链接地址到浏览器打开）https://ocaresponsescore.github.io/calculator/或者微信扫描以下二维码进入在线计算器??因为是英文网页，为了帮助大家理解应用，下图有填写翻译和指导，供大家参考。参考文献：DeVincentisA,AmpueroJ,TerraccianiF,D‘AmatoD,GerussiA,CristoferiL,CazzagonN,BonaiutoE,FloreaniA,CalvarusoV,CadamuroL,DegasperiE,MorgandoA,etal.Developmentandvalidationofascoringsystemtopredictresponsetoobeticholicacidinprimarybiliarycholangitis.ClinGastroenterolHepatol.2024May21:S1542-3565(24)00482-8.

原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种罕见的自身免疫性肝病，其特征是肝内外胆管进行性炎性狭窄，胆管纤维化，可最终导致肝硬化及相关并发症。多项研究指出肠道菌群失衡可能参与PSC发病机制。菌群失调可以导致肠道上皮屏障受损和免疫失调，肠道细菌或细菌代谢产物通过门静脉直接进入肝脏，诱发胆管病变。肠-肝轴，特别是肠道菌群调节，成为PSC的新兴治疗靶点。近期，澳大利亚伊丽莎白女王医院Bogatic等人在《ALIMENTARYPHARMACOLOGY&THERAPEUTICS》发表了一篇综述论文，概述了各种肠道菌群调节方案在PSC治疗中潜在价值，主要包括口服抗生素、益生菌、饮食调控和粪便菌群移植（FMT）这几类菌群干预手段。口服抗生素/万古霉素万古霉素是一种糖肽类抗生素，口服时在胃肠道基本不吸收。既往口服万古霉素主要用于艰难梭菌和葡萄球菌性胃肠炎等肠道疾病。在PSC-IBD患者中，口服万古霉素可以诱导和维持溃疡性结肠炎缓解。万古霉素能够显著改变PSC-IBD患者的菌群组成，增加Blautia丰度和减少Bacteroides丰度。对万古霉素在PSC中的疗效认识源于1998年，当时Cox报道了三名PSC-IBD的儿童口服万古霉素后，症状和肝酶有所改善。另外有两项随机对照试验评估了万古霉素治疗PSC的疗效。Rahimpour等人将29名确诊PSC的成年患者随机分为两组：一组服用万古霉素125毫克，每天四次，另一组服用安慰剂，为期12周，只有万古霉素组出现Mayo风险评分下降。两组患者12周时ALP都没有显著变化，但万古霉素组患者在疲劳、瘙痒、腹泻和食欲减退等主观症状上显著减少。同时，万古霉素治疗耐受性很好。Tabibian等人将35名PSC成年患者随机分为四组：万古霉素125毫克或250毫克每天四次，或甲硝唑250毫克或500毫克每天三次，为期12周，低剂量和高剂量万古霉素组导致ALP下降（下降幅度分别为46%和40%），甲硝唑组没有出现ALP下降。低剂量万古霉素组Mayo风险评分显著降低（下降0.55）。Davies等人评估了14名PSC儿童口服万古霉素，万古霉素以50毫克/公斤/天的剂量开始，在肝酶和ESR正常化或不再改善时继续使用，10名儿童中有7名（71.4%）的ALT、GGT和ESR完全恢复正常，其他4名（28.6%）患者的相关指标有所改善但没有恢复正常。一名患者进行了治疗前后肝活检。显示胆管的炎症和纤维化有所改善。Abarbanel等人报告了14名儿童口服万古霉素，50毫克/公斤/天，治疗3个月后，血清GGT和ALT显著降低，这种改善效果能够维持到治疗12个月后。9名患者通过治疗前后MRCP或活检，显示万古霉素治疗后胆管炎症、纤维化获得改善。口服抗生素/甲硝唑甲硝唑是一种杀菌性抗生素，对革兰氏阴性和革兰氏阳性厌氧菌具有高度活性，用于治疗胃肠道的细菌和原虫感染，包括贾第虫病、阿米巴病、艰难梭菌和幽门螺杆菌。Farkkila等人开展的多中心双盲随机对照试验中，80名PSC患者被随机分配为两组，一组每天服用600-800毫克（根据体重）甲硝唑，一组服用安慰剂，经过36个月，与安慰剂组相比，甲硝唑组ALP下降幅度更显著，并显著Mayo风险评分。甲硝唑治疗患者中，分别有34.4%和43.8%出现组织学改善，显著多于安慰剂组。然而，治疗期间甲硝唑组患者耐受性较差，副作用发生率明显增加，主要是消化不良、恶心、眼痛、腹泻和食欲减退。综合来看，甲硝唑在PSC中的疗效数据不如万古霉素，其副作用可能将显著限制其长期使用。口服抗生素/利福昔明利福昔明是一种半合成广谱肠道特异性抗生素，服用后肠道基本不吸收，主要体现局部活性。利福昔明在治疗肝性脑病方面具有显著的临床疗效，可以减少肝硬化住院次数。利福昔明主要作用于肠道局部，能够降低整体肠道细菌密度。除了其杀菌和抑菌特性外，利福昔明对菌群功能还能产生一系列额外的影响，包括降低内毒素血症和减少潜在有毒的次级胆汁酸的形成。此外，它能通过诱导乳酸菌下调促炎细胞因子IL-6和TNF-α来减少肠道固有层炎症细胞浸润。Tabibian等人研究了16名PSC患者中利福昔明的安全性和有效性，所有患者加用550毫克口服利福昔明，每天两次，持续12周，没有发现利福昔明在降低血清ALP、AST、GGT、总胆红素、白蛋白、C反应蛋白、MayoPSC风险评分、疲劳和瘙痒症状评分等方面有明确效果。然而该研究规模较小，且没有设置对照组，因此在考虑将利福昔明作为PSC的潜在治疗药物之前，仍需要开展更大规模的研究。口服抗生素/阿奇霉素阿奇霉素是一种广谱大环内酯类抗生素，具有长半衰期和卓越的组织渗透性。关于阿奇霉素在PSC中的应用证据非常有限，仅一份病例报告描述了一名PSC患者在接受阿奇霉素治疗后，胆汁淤积相关症状和血清标志物的改善。Boner等人报告了一位45岁患有克罗恩病和PSC的女性，无意中持续使用阿奇霉素治疗支气管扩张症5个月后，胆汁淤积相关症状明显缓解，血清肝酶下降，并且在肝脏超声检查也有改善。停用阿奇霉素3周后，患者再次出现尿色加深和瘙痒复发，6周后发现肝酶升高。