浙江大学医学院附属第一医院感染病科科普号

原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种慢性进展的自身免疫性疾病，主要影响肝内外胆管，会导致胆管纤维化。相比原发性胆汁性胆管炎PBC来说，PSC更为罕见。传统观念认为PSC没有药物可以治疗，熊去氧胆酸疗效也不确切。然而，近年来随着对疾病的认识更为深入，特别是对儿童期确诊PSC病例研究，传统治疗观念受到挑战。近期《Hepatology》发表了来自美国贝勒医学中心的Kellermayer博士等人的综述论文，作者提出PSC发展过程中存在一个特别适合接受治疗的窗口期，过了这个窗口期，大多数目前针对肠道微生物群或免疫抑制的干预措施收效甚微。这个治疗窗口期有可能是在结合胆红素水平开始上升之前的阶段，即在低SclerosingCholangitisOutcomesinPediatrics(SCOPE)评分阶段。此时加用抗炎、抗纤维化和/或微生物治疗可能是有效的。这个治疗窗口期预计是在PSC演变早期出现，最有可能在青春期之前的儿童患者，所以应加强对这部分患者的筛查和治疗。以下是这篇综述的全文，推荐有兴趣的专业人士阅读，文中较多名词缩写，可参考文后的缩写对应表。PSC疾病谱年龄相关性PSC的发病率和患病率在全球范围内有所不同，分别为每10万人年1-1.5例和6-16例。约20%的PSC患者在18岁之前确诊。PSC患者主要是男性（60-70%），诊断的高峰年龄在30-40岁之间，大约5%的病例中会合并炎症性肠病（IBD）的病程。随着影像技术的进步，最近的研究表明，超过8%的慢性结肠炎患者（溃疡性结肠炎[UC]和克罗恩病样表型）可能有亚临床PSC，特别是女性患者更多见。大多数PSC患者（60-90%）会合并IBD，IBD可能出现在PSC诊断前或诊断后，通常是合并UC（80-90%），而非克罗恩病。然而，与PSC相关的结肠炎具有独特的特征。PSC-IBD的特征是反向梯度炎症，病变主要位于右侧（80-90%），临床症状相对不明显，合并逆行性回肠炎，类似于回结肠克罗恩病样炎症（10-20%）。与单纯IBD相比，儿童PSC-IBD结肠炎病情较轻且不具侵袭性，即结肠炎的临床严重程度较低，不太会进展到需要结肠切除的情况。这可能是由于PSC-IBD遵循反向梯度表型，直肠或远端疾病较轻，导致大便异常不明显。但也是因为PSC-IBD儿童结肠炎症状轻，诊断常常被延误，导致亚临床炎症被低估，忽略肠镜检查。小胆管与大胆管PSCPSC包含小胆管（SD-PSC）和大胆管（LD-PSC）两种亚型。小胆管PSC（SD-PSC）特点是肝活检显示PSC的胆汁淤积和组织学特征，但影像学检查大胆管无异常。经典PSC一般是LD-PSC，胆管变化仅限于影像学MRCP上可见。17%至25%的“SD-PSC”患者合并IBD，平均8年左右可以进展为ERCP或MRCP可见的胆管异常，即LD-PSC。不合并IBD的孤立（非经典）SD-PSC具有不同的遗传起源，似乎不太可能发展为LD-PSC。PSC-AIH重叠PSC可以合并AIH（自身免疫性肝炎），称为“PSC-AIH重叠”或“自身免疫性硬化性胆管炎”（ASC）。专家更推荐使用“具有AIH特征的PSC”这一名称，而非PSC-AIH重叠，因为大多数病例是PSC的一种特殊形式。Ricciuto等人提出ASC是自身免疫性胆管炎（AC）的连续形式，随着时间的推移可以发展为硬化性胆管炎（SC），伴随着周围纤维化的进展，最终表现为经典PSC。发病年龄变异本文的核心观点是PSC与IBD和AIH关联与起病年龄相关。Catassi等人研究发现，92%患非常早发性IBD和PSC（VEO-PSC-IBD：平均3.7-5.9岁）的患者合并AIH重叠，明显高于年龄较大的儿童PSC和儿童IBD（PSC-PIBD）患者中合并AIH的发生率（66%）。欧洲队列研究也证实，VEO-PSC-IBD和PSC-PIBD队列中分别有93%和97%的患者最终出现LD-PSC。迄今为止最大规模的全球儿童PSC队列研究，记录了781名患者（中位年龄12岁），其中76%患有IBD，13%有SD-PSC，33%有AIH重叠。SD-PSC患者比LD-PSC的患者在诊断时年龄更小。SD-PSC在VEO-IBD患者中更为常见。研究还发现，约20%的儿童期发病AIH在30年内发展为PSC-AIH（10%）或PSC（10%），其中92%发展为PSC-IBD。基于上述结果，可以认为最初表现为单纯的AIH病例中也会存在亚临床PSC-AIH-IBD。另一项多中心回顾性研究比较了不同年龄段确诊PSC患者的临床特征，分为1-19岁、20-59岁和60-79岁三个阶段，发现随着确诊时年龄的下降，SD-PSC的比例增加（1-19岁：13%，20-59岁：5%，60-79岁：2%），PSC-AIH重叠频率增加（1-19岁：7%，20-59岁：5%，60-79岁：2%），PSC-IBD重叠发生率显著增加（1-19岁：85%，20-59岁：80%，60-79岁：67%）。与疾病程度较轻患者相比，等待肝移植的患者中AIH的患病率要明显低得多，表明临床活跃的AIH可能随着年龄的增长或PSC的进展而消退。诊断为肝硬化的成年PSC患者中合并IBD的比例也明显减少。疾病进展儿童与成人PSC患者相比，无事件生存率更高。相比儿童PSC患者，成年PSC患者在确诊时胆管病变更重。总的来说，与在成年或老年时期被诊断为LD-PSC的患者相比，SD-PSC和儿童PSC患者在诊断后20-30年时间中疾病进展缓慢。然而，合并各种并发症并进展到需要肝移植的年轻患者，特别是AIH治疗后仍不缓解的患者，更有可能经历移植后急性排异，由于慢性排异而发生移植失败的情况也较多。此外，许多肝移植后的儿童PSC患者会出现PSC复发。PSC病因谱PSC的发病机制并不十分清楚。基于PSC与IBD之间的强关联，无论首先出现的是PSC还是IBD，普遍的病因学观点是在PSC遗传背景下，环境因素驱动的末端回肠/近端结肠的肠道微生物群-免疫-肝脏轴发生紊乱，表现为“肠漏”，肠道来源的抗原或肠道菌群迁移到胆道系统，伴随着同时发生的胆汁酸代谢紊乱，共同导致对肝内外胆管的过度免疫攻击，随着时间的推移，引起继发性的胆管周围纤维化。肠道微生物群失调可能参与了这一自身免疫过程的持续和传播。除了遗传背景外，IBD发展三重环境打击理论也同样适用于PSC：在有PSC遗传倾向的患者中，产前环境影响可能诱发PSC的表观遗传启动因子（一重打击：PSC准备），随后是产后微生物群-肠道-肝脏-免疫轴变化（二重打击：PSC倾向），最后关键的触发因素启动疾病（三重打击：环境触发PSC）。PSC起病年龄影响并发症PSC逐渐进展可能导致胆道狭窄/胆汁淤积、肝硬化、继发肠道和肝脏恶性肿瘤、终末期肝病等情况，通常在确诊后15-20年内需要肝移植。儿童时期确诊患者有40%的概率在10年内会出现严重致命的并发症。PSC是一种癌前病变状态，会增加胆管癌和结直肠癌（CRC）的风险。PSC-IBD患者患CRC风险增高。尤其是儿童患者，因为他们起病早，将终生携带显著增加的CRC风险。PSC-UC是儿童患者早期死亡的高风险因素之一。这些并发症部分可能与临床结肠炎更轻微，病情不易被发现有关。总体而言，儿童PSC-IBD患者以及PSC-IBD患者比非PSC-IBD患者发生CRC的风险增加超过40倍。PSC-UC的病因以及其癌前性质的原因尚不清楚，对于有效预防和治疗是一个关键的知识空白。因此，即使结肠炎症状较轻，对于结肠和PSC患者，定期复查肠镜监测CRC也同样重要。PSC疾病发展论假说基于上述现有文献和经验，作者提出所有PSC病例可能源自于儿童早期对前肠起源的胆管和肝细胞（肝憩室）以及远端中肠起源的末端回肠和近端结肠（盲肠憩室和远端中肠）的自身免疫性炎症重叠，从儿童早期开始导致缓慢进展“隐匿性/亚临床”PSC。根据这一观点，非常早发的PSC（VEO-PSC）就是这种自身免疫重叠的临床典型，代表了PSC人群“冰山一角”。与之前PSC可能代表不同病因的混合疾病状态理论相反，作者提出所有PSC病例都可以统一在“自身免疫重叠起源”的概念下，PSC主导与其相关的所有其他自身免疫状况。支持这一观点的证据如下：1.作者引入了“憩室自身免疫”的概念模型，其胚胎起源来自肝憩室（在4-6周的胎龄期间产生肝芽、胆囊和腹侧胰腺芽）和盲肠憩室（产生盲肠和阑尾）。推测PSC是这种自身免疫最终表现，源于“SD-PSC”-“AIH”-“IBD”重叠。支持这一理论的发现是阑尾切除术，可能通过减少“免疫原性”组织的数量，延迟了PSC和PSC-IBD的发病。2.远端中肠衍生的末端回肠/近端结肠的肠道-微生物群-免疫-肝脏轴在PSC病理中发挥中心作用。3.自身免疫性硬化性胆管炎（ASC）也可纳入自身免疫性胆管炎（AC）的疾病谱中，会进展为硬化性胆管炎（SC）。Ricchiuto等人提出随着时间的推移，“SD-PSC”会伴随胆管周围纤维化增加，逐渐进展为PSC。4.PSC几乎只在非常早发的IBD（小于6岁）中以PSC-IBD-AIH重叠的形式出现，其中重叠的AIH组分随着PSC诊断时患者年龄的增长而逐渐减少。5.“儿童SD-PSC”可以发展成LD-PSC。支持这一观点的研究数据包括：约15%的儿童SD-PSC在5年内发展为LD-PSC，66%在30年内发展为LD-PSC。宿主遗传学区分了SD-PSC的两种形式（与IBD相关的“儿童”形式以及“孤立的、成人”形式）。表观遗传和免疫学变异，治疗干预，决定了儿童SD-PSC转化为LD-PSC的速度。6.AIH和IBD可以在没有治疗的情况下自发达到深度缓解状态，这对于重叠病例特别重要，尤其是在亚临床阶段，随着年龄的增长，“AIH”和“IBD”会逐渐自我缓解。7.与PSC治疗非常相关的是，在合并IBD和AIH的过程中存在一个治疗窗口，在胆管重大损伤出现之前，关键的治疗干预可能会改变疾病的过程和结果。8.一旦小胆管和大胆管发生显著的纤维化，PSC就会变成一个自我维持的纤维化过程，免疫治疗将失去效果。但目前一些在研的抗纤维化药物或包括抗生素疗法在内的组合疗法可能会有效。9.PSC诊断越晚，胆管病的并发症和恶性肿瘤出现得越快，这也支持在较晚确诊的患者中PSC长期隐匿/亚临床存在的观点。10.儿童PSC迅速进展通常预示着更高的肝移植后并发症风险，与年轻受体更强烈的自身免疫性相关，更容易发生PSC复发，以及移植物排异的情况。基于以上各点，作者假设所有PSC病例都源于儿童早期在盲肠/升结肠触发的事件，表现为“肠道菌群失调”和“肠漏”（亚临床结肠炎），导致微生物或代谢产物，包括胆汁酸，通过门静脉进入肝脏的汇管区，随后进入胆管。这些微生物和微生物衍生的代谢产物在肝脏和胆管中诱发损伤和炎症，并随后产生“憩室性”自身免疫性炎症反应，主要针对胆管（AC/ASC启动）。在ASC内的免疫反应随后将以不同的严重程度传播至肝细胞（导致“AIH”）和盲肠憩室衍生的上皮细胞（导致“IBD”：盲肠/近端慢性结肠炎，偶见末端回肠炎）。这种自身免疫反应在有遗传易感性、产前有触发因素、产后致敏的宿主中将会表现出来。在儿童时期，所有三种自身免疫反应都可能会消退，不表现出任何临床表型（亚临床状态）。6岁之前有临床表现和确诊的病例一般只是“冰山一角”，主要是倾向于纤维化的VEO重叠病例。在那些保持亚临床状态、自身免疫性炎症缓慢进展的病例中，ASC会进展到PSC，SD-PSC可能会随时间变化进展到LD-PSC，肠炎会进展到慢性“IBD”。在这个过程中，“IBD”或“AIH”可能会变得活跃，但这些都是PSC主导驱动的合并IBD和AIH的亚型（即PSC-IBD，PSC-AIH）。在发生显著纤维化和胆道梗阻之前的早期阶段，PSC是可逆的，可以表现为进展或相对静止，理论上可以自发逆转。相关的“AIH”和“IBD”也是如此，随着年龄依赖的免疫反应演变而逐渐缓解。