随后重新启动阿奇霉素，患者的症状和生化异常再次逆转。尚无其他报告或研究使用阿奇霉素治疗PSC。因此，阿奇霉素在PSC中的治疗价值仍然未知。益生菌在一项针对14名PSC-IBD患者的随机安慰剂对照交叉试验中，研究了含有四种乳杆菌和两种双歧杆菌的益生菌，ALP等肝功能指标或临床症状没有改善。粪菌移植粪菌移植（FMT）是将健康个体的粪便移植到患者身上用于治疗疾病的一种菌群调节方式。FMT目前主要用于复发性或难治性艰难梭菌感染的标准治疗，已有多个随机对照试验证明其有效性。另外，有证据表明FMT可以诱导溃疡性结肠炎缓解。第一例FMT治疗PSC的病例报告报道了一位38岁男性，他在等待肝移植期间反复出现复发性细菌性胆管炎，他接受了来自健康捐赠者的FMT，每周通过结肠镜治疗一次，持续4周，治疗完成后，患者的菌群发生改变，结构更类似于捐赠者的菌群，同时肝酶、胆红素和有毒胆汁酸（包括胆酸、脱氧胆酸和鹅去氧胆酸）显著降低。ALP从基线的456 IU/L降低到治疗后3个月的344IU/L，并在12个月后保持这一水平（352IU/L）。治疗完成后患者无发热和黄疸，并在1年后仍然能维持。Allegretti等人在2019年发表的涉及FMT在PSC中的使用的单一开放标签试验，这项研究中，10名PSC患者接受了来自单一捐赠者的一次性90毫升FMT，通过肠镜在右侧结肠给药，10名患者中有3名（30%）ALP比基线降低50%以上。菌群分析显示，所有患者的α多样性在FMT后1周开始增加，所有患者与捐赠者的菌群相似性增加。这种菌群改变在治疗后24个月仍能在很大程度上得以维持。总结万古霉素治疗PSC相关研究最多。口服万古霉素副作用少，并在两项随机对照试验中显示出降低ALP和Mayo风险评分有利结果。其他抗生素如甲硝唑、利福昔明、米诺环素和阿奇霉素有一定疗效但不甚明显，亟待进一步验证。FMT可以诱导UC的缓解，鉴于大多数PSC患者也合并UC，值得探索FMT这一治疗方法。这篇综述展示了肠道菌群调节治疗PSC治疗的希望，期待未来开发更多新的治疗方法和临床试验，为临床治疗带来新选择。参考文献：BogaticD,BryantRV,LynchKD,CostelloSP.Systematicreview:microbialmanipulationastherapyforprimarysclerosingcholangitis.AlimentPharmacolTher.2023Jan;57(1):23-36.

原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种慢性进展的自身免疫性疾病，主要影响肝内外胆管，会导致胆管纤维化。相比原发性胆汁性胆管炎PBC来说，PSC更为罕见。传统观念认为PSC没有药物可以治疗，熊去氧胆酸疗效也不确切。然而，近年来随着对疾病的认识更为深入，特别是对儿童期确诊PSC病例研究，传统治疗观念受到挑战。近期《Hepatology》发表了来自美国贝勒医学中心的Kellermayer博士等人的综述论文，作者提出PSC发展过程中存在一个特别适合接受治疗的窗口期，过了这个窗口期，大多数目前针对肠道微生物群或免疫抑制的干预措施收效甚微。这个治疗窗口期有可能是在结合胆红素水平开始上升之前的阶段，即在低SclerosingCholangitisOutcomesinPediatrics(SCOPE)评分阶段。此时加用抗炎、抗纤维化和/或微生物治疗可能是有效的。这个治疗窗口期预计是在PSC演变早期出现，最有可能在青春期之前的儿童患者，所以应加强对这部分患者的筛查和治疗。以下是这篇综述的全文，推荐有兴趣的专业人士阅读，文中较多名词缩写，可参考文后的缩写对应表。PSC疾病谱年龄相关性PSC的发病率和患病率在全球范围内有所不同，分别为每10万人年1-1.5例和6-16例。约20%的PSC患者在18岁之前确诊。PSC患者主要是男性（60-70%），诊断的高峰年龄在30-40岁之间，大约5%的病例中会合并炎症性肠病（IBD）的病程。随着影像技术的进步，最近的研究表明，超过8%的慢性结肠炎患者（溃疡性结肠炎[UC]和克罗恩病样表型）可能有亚临床PSC，特别是女性患者更多见。大多数PSC患者（60-90%）会合并IBD，IBD可能出现在PSC诊断前或诊断后，通常是合并UC（80-90%），而非克罗恩病。然而，与PSC相关的结肠炎具有独特的特征。PSC-IBD的特征是反向梯度炎症，病变主要位于右侧（80-90%），临床症状相对不明显，合并逆行性回肠炎，类似于回结肠克罗恩病样炎症（10-20%）。与单纯IBD相比，儿童PSC-IBD结肠炎病情较轻且不具侵袭性，即结肠炎的临床严重程度较低，不太会进展到需要结肠切除的情况。这可能是由于PSC-IBD遵循反向梯度表型，直肠或远端疾病较轻，导致大便异常不明显。但也是因为PSC-IBD儿童结肠炎症状轻，诊断常常被延误，导致亚临床炎症被低估，忽略肠镜检查。小胆管与大胆管PSCPSC包含小胆管（SD-PSC）和大胆管（LD-PSC）两种亚型。小胆管PSC（SD-PSC）特点是肝活检显示PSC的胆汁淤积和组织学特征，但影像学检查大胆管无异常。经典PSC一般是LD-PSC，胆管变化仅限于影像学MRCP上可见。17%至25%的“SD-PSC”患者合并IBD，平均8年左右可以进展为ERCP或MRCP可见的胆管异常，即LD-PSC。不合并IBD的孤立（非经典）SD-PSC具有不同的遗传起源，似乎不太可能发展为LD-PSC。PSC-AIH重叠PSC可以合并AIH（自身免疫性肝炎），称为“PSC-AIH重叠”或“自身免疫性硬化性胆管炎”（ASC）。专家更推荐使用“具有AIH特征的PSC”这一名称，而非PSC-AIH重叠，因为大多数病例是PSC的一种特殊形式。Ricciuto等人提出ASC是自身免疫性胆管炎（AC）的连续形式，随着时间的推移可以发展为硬化性胆管炎（SC），伴随着周围纤维化的进展，最终表现为经典PSC。发病年龄变异本文的核心观点是PSC与IBD和AIH关联与起病年龄相关。