随着PSC的进展，特别是在亚临床状态下，如果未检测到重叠免疫的窗口期或重叠免疫已经开始消退时，能够治疗的可能性就会降低，增加并发症的风险。可以推测PSC中存在一个特别适合接受治疗的窗口期，过了这个窗口期，大多数目前针对肠道微生物群或免疫抑制的干预措施可能变得不那么有效或无效。这个治疗窗口窗口期最有可能出现在结合胆红素水平开始上升之前的阶段，即在低SclerosingCholangitisOutcomesinPediatrics(SCOPE)（儿童硬化性胆管炎结果）评分阶段。这时候，加用抗炎、抗纤维化和/或微生物治疗可能是有效的。这个治疗窗口期预计是在PSC演变早期出现，最有可能在青春期之前的儿童患者。PSC治疗窗口期的干预方案之一是口服万古霉素治疗（OVT）。Cox等人在1998年首次报道OVT对三名患有PSC-IBD的儿童有益。OVT可能通过调节肠道微生物群和肠道代谢组发挥作用，从而抵消“肠漏”诱导的PSC循环。OVT对PSC-IBD患者是安全的，可以促进持续的临床和生化应答。研究表明OVT能够改善儿童PSC。在一个开放标签的前瞻性试验中，25名SD-PSC患者接受OVT治疗后，12名接受了随访肝活检，其中11名发现门脉/周围炎症有减轻。在同一队列中，34名LD-PSC患者中26名OVT治疗后MRCP显示有改善。一个单中心病例研究发现12名PSC-IBD的儿童/年轻成人患者中，有2名（17%）MRCP有改善，强调了儿童/年轻成人OVT治疗的机会窗口。Pratt及团队发现OVT（每天两次，每次一克）在成人PSC患者中的临床和生化应答效果不如儿童，但9位患者中仍有4位得到了改善。一例儿童肝移植后PSC复发的患者，经过OVT治疗后肝脏组织学出现逆转。这些观察结果共同呼吁在PSC中有必要开展OVT的前瞻性试验。结论本文提出了一个理论模型，可以解释PSC呈现、表型和进展相关的年龄变异因素，并强调了PSC作为目前认为不可逆的疾病过程中“治疗窗口”的概念。所有经典PSC病例都源自于儿童发展期间PSC与“自身免疫性肝炎”和“IBD”相关的“憩室”胚胎起源自身免疫重叠谱系。在这个重叠中，“自身免疫性肝炎”和“IBD”保持不同的活跃度。与PSC-IBD相比，PSC-AIH更有可能随时间自行缓解。在确诊的成人患者中，亚临床PSC可能从儿童早期就已经存在。在这个动态变化的过程中，存在一个特别适合治疗的PSC窗口期，尤其是在青春期发育之前发生显著胆管纤维化和胆道梗阻之前。因此，应该加强对IBD和AIH儿童病例中PSC的筛查，特别是对那些传统方案治疗效果一般的IBD患者。本文涉及的一些名词缩写AC：自身免疫性胆管炎AIH：自身免疫性肝炎AIP：自身免疫性胰腺炎ASC：自身免疫性硬化性胆管炎CRC：结直肠癌ERCP：内窥镜逆行性胆管胰管造影IBD：炎症性肠病IBD-ASC：与IBD相关的ASCLD-PSC：大胆管PSCMRCP：磁共振胆管胰管造影OVT：口服万古霉素治疗PBC：原发性胆汁性胆管炎或肝硬化PIBD：儿童IBDPSC：原发性硬化性胆管炎PSC-PIBD：患有PSC和IBD的儿童患者SCOPE：儿童硬化性胆管炎结局SD-PSC：小导管PSCSSC：继发性硬化性胆管炎UC：溃疡性结肠炎VEO-IBD：“非常早期发病”的IBD（发病年龄小于6岁）参考文献：KellermayerR,CarboneM,HorvathTD,SzigetiRG,BunessC,HirschfieldGM,LewindonPJ.Identifyingatherapeuticwindowofopportunityforpeoplelivingwithprimarysclerosingcholangitis:Embryologyandtheoverlapofinflammatoryboweldiseasewithimmunemediatedliverinjury.Hepatology.2024May14.

很多自身免疫性肝病患者询问要不要补充维生素。其实，对于是否应该服用维生素补充剂，或者哪种类型的免疫性肝病应该补哪种维生素并没有达成共识。近期，免疫学期刊《ImmunityInflammationAndDisease》发表了一篇综述论文1,系统地总结了各种自身免疫性肝病患者血清维生素水平相关研究结果，以期为自身免疫性肝病临床治疗提供指导。以下分享本论文主要内容。维生素A维生素A以视黄醇的形式，主要储存在肝细胞和肝星状细胞中。据报道，慢性肝病中维生素A缺乏的发生率高达62.4%，血清视黄醇缺乏的程度与肝病的严重程度和进展呈正相关。迄今，共有6项研究分析了自身免疫性肝病患者维生素A水平。基于疾病类型的亚组分析显示，原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）患者血清维生素A含量降低1.56倍。一项研究探讨了自身免疫性肝炎（AIH）患者血清维生素A水平，结果显示含量降低了0.79倍。B族维生素B族维生素是一种水溶性小分子化合物，它们以辅酶的形式广泛参与各种生理过程。维生素B6、B9（叶酸）和B12，共同参与叶酸循环和蛋氨酸代谢，促进红细胞的产生和成熟。研究发现，与对照组相比，PBC患者的维生素B6和B9显著降低，而血清维生素B12水平显著升高。维生素C维生素C是一种强大的抗氧化剂，能够清除生理自由基、促进铁吸收、参与解毒等。研究发现，与健康对照组相比，PBC患者的血清维生素C水平显著降低，但AIH患者血清维生素C没有降低。维生素D维生素D是一类重要的脂溶性维生素，其主要功能包括调节血钙磷浓度、新骨形成和钙化、促进皮肤细胞生长和分化、调节免疫功能等。维生素D的活性形式有25-羟维生素D3和1，25-二羟维生素D3，其中以1，25-二羟维生素D3为主要形式。许多研究报道了慢性肝病患者缺乏维生素D。严重维生素D缺乏可能是AIH或PBC的重要预后生物标志物，与PBC熊去氧胆酸治疗应答不佳、进展为肝硬化和肝脏相关死亡和需要肝移植密切相关。与健康对照组相比，PBC和AIH患者的25-羟维生素D3水平均有所下降。一项研究报告了10名PBC患者和对照组的血清1，25-二羟维生素D3变化，PBC患者的血清1，25-二羟维生素D3水平显著降低。维生素E维生素E是一种不可或缺的脂溶性复合维生素，具有很强的抗氧化和抗衰老能力。基于疾病类型的亚组分析显示，PBC或PSC患者，血清维生素E含量降低了1.19倍。一项研究报告了AIH患者的血清维生素E变化，发现AIH患者的血清维生素E含量下降了0.72倍。维生素K维生素K是体内重要的脂溶性维生素，在异源性物质的解毒、凝血因子的合成和胆汁酸代谢中起着关键作用。维生素K参与肝脏中凝血因子II.、VII.、IX.、X.、抗凝蛋白C和抗凝血S的合成。因此，维生素K缺乏在各种肝病中很常见，尤其是胆汁淤积患者，并且与肝病严重程度显著相关。一项研究讨论了77名PBC患者和255名健康对照者维生素K1之间的差异，发现PBC患者的血浆维生素K1水平显著降低。总结：自身免疫性肝病普遍存在维生素缺乏。维生素（如A、E和25-羟维生素D3）在AIH和PBC及PSC患者中均减少。维生素C仅在PBC患者中减少，在AIH患者中没有减少。PBC患者的维生素B6、B9、K1和1，25-二羟维生素D3也显著降低。适当补充缺乏的维生素可能对病情有益。同时，这些研究结果异质性很大，未来还需要更大样本量的临床研究来证实。

很多原发性胆汁性胆管炎PBC患者就诊时会说：“平时很容易累”“即使是做一些简单的家务也觉得腰酸背痛”“白天老是犯困，晚上却容易醒”“干什么事情都提不起精神”其实，这都是疲劳的表现。疲劳和瘙痒是PBC患者两大主要症状。前面我们介绍过瘙痒相关的内容（PBC合并瘙痒怎么办？）。相对瘙痒来说，疲劳更容易被忽视。研究发现，约50-80%的PBC患者有疲劳症状，但疲劳严重程度与PBC病情轻重没有相关性。PBC患者疲劳的机制疲劳可分为外周性疲劳和中枢性疲劳两个部分。外周性疲劳的表现包括“平时很容易累”，“即使是做一些体力活也会觉得腰酸背痛”等。外周疲劳的实质是肌无力。PBC患者存在抗丙酮酸脱氢酶抗体。丙酮酸脱氢酶是调节无氧代谢的关键酶，合并疲劳的PBC患者可能存在从有氧代谢到无氧代谢的过度偏离，导致运动后乳酸过度积累，肌肉酸中毒增加，肌肉功能下降，恢复时间延长。中枢性疲劳的表现包括“白天犯困，晚上易醒”，“做任何事情都不太有动力”，“记性不好，容易忘事”等。中枢性疲劳的实质是缺乏精神动力。研究发现PBC患者深层灰质脑结构的静息态功能连接发生变化，中枢激活水平显著降低，容易产生疲惫感，可能与肝脏向大脑的慢性免疫介导信号传导有关。哪些因素会加重疲劳？其他一些合并疾病及用药也会加重疲劳症状，如甲减、贫血、糖尿病、皮肤瘙痒（特别是夜间皮肤瘙痒）、自主神经功能障碍、脱水、不宁腿综合征、服用降压药物等。此外，有些PBC患者合并抑郁状态也会加重疲劳。疲劳严重程度如何评估？有多个评价量表。其中，PBC-40量表是专为PBC患者开发的生活质量调查量表。该量表涉及疾病在多个领域的影响，包括疲劳、瘙痒、社交、认知和其他症状。患者以五分制对40个项目进行评分，分数越高表示生活质量越差，是研究PBC相关疲劳的理想量表工具。哪些药物或治疗能够改善疲劳？熊去氧胆酸（UDCA）熊去氧胆酸（UDCA）是PBC治疗一线用药，可减缓肝病进展，提高无移植生存期并降低死亡率，但并不能改善疲劳。奥贝胆酸（OCA）奥贝胆酸（OCA）用于对UDCA应答不佳或不耐受患者的二线治疗。临床研究发现OCA对改善疲劳无效。相反，服用OCA可能加重瘙痒，进一步影响睡眠并加重疲劳。贝特类药物贝特类药物是PBC患者另一种二线药物选择。苯扎贝特是唯一对疲劳有改善作用的PBC二线药物。在一项多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验中，100名对UDCA应答不佳患者被随机分配接受苯扎贝特或安慰剂治疗，经过24个月的治疗，苯扎贝特组中15%的患者疲劳有所改善，明显高于安慰剂组9%的比例。布地奈德布地奈德可改善合并界面肝炎PBC患者的肝脏组织学和生化，也常用于UDCA应答不佳PBC患者。最近一项临床试验发现布地奈德联合UDCA未能缓解疲劳。SeladelparSeladelpar是一种在研新药，在治疗PBC的临床研究中显示出抗胆汁淤积和抗炎作用。研究发现Seladelpar治疗1年后，约60%患者疲劳评分有所改善，同时瘙痒和睡眠障碍均有减少。S-腺苷蛋氨酸（SAMe）S-腺苷蛋氨酸（SAMe）是临床常用的保肝药物。研究发现，UDCA联合SAMe可以改善非肝硬化PBC患者的胆汁淤积，同时疲劳有显著改善。居家锻炼由于害怕加剧疲劳，PBC患者倾向于久坐不动的生活方式。但当体力活动减少时，肌肉疲劳性会增加，形成恶性循环。临床试验发现，PBC患者外周肌肉过度酸中毒和pH恢复延迟的情况，可以通过反复的单次运动改善。因此，运动疗法是治疗PBC患者外周疲劳的一种新方法。晨间光照疗法PBC患者睡眠质量差和睡眠-觉醒延迟有关，会加重疲劳。科学家评估了短期晨间光照疗法对15例PBC患者、6例健康个体和7例肝硬化患者的睡眠-觉醒模式的疗效，发现PBC患者经过15天晨间光疗，可改善主观睡眠质量并减少白天嗜睡，但没有显著改善疲劳。总结：疲劳是原发性胆汁性胆管炎（PBC）最常见的症状，严重影响患者生活质量，且非常容易被忽视，亟需开发新的药物和治疗方案帮助应对疲劳。参考文献：LynchEN,CampaniC,InnocentiT,DragoniG,BiaginiMR,ForteP,GalliA.Understandingfatigueinprimarybiliarycholangitis:Frompathophysiologytotreatmentperspectives.WorldJHepatol.2022Jun27;14(6):1111-1119.