Catassi等人研究发现，92%患非常早发性IBD和PSC（VEO-PSC-IBD：平均3.7-5.9岁）的患者合并AIH重叠，明显高于年龄较大的儿童PSC和儿童IBD（PSC-PIBD）患者中合并AIH的发生率（66%）。欧洲队列研究也证实，VEO-PSC-IBD和PSC-PIBD队列中分别有93%和97%的患者最终出现LD-PSC。迄今为止最大规模的全球儿童PSC队列研究，记录了781名患者（中位年龄12岁），其中76%患有IBD，13%有SD-PSC，33%有AIH重叠。SD-PSC患者比LD-PSC的患者在诊断时年龄更小。SD-PSC在VEO-IBD患者中更为常见。研究还发现，约20%的儿童期发病AIH在30年内发展为PSC-AIH（10%）或PSC（10%），其中92%发展为PSC-IBD。基于上述结果，可以认为最初表现为单纯的AIH病例中也会存在亚临床PSC-AIH-IBD。另一项多中心回顾性研究比较了不同年龄段确诊PSC患者的临床特征，分为1-19岁、20-59岁和60-79岁三个阶段，发现随着确诊时年龄的下降，SD-PSC的比例增加（1-19岁：13%，20-59岁：5%，60-79岁：2%），PSC-AIH重叠频率增加（1-19岁：7%，20-59岁：5%，60-79岁：2%），PSC-IBD重叠发生率显著增加（1-19岁：85%，20-59岁：80%，60-79岁：67%）。与疾病程度较轻患者相比，等待肝移植的患者中AIH的患病率要明显低得多，表明临床活跃的AIH可能随着年龄的增长或PSC的进展而消退。诊断为肝硬化的成年PSC患者中合并IBD的比例也明显减少。疾病进展儿童与成人PSC患者相比，无事件生存率更高。相比儿童PSC患者，成年PSC患者在确诊时胆管病变更重。总的来说，与在成年或老年时期被诊断为LD-PSC的患者相比，SD-PSC和儿童PSC患者在诊断后20-30年时间中疾病进展缓慢。然而，合并各种并发症并进展到需要肝移植的年轻患者，特别是AIH治疗后仍不缓解的患者，更有可能经历移植后急性排异，由于慢性排异而发生移植失败的情况也较多。此外，许多肝移植后的儿童PSC患者会出现PSC复发。PSC病因谱PSC的发病机制并不十分清楚。基于PSC与IBD之间的强关联，无论首先出现的是PSC还是IBD，普遍的病因学观点是在PSC遗传背景下，环境因素驱动的末端回肠/近端结肠的肠道微生物群-免疫-肝脏轴发生紊乱，表现为“肠漏”，肠道来源的抗原或肠道菌群迁移到胆道系统，伴随着同时发生的胆汁酸代谢紊乱，共同导致对肝内外胆管的过度免疫攻击，随着时间的推移，引起继发性的胆管周围纤维化。肠道微生物群失调可能参与了这一自身免疫过程的持续和传播。除了遗传背景外，IBD发展三重环境打击理论也同样适用于PSC：在有PSC遗传倾向的患者中，产前环境影响可能诱发PSC的表观遗传启动因子（一重打击：PSC准备），随后是产后微生物群-肠道-肝脏-免疫轴变化（二重打击：PSC倾向），最后关键的触发因素启动疾病（三重打击：环境触发PSC）。PSC起病年龄影响并发症PSC逐渐进展可能导致胆道狭窄/胆汁淤积、肝硬化、继发肠道和肝脏恶性肿瘤、终末期肝病等情况，通常在确诊后15-20年内需要肝移植。儿童时期确诊患者有40%的概率在10年内会出现严重致命的并发症。PSC是一种癌前病变状态，会增加胆管癌和结直肠癌（CRC）的风险。PSC-IBD患者患CRC风险增高。尤其是儿童患者，因为他们起病早，将终生携带显著增加的CRC风险。PSC-UC是儿童患者早期死亡的高风险因素之一。这些并发症部分可能与临床结肠炎更轻微，病情不易被发现有关。总体而言，儿童PSC-IBD患者以及PSC-IBD患者比非PSC-IBD患者发生CRC的风险增加超过40倍。PSC-UC的病因以及其癌前性质的原因尚不清楚，对于有效预防和治疗是一个关键的知识空白。因此，即使结肠炎症状较轻，对于结肠和PSC患者，定期复查肠镜监测CRC也同样重要。PSC疾病发展论假说基于上述现有文献和经验，作者提出所有PSC病例可能源自于儿童早期对前肠起源的胆管和肝细胞（肝憩室）以及远端中肠起源的末端回肠和近端结肠（盲肠憩室和远端中肠）的自身免疫性炎症重叠，从儿童早期开始导致缓慢进展“隐匿性/亚临床”PSC。根据这一观点，非常早发的PSC（VEO-PSC）就是这种自身免疫重叠的临床典型，代表了PSC人群“冰山一角”。与之前PSC可能代表不同病因的混合疾病状态理论相反，作者提出所有PSC病例都可以统一在“自身免疫重叠起源”的概念下，PSC主导与其相关的所有其他自身免疫状况。支持这一观点的证据如下：1.作者引入了“憩室自身免疫”的概念模型，其胚胎起源来自肝憩室（在4-6周的胎龄期间产生肝芽、胆囊和腹侧胰腺芽）和盲肠憩室（产生盲肠和阑尾）。推测PSC是这种自身免疫最终表现，源于“SD-PSC”-“AIH”-“IBD”重叠。支持这一理论的发现是阑尾切除术，可能通过减少“免疫原性”组织的数量，延迟了PSC和PSC-IBD的发病。2.远端中肠衍生的末端回肠/近端结肠的肠道-微生物群-免疫-肝脏轴在PSC病理中发挥中心作用。3.自身免疫性硬化性胆管炎（ASC）也可纳入自身免疫性胆管炎（AC）的疾病谱中，会进展为硬化性胆管炎（SC）。Ricchiuto等人提出随着时间的推移，“SD-PSC”会伴随胆管周围纤维化增加，逐渐进展为PSC。4.PSC几乎只在非常早发的IBD（小于6岁）中以PSC-IBD-AIH重叠的形式出现，其中重叠的AIH组分随着PSC诊断时患者年龄的增长而逐渐减少。5.“儿童SD-PSC”可以发展成LD-PSC。支持这一观点的研究数据包括：约15%的儿童SD-PSC在5年内发展为LD-PSC，66%在30年内发展为LD-PSC。宿主遗传学区分了SD-PSC的两种形式（与IBD相关的“儿童”形式以及“孤立的、成人”形式）。表观遗传和免疫学变异，治疗干预，决定了儿童SD-PSC转化为LD-PSC的速度。6.AIH和IBD可以在没有治疗的情况下自发达到深度缓解状态，这对于重叠病例特别重要，尤其是在亚临床阶段，随着年龄的增长，“AIH”和“IBD”会逐渐自我缓解。