2024年3月18日是第24个“全国爱肝日”。今年的宣传主题是“早防早筛，远离肝硬化”。近年来，自身免疫性肝病发生率逐年攀升，更好的认识自身免疫性肝病，早诊早治可以最大程度保护肝脏，避免肝硬化发生。

肝硬化是由一种或多种病因引起的、以肝脏弥漫性纤维化、假小叶和再生结节形成为组织学特征的疾病状态。肝硬化在临床上分为代偿期和失代偿期。代偿期患者一般无症状或症状较轻，失代偿期可出现黄疸、腹水、消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等肝功能减退和门脉高压表现。传统观念认为肝硬化不可逆。然而，近年来多项研究发现部分失代偿肝硬化患者经过病因治疗后肝功能逐渐好转并趋于稳定，失代偿期肝硬化可以逆转至代偿期，称为“肝硬化再代偿”。案例分享患者，段，女性，46岁，患者于2017年发现肝功能异常，经药物治疗后好转，具体诊断及用药不详。2021年出现“胃出血”，胃镜检查发现食管胃底静脉曲张破裂出血，行内镜下止血治疗。同时完善病因检查，查自身抗体：ANA1:320（核颗粒型），AMA-M2阴性。综合相关结果，诊断“自身免疫性肝炎肝硬化（AIH肝硬化）”。待消化道出血稳定后开始加用激素（甲泼尼龙）等药物治疗，随后病情持续稳定，未再出现消化道出血、腹水等并发症，可以认为获得肝硬化再代偿。以下为治疗前后肝功能及相关指标对比👇🏻，除了消化道出血未再复发外，其余肝功能指标均较前明显好转。2.什么是肝硬化再代偿？临床上，肝硬化分为代偿期和失代偿期，代偿期肝硬化可完全没有临床症状，或仅有轻微的乏力、腹部不适、消化不良等表现。失代偿期肝硬化临床表现包括腹水、消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等。肝硬化代偿期患者中位生存时间约为10～12年，如进展至失代偿期中位生存时间仅约2～4年。部分失代偿肝硬化患者经过病因治疗后肝功能逐渐好转并趋于稳定，失代偿期肝硬化患者病情可以逆转至代偿期，进而能够改善生活质量和降低并发症风险，称为“再代偿”。肝硬化失代偿的机制是病情持续进展，肝细胞大量坏死，成纤维化细胞大量增生，造成纤维间隔形成和肝小叶结构紊乱，从而导致肝功能减退、门静脉高压、肝硬化失代偿。再代偿的机制包括肝小叶结构重建、门静脉高压减轻和系统性炎症改善等。3.再代偿的标准是什么？根据欧洲肝脏学会分会门静脉高压Baveno协作组发布的门静脉高压的新共识(BavenoⅦ共识)定义，肝硬化再代偿需同时满足以下3个标准：第一，不使用利尿剂或肝性脑病预防性药物状态下，腹水和肝性脑病得到缓解，并至少12个月内不出现复发性食管胃底静脉曲张出血；第二，去除和抑制导致肝病发生的主要病因；第三，肝功能获得改善，血清白蛋白、国际标准化比值和胆红素指标好转。同时满足上述三个标准时，即可认为机体达到肝硬化再代偿状态。但目前国际上关于肝功能等指标还未有统一标准。总结：肝硬化的治疗需要病因治疗。对失代偿期肝硬化患者给予积极病因治疗及其他有效治疗后有机会争取肝硬化再代偿，从而达到改善生活质量，减少并发症和延长生存时间的目的。

保肝药具有改善肝脏功能、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能等作用，临床被广泛应用于各种急慢性肝病的治疗。但关于保肝药存在很大的认知误区。例如：有些患者迷信保肝药，以为单用保肝药就能治疗所有肝病；也有患者认为预先服用保肝药可以防范饮酒、药物等带来的肝损伤。以下对保肝药的分类和应用原则，特别是在自身免疫性肝炎中如何合理应用保肝药进行简单介绍。1.保肝药有哪些种类？降酶类药物代表药物：双环醇、联苯双酯等。作用机制：可显著降低谷丙转氨酶水平，对谷草转氨酶的作用一般。治疗后肝功能恢复正常时应逐渐减量停药，有反跳现象。抗炎类药物代表药物：甘草酸类药物，如复方甘草酸苷、异甘草酸镁、甘草酸二铵等。作用机制：在化学结构上与醛固酮的类固醇环相似，可阻碍可的松与醛固酮的灭活，有激素样作用，可以一定程度上减轻肝脏的非特异性炎症。主要的副作用有水钠储留、高血压、低血钾等。肝细胞膜保护剂代表药物：多烯磷脂酰胆碱。作用机制：磷脂是肝细胞膜的天然成分，可进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞的再生。抗氧化类药物代表药物：谷胱甘肽、水飞蓟素、硫普罗宁等。作用机制：具有抗脂质过氧化、清除肝细胞内的活性氧自由基、抗线粒体损伤、增高肝细胞的微粒体酶的活性，加速肝的解毒能力。对减少放疗、化疗的毒副反应也有一定的作用。利胆退黄类药物代表药物：腺苷蛋氨酸及熊去氧胆酸。作用机制：腺苷蛋氨酸增强细胞膜磷脂甲基化功能，活化细胞膜磷脂的生物转移反应，恢复胞质膜动力学特征和胞质膜的流动性，促进肝细胞摄入和分泌胆盐。熊去氧胆酸是一种亲水性胆汁酸，可以促进胆汁流动、减少胆汁淤积引起的肝细胞和胆管上皮细胞损伤。2.保肝药的应用原则？首先应明确病因，针对病因治疗，在病因治疗的基础上辅助应用保肝药物。不同类型的保肝药物作用环节有所不同，可以根据可能受损的通路进行针对性用药同时联用的保肝药种类一般不宜过多，通常选用1~2种抗炎保肝药物，一般不超过3种，以免增加肝脏负担。不建议联用主要成分相同或相似的药物。3.病例分享患者王，女性，57岁，3个月前（2023年8月）因觉“乏力”到当地医院检查发现肝功能异常，谷丙转氨酶（ALT）1600，谷草转氨酶（AST）1700，总胆红素104，直接胆红素64。随即在当地医院住院诊治，查病毒性相关指标（甲肝、乙肝、丙肝、戊肝等）均阴性，自身免疫系列抗核抗体（ANA）1:320，免疫球蛋白G（IgG）16.6,免疫球蛋白M（IgM）2.54,患者不饮酒，发病前也没有服用过任何可能引起肝功能损伤的食物药物，综合分析后当地医院诊断自身免疫性肝炎考虑。患者住院期间肝功能好转，胆红素恢复正常，未行肝穿活检，也未加用激素或免疫抑制剂。患者出院后转氨酶较前有所下降，但未恢复正常，ALT、AST一般波动在50-100之间。治疗上仍在服用各种保肝药，最多的一次开了近2000元的中药、中成药加西药👇🏻尽管有如此多种类的保肝药“保护”，肝功能却并没有因此稳定下来。2023年12月初，患者复查肝功能再次明显增高，ALT454，AST643，ALP411，GGT188，总胆红素11.6，直接胆红素6.4，间接胆红素5.2，IgG18.33，IgM3.22。为了进一步诊治，遂来我院就诊。我院完善肝穿活检，病理报告提示慢性肝炎（G2S0），诊断自身免疫性肝炎，加用甲泼尼龙抗炎治疗2周后再次复查肝功能，各项指标均明显好转👇🏻总结：慢性肝病诊治首先应明确病因，针对病因治疗，在病因治疗的基础上辅助应用保肝药物。以AIH为例，保肝药物不能代替糖皮质激素或免疫抑制剂。同时联用的保肝药种类一般不宜过多，功能成分类似的保肝药也不建议联用。AIH治疗肝功能恢复正常后不需要长期服用保肝药物。