7.与PSC治疗非常相关的是，在合并IBD和AIH的过程中存在一个治疗窗口，在胆管重大损伤出现之前，关键的治疗干预可能会改变疾病的过程和结果。8.一旦小胆管和大胆管发生显著的纤维化，PSC就会变成一个自我维持的纤维化过程，免疫治疗将失去效果。但目前一些在研的抗纤维化药物或包括抗生素疗法在内的组合疗法可能会有效。9.PSC诊断越晚，胆管病的并发症和恶性肿瘤出现得越快，这也支持在较晚确诊的患者中PSC长期隐匿/亚临床存在的观点。10.儿童PSC迅速进展通常预示着更高的肝移植后并发症风险，与年轻受体更强烈的自身免疫性相关，更容易发生PSC复发，以及移植物排异的情况。基于以上各点，作者假设所有PSC病例都源于儿童早期在盲肠/升结肠触发的事件，表现为“肠道菌群失调”和“肠漏”（亚临床结肠炎），导致微生物或代谢产物，包括胆汁酸，通过门静脉进入肝脏的汇管区，随后进入胆管。这些微生物和微生物衍生的代谢产物在肝脏和胆管中诱发损伤和炎症，并随后产生“憩室性”自身免疫性炎症反应，主要针对胆管（AC/ASC启动）。在ASC内的免疫反应随后将以不同的严重程度传播至肝细胞（导致“AIH”）和盲肠憩室衍生的上皮细胞（导致“IBD”：盲肠/近端慢性结肠炎，偶见末端回肠炎）。这种自身免疫反应在有遗传易感性、产前有触发因素、产后致敏的宿主中将会表现出来。在儿童时期，所有三种自身免疫反应都可能会消退，不表现出任何临床表型（亚临床状态）。6岁之前有临床表现和确诊的病例一般只是“冰山一角”，主要是倾向于纤维化的VEO重叠病例。在那些保持亚临床状态、自身免疫性炎症缓慢进展的病例中，ASC会进展到PSC，SD-PSC可能会随时间变化进展到LD-PSC，肠炎会进展到慢性“IBD”。在这个过程中，“IBD”或“AIH”可能会变得活跃，但这些都是PSC主导驱动的合并IBD和AIH的亚型（即PSC-IBD，PSC-AIH）。在发生显著纤维化和胆道梗阻之前的早期阶段，PSC是可逆的，可以表现为进展或相对静止，理论上可以自发逆转。相关的“AIH”和“IBD”也是如此，随着年龄依赖的免疫反应演变而逐渐缓解。随着PSC的进展，特别是在亚临床状态下，如果未检测到重叠免疫的窗口期或重叠免疫已经开始消退时，能够治疗的可能性就会降低，增加并发症的风险。可以推测PSC中存在一个特别适合接受治疗的窗口期，过了这个窗口期，大多数目前针对肠道微生物群或免疫抑制的干预措施可能变得不那么有效或无效。这个治疗窗口窗口期最有可能出现在结合胆红素水平开始上升之前的阶段，即在低SclerosingCholangitisOutcomesinPediatrics(SCOPE)（儿童硬化性胆管炎结果）评分阶段。这时候，加用抗炎、抗纤维化和/或微生物治疗可能是有效的。这个治疗窗口期预计是在PSC演变早期出现，最有可能在青春期之前的儿童患者。PSC治疗窗口期的干预方案之一是口服万古霉素治疗（OVT）。Cox等人在1998年首次报道OVT对三名患有PSC-IBD的儿童有益。OVT可能通过调节肠道微生物群和肠道代谢组发挥作用，从而抵消“肠漏”诱导的PSC循环。OVT对PSC-IBD患者是安全的，可以促进持续的临床和生化应答。研究表明OVT能够改善儿童PSC。在一个开放标签的前瞻性试验中，25名SD-PSC患者接受OVT治疗后，12名接受了随访肝活检，其中11名发现门脉/周围炎症有减轻。在同一队列中，34名LD-PSC患者中26名OVT治疗后MRCP显示有改善。一个单中心病例研究发现12名PSC-IBD的儿童/年轻成人患者中，有2名（17%）MRCP有改善，强调了儿童/年轻成人OVT治疗的机会窗口。Pratt及团队发现OVT（每天两次，每次一克）在成人PSC患者中的临床和生化应答效果不如儿童，但9位患者中仍有4位得到了改善。一例儿童肝移植后PSC复发的患者，经过OVT治疗后肝脏组织学出现逆转。这些观察结果共同呼吁在PSC中有必要开展OVT的前瞻性试验。结论本文提出了一个理论模型，可以解释PSC呈现、表型和进展相关的年龄变异因素，并强调了PSC作为目前认为不可逆的疾病过程中“治疗窗口”的概念。所有经典PSC病例都源自于儿童发展期间PSC与“自身免疫性肝炎”和“IBD”相关的“憩室”胚胎起源自身免疫重叠谱系。在这个重叠中，“自身免疫性肝炎”和“IBD”保持不同的活跃度。与PSC-IBD相比，PSC-AIH更有可能随时间自行缓解。在确诊的成人患者中，亚临床PSC可能从儿童早期就已经存在。在这个动态变化的过程中，存在一个特别适合治疗的PSC窗口期，尤其是在青春期发育之前发生显著胆管纤维化和胆道梗阻之前。因此，应该加强对IBD和AIH儿童病例中PSC的筛查，特别是对那些传统方案治疗效果一般的IBD患者。本文涉及的一些名词缩写AC：自身免疫性胆管炎AIH：自身免疫性肝炎AIP：自身免疫性胰腺炎ASC：自身免疫性硬化性胆管炎CRC：结直肠癌ERCP：内窥镜逆行性胆管胰管造影IBD：炎症性肠病IBD-ASC：与IBD相关的ASCLD-PSC：大胆管PSCMRCP：磁共振胆管胰管造影OVT：口服万古霉素治疗PBC：原发性胆汁性胆管炎或肝硬化PIBD：儿童IBDPSC：原发性硬化性胆管炎PSC-PIBD：患有PSC和IBD的儿童患者SCOPE：儿童硬化性胆管炎结局SD-PSC：小导管PSCSSC：继发性硬化性胆管炎UC：溃疡性结肠炎VEO-IBD：“非常早期发病”的IBD（发病年龄小于6岁）参考文献：KellermayerR,CarboneM,HorvathTD,SzigetiRG,BunessC,HirschfieldGM,LewindonPJ.Identifyingatherapeuticwindowofopportunityforpeoplelivingwithprimarysclerosingcholangitis:Embryologyandtheoverlapofinflammatoryboweldiseasewithimmunemediatedliverinjury.Hepatology.2024May14.

门脉高压是指由于各种原因导致肝脏内部的门静脉压力升高的情况。门脉高压的临床表现包括：腹水，食管胃底静脉曲张，脾肿大和脾功能亢进。引起门脉高压的最常见原因是肝硬化，由于肝脏结构被纤维化所替代，导致血液流动受阻。一般慢性肝病患者进展到肝硬化后才出现门脉高压，门脉压力随肝硬化病情进展而逐渐加重。但部分PBC患者，即使在疾病早期阶段，也会出现门脉高压。对PBC患者来说，门脉高压可能会早于肝硬化发生，称为无肝硬化门静脉高压（Precirrhoticportalhypertension）。无肝硬化门静脉高压指的是在没有肝硬化的情况下出现的门静脉压力升高，此时肝脏结构尚未发生显著的纤维化或结构重组，但门静脉系统的压力已经增加。以下总结PBC患者合并无肝硬化门脉高压的临床特征和潜在机制。PBC合并无肝硬化门脉高压有多普遍？根据门脉高压诊断标准的不同，文献报道的发生率有所不同，但都比想象的要高。2021年，《EuropeanJournalofGastroenterology&Hepatology》论文，以基于肝静脉压力梯度（HVPG）测量值为诊断标准，发现在无肝硬化的PBC患者中，82%有门静脉高压（HVPG>5mmHg），其中34%的患者为高风险门静脉高压（HVPG>12mmHg）。大多数患者的HVPG在随访期内的3-5年内保持相对稳定，仅有小幅增加。熊去氧胆酸治疗有助于改善门静脉压力。近期，另一篇发表在《GutandLiver》的研究论文，基于临床诊断标准，对符合以下任意一条标准诊断为门脉高压：（1）特异性表现，包括胃、食管或者异位静脉曲张，或门脉高压性出血，或者影像学提示门静脉侧枝循环开放;（2）非特异性表现，包括腹水,血小板<150×109/L,脾脏长径≥13cm。根据这一标准，165名无肝硬化PBC患者中，40名（24.2%）有门脉高压。PBC合并无肝硬化门脉高压患者有何临床特征？与不合并门脉高压的患者相比，无肝硬化门脉高压患者更有可能出现黄疸、腹水、上腹部不适等症状，对熊去氧胆酸治疗应答反应较差，并且更有可能发生失代偿事件。碱性磷酸酶ALP水平高、白细胞低、高Mayo评分和高FIB-4指数值是PBC患者发生无肝硬化门脉高压的高危预测因素。PBC合并无肝硬化门脉高压有何组织学特征？门静脉压力与肝组织中胆汁淤积、界面性肝炎和门管区及门窦血管纤维化显著相关。与不合并门脉高压的患者相比，无肝硬化门脉高压患者更常出现胆管缺失、CK7阳性细胞程度增加、门区纤维化程度增加，更可能出现闭塞性门脉血管病、不完全间隔纤维化、门管异常和非区域性肝窦扩张，但淋巴滤泡聚集程度显著下降。PBC患者为何会出现无肝硬化门脉高压？近期，在《TheJournalofPathology》发表研究结果指出门静脉闭塞可能与PBC无肝硬化门脉高压发生有关。PBC小胆管增生逐渐占据了原本属于门静脉的“领地”，并压迫门静脉，可能导致门静脉闭塞，引发门静脉高压。参考文献：1. WarnesTW,RobertsSA,SmithA,CopeVM,ValesP,HaboubiNY,McMahonRF.Portalhypertensioninprimarybiliarycholangitis:prevalence,naturalhistoryandhistologicalcorrelates.EurJGastroenterolHepatol.2021Dec1;33(12):1595-1602.2.    HuYF,LiSX,LiuHL,DuZX,WangSS,ChenMY,WangL,XiongQF,ZhongYD,LiuDX,YangYF.PrecirrhoticPrimaryBiliaryCholangitiswithPortalHypertension:BileDuctInjuryCorrelate.GutLiver.2024Apr16.doi:10.5009/gnl230468.3.    ShanS,ZhaoX,Wood-TrageserMA,HuD,LiuL,QiB,JianJ,WangP,LvW,HuC.Obliterationofportalvenulescontributestoportalhypertensioninbiliarycirrhosis.JPathol.2024Jun;263(2):178-189.doi:10.1002/path.6273.