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性进展性自身免疫性肝病，血液化验常有碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）异常升高，PBC自身抗体（AMA、抗gp210抗体、抗sp100抗体）阳性和血清免疫球蛋白M（IgM）水平升高等表现。血IgM增高是PBC的特征性表现。PBC患者为什么会出现IgM增高？马雄教授团队的综述论文指出PBC患者IgM增高可能涉及以下几种机制1：1.PBC的主要自身抗原是线粒体内膜上的丙酮酸脱氢酶复合体E2亚单位(PDC-E2)。PBC患者外周血中分泌抗丙酮酸脱氢酶抗体的B细胞比例增加，B细胞分泌IgM增加；2.PBC患者CD4+T淋巴细胞CD40L基因启动子区甲基化水平低，而CD40L基因缺陷会导致包括IgM分泌增加等在内的一系列免疫功能紊乱；3.大肠埃希菌PDC-E2与人类PDC-E2的分子结构高度相似。大肠埃希菌通过分子拟态和交叉反应等机制破坏人体对自身PDC-E2抗原的免疫耐受，导致PBC的发生。PBC患者高IgM也可能是长期细菌侵袭刺激机体产生。IgM检测在PBC诊断中有何价值？肝功能ALP和GGT上升、IgM水平增高有助于提供PBC诊断线索，引导临床医生对可疑PBC患者采取进一步检查（PBC自身抗体）或肝穿活检以明确诊断。另外，临床中常常遇到PBC自身抗体阳性，但肝功能指标正常的患者。这类患者是否应启动治疗目前尚无定论。IgM水平能辅助治疗决策。空军军医大学第一附属医院韩英教授团队研究发现血清AMA阳性但ALP正常的患者，血清IgM水平和年龄是强烈提示PBC进展期两个重要标志物。基线IgM>0.773×正常上限（ULN）和年龄>42岁，与肝活检诊断PBC直接相关2。对于符合这两项条件的患者建议尽早开始熊去氧胆酸（UDCA）治疗。IgM监测在PBC治疗中有何价值？血清IgM水平可作为疗效评价水平，提示疾病的缓解和进展。在接受UDCA或联合二线药物治疗的患者中，IgM的动态监测有助于评估治疗反应。前面提到的韩英教授团队研究成果同样发现UDCA单药治疗1年后，治疗前IgM水平较高及治疗后IgM下降不明显的患者，治疗后的肝脏病理仍显示有进展趋势，而治疗前后IgM水平明显下降的患者预后较好2。对于UDCA应答不佳的PBC患者，加用二线药物苯扎贝特治疗后，IgM下降情况也与长期预后相关。日本的一项回顾性研究发现，UDCA联合苯扎贝特治疗后，IgM水平也随之逐渐下降。IgM≥240mg/dL患者的累计生存率显著低于IgM<240mg/dL的患者3。因此，IgM水平的下降程度以及是否正常化是长期预后的重要参考指标。IgM增高还见于哪些情况？除了PBC之外，IgM水平升高还可见于自身免疫性溶血性贫血、混合型冷球蛋白血症、多发性硬化症等多种自身免疫性疾病。此外急性病毒感染、淋巴瘤和寄生虫感染等也常有血清IgM增高，但对于中年女性IgM升高伴肝酶异常，仍要提高警惕，进一步检查排除PBC可能。总结：血清IgM是PBC的一个重要指标，IgM升高在不典型PBC诊断中具有重要意义，IgM水平随治疗的动态变化能反映疾病的活动性。参考文献：1.黄姗姗，马雄，IgM在原发性胆汁性肝硬化中的免疫学意义及其临床应用，中华检验医学杂志,2013,36(3):201-205.2.DingD,etal.ImmunoglobulinM:ANeglectedSerumBiomarkerinTreatment-NaivePrimaryBiliaryCholangitisWithNormalAlkalinePhosphatase.HepatolCommun.2022Jun;6(6):1403-1412.3.TakanoK,etal.IgMresponseisaprognosticbiomarkerofprimarybiliarycholangitistreatedwithursodeoxycholicacidandbezafibrate.JGastroenterolHepatol.2020Apr;35(4):663-672.

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性进展的胆汁淤积性肝病，如未经合理治疗，可导致肝硬化及并发症，最终患者需要肝移植(LT)或走向死亡。终身口服熊去氧胆酸（UDCA）是PBC的标准治疗。UDCA治疗1年后血清碱性磷酸酶（ALP）<1.5×ULN（正常参考范围上限），且胆红素水平在正常范围，即符合应答良好（巴黎II标准）。大约40%的患者UDCA治疗后应答不佳，存在慢性进展及肝硬化风险。目前指南推荐对UDCA应答不佳患者，可加用奥贝胆酸或贝特类药物等二线治疗。对于临床医生来说，经常面临的问题是：ALP＜1.5×ULN但没有完全正常的患者是否应该接受二线治疗？全球PBC研究小组2020年在《AmJGastroenterology》发表研究论文指出1：ALP完全正常的患者10年生存率为93.2%，明显高于ALP在1.0-1.67×ULN之间的患者10年生存率（86.1%），胆红素水平大于0.6×ULN时，肝移植或死亡的风险逐渐增加。因此，当ALP正常或胆红素水平≤0.6×ULN的时候，患者肝移植或死亡风险最低。该研究小组近期在《Hepatology》期刊上的最新研究论文进一步发现2：ALP正常化和胆红素≤0.6×ULN这两个标准中，ALP正常化是与PBC患者10年无并发症（食管胃底静脉曲张出血、腹水、肝性脑病和肝癌）生存更为相关的因素。UDCA应答良好，但ALP持续升高在1.1-1.5×ULN之间的PBC患者，特别是肝纤维化程度较高（肝脏弹性超声硬度值LSM大于10kPa）和年龄较轻的患者，仍有不良结局的风险，推荐积极进行二线治疗。基于上述研究，可以认为将ALP和总胆红素控制在完全正常范围对患者来说预后可能会更好。我们在临床中也经常遇到此类案例，以下是我们治疗的一位患者的情况：患者，方，女性，49岁，因“反复肝功能异常7年”于2022年12月来我院免疫性肝病门诊就诊。患者最早在7年前（2016年6月）体检发现肝功能异常，谷丙转氨酶ALT和谷草转氨酶AST100-150之间，碱性磷酸酶ALP约800，谷氨酰转肽酶GGT约400。