约有40%的原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者对熊去氧胆酸应答不佳，需要加用二线药物。奥贝胆酸（OCA）和贝特类药物（苯扎贝特和非诺贝特）是目前常用的两类二线药物。此外，近年来各项研究均发现PBC治疗中不应仅仅追求生化应答（ALP水平降低为正常范围上限的1.67倍），在生化应答的基础上争取ALP完全正常有利于进一步降低疾病进展风险，降低死亡率或肝移植需求（详见：PBC患者，碱性磷酸酶降到多少才理想？）。因此，有专家提出PBC治疗目标可以分为从低到高3个层次：最基本是生化应答（ALP水平降低为正常范围上限的1.67倍，胆红素水平较基线和正常至少降低15%）；随后是深度应答（deepresponse）指ALP正常化、胆红素正常化且≤0.6ULN；最高目标是完全生化缓解（biochemicalremission），在深度应答的基础上同时达到ALT和AST正常化。为了争取更高的临床治疗目标，部分患者单用一个二线药物仍然不够，往往需要联合使用两个二线药物，既三联治疗（熊去氧胆酸+奥贝胆酸OCA+贝特类药物）。但，熊去氧胆酸联合OCA、贝特类药物三联疗法的长期有效性及安全性尚不明确。近日《ALIMENTARYPHARMACOLOGY&THERAPEUTICS》期刊发表了一项来自欧洲的纵向、观察性、多中心真实世界研究结果，评估在已经熊去氧胆酸联合OCA治疗基础上进一步加用贝特类药物对PBC患者的疗效和长期安全性。该研究共包括255名患者，90%为女性，83.3%为AMA阳性，55.6%为ANA阳性。开始OCA治疗时的平均年龄为57.4岁。在AMA结果为阴性的43例患者中，20位患者抗GP210或抗SP100抗体阳性，另23位患者肝活检符合PBC表现。研究观察期内患者使用熊去氧胆酸联合奥贝胆酸二联方案的中位时间为35个月，57位患者在OCA治疗基础上加用贝特类药物（苯扎贝特48例，非诺贝特9例），主要是用于进一步改善指标（43例）或控制瘙痒症状（14例）。加用贝特类药物距离开始OCA治疗的中位时间为18个月。三联治疗能够提高生化应答率和改善各项肝脏指标整个治疗观察期内，255名患者中共有185名患者实现了生化应答。患者在12个月、24个月和36个月时实现生化应答的比例分别为47.2%、61.4%和68.6%。单因素分析显示，三联治疗、基线ALP和胆红素水平低、无肝硬化以及基线GLOBE和UK-PBC评分低均是有利于达到生化应答的因素。多变量分析进一步证实三联疗法与生化应答显著相关，说明三联治疗的确能够促进达到生化应答的治疗目标。系列随访数据显示熊去氧胆酸加用OCA二联治疗后，ALP、GGT和转氨酶逐渐降低，进一步加用贝特类药物三联方案可使ALP进一步下降约0.84倍，使GGT进一步下降约1.01倍。然而，三联治疗对改善转氨酶和胆红素水平没有帮助。在治疗观察期间，血清白蛋白水平显著增加，三联疗法未观察到额外效果。到治疗48个月时，二联和三联方案均出现患者肌酐水平小幅度增加，相比而言三联治疗增加更为明显，二联治疗平均增加0.05mg/dL，三联治疗平均增加0.07mg/dL。随访数据显示治疗期间血IgM水平、血清总胆固醇和甘油三酯水平均逐渐降低，三联疗法能够促进胆固醇进一步降低。GLOBE-PBC风险评分也获得显著改善，与双重治疗相比，三联疗法额外使GLOBE-PBC风险评分降低0.37分。MELD评分和瞬时弹性成像（TE）肝硬度值在治疗期间保持稳定。三联治疗有利于争取深度应答和生化缓解患者人群在第12个月、24个月和36个月三个时间点，ALP完全正常的累计发生率分别为9.6%、17.5%和25.2%；达到深度应答目标累计发生率分别为7.5%、14%和22.6%;生化缓解率为5.1%、11.2%和18.3%。相对二联方案来说，三联治疗组的上述指标完成率更高。单因素分析显示，调整为三联治疗有利于争取ALP正常化、深度应答和生化缓解。三联治疗缓解瘙痒症状在熊去氧胆酸联合奥贝胆酸治疗初，103例患者（40.1%）有瘙痒，其中23例（8%）程度较重（VRS评估2-3级瘙痒）。在维持OCA剂量不变的情况下，治疗12个月时2-3级瘙痒发生率从8%增加到9%，然后在第24个月时下降到6%，在第36个月时下降到4.4%。在接受三联治疗的亚组中，7例在治疗初有2-3级瘙痒，5例在加用贝特类治疗后获得改善。安全性和耐受性评估41.2%的患者观察到不良反应，大部分比较轻微。48例患者（18.8%）停用OCA。停药原因主要是瘙痒，无应答，腹水进展，用药依从性差，出现食管静脉曲张出血，OCA不耐受等。在双联疗法和三联疗法之间，OCA停药率没有显著差异。患者队列中，共55位患者（21.4%）合并肝硬化（Child评分5-6分），肝硬化患者中12例出现失代偿，这些出现失代偿的患者在治疗初就表现出具有临床意义的门静脉高压症（食管静脉曲张）。3名患者死于肝脏相关疾病，4名患者接受了肝移植手术。3年肝脏相关生存率为98.9%，3年无肝脏相关事件生存率为94.6%。总结：熊去氧胆酸联合奥贝胆酸、贝特类药物三联疗法能够使肝脏相关指标进一步正常化，对UDCA应答不佳PBC患者疗效突出，能够帮助患者争取更优治疗目标，同时能够改善患者瘙痒。参考文献GómezE,MonteroJL,MolinaE,García-BueyL,etal.Longitudinaloutcomesofobeticholicacidtherapyinursodiol-nonresponsiveprimarybiliarycholangitis:Stratifyingtheimpactofadd-onfibratesinreal-worldpractice.AlimentPharmacolTher.2024May1.doi:10.1111/apt.18004.

很多自身免疫性肝病患者询问要不要补充维生素。其实，对于是否应该服用维生素补充剂，或者哪种类型的免疫性肝病应该补哪种维生素并没有达成共识。近期，免疫学期刊《ImmunityInflammationAndDisease》发表了一篇综述论文1,系统地总结了各种自身免疫性肝病患者血清维生素水平相关研究结果，以期为自身免疫性肝病临床治疗提供指导。以下分享本论文主要内容。维生素A维生素A以视黄醇的形式，主要储存在肝细胞和肝星状细胞中。据报道，慢性肝病中维生素A缺乏的发生率高达62.4%，血清视黄醇缺乏的程度与肝病的严重程度和进展呈正相关。迄今，共有6项研究分析了自身免疫性肝病患者维生素A水平。基于疾病类型的亚组分析显示，原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）患者血清维生素A含量降低1.56倍。一项研究探讨了自身免疫性肝炎（AIH）患者血清维生素A水平，结果显示含量降低了0.79倍。B族维生素B族维生素是一种水溶性小分子化合物，它们以辅酶的形式广泛参与各种生理过程。维生素B6、B9（叶酸）和B12，共同参与叶酸循环和蛋氨酸代谢，促进红细胞的产生和成熟。研究发现，与对照组相比，PBC患者的维生素B6和B9显著降低，而血清维生素B12水平显著升高。维生素C维生素C是一种强大的抗氧化剂，能够清除生理自由基、促进铁吸收、参与解毒等。研究发现，与健康对照组相比，PBC患者的血清维生素C水平显著降低，但AIH患者血清维生素C没有降低。维生素D维生素D是一类重要的脂溶性维生素，其主要功能包括调节血钙磷浓度、新骨形成和钙化、促进皮肤细胞生长和分化、调节免疫功能等。维生素D的活性形式有25-羟维生素D3和1，25-二羟维生素D3，其中以1，25-二羟维生素D3为主要形式。许多研究报道了慢性肝病患者缺乏维生素D。严重维生素D缺乏可能是AIH或PBC的重要预后生物标志物，与PBC熊去氧胆酸治疗应答不佳、进展为肝硬化和肝脏相关死亡和需要肝移植密切相关。与健康对照组相比，PBC和AIH患者的25-羟维生素D3水平均有所下降。一项研究报告了10名PBC患者和对照组的血清1，25-二羟维生素D3变化，PBC患者的血清1，25-二羟维生素D3水平显著降低。维生素E维生素E是一种不可或缺的脂溶性复合维生素，具有很强的抗氧化和抗衰老能力。基于疾病类型的亚组分析显示，PBC或PSC患者，血清维生素E含量降低了1.19倍。一项研究报告了AIH患者的血清维生素E变化，发现AIH患者的血清维生素E含量下降了0.72倍。维生素K维生素K是体内重要的脂溶性维生素，在异源性物质的解毒、凝血因子的合成和胆汁酸代谢中起着关键作用。维生素K参与肝脏中凝血因子II.、VII.、IX.、X.、抗凝蛋白C和抗凝血S的合成。因此，维生素K缺乏在各种肝病中很常见，尤其是胆汁淤积患者，并且与肝病严重程度显著相关。一项研究讨论了77名PBC患者和255名健康对照者维生素K1之间的差异，发现PBC患者的血浆维生素K1水平显著降低。总结：自身免疫性肝病普遍存在维生素缺乏。维生素（如A、E和25-羟维生素D3）在AIH和PBC及PSC患者中均减少。维生素C仅在PBC患者中减少，在AIH患者中没有减少。PBC患者的维生素B6、B9、K1和1，25-二羟维生素D3也显著降低。适当补充缺乏的维生素可能对病情有益。同时，这些研究结果异质性很大，未来还需要更大样本量的临床研究来证实。

在诊断自身免疫性肝病之前，往往需要排查很多病因。血铜蓝蛋白是其中一项经常被查的项目。肝病科医生检测血铜蓝蛋白主要是为了排查一种遗传代谢性疾病-肝豆状核变性。肝豆状核变性又称Wilson病，是由编码ATP7B蛋白的ATP7B基因变异引起的铜代谢障碍性疾病。该病是罕见病，全球患病率1/40000~1/29000，主要累及肝脏和神经系统，表现为肝硬化、进行性加剧的肢体震颤、肌强直、构音困难、精神症状和眼睛K-F环。很多人会认为这种遗传性疾病主要发生在儿童或者青少年，成年人不需要排查。其实不然。肝豆状核变性临床表现复杂多样，对于任何不明原因的肝功能异常、肝硬化，无论是否合并神经系统异常，都要考虑肝豆状核变性的可能。以下分享一例门诊近期诊断的肝豆状核变性案例。患者π大伯，55岁，今年2月来门诊就诊。既往病史如下：π大伯3年前一次偶然健康体检B超发现：肝内多发低回声结节。自此，他就踏上了排查肝癌的道路。他先后在当地三甲医院和省级肿瘤医院两次住院检查，多次做肝脏B超、CT和磁共振都提示：肝内弥漫性小结节，肝恶性肿瘤首先考虑。为了明确诊断，他先后做了两次肝穿活检，但都没有找到肿瘤细胞。虽然没有确诊肝癌，但上述检查也没有给他一个明确的结论，到底是何种肝病。因此，这3年来他一直生活在“肝癌”的阴影下，提心吊胆，严格遵照医嘱，3个月小复查（肿瘤标志物和B超），6个月大复查（肝脏增强磁共振）。都说肝病重在病因治疗，既然不能明确病因，也就无法针对病因治疗。只能被动等待病情进展，总是让人心有忐忑。听闻浙大一院肝病诊治水平高，患者慕名来到我院就诊，希望能查明病因。门诊接诊患者后，我综合分析了患者病情，为了进一步排查病因，为他补充完善了包括血铜蓝蛋白检测等相关检查，同时建议他如果这些检查仍没有阳性发现的话，可以携带外院影像资料及病理切片来我院申请多学科会诊（MDT）。3天后患者在线上联系我复诊，说检测结果血铜蓝蛋白很低，仅5.3mg/dL（正常范围20-60）。同时患者表示既往多次检查血铜都很低，一般只有2-3umol/L左右（正常范围11-22umol/L）。这些结果似乎很符合肝豆状核变性的表现，遂建议患者就近在当地医院进一步检查Wilson病ATP7B基因。如果基因确诊就不需要再多学科会诊。事与愿违，患者查了ATP7B基因分子检测是阴性的，没有检测到相关突变。于是，按照原计划，我们为患者组织了MDT，邀请了肝病、病理、影像和遗传基因检测相关的专家共同讨论。大家对患者既往的各项检查资料展开了深入分析讨论。因为患者可以全程参与MDT讨论，在与患者沟通家系情况中，我们额外发现患者有一个弟弟早年因交通意外不幸去世，但在救治过程中医生提到弟弟也有肝硬化。这些信息更加坚定了我们对遗传相关疾病的假设。同时，我们会诊团队的遗传专家分析患者当地医院的ATP7B基因检测报告发现该项检查仅做了ATP7B基因外显子和少量点突变检测。但目前人类基因变异数据库已经免费公开了800多个ATP7B基因变异，所以本检测结果并不能完全排除ATP7B基因的其他突变类型，特别是点突变可能。似乎，各方面线索仍然指向遗传代谢性疾病，特别是肝豆状核变性。为了进一步解开谜团，我们建议患者在我院再做一次更全面的遗传基因检测，即全外显子基因检测。15天后，我院全外显子测序报告显示检出ATP7B两个位点变异，p.Val1106Ile和p.Pro992Leu，其中p.Pro992Leu是我国主要的3个高频致病变异之一。最终诊断：肝豆状核变性。至此，患者终于可以安心开始病因治疗。血铜蓝蛋白低一定是肝豆状核变性吗？