从2016年到2019期间，患者间断服用护肝药物。2019年住院系统检查，查自身抗体：抗线粒体抗体AMA-M2++++，ANA1:160，可溶性核蛋白抗体阳性，着丝点抗体阳性，免疫球蛋白GIgG17.1g/L,免疫球蛋白MIgM8.12g/L。肝脏穿刺活检提示慢性肝炎（G2-3S2），首先考虑原发性胆汁性胆管炎（PBC），重叠自身免疫性肝炎（AIH）依据不足。诊断：PBC。随后开始规律服用熊去氧胆酸（每日3颗），肝功能指标逐步好转，半年后肝功能指标相对稳定，一般ALT和AST在40-50之间，ALP约130-160，GGT约60-90之间，胆红素正常范围。2022年12月来我院免疫性肝病专科门诊就诊，综合分析患者病情：PBC诊断明确，按照治疗应答标准，属于UDCA治疗应答良好的范畴。但患者年龄较轻且有早期肝硬化趋势，为防止进一步进展，予加用二线贝特类药物治疗。一年后复查肝功能和肝脏弹性超声指数均有明显好转。总结：PBC治疗不能“死板”套用指南或标准。对于ALP在1.0–1.5×ULN范围的“高危”患者，特别是有较为明确的纤维化的和年龄较轻的患者，也应积极考虑二线药物治疗，降低远期进展风险，改善预后。参考文献：1. MurilloPerezCF,HarmsMH,LindorKD,etal.GLOBALPBCStudyGroup.GoalsofTreatmentforImprovedSurvivalinPrimaryBiliaryCholangitis:TreatmentTargetShouldBeBilirubinWithintheNormalRangeandNormalizationofAlkalinePhosphatase.AmJGastroenterol.2020Jul;115(7):1066-1074.2. CorpechotC,LemoinneS,SoretPA,etal.Global&ERNRare-LiverPBCStudyGroups.Adequateversusdeepresponsetoursodeoxycholicacidinprimarybiliarycholangitis:Towhatextentandunderwhatconditionsisnormalalkalinephosphataselevelassociatedwithcomplication-freesurvivalgain?Hepatology.2024Jan1;79(1):39-48.

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种以慢性胆汁淤积为主要表现的免疫性肝病，瘙痒是PBC患者的主要症状之一。瘙痒会严重降低PBC患者的生活质量，导致睡眠不足、疲惫，并显著加重疲劳等其他症状。随着气温降低，秋冬季节有瘙痒症状的PBC患者越来越多。门诊也有多位患者咨询PBC合并瘙痒如何处理。今天，特别介绍一下PBC患者合并瘙痒的评估和处理。1. PBC合并瘙痒发生率高据研究，PBC患者瘙痒的发生率约为70-80%。大规模人群研究发现73.5%PBC患者在病程中出现瘙痒，34.5%为持续性瘙痒（持续6周以上），11.7%为重度瘙痒。PBC患者的瘙痒呈全身性和间歇性，通常四肢特别是脚底和手掌更为严重，并且可因为遇热或接触动物皮毛（如羊毛）而加重。瘙痒严重程度有昼夜差异，傍晚或夜间症状通常更重。2. PBC瘙痒严重程度与生化指标无关研究发现PBC患者中，血生化中胆汁淤积指标（碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶及胆红素等）与瘙痒强度之间缺乏相关性，甚至有些患者在疾病晚期反而出现瘙痒症状改善，说明瘙痒与组织学进展无明显相关性。3. PBC瘙痒的发生机制PBC患者瘙痒的机制并不明确。最初认为瘙痒是由于血浆中胆汁酸水平增高及其在皮肤中的聚积引起。然而有研究发现有的PBC患者胆汁酸水平明显增高，但没有瘙痒。此外，胆汁酸水平与瘙痒严重程度之间也缺乏相关性，且PBC晚期患者瘙痒症状反而得到改善使这一理论受到争议。其他可能与PBC瘙痒相关的物质有内源性阿片类物质、血清素和内皮素水平升高等。4. PBC伴瘙痒如何评估PBC伴瘙痒患者应排除其他皮肤病和全身原因相关瘙痒症，如慢性肾脏病和内分泌疾病，如甲状腺功能减退、糖尿病或贫血等。皮肤病通常表现为皮肤病变区域皮肤瘙痒。PBC患者瘙痒的皮肤通常没有原发性病变，但后期会出现因为剧烈的抓挠会引起继发性皮肤损伤，如抓痕、苔藓样变、瘙痒症结节，甚至形成疤痕。5.PBC合并瘙痒如何处理皮肤基础护理皮肤护理是最简单基础，成本低且不良反应少的治疗措施，可以有效避免干燥症，改善瘙痒。应尽量避免增加皮肤干燥/或刺激的情况，选择保护皮肤和减少瘙痒的行为。同时，过度的抓挠会破坏局部皮肤屏障，加重瘙痒。应学会转移注意力，放松心情等以应对瘙痒-抓挠循环。系统性药物治疗目前推荐用于PBC合并瘙痒的药物已列表汇总如下，因大部分药物是超说明书范围使用，治疗过程中应特别关注不良反应及注意事项。考来烯胺考来烯胺是治疗PBC合并瘙痒的一线治疗药物，可以有效改善瘙痒且安全性好，服药后瘙痒症状通常在4-11天内改善，有效率达85%，部分患者可能会有胃肠道不适。目前推荐剂量为每次4克口服，最多4次/天（16g/天），主要不良反应有恶心、呕吐、烧心、便秘等。利福平利福平是治疗PBC合并瘙痒的二线治疗选择，可用于考来烯胺治疗无效或不能耐受患者，建议每日剂量为150-300mg/次，每天2次，平均起效时间是2天。肝毒性是利福平治疗过程中潜在但不常见的严重不良反应；在开始服用利福平后应定期监测肝功能。苯巴比妥巴比妥类药物苯巴比妥诱导CYP3A4酶的程度与利福平相似，可在较低程度上降低了PBC患者的瘙痒强度。如果其他治疗方案无效，也可尝试苯巴比妥。贝特类药物贝特类（苯扎贝特和非诺贝特），是PBC熊去氧胆酸应答不佳患者的二线治疗药物，其作用机制是抑制肝脏胆汁酸合成和摄取。研究发现贝特类药物对于PBC相关瘙痒症治疗有效，可以有效降低瘙痒发生率，改善现有瘙痒的严重程度，并可改善PBC生化和组织学进展。贝特类药物的主要严重不良反应是肝毒性。血清肌酐水平可能也会轻微升高，治疗过程中需进行监测。阿片受体阻滞药纳曲酮、纳美芬和纳洛酮，是治疗PBC患者皮肤瘙痒的另一种有效选择。然而，PBC患者可能具有高水平的内源性循环阿片类物质，因此在开始治疗时容易出现类阿片戒断症状，如恶心、高血压、苍白、腹痛和厌食等。选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)SSRIs在胆汁淤积性瘙痒症中表现出轻度至中度的止痒作用。在一项研究中观察到舍曲林能够改善各种肝胆疾病患者的瘙痒强度。帕罗西汀也可作为一种替代药物。舍曲林的推荐剂量为50至100mgqd，帕罗西汀为20mgqd。SSRI的常见不良反应可能包括低钠血症、睡眠障碍、食欲下降和烦躁不安。其他治疗方案及在研药物上述方法及药物无效或不能耐受不良反应的患者，可考虑接受介入方法或参与临床试验，例如紫外线B光疗、分子吸附再循环系统（MARS）、鼻胆管外引流、血浆置换、血浆分离或IBAT抑制剂等正在临床试验中的药物。总结：瘙痒症状严重增加PBC患者的痛苦。医生和患者需提高认识，在排除了引发慢性瘙痒症的其他因素并应用基本皮肤护理后，应用上述几种全身药物疗法，可有效控制PBC患者的瘙痒症。