血清铜蓝蛋白正常范围为20-40mg/dL，患者一般＜20mg/dL，其中<10mg/dL强烈支持肝豆状核变性的诊断，10～20mg/dL多见于肝豆状核变性患者和部分杂合变异携，但也有约1/3的肝豆状核变性患者铜蓝蛋白正常。另外，铜蓝蛋白降低也见于肝硬化、吸收不良和肾脏疾病等。因此，铜蓝蛋白只能作为诊断线索提示我们考虑肝豆状核变性，不能作为确诊标准。什么是全外显子测序？全外显子组测序又称为外显子靶向捕获测序，可以同时对所有编码蛋白质所需的外显子区域进行测序，进而检测出与疾病发生相关的基因突变或多态性位点等遗传标记，从而实现对遗传性疾病的准确诊断和治疗。近年受益于基因检测技术发展迅速，全面高效的全外显子组测序在临床上逐渐获得了广泛应用，成为快速而有效的遗传病精准诊断方法之一。基于全外显子测序，我们科近年来成功诊断了肝豆状核变性、卟啉病、血色病、PFIC等疑难肝病，大大提高了诊治效率。疑难肝病为什么需要多学科会诊？疑难肝病诊断往往涉及多方面检查，如临床、影像、病理、遗传基因及代谢等，多学科会诊可以同时召集相关科室专家同堂讨论，从不同的角度解读病情，共同确立诊断及指导治疗，最大程度提高了诊断的精准性。同时，患者及家属也可以就相关问题直接与相关专家沟通，避免了传统门诊模式患者奔波于各个科室门诊，无法同时交流的弊端。浙一感染科主导开设自身免疫性肝病门诊MDT团队，集结肝病科、病理科、放射科、遗传学、风湿免疫科等相关科室专家，能为患者提供高效率、高质量的个体化诊疗服务（浙大一院开设自身免疫性肝病多学科联合门诊）。自开设以来已经为来自全国各地的免疫性肝病及非免疫性疑难肝病患者提供了诊疗意见，取得了较好的反响。如何申请多学科会诊：扫码关注“浙大一院”微信公众号或者“浙大一院支付宝小程序/生活号”，点击门诊服务——门诊——挂号——预约/今日挂号——庆春院区——多学科协作诊治——自身免疫性肝病多学科联合门诊参考文献：遗传代谢性肝病及病例解析，段钟平、王建设主编，科学出版社。

很多原发性胆汁性胆管炎PBC患者就诊时会说：“平时很容易累”“即使是做一些简单的家务也觉得腰酸背痛”“白天老是犯困，晚上却容易醒”“干什么事情都提不起精神”其实，这都是疲劳的表现。疲劳和瘙痒是PBC患者两大主要症状。前面我们介绍过瘙痒相关的内容（PBC合并瘙痒怎么办？）。相对瘙痒来说，疲劳更容易被忽视。研究发现，约50-80%的PBC患者有疲劳症状，但疲劳严重程度与PBC病情轻重没有相关性。PBC患者疲劳的机制疲劳可分为外周性疲劳和中枢性疲劳两个部分。外周性疲劳的表现包括“平时很容易累”，“即使是做一些体力活也会觉得腰酸背痛”等。外周疲劳的实质是肌无力。PBC患者存在抗丙酮酸脱氢酶抗体。丙酮酸脱氢酶是调节无氧代谢的关键酶，合并疲劳的PBC患者可能存在从有氧代谢到无氧代谢的过度偏离，导致运动后乳酸过度积累，肌肉酸中毒增加，肌肉功能下降，恢复时间延长。中枢性疲劳的表现包括“白天犯困，晚上易醒”，“做任何事情都不太有动力”，“记性不好，容易忘事”等。中枢性疲劳的实质是缺乏精神动力。研究发现PBC患者深层灰质脑结构的静息态功能连接发生变化，中枢激活水平显著降低，容易产生疲惫感，可能与肝脏向大脑的慢性免疫介导信号传导有关。哪些因素会加重疲劳？其他一些合并疾病及用药也会加重疲劳症状，如甲减、贫血、糖尿病、皮肤瘙痒（特别是夜间皮肤瘙痒）、自主神经功能障碍、脱水、不宁腿综合征、服用降压药物等。此外，有些PBC患者合并抑郁状态也会加重疲劳。疲劳严重程度如何评估？有多个评价量表。其中，PBC-40量表是专为PBC患者开发的生活质量调查量表。该量表涉及疾病在多个领域的影响，包括疲劳、瘙痒、社交、认知和其他症状。患者以五分制对40个项目进行评分，分数越高表示生活质量越差，是研究PBC相关疲劳的理想量表工具。哪些药物或治疗能够改善疲劳？熊去氧胆酸（UDCA）熊去氧胆酸（UDCA）是PBC治疗一线用药，可减缓肝病进展，提高无移植生存期并降低死亡率，但并不能改善疲劳。奥贝胆酸（OCA）奥贝胆酸（OCA）用于对UDCA应答不佳或不耐受患者的二线治疗。临床研究发现OCA对改善疲劳无效。相反，服用OCA可能加重瘙痒，进一步影响睡眠并加重疲劳。贝特类药物贝特类药物是PBC患者另一种二线药物选择。苯扎贝特是唯一对疲劳有改善作用的PBC二线药物。在一项多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验中，100名对UDCA应答不佳患者被随机分配接受苯扎贝特或安慰剂治疗，经过24个月的治疗，苯扎贝特组中15%的患者疲劳有所改善，明显高于安慰剂组9%的比例。布地奈德布地奈德可改善合并界面肝炎PBC患者的肝脏组织学和生化，也常用于UDCA应答不佳PBC患者。最近一项临床试验发现布地奈德联合UDCA未能缓解疲劳。SeladelparSeladelpar是一种在研新药，在治疗PBC的临床研究中显示出抗胆汁淤积和抗炎作用。研究发现Seladelpar治疗1年后，约60%患者疲劳评分有所改善，同时瘙痒和睡眠障碍均有减少。S-腺苷蛋氨酸（SAMe）S-腺苷蛋氨酸（SAMe）是临床常用的保肝药物。研究发现，UDCA联合SAMe可以改善非肝硬化PBC患者的胆汁淤积，同时疲劳有显著改善。居家锻炼由于害怕加剧疲劳，PBC患者倾向于久坐不动的生活方式。但当体力活动减少时，肌肉疲劳性会增加，形成恶性循环。临床试验发现，PBC患者外周肌肉过度酸中毒和pH恢复延迟的情况，可以通过反复的单次运动改善。因此，运动疗法是治疗PBC患者外周疲劳的一种新方法。晨间光照疗法PBC患者睡眠质量差和睡眠-觉醒延迟有关，会加重疲劳。科学家评估了短期晨间光照疗法对15例PBC患者、6例健康个体和7例肝硬化患者的睡眠-觉醒模式的疗效，发现PBC患者经过15天晨间光疗，可改善主观睡眠质量并减少白天嗜睡，但没有显著改善疲劳。总结：疲劳是原发性胆汁性胆管炎（PBC）最常见的症状，严重影响患者生活质量，且非常容易被忽视，亟需开发新的药物和治疗方案帮助应对疲劳。参考文献：LynchEN,CampaniC,InnocentiT,DragoniG,BiaginiMR,ForteP,GalliA.Understandingfatigueinprimarybiliarycholangitis:Frompathophysiologytotreatmentperspectives.WorldJHepatol.2022Jun27;14(6):1111-1119.