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种以慢性进行性胆汁淤积为主要表现的自身免疫性肝脏疾病。抗线粒体抗体（AMA）是诊断PBC的高度敏感和特异的血清学标志物，90-95%的PBC患者AMA阳性，但仍有5-10%的病例表现为AMA阴性，为诊断带来挑战。抗核抗体（ANA）中的抗sp100和抗gp210抗体，对PBC也有高度特异性，可作为AMA阴性PBC的辅助诊断。在之前的文章中，我们分别介绍过抗线粒体抗体（AMA）与PBC和抗gp210抗体与PBC的相关性，以下重点介绍抗sp100抗体。1.什么是抗sp100抗体？抗sp100抗体是一种抗核抗体，其靶抗原为分子量100kD的可溶性酸性磷酸化核蛋白（sp100)。与抗gp210抗体一样，抗sp100抗体对PBC诊断具有高特异性和低敏感性，敏感性和特异性分别为23.1%和97.7%。在AMA阴性PBC患者中，抗sp100抗体阳性率为60%，显著高于AMA阳性者（20%)。因此，抗sp100抗体对AMA阴性PBC确诊有重要价值，可减少不必要的肝组织活检。少数干燥综合征、硬皮病和多发性硬化症等系统性风湿免疫病患者也会出现抗sp100抗体阳性，但是否代表PBC亚临床期尚不清楚。2.抗sp100抗体与PBC病情预后相关性不强关于抗sp100抗体与PBC病情进展及不良预后的相关性尚有争议。早期部分研究发现，抗sp100抗体水平和用于PBC疾病预后预测的梅奥风险评分显著正相关。与抗sp100阴性患者相比，阳性患者往往发病更早，病情进展更快，更常发生肝硬化。但也有研究发现抗sp100抗体阳性和阴性的PBC患者的5年不良后果生存率差异并无统计学意义。目前，一般认为抗sp100与PBC病情预后相关性没有抗gp210强。3.抗SP100抗体具有遗传倾向我国马雄教授团队《Hepatology》研究论文通过全基因组关联分析发现了与抗SP100抗体产生相关联的主要遗传位点,证实PBC患者中抗sp100抗体的产生具有显著的遗传基础。与抗gp210不同，PBC患者存在sp100自身抗体具有显著遗传易感性。因此，PBC患者抗sp100抗体和抗gp210抗体的产生可能基于不同的自身免疫应答机制。4.抗sp100抗体随病情动态变化随着PBC病情的进展，患者血清抗sp100抗体表位识别模式和抗体类型可能发生变化。有研究对52位PBC患者进行长达5年的随访研究，发现随访初期有17位患者抗sp100抗体阳性，随访末期仅有13位患者抗sp100抗体阳性，有1位患者出现抗sp100抗体阴性转阳性，5位患者抗sp100抗体阳性转阴性。5.抗sp100抗体与尿路细菌感染相关细菌感染可能是PBC致病的重要诱因之一。与其他慢性肝病或自身免疫病患者相比，女性PBC患者发生反复尿路感染的比例更高。大肠埃希菌是尿路感染的主要病原菌。有研究发现大肠埃希菌PDC-E2（AMA所识别的特异性自身抗原）与人类PDC-E2的分子结构高度相似，大肠埃希菌可通过分子模拟机制打破人体对自身PDC-E2抗原的免疫耐受，导致PBC发生。反复尿路感染而无肝病的女性患者可同时表达AMA和抗sp100抗体，且合并反复尿路感染的PBC患者中抗sp100抗体检出率远远高于无反复尿路感染患者。结论：抗sp100抗体对AMA阴性PBC确诊有重要的价值，可减少不必要的肝组织活检，帮助患者早诊断、早治疗，进而有效延缓疾病进程，降低晚期肝纤维化甚至肝硬化风险。参考文献：1.MytilinaiouMG,MeyerW,ScheperT,etal.DiagnosticandclinicalutilityofantibodiesagainstthenuclearbodypromyelocyticleukaemiaandSP100antigensinpatientswithprimarybiliarycirrhosis.ClinChimActa2012;413(15–16):1211–6.2.WangC,ZhengX,JiangP,TangR,GongY,DaiY,WangL,XuP,SunW,WangL,HanC,JiangY,WeiY,ZhangK,WuJ,ShaoY,GaoY,YuJ,HuZ,ZangZ,ZhaoY,WuX,DaiN,LiuL,NieJ,JiangB,LinM,LiL,LiY,ChenS,ShuL,QiuF,WuQ,ZhangM,ChenR,JawedR,ZhangY,ShiX,ZhuZ,PeiH,HuangL,ZhaoW,TianY,ZhuX,QiuH,GershwinME,ChenW,SeldinMF,LiuX,SunL,MaX.Genome-wideAssociationStudiesofSpecificAntinuclearAutoantibodySubphenotypesinPrimaryBiliaryCholangitis.Hepatology.2019Jul;70(1):294-307.3.BogdanosDP,BaumH,ButlerP,RigopoulouEI,DaviesET,MaY,BurroughsAK,VerganiD.Associationbetweentheprimarybiliarycirrhosisspecificanti-SP100antibodiesandrecurrenturinarytractinfection.DigLiverDis.2003Nov;35(11):801-5.4.徐婧,邱方,李丽,刘向东.抗SP100抗体在原发性胆汁性胆管炎中的研究进展[J].临床检验杂志,2021,39(02):132-13